Fisk skyddar mot astma
– medan tidig antibiotikabehandling är en riskfaktor
Emma Goksör1, Göran Wennergren2, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg
sa mma nfattn ing
Tidig introduktion av fisk verkar
minska risken för astma- och
allergiutveckling under barndomen. Intaget av fisk under
första levnadsåret har framhållits som särskilt viktigt.
I den västsvenska studien
«Västra Götalands Barn» har
introduktion av fisk före nio
månaders ålder visat sig minska
risken för astma upp till skolåldern. Fiskens innehåll verkar
ha immunmodulerande effekter
som påverkar immunförsvaret
åt det icke-allergiska hållet.
Mycket talar för att innehållet
av omega-3 fettsyror står för en
del av denna effekt. Även innehållet av D-vitamin kan bidra.
Introduktion av fisk under spädbarnsåret bör därför uppmuntras.
Ett samband mellan tidig
behandling med antibiotika och
ökad risk för astma och annan
allergisk sjukdom har rapporterats i flera studier. Effekten ses
även då antibiotika getts redan
första levnadsveckan, vilket minskar risken för att den iakttagna
effekten återspeglar skensamband eller omvända orsakssamband. Den föreslagna bakomliggande mekanismen är störning av
tarmfloran vid behandling med
antibiotika och negativ påverkan
på mognaden av immunförsvaret.
Sambandet är intressant bland
annat eftersom den föreslagna
mekanismen stämmer väl med
hygienhypotesen. Behandling
med antibiotika ska dock inte
undvikas på grund av rädsla
för astma, utan ges när det är
motiverat.
18 allergi i prakx sis 4/2013
M
ycket talar för att risken att
utveckla astma och allergisk
sjukdom grundläggs redan
tidigt i livet. Både den intrauterina
miljön och den påverkan som sker
under spädbarnsåret har visat sig ha
långtidseffekter under barndomen.
Immunförsvarets mognad sker i
samverkan med den gastrointestinala
mikrofloran och stimuleras via
magtarmkanalen genom exponering
för kost och potentiella allergen.
Störningar av denna balans kan öka
risken för utveckling av allergisk
sjukdom, men ökad kunskap om de
underliggande mekanismerna kan
också ge möjlighet till preventiva
interventioner.
Att äta fisk har föreslagits minska
risken för framtida allergisk sjukdom och intaget av fisk under första
levnadsåret har framhållits som särskilt viktigt. Fiskens innehåll verkar
ha immunmodulerande effekter som
påverkar immunförsvaret åt det ickeallergiska hållet.
Tidig behandling med antibiotika
har kopplats till ökad risk för astma
och annan allergisk sjukdom. Antibiotika kan förändra den mikroflora
som koloniserar vår tarm. Detta kan
i sin tur störa mognaden av immun-
försvaret som sker i nära samspel
med tarmfloran.
Både effekten av antibiotika och
effekten av fisk är intressanta då de
kan lära oss om uppkomstmekanismer till allergisk sjukdom och för att
de är faktorer som är påverkbara.
Skyddar fisk mot astma?
Både moderns intag av fisk under
graviditeten och barnets eget intag
av fisk under spädbarnsåret har
rapporterats minska risken för
senare allergisk sjukdom hos barnet.
En skyddande effekt har setts för
utveckling av eksem, astma, allergisk
rinit och för sensibilisering. Till exempel visade en norsk studie tidigt att
barn som äter fisk under första
levnadsåret har mindre risk att ha
astma, allergisk rinit och sensibilisering mot kvalster vid fyra års ålder
(1). I den svenska BAMSE-studien
fann man att barn som fått fisk två
gånger i månaden eller mer under
första levnadsåret hade både mindre
incidens och prevalens av allergisk
sjukdom ända upp till 12 års ålder (2).
Också när man exkluderat barn med
tidiga allergiska symtom sågs en
skyddande effekt, med lägre preva-
1Emma Goksör är medicine doktor och läkare vid Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus,
Göteborg.
2Göran Wennergren är professor i pediatrik vid Göteborgs universitet och överläkare vid
Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Göteborg.
kontaktadress:
Emma Goksör
Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus
SE-416 85 Göteborg
[email protected]
Göran Wennergren
Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus
SE-416 85 Göteborg
[email protected]
I studien Västra Götalands Barn har introduktion av fisk före nio månaders ålder visat sig minska risken för astma upp till skolåldern.
Fiskens innehåll verkar ha immunmodulerande effekter som påverkar immunförsvaret åt det icke-allergiska hållet. Foto: colourbox.com
lens av både eksem och allergisk rinit
(2). Flera andra studier har visat på
minskad risk för eksem hos barn
som tidigt började få fisk under spädbarnsåret (3, 4).
I vår egen västsvenska studie
«Västra Götalands Barn» har introduktion av fisk före nio månaders
ålder visat sig påverka inte bara
risken för eksem utan även risken
att utveckla allergisk rinit och astma
(5–8). Dessa barn hade mindre
allergisk rinit och astma i förskoleåldern och mindre astma vid 8 års
ålder, se figur 1 på sidan 20 (6–8).
Effekten på astma vid 8 års ålder var
signifikant för atopisk astma men inte
för icke-atopisk, vilket tyder på att
effekten är medierad via immunsystemet (8). Också en stor finsk studie har
visat att just tidig introduktion kan
vara viktigt. Studien visade mindre
risk för allergisk rinit och atopisk
sensibilisering vid 5 års ålder hos
barn som fått fisk före 9 månaders
ålder (9). En skyddande effekt har
setts också av att äta fisk efter
spädbarnsåret, till exempel har
skolbarn som ofta äter fisk rapporterats ha mindre astma (10).
Även moderns intag av fisk under
graviditeten har rapporterats kunna
påverka risken för allergisk sjukdom
hos barnen (11, 12). Tydligast sågs en
skyddande effekt hos barn vars
mödrar själva hade astma eller allergi
(11). Det finns dock studier som inte
har funnit någon skyddande effekt av
fiskintag under graviditeten och till
och med en ökad risk för eksem hos
barnen har rapporterats (13).
Vad ligger bakom effekten?
Fiskens höga innehåll av omega-3
fettsyror har föreslagits ligga bakom
den skyddande effekten för allergisk
sjukdom. Omega-3 fettsyror har
rapporterats kunna motverka
effekten av omega-6 fettsyror, som i
sin tur bidrar till en ökad produktion
av mediatorer i den allergiska
inflammationen såsom prostaglandiner och leukotriener (14). I djurstudier har ett förändrat immunsvar
påvisats hos möss som fått en kost
berikad med fiskolja. Ett mindre
uttalat immunsvar vid allergenprovokation sågs hos sensibiliserade möss
som fått diet med högt fiskoljeinnehåll (15).
Sambandet med omega-3 fettsyror
har dock ifrågasatts, eftersom man
inte kunnat påvisa lägre serumnivåer
av omega-3 hos personer med astma
(16). Dessutom har kosttillskott med
omega-3 inte visat sig ha någon
övertygande effekt på risken att
utveckla allergisk sjukdom. I
CAPS-studien, där barn med ärftlighet för astma randomiserades till
tillskott av omega-3 eller placebo,
sågs ingen effekt på risken för astma,
eksem eller atopi vid 5 års ålder (17).
Dock visade nyligen en norsk multicenterstudie på en minskad risk för
astma vid 2 års ålder efter tidig
intervention med ökat intag av fisk
och tillskott av omega-3 i kombination med minskad exponering för
tobaksrök (18).
Även tillskott under graviditeten
har visat sig ha positiva effekter. Barn
till atopiska mödrar som fått tillskott
med omega-3 under graviditeten har
rapporterats ha mindre eksem och
födoämnesallergi under spädbarnsåret (19). Även mindre astmabesvär under de första levnadsåren har
rapporterats hos barn vars mödrar
fått tillskott med omega-3 fettsyror
under graviditeten (20). Tillskott
av fiskolja under graviditeten till
atopiska mödrar har också rapporterats kunna påverka cytokinsvar i
navelsträngsblod och minska risken
för tidigt eksem hos barnen (21).
Dessutom har ett ökat intag av fisk
under graviditeten visat sig påverka
fettinnehållet i serum hos modern
och i navelsträngsblod (22).
Andra komponenter i fisk skulle
också kunna bidra till den skyddande
effekten. Till exempel innehåller fisk
D-vitamin, vilket också har rapporterats minska risken för allergisk
allergi i prak x sis 4/2013
19
➥
sjukdom genom påverkan både på
det medfödda och på det förvärvade
immunförsvaret (23, 24).
Inte oomstritt
Effekten av fisk har dock ifrågasatts.
Man har menat att den bara är en
markör för andra levnadsfaktorer som
påverkar risken för allergisk sjukdom.
Mycket fisk skulle kunna stå för andra
hälsosamma kostvanor som kan ha
skyddande effekter (17). Ett annat
argument som förts fram är att man
skulle undvika att ge fisk under spädbarnsåret i familjer med ärftlighet för
allergisk sjukdom och till spädbarn
som redan visat tecken på eksem eller
allergi. I studien Västra Götalands Barn
ser vi förvisso att sådana familjer introducerar fisk något senare (i genomsnitt 1–2 veckor senare) men att den
skyddande effekten kvarstår även när
man justerar för ärftlighet och egen
allergisk sjukdom hos barnet (6–8).
Dessutom har effekter påvisats i
flera studier där man kontrollerat
för faktorer som socioekonomi och
utbildning, vilket talar för en «sann»
effekt.
Sammanfattningsvis verkar fiskintag under spädbarnsåret och kanske
också under graviditeten vara gynnsamt för ett immunförsvar under
mognad, och ge mindre risk för astma
och annan allergisk sjukdom. Inget
talar för att tidig introduktion av fisk
skulle öka risken för allergiutveckling.
Antibiotika tidigt i livet
ökar risken för astma
Reellt samband eller skensamband?
Behandling med antibiotika tidigt i
livet har kopplats till en ökad före-
komst av obstruktiva besvär och
astma upp till skolåldern (25–27).
Ett dos–responssamband har påvisats
mellan antal antibiotikakurer och
risken att utveckla astma (28–29).
I flera av dessa studier har man dock
inte kunnat utesluta att antibiotika
egentligen är en markör för astma,
det vill säga att det är tidiga episoder
av astma som behandlats med antibiotika eller att barn med astma
får mer infektioner och således har
större risk för behandling med antibiotika. I en stor registerstudie har
man till exempel sett ett samband
mellan antal utskrivna recept på
antibiotika och recept på astmaläkemedel, sambandet var särskilt starkt
vad gällde antibiotika mot luftvägsinfektioner (30). I en aktuell översiktsartikel framhåller författarna att
det kan röra sig om ett skensamband
och att det inte finns skäl att undanhålla barn antibiotikabehandling
på grund av rädsla för att de ska
utveckla astma (31).
I studien Västra Götalands Barn har
vi emellertid sett effekter på astma
upp till 8 års ålder även efter antibiotikabehandling mycket tidigt i livet,
redan under första levnadsveckan,
se figur 1 (7, 8). På samma sätt som
för tidig introduktion av fisk, var
effekten av antibiotikabehandling
första veckan signifikant för atopisk
astma vid 8 års ålder men inte för
icke-atopisk astma (8). Detta tyder på
att effekten är medierad via immunsystemet. Effekt har setts inte bara på
risken för astma utan även för eksem
och allergisk rinit (5, 6). Det faktum
att effekten ses även då antibiotika
getts redan första levnadsveckan
minskar risken för att det iakttagna
är ett skensamband eller representerar ett omvänt orsakssamband.
I andra studier har dessutom antibiotikabehandling under graviditeten
visat sig öka risken för astma hos
barnen. I den stora danska COPSAC-studien sågs ökad risk för
astmabesvär, för behandling med
inhalationssteroider och för sjukhusvård för astma under de första 5
levnadsåren hos barn vars mammor
behandlats med antibiotika under
graviditeten. Sambandet sågs även
där mammorna fått antibiotika på
grund av andra infektioner än luftvägsinfektioner (32).
Även en mycket tidig antibiotikabehandling skulle dock kunna vara en
markör för en ökad inneboende risk
för astma hos barnet. En försenad
mognad av immunförsvaret har setts
redan vid födelsen hos barn med
ärftlighet för allergi och astma, med
påverkade cytokinnivåer och svar på
in vitro-stimulering av immunceller
(33–35). Immunförsvaret vid födelsen
och postnatalt har visat sig vara
kopplat till risken för senare astmautveckling och nedre luftvägsinfektioner (36, 37). En lägre produktion av
interferon-gamma har påvisats hos
spädbarn som senare fått återkommande besvär av astmatyp (recurrent
wheeze) (38) och en ökad produktion
Figur 1. I studien Västra Götalands Barn ses minskad risk för astma vid 8 år
hos de barn som började få fisk före 9 månaders ålder, medan antibiotikabehandling första
levnadsveckan ökade risken för astma. Diagrammet visar justerade oddskvoter (OR)
och 95 % konfidensintervall (CI). Multivariat analys, data från (8).
minskad risk
ökad risk
Fiskintroduktion före 9 månaders ålder
Eksem första året
Läkardiagnostiserad födoämnesallergi första året
Antibiotikabehandling första levnadsveckan
Manligt kön
Atopisk hereditet
0,1
20 allergi i prakx sis 4/2013
1
oddskvot
10
Flera studier har rapporterat samband mellan tidig behandling med antibiotika och ökad risk för astma. Man har också påvisat ett
dos-respons-samband och effekten ses även då antibiotika getts redan första levnadsveckan. Foto: colourbox.com
av IL-5 som nyfödd har associerats
med svårare luftvägsinfektioner som
barn (36). Således skulle ett nyfött
barn som är predisponerat för att
utveckla astma kunna vara mer
mottagligt även för neonatala
infektioner. En försenad mognad av
immunförsvaret skulle kunna öka
mottagligheten inte bara för virusinfektioner utan även för infektioner
som kräver antibiotikabehandling.
Effekt via påverkad tarmflora?
Det finns dock en del som talar för
ett reellt orsakssamband mellan
antibiotikabehandling och utveckling
av astma och allergi. Det neonatala
immunförsvaret domineras av ett
Th2-viktat immunsvar, medan
Th1-svaret mognar postnatalt och
denna utmognad stimuleras då vi
exponeras för mikrober (39). Således
skulle denna mognadsprocess kunna
påverkas både av infektioner och av
bakteriekolonisering i magtarmkanalen. Koloniseringen av magtarmkanalen börjar direkt efter födelsen och
stabiliseras efter ungefär tre månader. När tarmfloran väl etablerats
är den relativt stabil, men påverkas
kortvarigt av till exempel antibiotikabehandling. Störningar av tarmfloran
under de första levnadsmånaderna
har således potentiellt större immunmodulerande effekter än störningar
som sker senare i livet (40).
Olika sammansättning av tarmfloran hos barn i länder med olika
prevalens av allergisk sjukdom har
rapporterats. Till exempel hade barn
i Estland högre förekomst av laktobaciller än svenska barn. Vidare hade
atopiska barn i båda länderna en
mer koliform tarmflora jämfört
med icke-atopiska barn (41).
Utvecklingen av immunologisk
tolerans kan påverkas då antibiotikabehandling stör den mikroflora som
koloniserar gastrointestinalkanalen.
Till exempel har en påverkan av de
T-regulatoriska cellernas funktion
med förändringar i antigenpresentationen diskuterats (42). I musmodeller har man också funnit sämre funktion av tarmbarriären och ett mer
Th2-viktat immunsvar efter behandling med antibiotika (43, 44).
En störning av den gastrointestinala
miljön tidigt i livet med en förändrad
mikroflora som följd, skulle således
kunna leda till en ökad risk för utveckling av astma och allergi. Detta
resonemang stöds också av de studier
som visat en skyddande effekt av
probiotika, med mindre risk att utveckla allergisk sjukdom de första
åren (45, 46).
Konklusion
Ett rikligt intag av fisk tidigt i livet
verkar ha skyddande effekter på
risken för astma och allergiutveckling. Vilka mekanismer som ligger
bakom den immunmodulerande
effekten är inte helt klarlagt, men
mycket talar för att innehållet av
omega-3 fettsyror kan stå åtminstone
för en del. Även innehållet av D-vitamin kan bidra. Mycket talar för att
en kost rik på fisk är gynnsamt för
immunsystemet med minskad risk
för astma och allergi som följd.
Ett samband mellan tidig behandling med antibiotika och ökad risk för
astma har rapporterats i flera studier.
Intressant är att ett dos-respons-
allergi i prak x sis 4/2013
21
➥
samband har påvisats och att effekten
ses även då antibiotika getts redan
första levnadsveckan. Behandling
med antibiotika ska dock inte undvikas på grund av rädsla för astma,
utan ges när det är motiverat. Men
den potentiellt ökade risken för
astmautveckling kan läggas till andra
negativa effekter av icke-indicerad
behandling med antibiotika. Sambandet är också intressant eftersom de
föreslagna bakomliggande mekanismerna stämmer väl med hygienhypotesen, där mognaden av immunförsvaret stimuleras av en rik tarmflora.
Referenser
1. Nafstad P, Nystad W, Magnus P, Jaakkola
JJ. Asthma and allergic rhinitis at 4 years of
age in relation to fish consumption in
infancy. J Asthma 2003; 40: 343–8.
2. Magnusson J, Kull I, Rosenlund H,
Håkansson N, Wolk A, Melén E, Wickman M,
Bergström A. Fish consumption in infancy
and development of allergic disease up to
age 12 y. Am J Clin Nutr 2013; 97: 1324–30.
3. Øien T, Storrø O, Johnsen R. Do early intake
of fish and fish oil protect against eczema
and doctor-diagnosed asthma at 2 years of
age? A cohort study. J Epidemiol Community
Health 2010; 64: 124–9.
4. Hesselmar B, Saalman R, Rudin A, Adlerberth
I, Wold AE. Early fish introduction is associated with less eczema, but not sensitization,
in infants. Acta Paediatr 2010; 99: 1861–7.
5. Alm B, Erdes L, Möllborg P, Pettersson R,
Norvenius G, Åberg N, Goksör E, Wennergren G. Early introduction of fish decreases
the risk of eczema in infants. Arch Dis Child
2009; 94: 11–5.
6. Alm B, Goksör E, Thengilsdottir H,
Pettersson R, Möllborg P, Norvenius G,
Erdes L, Åberg N, Wennergren G. Early
protective and risk factors for allergic
rhinitis at age 4½ years. Pediatr Allergy
Immunol 2011; 22: 398–404.
7. Goksör E, Alm B, Thengilsdottir H,
Pettersson R, Åberg N, Wennergren G.
Preschool wheeze – impact of early fish
introduction and neonatal antibiotics. Acta
Paediatr 2011; 100: 1561–6.
8. Goksör E, Alm B, Pettersson R, Möllborg P,
Erdes L, Åberg N, Wennergren G. Early fish
introduction and neonatal antibiotics affect
the risk of asthma into school age. Pediatr
Allergy Immunol 2013; 24: 339–44.
9. Nwaru BI, Takkinen HM, Niemelä O, Kaila M,
Erkkola M, Ahonen S, Haapala AM, Kenward
MG, Pekkanen J, Lahesmaa R, Kere J, Simell
O, Veijola R, Ilonen J, Hyöty H, Knip M, Virtanen
SM. Timing of infant feeding in relation to
childhood asthma and allergic diseases.
J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 78–86.
10. Tabak C, Wijga AH, de Meer G, Janssen NA,
Brunekreef B, Smit HA. Diet and asthma in
Dutch school children (ISAAC-2). Thorax
2006; 61: 1048–53. 11. Salam MT, Li YF, Langholz B, Gilliland FD.
Maternal fish consumption during
pregnancy and risk of early childhood
asthma. J Asthma 2005; 42: 513–8.
12. Willers SM, Devereux G, Craig LC, McNeill G,
Wijga AH, Abou El-Magd W, Turner SW,
Helms PJ, Seaton A. Maternal food
consumption during pregnancy and asthma,
respiratory and atopic symptoms in 5-yearold children. Thorax 2007; 62: 773–9.
13. Leermakers ET, Sonnenschein-van der
Voort AM, Heppe DH, de Jongste JC, Moll
HA, Franco OH, Hofman A, Jaddoe VW, Duijts
22 allergi i prakx sis 4/2013
L. Maternal fish consumption during
pregnancy and risks of wheezing and
eczema in childhood: the Generation R
Study. Eur J Clin Nutr 2013; 67: 353–9.
14. Kremmyda LS, Vlachava M, Noakes PS,
Diaper ND, Miles EA, Calder PC. Atopy risk
in infants and children in relation to early
exposure to fish, oily fish, or long-chain
omega-3 fatty acids: a systematic review.
Clin Rev Allergy Immunol 2011; 41: 36–66. 15. Bargut TC, Ferreira TP, Daleprane JB,
Martins MA, Silva PM, Aguila MB. Fish oil
has beneficial effects on allergen-induced
airway inflammation and hyperreactivity in
mice. PLoS One 2013; 8: e75059.
16. Bolte G, Kompauer I, Fobker M, Cullen P,
Keil U, Mutius E, Weiland SK. Fatty acids
in serum cholesteryl esters in relation
to asthma and lung function in children.
Clin Exp Allergy 2006; 36: 293–302.
17. Almqvist C, Garden F, Xuan W, Mihrshahi S,
Leeder SR, Oddy W, Webb K, Marks GB;
CAPS team. Omega-3 and omega-6 fatty
acid exposure from early life does not affect
atopy and asthma at age 5 years. J Allergy
Clin Immunol 2007: 119: 1438–44.
18. Dotterud CK, Storrø O, Simpson MR,
Johnsen R, Øien T. The impact of pre- and
postnatal exposures on allergy related
diseases in childhood: a controlled multicentre intervention study in primary health
care. BMC Public Health 2013; 13: 123.
19. Furuhjelm C, Warstedt K, Larsson J, et al.
Fish oil supplementation in pregnancy and
lactation may decrease the risk of infant
allergy. Acta Paediatr 2009: 98: 1461–7.
20. Miyake Y, Tanaka K, Okubo H, Sasaki S,
Arakawa M. Maternal fat intake during
pregnancy and wheeze and eczema in
Japanese infants: the Kyushu Okinawa
Maternal and Child Health Study. Ann
Epidemiol 2013; 23: 674–80.
21. Dunstan JA, Mori TA, Barden A, Beilin LJ,
Taylor AL, Holt PG, Prescott SL. Fish oil
supplementation in pregnancy modifies
neonatal allergen-specific immune responses and clinical outcomes in infants at high
risk of atopy: a randomized, controlled trial.
J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 1178–84.
22. Miles EA, Noakes PS, Kremmyda LS,
Vlachava M, Diaper ND, Rosenlund G, Urwin
H, Yaqoob P, Rossary A, Farges MC, Vasson
MP, Liaset B, Frøyland L, Helmersson J,
Basu S, Garcia E, Olza J, Mesa MD, Aguilera
CM, Gil A, Robinson SM, Inskip HM, Godfrey
KM, Calder PC. The Salmon in Pregnancy
Study: study design, subject characteristics,
maternal fish and marine n-3 fatty acid
intake, and marine n-3 fatty acid status in
maternal and umbilical cord blood. Am J
Clin Nutr 2011; 94 (6 Suppl): 1986S–1992S. 23. Holick MF. Vitamin D: a D-Lightful health
perspective. Nutr Rev 2008; 66 (10 Suppl 2):
S182–94.
24. Mullins RJ, Camargo CA Jr. Shining a light
on vitamin D and its impact on the developing immune system. Clin Exp Allergy 2011;
41: 766–8.
25. Thomas M, Custovic A, Woodcock A, Morris
J, Simpson A, Murray CS. Atopic wheezing
and early life antibiotic exposure: a nested
case-control study. Pediatr Allergy
Immunol 2006; 17: 184–8.
26. Kummeling I, Stelma FF, Dagnelie PC,
Snijders BE, Penders J, Huber M, van Ree R,
van den Brandt PA, Thijs C. Early life exposure to antibiotics and the subsequent
development of eczema, wheeze, and
allergic sensitization in the first 2 years
of life: the KOALA Birth Cohort Study.
Pediatrics 2007; 119: e225–31.
27. Muc M, Padez C, Pinto AM. Exposure to
paracetamol and antibiotics in early life
and elevated risk of asthma in childhood.
Adv Exp Med Biol 2013; 788: 393–400.
28. Kozyrskyj AL, Ernst P, Becker AB. Increased
risk of childhood asthma from antibiotic use
in early life. Chest 2007; 131: 1753–9.
29. Marra F, Marra CA, Richardson K, Lynd LD,
Kozyrskyj A, Patrick DM, Bowie WR,
Fitzgerald JM. Antibiotic use in children is
associated with increased risk of asthma.
Pediatrics 2009: 123: 1003–10.
30. Almqvist C, Wettermark B, Hedlin G, Ye W,
Lundholm C. Antibiotics and asthma medication in a large register-based cohort study
– confounding, cause and effect. Clin Exp
Allergy 2012: 42: 104–11.
31. Heintze K, Petersen KU. The case of drug
causation of childhood asthma: antibiotics
and paracetamol. Eur J Clin Pharmacol
2013; 69: 1197–209.
32. Stensballe LG, Simonsen J, Jensen SM,
Bønnelykke K, Bisgaard H. Use of antibiotics
during pregnancy increases the risk of
asthma in early childhood. J Pediatr 2013;
162: 832–838.e3.
33. Gern JE, Brooks GD, Meyer P, Chang A,
Shen K, Evans MD, Tisler C, Dasilva D,
Roberg KA, Mikus LD, Rosenthal LA, Kirk
CJ, Shult PA, Bhattacharya A, Li Z, Gangnon
R, Lemanske RF Jr. Bidirectional interactions between viral respiratory illnesses and
cytokine responses in the first year of life.
J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 72–8.
34. Gold DR, Bloomberg GR, Cruikshank WW, et
al. Parental characteristics, somatic fetal
growth, and season of birth influence innate
and adaptive cord blood cytokine responses.
J Allergy Clin Immunol 2009: 124: 1078–87.
35. Sly PD, Holt PG. Role of innate immunity in
the development of allergy and asthma. Curr
Opin Allergy Clin Immunol 2011; 11: 127–31.
36. Zhang G, Rowe J, Kusel M, Bosco A,
McKenna K, de Klerk N, et al. Interleukin-10/interleukin-5 responses at birth
predict risk for respiratory infections in
children with atopic family history. Am J
Respir Crit Care Med 2009: 179: 205–11.
37. Sly PD. The early origins of asthma: who
is really at risk? Curr Opin Allergy Clin
Immunol 2011; 11: 24–8.
38. Guerra S, Lohman IC, Halonen M, Martinez
FD, Wright AL. Reduced interferon gamma
production and soluble CD14 levels in early life
predict recurrent wheezing by 1 year of age.
Am J Respir Crit Care Med 2004: 169: 70–6.
39. Schaub B, Liu J, Schleich I, Höppler S,
Sattler C, von Mutius E. Impairment of T
helper and T regulatory cell responses
at birth. Allergy 2008: 63: 1438–47.
40. Hansen CH, Nielsen DS, Kverka M, et al.
Patterns of early gut colonization shape
future immune responses of the host. PLoS
One 2012: 7: e34043.
41. Björkstén B, Naaber P, Sepp E, Mikelsaar M.
The intestinal microflora in allergic Estonian
and Swedish 2-year-old children. Clin Exp
Allergy 1999; 29: 342–6. 42. Noverr MC, Huffnagle GB. The «microflora
hypothesis» of allergic diseases. Clin Exp
Allergy 2005: 35: 1511–20.
43. Oyama N, Sudo N, Sogawa H, Kubo C.
Antibiotic use during infancy promotes a
shift in the T(H)1 ⁄ T(H)2 balance toward
T(H)2-dominant immunity in mice. J Allergy
Clin Immunol 2001; 107: 153–9.
44. Schumann A, Nutten S, Donnicola D,
Comelli EM, Mansourian R, Cherbut C,
et al. Neonatal antibiotic treatment alters
gastrointestinal tract developmental gene
expression and intestinal barrier transcriptome. Physiol Genomics 2005; 23: 235–45.
45. Kalliomäki M, Salminen S, Poussa T,
Arvilommi H, Isolauri E. Probiotics and
prevention of atopic disease: 4-year
follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361 (9372): 1869–71.
46. West CE, Hammarström ML, Hernell O.
Probiotics during weaning reduce the
incidence of eczema. Pediatr Allergy
Immunol 2009; 20: 430–7.
◗◗
