NATURLÄKEMEDEL I KLINIKEN
PROJEKTPLAN
Deltagare
Avd för klinisk farmakologi, Sahlgrenska universitetssjukhuset (SU)
Stanko Skrtic & Susanna M Wallerstedt
Avd för reumatologi, Sahlgrenska Universitetsjukhuset
Helena Forsblad d’Elia
Reumatologmottagningen, NU-sjukvården/Uddevalla
Tomas Torstenson
Laboratoriet, Läkemedelsverket (MPA)
Helena Brandin, Hans Thor, Ann-Kristin Arvidsson, Per Claesson, Torbjörn Arvidsson
1
INNEHÅLSFÖRTECKNING
1. SAMMANFATTNING ......................................................................................................... 3
2. BAKGRUND ........................................................................................................................ 4
3. SYFTE................................................................................................................................... 5
3.1 SPECIFIKA FRÅGESTÄLLNINGAR ........................................................................................ 5
3.1.1 Epidemiologi ............................................................................................................. 5
3.1.2 Farmakokinetik .......................................................................................................... 5
4. MATERIAL OCH METODER ............................................................................................ 5
4.1 EPIDEMIOLOGI ................................................................................................................... 5
4.2 FARMAKOKINETIK ............................................................................................................. 6
5. BETYDELSE ....................................................................................................................... 7
6. ARBETSPLAN .................................................................................................................... 7
6.1. EPIDEMIOLOGISK UNDERSÖKNING AV ANVÄNDNING AV NATURLÄKEMEDEL .................... 7
Delprojekt 1 – ”Naturläkemedel-användning, attityder och journalföring” ..................... 7
Delprojekt 2 - ”Användning av naturläkemedel hos patienter inom reumatologisk
öppenvård”......................................................................................................................... 7
Delprojekt 3 - ”Naturläkemedel och biverkningar – en rapport från SWEDIS” .............. 8
6. 2. IN VITRO SCREENING ........................................................................................................ 8
6.3. IN VIVO FARMAKOKINETIK FÖR NATURLÄKEMEDEL ......................................................... 8
Delprojekt 1 - In vivo interaktion mellan echinacea och p-piller. ..................................... 8
Delprojekt 2 - In vivo interaktion mellan hypericum och paracetamol. ............................ 8
Delprojekt 3 - In vivo farmakokinetik av naturläkemedel. ................................................. 9
7. BUDGET ............................................................................................................................... 9
8. REFERENSER ..................................................................................................................... 9
Nyckelord: Naturläkemedel, epidemiologi, farmakokinetik, interaktioner, CYP 450
2
1. Sammanfattning
Bakgrund
Naturläkemedel är substanser vars verksamma beståndsdelar har ett naturligt ursprung, det
vill säga utgörs av en växt- eller djurdel, bakteriekultur, mineral, salt eller saltlösning.
Beståndsdelarna får inte vara alltför bearbetade. Naturläkemedel är receptfria och skall
användas vid enklare besvär som inte kräver läkarbehandling. Naturläkemedel har en bred
användning hos allmänheten. I en undersökning från Linköpings universitet rapporterades
bland annat att 38 % av de tillfrågade under de senaste 12 månaderna hade använt
naturläkemedel, stora doser vitaminer eller hälsokostpreparat och drygt en tredjedel hade tagit
naturläkemedel eller vitaminpreparat samtidigt med receptbelagda läkemedel. I en
sjukhusbaserad studie, utförd av huvudsökande och medsökande till detta projekt, visade det
sig att 69 % av de inneliggande patienterna någon gång använt naturläkemedel och 14 %
använde naturläkemedel i samband med inläggningen, något som bara i enstaka fall fanns
dokumenterat i journalen.
Kraven på effekt och säkerhet är avsevärt lägre för naturläkemedel än för receptbelagda
läkemedel. Naturläkemedlens verkningsmekanismer är ofta okända och biverkningarna dåligt
dokumenterade. Naturläkemedel kan påverka annan farmakologisk behandling genom så
kallade interaktionseffekter. Detta innebär att vid samtidig administrering av naturläkemedel
och läkemedel kan effekten av läkemedlet förändras (minska/öka), vilket kan leda till
utebliven behandlingseffekt eller ökad risk för biverkningar. Användningen av
naturläkemedel hos patienter inom reumatologisk öppenvård är inte känd. Dessa patienter står
ofta på flera olika läkemedel, varför interaktionsrisken inte är försumbar.
Syfte
Syftet med detta projekt är att (i) hos patienter inom reumatologisk öppenvård undersöka hur
användningen av naturläkemedel ser ut och dokumenteras i journalen, biverkningsförekomst
och interaktionsrisk och relation till sjukdomsgrad och livskvalitet: (ii) undersöka
farmakokinetiska egenskaper hos naturläkemedel med stor användning hos reumatologiska
patienter.
Betydelse
Detta projekt syftar till att undersöka användningen av naturläkemedel hos
öppenvårdpatienter på reumatologen på Sahlgrenska Universitetssjukhuset och i Uddevalla.
Projektet bidrar till ökad samverkan mellan universitetssjukhus och regionsjukhus, vilket
främjar forskning och utveckling i regionen.
En korrekt och fullständig läkemedelsanamnes är av stor vikt för patientomhändertagandet
och patientsäkerheten. Detta projekt bidrar till verksamhetsutveckling ur denna aspekt.
Farmakokinetik, biverkningar och interaktioner såväl som relation till sjukdomsgrad och
livskvalitet kommer att undersökas. Kunskap om detta kommer att möjliggöra diskussioner
angående naturläkemedel utifrån den kliniska verkligheten. Kunskapen inom detta område är
idag liten och ökad kunskap skulle kunna innebära att interaktioner/biverkningar kan förutses
och därmed undvikas. Kunskapen bidrar också till ökad förståelse för den aktuella
patientgruppen.
3
2. Bakgrund
Naturläkemedel
Naturläkemedel infördes som begrepp i Sverige år 1993. Naturläkemedel är substanser vars
verksamma beståndsdelar har ett naturligt ursprung, det vill säga utgörs av en växt- eller
djurdel, bakteriekultur, mineral, salt eller saltlösning. Beståndsdelarna får inte vara alltför
bearbetade. Naturläkemedel är receptfria och skall användas vid enklare besvär som inte
kräver läkarbehandling. Många av våra vanliga receptbelagda läkemedel har sitt ursprung
inom växtriket, exempelvis digoxin från digitalisblomman (digitalis purpurea) och morfin från
vallmon (papaver somniferum) (Hodges, et al., 2002).
År 2002 såldes i Sverige naturläkemedel för 1,1 miljarder SEK (Dagens Nyheter, 2003, 5/5).
Naturläkemedel har således en bred användning hos allmänheten. I en undersökning från
Linköpings universitet (Tema hälsa och samhälle, Linköpingsuniversitet) intervjuades under
år 2000 1001 slumpmässigt utvalda personer i Stockholms län (16 – 84 år) bland annat
angående användningen av naturläkemedel. Bland annat visades följande:
42 % hade erfarenhet av naturläkemedel.
38 % hade under de senaste 12 månaderna använt naturläkemedel, stora doser
vitaminer eller hälsokostpreparat.
En dryg tredjedel hade tagit naturläkemedel eller vitaminpreparat samtidigt med
receptbelagda läkemedel.
Kvinnor använder naturläkemedel mer än män.
Vitaminer/mineraler i större doser, antiförkylningsmedel och allmänt stärkande medel
rapporterades vara vanligast.
I en första redan genomförd och delstudie accepterad för publikation i Läkartidningen
(Wallerstedt et al 2005) på inneliggande patienter på Sahlgrenska Universitetssjukhuset fann
vi att av de 58 patienter som ingick i studien hade 40 (69.0 %) någon gång under sitt liv
använt naturläkemedel. Åtta patienter (13.8 %) använde regelbundet naturläkemedel vid den
aktuella inskrivningen på sjukhuset, varav sex samtidigt behandlades med andra
receptbelagda läkemedel. Användningen av naturläkemedel fanns dokumenterat i journalen
hos en av dessa patienter. Hypotesen i denna delstudie var att patienters användning av
naturläkemedel ofta förbises av läkarna vilket också undersökningen kunde bekräfta.
Kraven på kvalitet, det vill säga farmaceutiska krav, är desamma för naturläkemedel som för
vanliga läkemedel. Kraven på effekt och säkerhet är dock avsevärt lägre för naturläkemedel
än för receptbelagda läkemedel. Naturläkemedels verkningsmekanismer är ofta okända, deras
farmakokinetik dåligt kartlagd och information om oönskade bieffekter bristfällig (Ernst,
2002). Det finns endast ett fåtal registrerade biverkningsrapporter nationellt
(läkemedelsverkets databas, Swedis) och internationellt (WHOs biverkningsdatabas). Orsaker
till detta kan vara: (i) patienter betraktar inte naturläkemedel som läkemedel; (ii) läkare
glömmer att specifikt efterhöra naturläkemedelsintaget som bör ingå naturligt i
läkemedelsanamnesen och (iii) generellt sett sker en kraftig underrapportering av
biverkningar för alla läkemedel.
Naturläkemedel kan även påverka annan farmakologisk behandling genom så kallade
interaktionseffekter. Detta innebär att vid samtidig administrering av naturläkemedel och
läkemedel kan effekten av läkemedlet förändras (öka/minska) (Abebe, 2002). I båda fallen får
man icke förväntade effekter av sin insatta behandling. Flera vanliga naturläkemedel har
4
visats påverka blödning, hjärt/kärlfunktion och blodsocker, vilket kan har betydelse för till
exempel resultatet av kirurgiska ingrepp (Ang-Lee, et al., 2001).
En vanlig metaboliseringsväg för läkemedel är via leverenzymsystemet cytochrome P450
(CYP), som med hänsyn till genetik delas upp i familjer. Undergrupper i familjerna CYP1,
CYP2 och CYP3 står för merparten av all läkemedelsmetabolism. Interaktioner mellan
läkemedel beror ofta på att läkemedlen påverkar (simulerar/hämmar) CYP-systemet. Flera
naturläkemedel har visats påverka aktiviteten i CYP-systemet. Till exempel ökar johannesört
aktiviteten i systemet och därmed ökar nedbrytningen av andra läkemedel som bryts ner via
detta system med minskade koncentrationer och minskad terapeutisk effekt som följd.
3. Syfte
Syftet med detta projekt är att (i) hos patienter inom reumatologisk öppenvård undersöka hur
användningen av naturläkemedel ser ut och dokumenteras i journalen, biverkningsförekomst
och interaktionsrisk och relation till sjukdomsgrad och livskvalitet: (ii) undersöka
farmakokinetiska egenskaper hos naturläkemedel med stor användning hos reumatologiska
patienter.
3.1 Specifika frågeställningar
3.1.1 Epidemiologi
(i) Hur ser användningen av naturläkemedel ut hos patienter inom reumatologisk öppenvård?
(ii) Dokumenteras användningen av naturläkemedel i journalen?
(iii) I vilken utsträckning upplever patienterna biverkningar av naturläkemedel?
(iiii) Vilka interaktionsrisker kan finnas mellan naturläkemedel och läkemedel?
(iiiii) Är användningen av naturläkemedel associerat till sjukdomsgrad eller livskvalitet?
3.1.2 Farmakokinetik
(i) Påverkar naturläkemedlen aktiviteten hos läkemedelsmetaboliserande CYPar?
(ii) Kan naturläkemedlen ändra farmakokinetiken för läkemedel inom reumatologi?
4. Material och metoder
4.1 Epidemiologi
Det första delprojektet inom detta område är redan avslutat och publicerat (Wallerstedt et al
2005). Inneliggande patienter vid flera enheter för inneliggande vård på Sahlgrenska
Universitetssjukhuset/Sahlgrenska undersöktes med avseende på naturläkemedelsanvändning
och journaldokumentation.
Det andra delprojektet kommer att följa ett utökat studieprotokoll som i
slutenvårdsundersökningen men i stället kommer ett antal reumatologiska öppenvårdområden
i regionen att studeras.
Sammanlagt 200 slumpvis utvalda patienter på reumatologisk öppenvårdmottagning på
SU/Sahlgrenska och Uddevalla sjukhus kommer att tillfrågas om att delta i studien.
Randomiseringen går till på följande sätt: Inför varje vecka får extern randomiserare en lista
5
på vilka patienter som nästa vecka har tid bokad inom reumatologisk öppenvård på de båda
enheterna. Åtta patienter (Sahlgrenska) och fyra patienter (Uddevalla) per hel mottagningsdag
randomiseras till att tillfrågas om att delta i studien. Aktuella patienter kommer att informeras
om studiens utformning och informerat samtycke kommer att inhämtas från alla i studien
inkluderade patienter. Patienter som avböjer tillfrågas om orsak härtill, vilket dokumenteras i
ett formulär. Det är helt frivilligt för patienterna att ange orsaken till att de ej önskar delta.
Studien består av dels en patientenkät som en forskningssköterska går igenom med patienten,
dels en genomgång av patientens läkemedelsanvändning enligt journalen. De slumpvis
utvalda patienterna erhåller vid kassaregistreringen patientinformation och enkät, som sedan
gås igenom tillsammans med forskningssköterskan.
Utvärdering och statistik
En deskriptiv analys kommer att utföras vad gäller användning och journalföring av
naturläkemedel och förekomst av biverkningar och interaktioner. Sjukdomsgrad och
livskvalitet kommer att jämföras mellan de patienter som använder naturläkemedel och de
som ej använder naturläkemedel.
Journalföring, registrering och hantering av data
Patienternas deltagande i studien kommer inte att journalföras. Formulären kommer endast att
innehålla kodnummer för patienten. En separat kodnyckel kommer under insamlandet av
materialet att förvaras i SMW’s arbetsrum på avdelningen för klinisk farmakologi, där
dörrkod krävs för att inträda. Då samtliga uppgifter är insamlade kommer kodnyckeln att
förstöras och därefter är det omöjligt att koppla patientuppgifter till patient. Inhämtade
uppgifter kommer kodade att läggas in i en databas. Elektroniskt kommer endast kodat
material att finnas och detta material används vid utvärdering av projektet. Data som inhämtas
i studien kommer att förvaras i minst 10 år
Det tredje delprojektet kommer att genomföras med hjälp av det svenska biverkningsregistret
(Swedis). Biverkningar där naturläkemedel intagits samtidigt som andra läkemedel kommer
att analyseras.
4.2 Farmakokinetik
Fas I-studier på forskningspersoner angående naturläkemedlens påverkan på aktiviteten hos
läkemedelsmetaboliserande CYPar kommer att utföras. Bland annat kommer en nyligen
utvärderad cocktailmetod att användas (Christensen, et al., 2003). Fyra läkemedel som
metaboliseras via enzymen CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 och CYP3A4 administreras före
och efter behandling med naturläkemedel. Därpå följer blod- och urinprovstagning med
koncentrationsbestämning av läkemedlen samt deras metaboliter för att utröna aktiviteten hos
de aktuella enzymen.
Fas I-studier kommer också att utföras för att utvärdera effekterna av de aktuella
naturläkemedlen på farmakokinetiken hos läkemedel inom reumatologi. Detta innebär
genomförande av små placebokontrollerade, randomiserade, dubbel-blinda prövningar på
forskningspersoner.
Studierna kommer att genomföras på den kliniska prövningsavdelningen på Avdelningen för
klinisk farmakologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i enlighet med gällande ICH-GCP
riktlinjer och Läkemedelsverkets föreskrift LVFS 2003:6.
6
Utvärdering och statistik
För att analysera farmakokinetiska data kommer mjukvara för farmakokinetikanalys att
användas. Naturläkemedlens påverkan på olika CYPar och blodkoncentrationer av
reumatologiska
preparat
kommer
att
undersökas.
De
farmakokinetiska
utvärderingsvariablerna är kvoter av modersubstans/metabolit respektive AUC(0-24 h), Cmax ,
Tmax.
5. Betydelse
Detta projekt syftar till att undersöka användningen av naturläkemedel hos
öppenvårdpatienter på reumatologen på Sahlgrenska Universitetssjukhuset och i Uddevalla.
Projektet bidrar till ökad samverkan mellan universitetssjukhus och regionsjukhus, vilket
främjar forskning och utveckling i regionen.
En korrekt och fullständig läkemedelsanamnes är av stor vikt för patientomhändertagandet
och patientsäkerheten. Detta projekt bidrar till verksamhetsutveckling ur denna aspekt.
Farmakokinetik, biverkningar och interaktioner såväl som relation till sjukdomsgrad och
livskvalitet kommer att undersökas. Kunskap om detta kommer att möjliggöra diskussioner
angående naturläkemedel utifrån den kliniska verkligheten. Kunskapen inom detta område är
idag liten och ökad kunskap skulle kunna innebära att interaktioner/biverkningar kan förutses
och därmed undvikas. Kunskapen bidrar också till ökad förståelse för den aktuella
patientgruppen.
6. Arbetsplan
6.1. Epidemiologisk undersökning av användning av
naturläkemedel
Delprojekt 1 – ”Naturläkemedel-användning, attityder och journalföring”
Det första delprojektet inom detta område är redan avslutat och publicerat (Wallerstedt et al
2005). Inneliggande patienter vid flera enheter för inneliggande vård på Sahlgrenska
Universitetssjukhuset/Sahlgrenska undersöktes med avseende på naturläkemedelsanvändning
och journaldokumentation. V fanni att av de 58 patienter som ingick i studien hade 40 (69.0
%) någon gång under sitt liv använt naturläkemedel. Åtta patienter (13.8 %) använde
regelbundet naturläkemedel vid den aktuella inskrivningen på sjukhuset, varav sex samtidigt
behandlades med andra receptbelagda läkemedel. Användningen av naturläkemedel fanns
dokumenterat i journalen hos en av dessa patienter. Hypotesen i denna delstudie var att
patienters användning av naturläkemedel ofta förbises av läkarna vilket också undersökningen
kunde bekräfta.
Delprojekt 2 - ”Användning av naturläkemedel hos patienter inom reumatologisk öppenvård”
Det andra delprojektet kommer att följa ett utökat studieprotokoll som i
slutenvårdsundersökningen men i stället kommer två olika reumatologiska
öppenvårdmottagningar i regionen att studeras.
Sammanlagt 200 slumpvis (med hjälp av extern randomiserare) utvalda patienter på
reumatologisk öppenvårdmottagning på SU/Sahlgrenska och Uddevalla sjukhus kommer att
tillfrågas om att delta i studien. Aktuella patienter kommer att informeras om studiens
7
utformning och informerat samtycke kommer att inhämtas från alla i studien inkluderade
patienter. Studien består av dels en patientenkät som en forskningssköterska går igenom med
patienten, dels en genomgång av patientens läkemedelsanvändning enligt journalen.
Delprojekt 3 - ”Naturläkemedel och biverkningar – en rapport från SWEDIS”
Det tredje delprojektet kommer att genomföras med hjälp av det svenska biverkningsregistret
(Swedis). Biverkningar där naturläkemedel intagits samtidigt som andra läkemedel kommer
att analyseras.
6. 2. In vitro screening
Modellen är att inkubera LS-180 celler med olika naturläkemedel och mäta mRNA induktion
av CYP 450 enzymer med hjälp av RT-PCR. Modellen är uppsatt och validerad vad gäller
hypericuminduktion av CYP 3A4 mRNA.
Delprojekt:
1. Undersöka om LS-180 kan svara med induktion av CYP 1A2, 2C9, 2C19 eller 2D6 och ha
3A4 hypericum induktionen som referens. Denna del är redan framgångsrikt slutförd under
våren 2005. LS-180 har visats fungera utmärkt som modellsystem och svarar med en bred
enzyminduktion efter exposition av välkända CYP inducerare.
2. Metodoptimering av cellodling, mRNA isolering och RT-PCR. Denna del slutfördes också
under vintern-våren 2005 av en 20p projektarbetare på MPA:s laboratorium. In vitro
screeningen är nu optimerad för high-throughput screening genomgående i 96 hålsformatet.
3. Screening av 7 olika naturläkemedel (varje naturläkemedel från två olika tillverkare) och
3A4 induktion. Detta utgör grunden för vidare in vivo verifikation och studie av in vivo
farmakokinetik av valda naturläkemedel. Detta arbete påbörjades under våren 2005 och
fortgår fortlöpande och nya preparationer testas. De med reproducerbar positiv induktion
kommer också att valideras i en human hepatocytcellinje innan de kliniska fas I startar.
Detta projekt startade senhösten 2004 och utförs fortlöpande på Läkemedelsverkets
laboratorium.
6.3. In vivo farmakokinetik för naturläkemedel
Detta projekt syftar till att från en klinisk farmakologisk synvinkel undersöka naturläkemedel
vad gäller interaktioner med läkemedel inom reumatologin. Betoningen sker på läkemedel där
risken för interaktioner och allvarliga biverkningar är stor för att kunna förutse farliga
biverkningar/interaktioner och därmed undvika dem. Om det naturläkemedlets farmakokinetik
är ofullständigt klarlagt kommer även detta att undersökas.
Delprojekt 1 - In vivo interaktion mellan echinacea och p-piller.
Studie på forskningspersoner, 8-10 st, 2 veckors echinacea intag därefter single-dos kinetik av
Follimin, ca 10 tidpunkter.
Delprojekt 2 - In vivo interaktion mellan hypericum och paracetamol.
Studie på forksningspersoner, 8-10 st, 2 veckors hypericum intag därefter single-dos kinetik
av paracetamol, ca 10 tidpunkter.
8
Delprojekt 3 - In vivo farmakokinetik av naturläkemedel.
Studie på forskningspersoner, 8-10 st, farmakokinetisk cocktail. Därefter 2 veckors intag av
naturläkemedel (med ofullständigt klarlagd farmakokinetik) med påföljande farmakokinetisk
cocktail och provtagning, wash-out en månad och ånyo 2 veckors intag av annat
naturläkemedel (med ofullständigt klarlagd farmakokinetik) med påföljande farmakokinetisk
cocktail och provtagning, och så vidare.
Fynden från in vitro screeningen kommer att utgöra grunden för vilka naturläkemedel som
väljs för in vivo farmakokinetikstudier.
Den del av projektet som innefattar forskningspersoner kommer att utföras på avdelningen för
klinisk farmakologi. Analyserna kommer att göras på Läkemedelsverkets laboratorium.
7. Budget
(Kostnader är angivna i kSEK, lönekostnader är inkl KPI)
Delprojekt - In vitro screening
In vitro screening
Resor
Delsumma
0
15
15
Delprojekt - Epidemiologisk undersökning av användning av växtbaserade läkemedel
Läkare (2 mån)
120
Sjuksköterska (3 månad)
120
Etikansökan
5
Resekostnader
30
Delsumma
275
Delprojekt - In vivo farmakokinetik för växtbaserade läkemedel
Läkare (3 mån à 60)
180
Sjuksköterska (3 mån à 40)
120
Etikansökning – 3 st
48
Kinetikanalyser + övr analyser
200
Säkerhetsprovanalyser
50
Resekostnader
30
Mjukvara för kinetikanalys
50
Delsumma
678
Summa
Förvaltningsavgift (lokal+högskolemoms)
968
30%
Totalt
1258
8. Referenser
Abebe, W: Herbal medication: potential for adverse interactions with analgesic drugs. J Clin
Pharm Ther 2002,27, 391-401
9
Ang-Lee, MK, Moss, J and Yuan, CS: Herbal medicines and perioperative care. Jama
2001,286, 208-16
Christensen, M, Andersson, K, Dalen, P, Mirghani, RA, Muirhead, GJ, Nordmark, A,
Tybring, G, Wahlberg, A, Yasar, U and Bertilsson, L: The Karolinska cocktail for
phenotyping of five human cytochrome P450 enzymes. Clin Pharmacol Ther 2003,73, 517-28
Ernst, E: The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: Ginkgo, St. John's Wort,
Ginseng, Echinacea, Saw Palmetto, and Kava. Ann Intern Med 2002,136, 42-53
Gorski JC, Huang SM, Pinto A, Hamman MA, Hilligoss JK, Zaheer NA, Desai M, Miller M,
Hall SD: The effect of echinacea (Echinacea purpurea root) on cytochrome P450 activity in
vivo. Clin Pharmacol Ther. 2004 Jan;75(1):89-100.
Hodges, PJ and Kam, PC: The peri-operative implications of herbal medicines. Anaesthesia
2002,57, 889-99
Vogler, BK, Pittler, MH and Ernst, E: The efficacy of ginseng. A systematic review of
randomised clinical trials. Eur J Clin Pharmacol 1999,55, 567-75
Wallerstedt SM, Skrtic S. Bruk av naturläkemedel dokumenteras sällan i journalen – risk att
interaktioner och biverkningar missas, visar punktprevalensstudie. Läkartidningen 2005; in
press.
10
