Hud & hudsjukdomar Fredrik Hieronymus Disposition • Hudens anatomi • Perkutan läkemedelstillförsel – Transdermal transport • Hudsjukdomar och deras behandling Hudens funktion • Barriär – Mekanisk och immunologisk • Temperaturreglering • Vitamin D-produktion Hudens anatomi I • Tre lager – Epidermis – Dermis – Subcutis Hudens anatomi II Epidermis • Stratifierade keratinocyter. – Barriärfunktion – Keratin (hydrofilt) – Kristallint fett (hydrofobt) • Stratum corneum – Döda, utplattade keratinocyter. • • • • Hög intracellulär fetthalt Omgiven av extracellulärt fett Tight junctions Främsta hindret för drogpassage. • Melanocyter • Langerhansceller Hudens anatomi III • Dermis – Primärt fibroblaster • Kollagen – Svett- och talgkörtlar – Känselkroppar – Hårfolliklar Perkutan läkemedelstillförsel • Vad avgör läkemedelsupptag genom huden? – LM-koncentration – Hudens tjocklek • Ffa stratum corneums tjocklek – Substansen (diffusionskoefficient) – Substansen + bärarmediet (partitionskoefficient) – Inflammation (ökar permeabiliteten) – Hydrering (permeabilitet) Diffusionskoefficienten • Stratum corneum – Fett och tätt • Hög intracellulär fetthalt • Omgiven av extracellulärt fett • Tight junctions – Hydrofoba ämnen • Ok passage – Hydrofila ämnen • Passage i princip enbart genom porer, ineffektivt. Hydrering av stratum corneum • Hydrering av stratum corneum – Hydrering ökar löslighet och diffusion – Hydreringsgraden varierar mellan 10-60% – Hydreras fysiologiskt från underliggande vävnad, men avdunstar fort (perspiratio insensibilis) • Ockluderande förband ökar hydrering – Mindre vätska avdunstar till omgivningen Partitionskoefficient Hur starkt binder läkemedlet till sitt bärarmedium relativt stratum corneum. Dermatologiska medier • Viktiga överväganden vid val av medium är: – Den aktiva substansens löslighet. – Partitionskoefficienten för aktiv substans från mediet. – Mediets förmåga att hydrera stratum corneum. – Stabiliteten för det aktiva ämnet i mediet. Dermatologiska medier II • Val av medium påverkas också av det drabbade områdets karaktär: – Akut inflammation, blöt hud • Uttorkande medier (tinkturer, lotions) – Kronisk inflammation, torr hud/lichenifiering/iktyos • Mjukgörande medier (krämer, salvor). Rörelse över cellmembran 𝑱 = 𝑷 ∗ 𝑪𝒂𝒒 𝑫∗𝑲 𝑷= 𝒉 J = drogflöde över cellmembranet (massa/yta/tid) P = permeabilitetskoefficienten Caq = koncentrationen utanför membranet D = diffusionskoefficienten K = partitionskoefficienten h = membrantjocklek Sammanfattning, läkemedelskoncentration • Absorberad mängd kan ökas genom att: – Öka koncentrationsgradienten – Behandla ett större område – Behandla ett område med tunnare stratum corneum – Minska hudens barriärförmåga (primärt hydrering) – Modifiera läkemedlet så att det blir mer hydrofobt Kort exposé över hudsjukdomar och deras behandling Hudsjukdomar • Några viktiga diagnosgrupper: – Akne och rosacea – Eksem – Psoriasis – Allergiska utslag / läkemedelsreaktioner – Tumörer – Infektioner Akne • Acne vulgaris (vanlig akne) – Icke-infektiös, kronisk inflammation kring hårfolliklar och talgkörtlar som orsakas av: • Ökad talgproduktion • Hyperkeratos vid talgkörtelmynningen -> utförsgångar täpps igen • Mer talg -> mer substrat för follikelbakterien p. acnes (ickeinfektiöst) • Nedbrytning av fettsyror ger restprodukter som orsakar kemisk inflammation i området. • Ger: komedoner (pormaskar), papler, pustler och cystor Akne II • Androgenstimulering – akne vanligast i puberteten • Vanligast i områden rika på talgkörtlar – ansiktet, halsen, övre delen av bröst och rygg • Mild akne är vanligt – dock har var tredje tonåring behandlingskrävande besvär. Akne III Aknebehandling • Övergripande – Vidga utförsgångar -> keratolytika – Sanera p. acnes -> antibiotika / baktericida medel • Lindrig acne – Daglig tvättning med tvål och vatten. – Undvik makeup och feta krämer. Keratolytika • Keratolytika löser upp bindningarna mellan hornceller och möjliggör därigenom avlägsnandet av tjockare fjäll och hyperkeratoser. • Ett vanligt keratolytikum är salicylsyra 2-5% i kräm- eller salvabas. Mjukgörande substanser fungerar i högre koncentrationer också som keratolytika (e.g., urea 10% och mjölksyra 5-15%). • Salicylsyra i koncentrationer över 5% kan vara direkt destruktivt för huden. Aknebehandling II • Måttlig acne, lokalbehandling med: – Azelainsyra (Skinoren, Finacea) • Keratolytika, antiinflammatoriskt – Bensoylperoxid (Basiron) • Keratolytika / baktericid – Klindamycin (Dalacin) • Antibiotika – Kombinationer av ovanstående Aknebehandling III • Svår acne – Systemisk antibiotika • Sanering av P. acnes. • 4-6 månaders behandling. • Ej vid graviditet – Lokala retinoider (tretinoin) – Systemiska retinoider (isotretinoin) Vitamin-A derivat (retinoider) • Verkningsmekanism – Reglerar transkription genom bindning till retinoidsyrareceptorer (RAR, RXR). – Påverkar epitelcellernas bildningshastighet och kohesion. – Trolig ytterligare verkningsmekanism: inhibition av talgkörtlar. • Topikal retinoidsyra appliceras i sådan koncentration att det ger lätt erytem och lätt fjällning. Vitamin-A derivat II • Topikal retonioidsyra skall endast appliceras på torr hy och man skall undvika kontakt med näsa, ögon, mun och slemhinnor. • Under de första 4-6 behandlingsveckorna kan det förefalla som att acnen förvärrats av behandlingen. Med fortsatt behandling skall läget förbättras och efter 8-12 veckor når man optimal klinisk förbättring. Vitamin-A derivat III • Isotretinoin (Accutane) används vid behandlingen av svår, cystisk akne som inte svarar på standardbehandling. • Isotretinoin är kraftigt teratogent och kvinnor som skall behandlas måste använda godkänt preventivmedel en månad innan behandling, under behandling, samt en menscykel efter avslutad behandling. – Graviditetstest senast två veckor innan behandlingsstart. Rosacea • Rosacea är en vanlig ansiktsdermatos hos medelålders och äldre personer. – Kronisk inflammation och talgkörtelhyperplasi. – Panna, näsa, kinder och haka. – Inga komedoner, men papler och pustler. – Vaskulära inslag med bl.a. telangieektasier och kroniska erytem. – Långvarig svår rosacea kan ge näsförändringar, s.k. rhinophyma. Rosacea II Rosaceabehandling • Lokal behandling – Metronidazolkräm • Rekommenderas ej under graviditet, till ammande mödrar eller till barn. • Risk för irritation vid ögonnära behandling. • Systemisk behandling – Tetracykliner – Isotretinoin (svåra fall) Eksem • Samlingsnamn för en grupp hudsjukdomar med liknande utseende – Barriärskada – T-cellsdriven inflammation i dermis och epidermis – Klåda är vanligen det dominerande symtomet – Klådcirkeln: klåda -> rivning -> mer erosioner, vätskning, krustor och mer eksem. • Infektionsrisk p.g.a. öppna sår. Eksem II • Akut eksem – erytem (rodnad, plan hud), svullnad, papler, vesikler och ibland vätskning. • Kroniskt eksem – erytem, fjällning, fissurer och lichenifiering. • Kan drabba kroppens alla lokaler och ha en mängd olika geneser (allergi, irritanter, infektion etc). Kontakteksem (irritanter) Nickelallergisk gitarrist Atopiskt eksem (böjveckseksem) • Atopi – Ärftlig benägenhet att bilda IgE-antikroppar mot proteiner i miljön. – Starkt kliande, långvarigt eksem med torr hud. • Atopisk marsch. Atopiskt eksem Seborroiskt eksem • Drabbar lokaler med stor talgkörtelaktivitet. – Ytlig opportunistisk infektion med jästsvampen malassezia furfur bidrar hos vuxna. – Erytem och fjällning. Eksembehandling • Beror av svårighetsgrad – Undvik utlösande faktor (födo-, kontaktallergi) – Lättare eksem • Fuktighetsgivande krämer och klådstillande – Svårare eksem • Topikala glukokortikoider • Systemiska glukokortikoider • Lokala immunomodulerande; cytostatika – Takrolimus, ciklosporin; metotrexat Kortikosteroider • Verkningsmekanism – Primärt antiinflammatorisk och immundämpande effekt. – Antimitotisk effekt vid hyperproliferativa hudsjukdomar (e.g., psoriasis). • Klådstillande (klådcirkeln). • Kraftigt ökat upptag i inflammerad hud (e.g., vid atopiskt eksem) och fjällande hud. Kortikosteroider II • I Sverige uppdelad i grupper efter styrka där grupp I är svagast och grupp IV är starkast. Ex: – Grupp I: hydrokortison (receptfritt) – Grupp II: emovat (receptbelagt) – Grupp III: betnovat (receptbelagt) – Grupp IV: dermovat (receptbelagt) Kortikosteroider III • Kortikosteroider absorberas i låg grad på normal hy. – Endast ca 1% av dosen hydrokortison som appliceras på ventrala underarmen absorberas. – Ocklusion ger ca 10faldigt ökat upptag. • Upptag korrelerar ffa med stratum corneums tjocklek (siffror relativa till upptag på ventrala underarmen): – – – – – – 0.14x fotsulan 0.83x handflatan 3.5x skalpen 6x pannan 9x vulva 42x scrotum Kortikosteroider IV • Lokala biverkningar av topikala kortikosteroider: – Lokal hudatrofi – Fördröjd sårläkning – Ökad lokal infektionsrisk – Striae • Systemiska biverkningar – Beror av behandlat område (upptag), områdets storlek preparatstyrka och behandlingslängd. Immunomodulatorer • Takrolimus och pimekrolimus – Kalcineurinhämmare, makrolider med immunosuppresiv effekt. – Motverkar transplantationsavstötning – Effektiva vid atopisk dermatit (och psoriasis) • Båda medlen inhiberar T-lymfocytaktivering och förhindrar degranulation av mastceller. Psoriasis • Patogenes – Kronisk inflammatorisk hudsjukdom. Betraktas som en autoimmun sjukdom: • T-cellsdriven hyperproliferation i epidermis. • En basalcell når stratum corneum på 4 dagar mot normala 30-50 dagar. • Typiskt för den vanligaste psoriasisformen är karaktäristiska plack. Ett tjockt, fjällande hudlager. • Alla hudytor kan drabbas även mun och slemhinna. – Vanligast på armbågar och knän. Psoriasis Svårare psoriasis • Stora hudområden drabbade • Pustler i handflatorna • Ledengagemang Psoriasisbehandling • Lokalbehandling. – Keratolytika och antimitotiska medel – UVB-strålning, troligen immunomodulerande • Tjärpreparat – – – – Troligen antimitotisk effekt. Många olika substanser, oklar verkningsmekanism. Långsamt insättande effekt. Kosmetiskt svårt, används oftast inneliggande. Alt. svagare former t.ex. tjärschampo. Psoriasisbehandling II • Kalcipotriol – Lokalbehandling. – Vitamin D analog med antimitotisk effekt. – Kombination med glukokortikoider. – Vitamin D -> ökat kalciumupptag & ökad frisättning från ben -> risk för hyperkalcemi. Psoriasisbehandling III • Systemiska retinoider (Acitretin) – ”Normaliserar epitelcellsutvecking” • Metotrexat & ciklosporin • PUVA-behandling – UVA-strålar och psoralen. – Hämmar DNA-syntes. • Glukokortikoider tillsammans med annan lokalbehandling. Infektioner • • • • Bakterier Virus Svampar Parasiter Bakteriella infektioner • Impetigo (svinkoppor) – Runt munnen och ansiktet • Erysipelas • Cellulit (inte celluliter) • Borrelios (erythema migrans) – Kan ge neuroborrelios Bakteriella infektioner II Bakteriella infektioner III • Behandling – Antibiotika • Patogen styr preparatval – Stafylokocker och streptokocker vanligast • Fenoximetylpenicillin / erythromycin / doxycyklin Antibakteriella medel Polymyxin B, Gramicidin • Polymyxin B (Terracortril), peptikantibiotika effektivt mot gram-negativa bakterier. – Ögondroppar/öronsalva (lättare infektioner) • Gramicidin (Bafucin) är ett peptidantibiotika aktivt mot gram-positiva organismer. – Halstabletter (vid lindriga halsinfektioner) Antibakteriella medel II • Topikala kortikosteroider försämrar inte effekten av samtidigt givna topikala antibiotika. • Vid behandling av sekundärinfekterade dermatoser (ex infekterade eksem) är kombinationsbehandling överlägsen enbart kortikosteroider. • Antibiotika-kortikosteroidkombinationer är användbar vid bl.a. blöjdermatit, extern otit och impetiginiserade eksem. Svampinfektioner • Patogenes – Enzymer som kan spjälka keratin. – Cellulär immunreaktion mot svampen och dess metaboliter. – Graden av keratinskada resp. inflammatorisk reaktion varierar beroende på svampart, infektionslokal och patientens immunstatus. • Kan ha en mängd olika presentationer beroende på patogen och lokal. Svampinfektioner II Antimykotika • Topikala medel – Topikala imidazoler (ergosterolsynteshämmare) • Behandling 1-2x/dag, i 2-3v. Hudveck och nagelband 34x/dag. • E.g., klotrimazol, econazol, ketoconazol, miconazol, etc. • Bred aktivitetet mot dermatofyter, candida albicans och pityrosporum orbiculare. • Behandling en till två gånger dagligen skall ge utläkning av en dermatofytinfektion inom två till tre veckor. Medicinering skall fortgå tills eradikation är bekräftad. Antimykotika II • Orala azoler: ketokonazol, flukonazol och itrakonazol. – Viktiga bieffekter av ketokonazol är gynekomasti och hepatit. – Itrakonazol skall inte ges till patienter med ventrikulär dysfunktion då det kan orsaka hjärtsvikt. Antimykotika III • Orala azoler potentierar de sedativa effekterna av midazolam och triazolam. • Samadministration med HMG-CoA reduktashämmare ger en signifikant ökad risk för rhabdomyoloys. • Behandling med orala azoler tillsammans med midazolam, triazolam eller HMG-CoA hämmare är därför kontraindicerat. Virusinfektioner • Vårtor – HPV-virus vanligast – Vårtor hos barn försvinner oftast inom några år. • Behöver inte behandlas om de inte orsakar besvär. • Fotvårtor ger ofta smärta -> skrapas bort eller frysning – Genitala vårtor • Kan tas bort mekaniskt • Podofyllotoxinpensling Virusinfektioner II • Herpesvirus – Latent i sensoriska nervers dorsala ganglier efter primärinfektion. • HSV-1: slemhinna samt omkring mun och näsa. • HSV-2: genital herpes • Herpes zoster / varicellae zoster: Bältros/vattkoppor – Bältros: följer sensoriska nervers utbredning – Nästan alltid asymmetriskt, kan drabba öga (farligt). Virusinfektioner III Virusinfektioner IV • Herpes – Antiviral terapi med nukleosidanaloger • Prodrugs konverteras till aktiv drog specifikt av viralt tymidinkinas • Aciklovir, valaciklovir, penciklovir • Tidig insättning annars ingen effekt Parasitära infektioner • Skabb och löss (huvud-/flat) – Skabb, kvalster som lägger ägg i huden. – Löss, suger blod från värden och lägger ägg vid hårsäckar. • Smittar vid kontakt med infekterade individer, kläder, sängkläder eller handdukar. • Klåda primärt symptom. • Vanligt med kvarstående klåda upp till 2-3v efter behandling av skabb. Parasitära infektioner II • Behandling – Disulfiram + bensylbenzoat (Tenutex) : skabb och löss – Malation (Prioderm) (avregistrerat) : löss – Permetrin (Nix) (avregistrerat) : huvudlöss Tumörer • Flertal tumörformer finns, både benigna och maligna. – Vanligast är basalcellscancern som är benign (i princip alltid) men växer lokalt destruktivt. Benigna nevi Malignt melanom Malignt melanom eller nevi? • Ofta svårt att avgöra okulärt. • ABCD –kriterier – A: Asymmetry – B: Border irregularity – C: Color variegation – D: Diameter > 6 mm Läkemedelsreaktioner Toxikodermi och urtikaria Läkemedelsreaktioner • Toxikodermi – Symmetriska utslag. Även kallade: exantematösa, morbilliforma eller makulopapulära läkemedelsutslag • Utgör 40-50% av alla rapporterade hudbiverkningar. • Börjar ofta 7-14 dgr efter insatt läkemedel. Kan komma tidigare, framförallt om reexponering. • Vanligaste differentialdiagnos: virala exantem. – Hos barn är viros betydligt vanligare orsak än läkemedel. Solskydd • Topikal solskyddsbehandling delas upp i två grupper. – Kemiska: medel som absorberar UV-ljus. • Framtagna för att absorbera UV-B strålning (våglängd 280-320nm). UV-B är det strålningsspektra som primärt orsakar erytem och andra solstrålningsorsakade skador. – Fysikaliska: Medel som reflekterar UV-ljus. • Skyddar generellt endast mot UV-B, ej UV-A. Innebär att det skyddar mot soleruptioner samt utveckling av basaliom och skivepitelcancer. Dock ej mot malignt melanom. Finns solskydd med UV-A effekt. • SPF: Hur mycket längre tid kan man vistas i solen utan att få en soleruption.