Kardiovaskulär risk vid behandling med centralstimulerande läkemedel Håkan Wåhlander Barnhjärtcentrum Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus Göteborg Vad är problemet? ▪ Risker med behandling ▪ Risker med ADHD Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Risker med behandling ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ Ökning av blodtryck Ökning av hjärtfrekvens Arytmi Plötslig död Hjärtsvikt Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Ökning av blodtryck och hjärtfrekvens ▪ Hjärtfrekvens ökar ca 3-5 slag/min ▪ Blodtryck ökar 3-4 mm Hg ▪ Reproducerbart i flera studier med kort perspektiv ▪ På patienter med stabil medicinering möjligen mindre effekter på blodtryck (Wilens et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003;42:424, Samuels et al. Pediatr Nephrol. 2006;21:92) Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Ökning av blodtryck och hjärtfrekvens – Långtid amfetamin Klinisk prövning med amfetamin salter (Adderall) Findling J Pediatr 2005;147:348 Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Ökning av blodtryck och hjärtfrekvens – Relevans?? ▪ BT-stegring skulle vara betydelsefull för population med stor risk för AMI/Stroke t.ex. vuxna med hypertoni ▪ Ingen betydelse för yngre population ▪ Ingen betydelse för frisk individ Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Åldersfördelning perkutan kranskärlsintervention i Sverige 2009 Swedeheart Årsrapport 2009 Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Ökning av blodtryck och hjärtfrekvens – Relevans?? ▪ Eventuell betydelse för enstaka individer med särskilda riskfaktorer ▪ Blodtryck prediktor för mortalitet endast vid hypertensiva värden för diastoliskt tryck hos mönstrande 18-åringar (Sundström BMJ 2011;342:d643) ▪ Blodtryck under barndomen ganska dålig prediktor för framtida blodtryck (r= 0,30-0,47) ▪ Blodtrycksutveckling under ungdomen starkt kopplad till metabola syndromet (Srinivasan Hypertension 2006;48:33) Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Blodtryck vid 18 år och risk för framtida död Total död 100/100000 personår Kardiovaskulär död 12,5/100000 personår 1,2 miljoner 18-åringar mönstrade 1969-95 följda 24 (0-37) år Sundström BMJ 2011;342:d643 Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Blodtryck och metabola riskfaktorer över tid hos ungdomar Srinivasan Hypertension 2006;48:33 Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Kardiovaskulära riskfaktorer i förhållande till vikt som barn-vuxen 30 25 20 Smal-Smal Tjock-Smal 15 Tjock-Tjock Smal-Tjock 10 5 0 Hypertoni Diabetes LDL TG Carotis IMT Data från Jounala NEJM 2011;365:1876 Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Verkningsmekanismer för centralstimulerande läkemedel AHA Scentific Statement Circulation 2008;117:2407 Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Vad gör centralstimulatia egentligen i hjärtat? Ingen effekt på EKG-parametrar Ingen effekt på aktionspotential i isolerad papillarmuskel Ingen effekt på IKr-kanaler i cellkultur Wakamatsu et al. J Pharmacol Toxicol Method. 2009;59:128 Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Arytmi och plötslig död ▪ Plötslig död hos barn 0,8 – 6/100000 personår (Berger et al. Pediatr Clin North Am 1999;46:221) ▪ Plötslig död hos vuxna 100/100000 personår ▪ Rapporterad plötslig död vid centralstimulantia upp till 16 år till FDA 1992-2005 0,2-0,5/100000 personår Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Hjärtstopp utanför sjukhus 1-20 år Nordholland 2005-2010 ▪ Bara 12/233 överlevde till utskrivning ▪ Bardai JACC 2011;57:1822 Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Plötslig hjärtdöd i Chicago 1993 ▪ 10-1000 ggr högre risk än barn ▪ Ökar med ålder ▪ Högre för män än kvinnor Becker NEJM 1993;329:600, Deo Circulation 2012;125:652 Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Arytmi och plötslig död ▪ Plötslig död hos vuxna 1/1000 personår ▪ Plötslig död vid ADHD och centralstimulatia ca 4/100000 personår (Winterstein et al. Pediatrics 2007;120:e1494) ▪ Eventuell ökad risk kommer att vara svår/omöjlig att visa Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Plötslig död, AMI och stroke ▪ Case-control ▪ Fyra regioner i USA ▪ 1,2 miljoner barn ▪ 2,5 miljoner personår ▪ Cooper NEJM 2011;365:189 6 Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Hjärtsvikt och ADHD Ålder 20 70 35 60 18 18 17 Preparat M D M D M+A M M Dos 72 Hög 54 Hög 50 54 45 Tid 96 >24 6 >24 >24 12 >120 Alkohol Venlafaxin Alkohol Bättre Normal Annat Utfall ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ Normal Normal Normal Quetiapin Obesitas Bättre Död 7 fallrapporter från Sverige och Norge 2006-2012 Två med Dexamfetamin 5 med långtidsbehandling 2 (4) med andra riskfaktorer för hjärtsvikt Wikström Läkartidningen 2012;109:2016, Tollofsrud Tidsskr Norsk Lægefor 2006;126:1338, Nymark Vasc Risk Health Man 2008;4:477 Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Hjärtsvikt och ADHD ▪ Beskrivet vid amfetaminmissbruk och dexamfetaminbehandling ▪ Ej rapporterat i populationsstudie (Winterstein et al. Pediatrics 2007;120:e1494) ▪ Inga rapporter under 5-årsperiod i FDAgenomgång 2006 trots ca 1,6 miljoner behandlingar/år ▪ Förekomst och risk svår att bedöma Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Hjärtsjukdom och centralstimulantia ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ Nationell databas i Sydkorea 2008-11 144 000 patienter < 17 år med ADHD 123 636 med metylfenidat 1224 med metylfenidat och ny hjärtsjukdom Kontroll med och utan behandling Shin BMJ 2016;353:i2550 Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Hjärtfel/Hjärtsjukdom i ungdomen ▪ Vanligare vid ADHD än normalbefolkning ▪ Vanligare vid syndrom och kromosomanomalier ▪ Risker med hjärtfelet ▪ Risker med kirurgi ffa för nyfödda ▪ Noggrannare utredda patienter? Centralstimulantia och kardiovaskulär risk ”Farliga” hjärtfel/hjärtsjukdomar ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ Transposition Enkammarhjärtan Fallot Aortastenos Hypertrof kardiomyopati Långt QT-syndrom Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Transposition av de stora kärlen (TGA) ▪ 25-30 barn/år => ▪ 500 personer < 18 år ▪ Arteriell switch => ▪ Nästan alla ▪ 3-4% arytmi ▪ Förmaksswitch => ▪ Enstaka ▪ 50-85% arytmi Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Enkammarhjärta (Fontan) ▪ ▪ ▪ ▪ Ca 20 barn/år => 200 personer > 18 år Högre mortalitet Opereras i tre steg ▪ Grupp av hjärtfel=> ▪ Olika anatomi => ▪ Varierande kirurgi som nyfödda ▪ Vissa (Hypoplastisk vänsterkammare) hög förekomst ADHD ▪ 25-40% arytmi Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Fallots anomali (ToF) ▪ 30-40 barn/år => ▪ Ca 500 personer > 18 år ▪ Opereras med incision i höger kammare => ▪ Högergrenblock ▪ 30-60% arytmi ▪ Lägre i komplett långtidsuppföljning Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Aortastenos (AS) ▪ Ca 15-20 barn/år => ▪ Ca 300 personer < 18 år ▪ Varierande allvarlighet ▪ Ej opererad eller Reststenos => ▪ Ökad förekomst av arytmi (10%) och plötslig död (5-10%) Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Koarktatio aortae (CoA) ▪ 30-50 barn/år ▪ 600-700 personer < 18 år ▪ Obehandlad => – Högt blodtrtyck ▪ Opererad => – Ökad förekomst av högt blodtryck ▪ Kan upptäckas genom blodtryckskontroll!!! Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Hypertrof kardiomyopati ▪ Ovanlig hos barn/ungdomar => ▪ Ca 100-150 personer/18 år ▪ Ärtflig – Familjeanamnes ▪ Ibland syndrom ▪ Syns på EKG (hypertrofi) ▪ Hög risk för arytmidöd Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Långt QT-syndrom ▪ Ärftlig jonkanalsjukdom ▪ Ca 1/2500 har mutation => 25% av dessa sjuka ▪ Hög risk (10-20%) för plötslig död i unga år ▪ Syns på EKG Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Vem vågar behandla barn med ADHD och hjärtfel? eg 525 Enkätstudie till 2300 allmänläkare, barnläkare och barnkardiologer i Kanada, ca 30% svarade. Conway Pediatrics 2008;122:e828, modifierad i Batra Pediatr Cardiol 2012;33:394 Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Vad tycker andra barnkardiologer? PACES Survey. Enkät bland amerikanska barnkardiolger med arytmi som specialitet. Återgiven i Batra Pediatr Cardiol 2012;33:394 Centralstimulantia och kardiovaskulär risk Vad gör man? ▪ FASS-texter lite motsägelsefulla – Kontraindikation – Varning och försiktighet ▪ Signifikant effekt på hjärt-kärlsystemet – Blodtryck > 15-20 mm Hg – Hjärtfrekvens > 20/min ▪ Troligen ca 1-4% av patienterna ▪ Kolla Vårdprogrammet – http://www.blf.net/sites/web/wpcontent/uploads/2011/01/ADHD-behandlingvårdprogram-150610-slutversion-1508173.pdf Centralstimulantia och kardiovaskulär risk När tar man EKG?? ▪ Anamnes – Synkope – Ej vasovagal/ortostatisk – Palpitationer – Plötslig död eller ICD i familjen ▪ Hypertoni upprepat > 95 percentilen ▪ Hjärtfrekvens < 50 eller upprepat > 90/min ▪ Oregelbunden puls – Ej respiratoriskt Centralstimulantia och kardiovaskulär risk TACK!! Centralstimulantia och kardiovaskulär risk