Hälsoekonomiskt underlag Nationella riktlinjer för tjock- och ändtarmscancer 2014 Innehåll Inledning ................................................................................................................... 4 Kirurgi ......................................................................................................................... 5 Rad: K043a Tillstånd: Ändtarmscancer, elektiv operation, utan kontraindikation för laparoskopisk kirurgi Åtgärd: Öppen eller laparoskopisk kirurgi ............................................................................................ 5 Rad: K043b Tillstånd: Ändtarmscancer, elektiv operation, utan kontraindikation för robotkirurgi Åtgärd: Robotkirurgi .................................. 8 Rad: K044a Tillstånd: Tjocktarmscancer, elektiv operation, utan kontraindikation för laparoskopisk kirurgi Åtgärd: Öppen eller laparoskopisk kirurgi .......................................................................................... 11 Rad: K044b Tillstånd: Tjocktarmscancer, elektiv operation, utan kontraindikation för robotkirurgi Åtgärd: Robotkirurgi ................................ 14 Läkemedel .............................................................................................................. 17 Rad: K033 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, inför operation Åtgärd: Trombosprofylax från dagen före operation och 30 dagar framåt jämfört med under 10 dagar .......................................................................... 17 Rad: K081 Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium II utan eller med begränsat med riskfaktorer (cirka 15-20 procents risk för återfall) Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi (intravenös eller peroral) .................................................................................. 21 Rad: K082a Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium II med riskfaktorer Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi (intravenös eller peroral) ........................................................... 26 Rad: K082b Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium II med riskfaktorer Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling, 5-FU-baserad kombinationsbehandling ................................................................................ 31 Rad: K083a Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium III Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling, 5-FU monoterapi (intravenös eller peroral) ....................................................................................................... 37 Rad: K083b Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium III med eller utan riskfaktorer Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling, 5FU-baserad kombinationsbehandling .......................................................... 42 Rad: K122 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser, kombinationsbehandling inte lämplig eller nödvändig primärt Åtgärd: Palliativ behandling i första linjen med cytostatika fluoropyrimidin (FU, modulerad 5-FU eller oralt capecitabin) med tillägg av bevacizumab ............................................................................................... 48 Rad: K125 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, metastaser, radikal operation möjlig om tumörtillbakabildning uppnås Åtgärd: Behandling i första linjen med cytostatika (modulerad ”infusions”-5-FU-behandling + irinotekan eller oxaliplatin) med tillägg av EGFR-hämmare (cetuximab eller panitumumab) för RAS vildtyptumör .................................................... 54 Rad: K128 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser Åtgärd: Palliativ behandling i första linjen med cytostatika (fluoropyrimidin med irinotekan eller oxaliplatin) med tillägg av bevacizumab .....................................................................................................62 Rad: K130a Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser, svikt på första linjens kombinationscytostatika Åtgärd: Palliativ behandling i andra linjen med cytostatika (5-FU och oxaliplatin eller irinotekan beroende på vilken kombination som gavs i första linjen) med tillägg av bevacizumab .........................................................................70 Rad: K130b Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser, svikt på första linjens kombinationscytostatika med bevacizumab Åtgärd: Palliativ behandling, byte till andra linjens kombinationscytostatika med fortsatt bevacizumab ................................78 Rad: K130c Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser, svikt på första linjens oxaliplatin innehållande kombinationscytostatika med eller utan bevacizumab Åtgärd: Palliativ behandling med kombinationen irinotekan/5-FU och angiogeneshämmaren afli-bercept i andra linjen (efter svikt på kombinationen 5FU och oxaliplatin med eller utan bevacizumab) ............................................86 Rad: K131 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, vildtyp RAS, lokalrecidiv och/eller metastaser, svikt på både irinotekan och oxaliplatin Åtgärd: Palliativ behandling i tredje linjen med kombinationen irinotekan och EGFR-hämmare .........................................92 Rad: K132 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser, vilka inte uppvisar mutationer i RAS-generna (KRAS och NRAS) svikt på både 5-FU, irinotekan och oxaliplatin med eller utan bevacizumab Åtgärd: Palliativ behandling i tredje linjen med enbart EGFR-hämmare..................................................................................................99 Rad: K133 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser Åtgärd: Palliativ behandling med regorafenib ................... 105 Inledning Institutet för hälso- och sjukvårdsekonomi (IHE) har på uppdrag av Socialstyrelsen, enligt ramavtal, tagit fram det hälsoekonomiska underlaget som finns i denna bilaga. IHE har tagit fram underlaget i samarbete med faktaordföranden för tjock- och ändtarmscancer. I metodbilagan finns ytterligare information om hur det hälsoekonomiska underlaget tagits fram. 4 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Kirurgi Rad: K043a Tillstånd: Ändtarmscancer, elektiv operation, utan kontraindikation för laparoskopisk kirurgi Åtgärd: Öppen eller laparoskopisk kirurgi Jämförelsealternativ: Öppen kirurgi Metod: skattning (förenklad kalkyl) Då effekten av laparoskopisk kirurgi och öppen kirurgi på lång sikt är likvärdig har vi valt att endast göra en skattning av kostnaderna för de båda alternativen. Skattningen av direkta kostnader utgick från operationstid, instrumentkostnad och vårdtid medan skattningen av indirekta kostnader utgick från sjukskrivningsdagar. Vi saknar enhetspriser för förbrukningsinstrument vid rektal kirurgi och enhetspriser har istället tagits från en svensk studie av kostnader vid elektiv operation av koloncancer [1]. Enhetspriser för anestesistart, operationsminuter, postoperativa minuter, intagning på vårdavdelning och slutenvårdsdygn har hämtats från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen 2013 [2] medan enhetspriser för sjukskrivningsdagar (produktionsbortfall) har beräknats från lönestatistik med tillägg av sociala avgifter [3,4]. Samtliga kostnader har beräknats i 2013 års prisnivå och redovisas i tabell 1. Tabell 1. Enhetspriser för öppen kirurgi och laparoskopisk kirurgi (kronor 2013) Enhetspriser Kronor Instrumentkostnad, öppen 2 504 Instrumentkostnad, laparoskopisk 9 877 Anestesistart 720 Operationsminuter 207 Postoperativa minuter 14 Intagning på vårdavdelning 3 192 Slutenvårdsdygn 3 811 Produktionsbortfall (per dag) 2 282 Det genomsnittliga antalet operationsminuter och slutenvårdsdygn har hämtats från det svenska rektalcancerregistret [5]. Fördelen med att använda dessa data är dels att de representerar behandling i svensk praxis, dels att de HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 5 täcker en senare tidsperiod än de randomiserade internationella studierna gör. Nackdelen är att dessa data inte är randomiserade vilket innebär att patientmaterialet kan vara selekterat. Någon större selektion verkar emellertid inte ha skett. Andelen patienter med ASA-klass 1 och 2 är jämförbar (72 procent för laparoskopisk mot 75 procent för öppen kirurgi). Även andelen patienter med tumörstadium T4 är jämförbar (7 procent för laparoskopisk mot 8 procent för öppen kirurgi). Det genomsnittliga antalet postoperativa minuter saknas i denna rapport och har istället hämtats från den svenska studien av kostnader vid elektiv operation av koloncancer [1]. Andelen patienter som genomgått kirurgi men inte får adjuvant cytostatikabehandling och antalet sjukskrivningsdagar för denna grupp patienter har diskuterats med klinisk expertis som deltar i riktlinjearbetet. Andelen utan adjuvant cytostatikabehandling har satts till 60 procent och vi har antagit att den genomsnittliga sysselsättningsgraden är 80 procent. Resursanvändningen redovisas i tabell 2. Tabell 2. Resursanvändning för öppen kirurgi, laparoskopisk kirurgi och robotkirurgi Resursanvändning Öppen Laparoskopisk Operationsminuter 265 268 Postoperativa minuter 564 443 Slutenvårdsdygn 10 8 Sjukskrivningsdagar 45 35 Resultat De direkta kostnaderna skiljer sig inte väsentligt mellan laparoskopisk kirurgi och öppen kirurgi vid ändtarmscancer. Utifrån Socialstyrelsens statistik över operationer i slutenvård för 2010 [6] har vi beräknat att endast 31 procent av patienterna som genomgår kirurgi är i arbetsför ålder, det vill säga under 65 år, och skillnaden i indirekta kostnader är därför relativt liten. De totala kostnaderna skiljer sig därför inte heller väsentligt mellan laparoskopisk kirurgi och öppen kirurgi vid ändtarmscancer. Kostnaderna redovisas i tabell 3. Tabell 3. Kostnader för öppen kirurgi och laparoskopisk kirurgi (kronor 2013) Kostnader Öppen Laparoskopisk Differens Operationskostnad 63 471 62 398 -1 073 Instrumentkostnad 2 504 9 877 7 373 Vårdkostnad 41 302 33 680 -7 622 Direkt kostnad 107 277 105 955 -1 322 Indirekt kostnad 18 129 14 101 -4 029 Total kostnad 125 407 120 056 -5 351 Diskussion Den kortsiktiga effekten på livskvalitet efter laparoskopisk kirurgi vid ändtarmscancer är osäker. En referenspunkt är en svensk studie som har visat att 6 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN den kortsiktiga livskvaliteten efter laparoskopisk kirurgi vid koloncancer är bättre än efter öppen kirurgi [7]. Resultatet från EuroQol-indexet (EQ-5D) var bättre både två och fyra veckor efter laparoskopisk kirurgi. Skillnaden i kvalitetsjusterade levnadsår (QALY) uppskattades med hjälp av interpolering till knappt 0,02 QALY vid koloncancer. Om ett liknande förhållande finns vid ändtarmscancer så innebär det en låg till måttlig kostnad per QALY för laparoskopisk kirurgi så länge kostnaden för laparoskopisk kirurgi inte överstiger kostnaden för öppen kirurgi med mer än 10 000 kronor. Slutsats Effekten av laparoskopisk kirurgi och öppen kirurgi är likvärdig på lång sikt och ur ett rent kostnadsperspektiv förefaller metoderna vara likvärdiga. Den kortsiktiga effekten på livskvaliteten är osäker. Om effekten på livskvalitet vid ändtarmscancer är snarlik effekten vid koloncancer så framstår laparoskopisk kirurgi som ett kostnadseffektivt alternativ. Detta resultat bör emellertid tolkas med försiktighet. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Janson M, Bjorholt I, Carlsson P, et al. Randomized clinical trial of the costs of open and laparoscopic surgery for colonic cancer. Br J Surg. Apr 2004;91(4):409–417. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Ekonomifakta (2011). Sociala avgifter. www.ekonomifakta.se. Statistiska centralbyrån (2011). Arbetsinkomst för samtliga helårs- och heltidsanställda 20–64 år. http://www.ssd.scb.se/databaser/makro/start.asp. Syk IM, P. Laparoskopisk kolorektal cancerkirurgi – var står vi idag? Svensk Kirurgi. 2011;69(3):120–123. Socialstyrelsen. Operationer i slutenvård. 2012; http://192.137.163.49/sdb/ope/val.aspx. Janson M, Lindholm E, Anderberg B, Haglind E. Randomized trial of health-related quality of life after open and laparoscopic surgery for colon cancer. Surg Endosc. May 2007;21(5):747–753. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 7 Rad: K043b Tillstånd: Ändtarmscancer, elektiv operation, utan kontraindikation för robotkirurgi Åtgärd: Robotkirurgi Jämförelsealternativ: Öppen kirurgi eller laparoskopisk kirurgi Metod: skattning (förenklad kalkyl) Eftersom det saknas långtidsresultat från studier som jämför robotkirurgi med laparoskopisk kirurgi eller öppen kirurgi vid ändtarmscancer kan vi enbart skatta kostnaderna för de olika alternativen. Skattningen av direkta kostnader utgick från operationstid, instrumentkostnad och vårdtid medan skattningen av indirekta kostnader utgick från sjukskrivningsdagar. Vi saknar enhetspriser för förbrukningsinstrument vid rektal kirurgi. Enhetspriser har istället tagits från en svensk studie av kostnader vid elektiv operation av koloncancer [1]. Enhetspriset för instrumentkostnaden vid robotkirurgi har hämtats från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen 2013 [2] och innefattar även investerings- och servicekostnader för roboten. Även enhetspriser för anestesistart, operationsminuter, postoperativa minuter, intagning på vårdavdelning och slutenvårdsdygn har hämtats från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen 2013 medan enhetspriser för sjukskrivningsdagar (produktionsbortfall) har beräknats från lönestatistik med tillägg av sociala avgifter [3,4]. Samtliga kostnader har beräknats i 2013 års prisnivå och redovisas i tabell 1. Tabell 4. Enhetspriser för öppen kirurgi laparoskopisk kirurgi och robotkirurgi (kronor 2013) Enhetspriser Kronor Instrumentkostnad, öppen 2 504 Instrumentkostnad, laparoskopisk 9 877 Instrumentkostnad, robot 38 466 Anestesistart 720 Operationsminuter 207 Postoperativa minuter 14 Intagning på vårdavdelning 3 192 Slutenvårdsdygn 3 811 Produktionsbortfall (per dag) 2 282 Det genomsnittliga antalet operationsminuter och slutenvårdsdygn för öppen kirurgi och laparoskopisk kirurgi har hämtats från det svenska ändtarmscan8 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN cerregistret [5]. Det genomsnittliga antalet operationsminuter för robotkirurgi har beräknats som ett viktat medelvärde av operationstiden i de studier som redovisats i den kliniska genomgången. Det genomsnittliga antalet postoperativa minuter saknas i denna rapport och har istället hämtats från den svenska studien av kostnader vid elektiv operation av koloncancer [1]. Andelen patienter som genomgått kirurgi men inte får adjuvant cytostatikabehandling och antalet sjukskrivningsdagar för denna grupp patienter har diskuterats med klinisk expertis som deltar i riktlinjearbetet. Andelen utan adjuvant cytostatikabehandling har satts till 60 procent och vi har antagit att den genomsnittliga sysselsättningsgraden är 80 procent. Resursanvändningen redovisas i tabell 2. Tabell 5. Resursanvändning för öppen kirurgi laparoskopisk kirurgi och robotkirurgi Resursanvändning Öppen Laparoskopisk Robot Operationsminuter 265 268 273 Postoperativa minuter 564 443 443 Slutenvårdsdygn 10 8 8 Sjukskrivningsdagar 45 35 35 Tabell 6. Kostnader för öppen kirurgi, laparoskopisk kirurgi och robotkirurgi (kronor 2013) Differens mellan robot och laparoskopisk Öppen Laparoskopisk Robot Differens mellan robot och öppen Operationskostnad Instrumentkostnad Vårdkostnad 63 471 62 398 63 367 -104 969 2 504 9 877 38 466 35 962 28 589 41 302 33 680 33 680 -7 622 0 Direkt kostnad 107 27 7 18 129 105 955 135 51 3 14 101 28 236 29 558 -4 029 0 125 40 7 120 056 149 61 4 24 207 29 558 Kostnader Indirekt kostnad Total kostnad 14 101 Resultat Vår skattning visar att de direkta kostnaderna för robotkirurgi vid ändtarmscancer är ungefär 28 000 kronor högre än vid öppen kirurgi och 30 000 kronor högre än vid laparoskopisk kirurgi. Utifrån Socialstyrelsens statistik över operationer i slutenvård för 2010 [6] har vi beräknat att endast 31 procent av patienterna som genomgår kirurgi är i arbetsför ålder, det vill säga under 65 år, och skillnaden i indirekta kostnader är därför relativt liten. Vår skattning visar att de totala kostnaderna för robotkirurgi vid ändtarmscancer är ungefär 24 000 kronor högre än vid öppen kirurgi och 30 000 högre än vid laparoskopisk kirurgi. Kostnaderna redovisas i tabell 3. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 9 Slutsats Ur ett rent kostnadsperspektiv förefaller öppen eller laparoskopisk kirurgi vid ändtarmscancer medföra lägre kostnader än robotkirurgi. Då effektmått saknas bör resultaten emellertid tolkas med försiktighet. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 10 Janson M, Bjorholt I, Carlsson P, et al. Randomized clinical trial of the costs of open and laparoscopic surgery for colonic cancer. Br J Surg. Apr 2004;91(4):409–417. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Ekonomifakta (2011). Sociala avgifter. www.ekonomifakta.se. Statistiska centralbyrån (2011). Arbetsinkomst för samtliga helårs- och heltidsanställda 20–64 år. http://www.ssd.scb.se/databaser/makro/start.asp. Syk IM, P. Laparoskopisk kolorektal cancerkirurgi – var står vi idag? Svensk Kirurgi. 2011;69(3):120–123. Socialstyrelsen. Operationer i slutenvård. 2012; http://192.137.163.49/sdb/ope/val.aspx. Janson M, Lindholm E, Anderberg B, Haglind E. Randomized trial of health-related quality of life after open and laparoscopic surgery for colon cancer. Surg Endosc. May 2007;21(5):747–753. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Rad: K044a Tillstånd: Tjocktarmscancer, elektiv operation, utan kontraindikation för laparoskopisk kirurgi Åtgärd: Öppen eller laparoskopisk kirurgi Jämförelsealternativ: Öppen kirurgi Metod: skattning (förenklad kalkyl) Då effekten av laparoskopisk kirurgi och öppen kirurgi är likvärdig på lång sikt har vi valt att endast göra en skattning av kostnaderna för de båda alternativen. Skattningen av direkta kostnader utgick från operationstid, instrumentkostnad och vårdtid medan skattningen av indirekta kostnader utgick från sjukskrivningsdagar. Enhetspriser för förbrukningsinstrument har tagits från en svensk studie av kostnader för elektiv operation vid tjocktarmscancer [1]. Enhetspriser för anestesistart, operationsminuter, postoperativa minuter, intagning på vårdavdelning och slutenvårdsdygn har hämtats från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen 2013 [2] medan enhetspriser för sjukskrivningsdagar (produktionsbortfall) har beräknats från lönestatistik med tillägg av sociala avgifter [3,4]. Samtliga kostnader har beräknats i 2013 års prisnivå och redovisas i tabell 1. Tabell 7. Enhetspriser för öppen kirurgi och laparoskopisk kirurgi (kronor 2013) Enhetspriser Kronor Instrumentkostnad, öppen 2 504 Instrumentkostnad, laparoskopisk 9 877 Anestesistart 720 Operationsminuter 207 Postoperativa minuter 14 Intagning på vårdavdelning 3 192 Slutenvårdsdygn 3 811 Produktionsbortfall (per dag) 2 282 Det genomsnittliga antalet operationsminuter och slutenvårdsdygn har hämtats från det svenska koloncancerregistret [5]. Fördelen med att använda dessa data är dels att de representerar svensk praxis och dels att de täcker en senare tidsperiod än de randomiserade internationella studierna gör. Nackdelen är att dessa data inte är randomiserade vilket innebär att patientmaterialet är selekterat. I den laparaskopiska gruppen finns högre andel ASA 1 och 2 (77 procent mot 54 procent), högre andel sigmoideumcancer (53 procent mot 22 procent) och lägre andel T4 (10 procent mot 19 procent). Det genomsnittHÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 11 liga antalet postoperativa minuter saknas i denna rapport och har istället hämtats från den svenska studien av kostnader vid elektiv operation av tjocktarmscancer [1]. Andelen patienter som genomgått kirurgi men inte får adjuvant cytostatikabehandling och antalet sjukskrivningsdagar för denna grupp patienter har diskuterats med klinisk expertis som deltar i riktlinjearbetet. Andelen utan adjuvant cytostatikabehandling har satts till 60 procent och vi har antagit att den genomsnittliga sysselsättningsgraden är 80 procent. Resursanvändningen redovisas i tabell 2. Tabell 8. Resursanvändning för öppen kirurgi och laparoskopisk kirurgi Resursanvändning Öppen Laparoskopisk Operationsminuter 160 180 Postoperativa minuter 564 443 Slutenvårdsdygn 7 4 Sjukskrivningsdagar 25 15 Resultat De direkta kostnaderna skiljer sig inte väsentligt mellan laparoskopisk kirurgi och öppen kirurgi vid tjocktarmscancer. Utifrån Socialstyrelsens statistik över operationer i slutenvård för 2010 [6] har vi beräknat att endast 31 procent av patienterna som genomgår kirurgi är i arbetsför ålder, det vill säga under 65 år, och skillnaden i indirekta kostnader är därför relativt liten. De totala kostnaderna skiljer sig därför inte heller väsentligt mellan laparoskopisk kirurgi och öppen kirurgi vid tjocktarmscancer. Kostnaderna redovisas i tabell 3. Tabell 9. Kostnader för öppen kirurgi och laparoskopisk kirurgi (kronor 2013) Kostnader Öppen Laparoskopisk Differens Operationskostnad 41 736 44 182 2 446 Instrumentkostnad 2 504 9 877 7 373 Vårdkostnad 29 869 18 436 -11 433 Direkt kostnad 74 109 72 495 -1 614 Indirekt kostnad 8 434 5 061 -3 374 Total kostnad 82 544 77 556 -4 988 En svensk studie har visat att den kortsiktiga livskvaliteten efter laparoskopisk kirurgi vid tjocktarmscancer är bättre än efter öppen kirurgi [7]. Resultatet från EuroQol-indexet (EQ-5D) var bättre både två och fyra veckor efter laparoskopisk kirurgi. Skillnaden i kvalitetsjusterade levnadsår (QALY) uppskattades med hjälp av interpolering till knappt 0,02 QALY. Detta innebär att laparoskopisk kirurgi är kostnadsbesparande, dvs. medför både en lägre kostnad och en något bättre livskvalitet i jämförelse med öppen kirurgi. Känslighetsanalys 12 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Som en känslighetsanalys har vi valt att variera skillnaden i antalet slutenvårdsdagar mellan 0 och 3 (tabell 4). Tabell 10. Känslighetsanalys (kronor 2013) Differens i slutenvårdsdygn mellan öppen och laparoskopisk kirurgi QALY Total kostnad Kostnad per QALY 3 (basanalys, se Tabell 3) 2 1 0,02 0,02 0,02 -4 988 -1 177 2 634 -249 400 -58 850 131 700 0 0,02 6 445 322 250 Kostnadseffektivitet Kostnadsbesparande Kostnadsbesparande Måttlig kostnadseffektkvot Måttlig kostnadseffektkvot Slutsats Effekten av laparoskopisk och öppen kirurgi är likvärdig på lång sikt och ur ett rent kostnadsperspektiv förefaller metoderna vara likvärdiga. Om vi även väger in patientens kortsiktiga livskvalitet efter operationen så framstår laparoskopisk kirurgi som ett kostnadsbesparande eller kostnadseffektivt alternativ. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Janson M, Bjorholt I, Carlsson P, et al. Randomized clinical trial of the costs of open and laparoscopic surgery for colonic cancer. Br J Surg. Apr 2004;91(4):409–417. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Ekonomifakta (2011). Sociala avgifter. www.ekonomifakta.se. Statistiska centralbyrån (2011). Arbetsinkomst för samtliga helårs- och heltidsanställda 20–64 år. http://www.ssd.scb.se/databaser/makro/start.asp. Syk IM, P. Laparoskopisk kolorektal cancerkirurgi – var står vi idag? Svensk Kirurgi. 2011;69(3):120–123. Socialstyrelsens. Operationer i slutenvård. 2012; http://192.137.163.49/sdb/ope/val.aspx. Janson M, Lindholm E, Anderberg B, Haglind E. Randomized trial of health-related quality of life after open and laparoscopic surgery for colon cancer. Surg Endosc. May 2007;21(5):747–753. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 13 Rad: K044b Tillstånd: Tjocktarmscancer, elektiv operation, utan kontraindikation för robotkirurgi Åtgärd: Robotkirurgi Jämförelsealternativ: Öppen kirurgi eller laparoskopisk kirurgi Metod: skattning (förenklad kalkyl) Eftersom det saknas långtidsresultat från studier som jämfört robotkirurgi med laparoskopisk kirurgi eller öppen kirurgi vid tjocktarmscancer kan vi enbart skatta kostnaderna för de olika alternativen. Skattningen av direkta kostnader utgick från operationstid, instrumentkostnad och vårdtid medan skattningen av indirekta kostnader utgick från sjukskrivningsdagar. Enhetspriser för förbrukningsinstrument har tagits från en svensk studie av kostnader för elektiv operation vid tjocktarmscancer [1]. Enhetspriset för instrumentkostnaden vid robotkirurgi har tagits från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen 2013 [2] och innefattar även investerings- och servicekostnader för roboten. Även enhetspriser för anestesistart, operationsminuter, postoperativa minuter, intagning på vårdavdelning och slutenvårdsdygn har hämtats från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen 2013 medan enhetspriser för sjukskrivningsdagar (produktionsbortfall) har beräknats från lönestatistik med tillägg av sociala avgifter [3,4]. Samtliga kostnader har beräknats i 2013 års prisnivå och redovisas i tabell 1. Tabell 11. Enhetspriser för öppen kirurgi, laparoskopisk kirurgi och robotkirurgi (kronor 2013) Enhetspriser Kronor Instrumentkostnad, öppen 2 504 Instrumentkostnad, laparoskopisk 9 877 Instrumentkostnad, robot 38 466 Anestesistart 720 Operationsminuter 207 Postoperativa minuter 14 Intagning på vårdavdelning 3 192 Slutenvårdsdygn 3 811 Produktionsbortfall (per dag) 2 282 Det genomsnittliga antalet operationsminuter och slutenvårdsdygn för öppen kirurgi och laparoskopisk kirurgi har hämtats från det svenska koloncancerregistret [5]. Det genomsnittliga antalet operationsminuter för robotkirurgi 14 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN har beräknats som ett viktat medelvärde av operationstiden i de studier som redovisats i den kliniska genomgången. Det genomsnittliga antalet postoperativa minuter saknas i denna rapport och har istället hämtats från den svenska studien av kostnader vid elektiv operation av tjocktarmscancer [1]. Andelen patienter som genomgått kirurgi men inte får adjuvant cytostatikabehandling och antalet sjukskrivningsdagar för denna grupp patienter har diskuterats med klinisk expertis som deltar i riktlinjearbetet. Andelen utan adjuvant cytostatikabehandling har satts till 60 procent och vi har antagit att den genomsnittliga sysselsättningsgraden är 80 procent. Resursanvändningen redovisas i tabell 2. Tabell 12. Resursanvändning för öppen kirurgi, laparoskopisk kirurgi och robotkirurgi Resursanvändning Öppen Laparoskopisk Robot Operationsminuter 160 180 194 Postoperativa minuter 564 443 443 Slutenvårdsdygn 7 4 4 Sjukskrivningsdagar 25 15 15 Resultat Vår skattning visar att de direkta kostnaderna för robotkirurgi vid tjocktarmscancer är ungefär 30 000 högre än vid öppen och 20 000 kronor högre än vid laparoskopisk kirurgi. Utifrån Socialstyrelsens statistik över operationer i slutenvård för 2010 [6] har vi beräknat att endast 31 procent av patienterna som genomgår kirurgi är i arbetsför ålder, det vill säga under 65 år, och skillnaden i indirekta kostnader är därför relativt liten. Vår skattning visar att de totala kostnaderna för robotkirurgi vid tjocktarmscancer är ungefär 27 000 kronor högre än vid öppen kirurgi och 20 000 högre än vid laparoskopisk kirurgi. Kostnaderna redovisas i tabell 3. Tabell 13. Kostnader för öppen kirurgi, laparoskopisk kirurgi och robotkirurgi (kronor 2013) Kostnader Öppen Laparoskopisk Robot Differens mellan robot och öppen Differens mellan robot och laparoskopisk Operationskostnad 41 736 44 182 47 148 5 411 2 965 Instrumentkostnad 2 504 9 877 38 466 35 962 28 589 Vårdkostnad 29 869 29 869 18 436 -11 433 -11 433 Direkt kostnad 74 109 83 928 104 050 29 940 20 122 Indirekt kostnad 8 434 5 061 5 061 -3 374 0 Total kostnad 82 544 88 989 109 110 26 566 20 122 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 15 Slutsats Ur ett rent kostnadsperspektiv förefaller öppen eller laparoskopisk kirurgi vid tjocktarmscancer medföra lägre kostnader än robotkirurgi. Då effektmått saknas bör resultaten emellertid tolkas med försiktighet. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 16 Janson M, Bjorholt I, Carlsson P, et al. Randomized clinical trial of the costs of open and laparoscopic surgery for colonic cancer. Br J Surg. Apr 2004;91(4):409–417. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Ekonomifakta (2011). Sociala avgifter. www.ekonomifakta.se. Statistiska centralbyrån (2011). Arbetsinkomst för samtliga helårs- och heltidsanställda 20–64 år. http://www.ssd.scb.se/databaser/makro/start.asp. Syk IM, P. Laparoskopisk kolorektal cancerkirurgi – var står vi idag? Svensk Kirurgi. 2011;69(3):120–123. Socialstyrelsen. Operationer i slutenvård. 2012; http://192.137.163.49/sdb/ope/val.aspx. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Läkemedel Rad: K033 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, inför operation Åtgärd: Trombosprofylax från dagen före operation och 30 dagar framåt jämfört med under 10 dagar Jämförelsealternativ: Trombosprofylax från dagen före operation och 10 dagar framåt Bakgrund Enligt den kliniska genomgången av fem studier med sammanlagt 1 611 patienter så medför förlängd trombosprofylax, från 10 dagar till 30 dagar, en minskning av risken för venös tromboembolism från 13 till 5 procent, majoriteten av dessa djup ventrombos. Minskningen av risken sker utan någon ökning av blödningsrisken. Det är däremot osäkert om den minskade risken för venös tromboembolism även leder till en minskad dödlighet. Metod: Skattad (förenklad kalkyl) Vi har gjort ett förenklat antagande att samtliga fall av venös tromboembolism är djup ventrombos. I vår grundanalys utgår vi också från att den minskade risken för venös tromboembolism inte leder till en minskad dödlighet. Detta innebär att grundanalysen genomförs som en ren kostnadsminimeringsanalys. Direkta kostnader Direkta kostnader för trombosprofylaxen har beräknats utifrån läkemedelskostnader och eventuella administreringskostnader. Vi har antagit att profylaxkostnaderna för de första 10 dagarna är identiska och påbörjar därför analysen från och med dag 11. Kostnaden för profylax utgår från att patienterna behandlas med dalteparin 5 000 IE per dag. Om patienten inte kan administrera behandlingen själv eller med hjälp av anhörig så tillkommer en daglig kostnad för att få subkutana injektioner i primärvården. I grundanalysen har vi antagit att 50 procent av patienterna kan administrera behandlingen själva. Direkta kostnader för djup ventrombos har beräknats utifrån kostnader för det akuta omhändertagandet samt läkemedelskostnader och administreringskostnader för den efterföljande antikoagulationsbehandlingen. Priser för läkemedel är tagna från FASS 2013 [1] och sjukvårdsresurser från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen [2] (tabell 1). HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 17 De akuta kostnaderna för djup ventrombos har beräknats utifrån kostnaden för fyra vårddagar á 4 739 kronor. Kostnaden för den efterföljande antikoagulationsbehandlingen utgår från att patienterna behandlas med warfarin 2,5 tabletter á 2,5 mg dagligen under 4,5 månader (3–6 månader). Under denna tid beräknas även kostnader för fyra PK(INR) prover. Tabell 14. Enhetskostnader (kronor 2013) Typ Kostnad Dalteparin, 10 förfyllda sprutor á 5 000 IE Besök hos distriktsköterska för injektion Akut behandling av djup ventrombos Warfarin, 100 tabletter á 2,5 mg Provtagning, PK(INR) 330,50 565 18 956 91 314 Resultat Enligt grundanalysen innebär 30 dagars profylaxbehandling en kostnadsökning på cirka 4 700 kronor mer jämfört med 10 dagars behandling, efter att hänsyn tagits till minskade kostnader för trombosbehandling (tabell 2). Tabell 15. Resultattabell (kronor 2013) 10 dagar 30 dagar Kostnadsskillnad Förlängd profylax - 6 311 6 311 Trombosbehandling 2 667 1 026 -1 642 Total kostnad 2 667 7 337 4 669 Känslighetsanalys Vi är osäkra på andelen patienter som kan administrera den subkutana profylaxbehandlingen själva. I en känslighetsanalys har vi därför varierat andelen patienter som själva administrerar sin behandling från 25 till 75 procent (tabell 3). I samtliga fall innebar 30 dagars profylaxbehandling en kostnadsökning men ökningen varierade mellan cirka 1 800 kronor och 7 500 kronor per behandlad patient. Tabell 16. Känslighetsanalys av andel som själva administrerar sin profylaxbehandling (kronor 2013) Andel 10 dagar 30 dagar Kostnadsskillnad 25 procent 2 666 10 161 7 495 50 procent (basanalys) 2 666 7 336 4 670 75 procent 2 666 4 511 1 845 Grundanalysen utgick från att den minskade risken för venös tromboembolism inte leder till någon minskad dödlighet. I en känslighetsanalys har vi undersökt vilken kostnadseffektkvot det skulle innebära om venös tromboembolism efter resektion av tjock- eller ändtarmscancer leder till en viss överdödlighet. Det ska poängteras att denna analys baseras på antaganden och utgår från publicerade risker vid venös tromboembolism i allmänhet då 18 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN pålitlig data kring risken vid venös tromboembolism efter resektion av tjockeller ändtarmscancer saknas. Venös tromboembolism i allmänhet är förknippat med ökat sjuklighet och dödlighet. I en norsk studie följdes 93 769 personer varav 482 drabbades av djup ventrombos [3]. Bland dessa patienter var 30-dagarsdödligheten 4,6 procent och 1-årsdödligheten 21 procent. Ett stort antal av dödsfallen orsakades dock av cancer. Om cancerpatienterna exkluderas var 30dagarsdödligheten 1,8 procent och 1-årsdödligheten 11,1 procent. I en holländsk studie jämfördes dödligheten hos 4 965 patienter som drabbats av en första djup ventrombos med dödligheten hos en kontrollgrupp på 6 297 personer [4]. Dödlighet efter 1 år, 5 år och 8 år beräknades och jämfördes med en matchad kontrollgrupp. En analys av hela patientpopulationen visade en absolut ökad dödsrisk på 3,7 procentenheter efter ett år; 8,3 procentenheter efter 5 år och 9,9 efter 8 år. En subgruppsanalys av 2 949 patienter med provocerad venös tromboembolism visade en absolut ökad dödsrisk på 0,4 procentenheter efter ett år; 1,4 procentenheter efter 5 år och 1,9 efter 8 år. Ytterligare en subgruppsanalys visade att 650 patienter med malignitet och venös tromboembolism hade en femfaldigt ökad dödsrisk jämfört med en kontrollgrupp med malignitet utan venös tromboembolism. I känslighetsanalysen testade vi vad det skulle innebära för kostnadseffektskvot om venös tromboembolism innebar en ökad dödlighet med 1 respektive 5 procentenheter (tabell 4). Enligt den hälsoekonomiska analysen av adjuvant behandling var den förväntade överlevnaden efter resektion av tjock- eller ändtarmscancer ungefär 7 kvalitetsjusterade vunna levnadsår (QALY). Vi repeterade analysen under antaganden att 25–75 procent av patienterna själva administrerade sin profylaxbehandling. Tabell 17. Känslighetsanalys av relationen mellan venös tromboembolism och ökad dödlighet (kronor 2013) Ökad absolut dödlighet QALY kostnadseffektkvot 25 procent 50 procent (basanalys) 75 procent 0 procentenheter (basanalys) 0 - - - 1 procentenhet 0,006 1 338 443 833 979 329 514 2 procentenheter 0,011 669 221 416 989 164 757 5 procentenheter 0,028 267 689 166 796 65 903 Slutsats • Om venös tromboembolism efter resektion av tjock- eller ändtarmscancer inte leder till någon överdödlighet så innebär 30 dagars profylaxduration en kostnadsökning motsvarande 1 800–7 500 kronor per behandlad patient, beroende på antagandet om andel patienter som själva kan administrera subkutana injektioner. • Om venös tromboembolism medför en ökad dödlighet på 1 procentenhet så innebär 30 dagars profylax en måttlig till mycket hög kostnad per QALY (330 000–1 300 000 kronor). HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 19 • Om venös tromboembolism medför en ökad dödlighet på 2 procentenhet så innebär 30 dagars profylax en måttlig till hög kostnad per QALY (165 000–670 000 kronor). • Om venös tromboembolism medför en ökad dödlighet på 5 procentenheter så innebär 30 dagars profylax en låg till måttlig kostnad per QALY (66 000–268 000 kronor). Analysens resultat är framför allt beroende av antaganden om dödligheten i samband med venös tromboembolism men även i stor utsträckning av antagandet om andel patienter som själva kan administrera subkutana injektioner. Referenser 1. 2. 3. 4. 20 Läkemedelsindustriföreningens Service AB. FASS. 2013; www.fass.se. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen 2013. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad P, Cannegieter SC, Rosendaal FR, Hammerstrom J. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study. J Thromb Haemost. Apr 2007;5(4):692–699. Flinterman LE, van Hylckama Vlieg A, Cannegieter SC, Rosendaal FR. Long-term survival in a large cohort of patients with venous thrombosis: incidence and predictors. PLoS Med. Jan 2012;9(1):e1001155. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Rad: K081 Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium II utan eller med begränsat med riskfaktorer (cirka 15-20 procents risk för återfall) Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling, 5FU monoterapi (intravenös eller peroral) Jämförelsealternativ: Enbart kirurgi Bakgrund Patienter som har opererats för tjocktarmscancer stadium II utan riskfaktorer har cirka 25 procents risk för recidiv inom tre år och förtida död inom fem år. Enligt det kliniska underlaget innebär behandling med adjuvant monoterapi en hazard ratio (HR) på 0,85 (0,78–0,95) för recidivfri överlevnad och en HR på 0,82 (0,70–0,95) för totalöverlevnad i jämförelse med enbart kirurgi. Vi har skattat kostnadseffektiviteten för adjuvant monoterapi i jämförelse mot enbart kirurgi. Metod: kalkylerad (fördjupad kalkyl) För den fördjupade kalkylen har vi konstruerat en hälsoekonomisk simuleringsmodell. Modellen utgår från att patienten kan befinna sig i ett av tre olika hälsotillstånd: remission, recidiv eller avliden. Utifrån det kliniska underlaget skattas fördelningen av patientpopulationen mellan de olika tillstånden över en livslång tidsperiod. Varje hälsotillstånd sammankopplas därefter med olika livskvalitetsvikter och kostnader utifrån tillståndets behandling. Hälsovinster beräknas i livskvalitetsjusterade levnadsår (QALY) och både QALY och kostnader har diskonterats enligt sedvanlig hälsoekonomisk metod med 3 procent per år [1]. Därefter jämförs skillnaden i hälsovinster och kostnader mellan behandlingsalternativen, och en inkrementell kostnadseffektkvot beräknas. Överlevnad För enbart kirurgi har vi utgått från 25 procents risk för recidiv inom tre år. Vi beräknade en konstant månatlig risk utifrån treårsrisken och använde denna varje månad under de fem första åren (figur 1, heldragen linje). Efter fem år antog vi att risken för recidiv var försumbar och använde en sjukdomsfri överlevnad som var densamma som bakgrundsöverlevnaden hos normalbefolkningen av samma ålder (streckad linje). Vi utgick från att risken för förtida död inom fem år var densamma som risken för recidiv inom tre år. Vi beräknade en konstant månatlig risk utifrån femårsrisken och använde denna varje månad under de fem första åren (figur 2, heldragen linje). Efter fem år antog vi att patienter med recidiv hade en HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 21 överlevnad motsvarande överlevnaden hos patienter behandlade med första linjen FOLFOX/XELODA, vilket visas av de långa strecken i figur 2 [2]. Efter cirka 10 år till hade fler än 99 procent av patienterna i recidiv avlidit vilket innebar att totalöverlevnaden var densamma som den sjukdomsfria överlevnaden (korta streck). Figur 1. Recidivfri överlevnad Figur 2. Totalöverlevnad Livskvalitet Livskvaliteten skattades utifrån studier som mätt livskvalitet med EuroQolindexet (EQ-5D) som utgår från fem olika dimensioner: rörlighet, hygien, huvudsakliga aktiviteter, smärtor/besvär, och oro/nedstämdhet. Den genomsnittliga livskvalitet för patienter i remission antogs vara 0,81 vilket motsva22 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN rar livskvaliteten hos den svenska bakgrundsbefolkningen i samma ålder [3]. För patienter med recidiv skattades den genomsnittliga livskvaliteten till 0,70, ett medelvärde av livskvaliteten för progressionsfri och progression [4,5]. Den genomsnittliga livskvaliteten under behandling justerades enligt förekomsten av biverkningar av grad tre eller fyra i klinisk studie [6] (neuropati, hudåkommor, diarré, neutropeni, febril neutropeni, illamående och kräkningar) och beräknades till 0,80 för monoterapi [7,8] (tabell 1). Tabell 18. Livskvalitetsvikter Hälsotillstånd Livskvalitet Remission Recidiv Monoterapi 0,81 0,70 0,80 Kostnader Kostnader har beräknats för läkemedel, administrering av läkemedel, behandling av biverkningar, första till tredje linjens palliativ behandling och vård i livets slutskede. Eventuella kostnader för resor och övernattningar har inte inkluderats. Vi antog att patienterna behandlades i 24 veckor eller tills de fick recidiv om det inträffade tidigare. Kostnaden för läkemedel beräknades utifrån svenska cytostatikamanualer och prislistor (tabell 2 och 3) [9–11]. En kroppsyta på 1,7 har använts vid samtliga beräkningar. Priser för sjukvårdsresurser och biverkningar är tagna från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen (tabell 4 och 5) [12]. Kostnader för palliativ vård och i vård livets slutskede för dem som drabbas av återfall har beräknats efter uppgifter från en svensk publikation om resursanvändning och kostnader för bröstcancerbehandling [13]. I brist på publicerade uppgifter om resursanvändning gjordes antagandet att de palliativa kostnaderna sannolikt är liknande för kolorektal cancer. Den palliativa kostnaden från Dahlberg och medarbetare [13] beräknades först till 2013 års prisnivå, men justerades därefter ned med cirka 20 procent. Nedjusteringen motiveras av lägre läkemedelskostnader till följd av patentutgång samt en jämförelse av enhetskostnaderna för bland annat slutenvård och strålbehandling mellan originalstudien och Region Skåne. Tabell 19. Resursanvändning per cykel (2 veckor) Resurs Monoterapi Läkemedel 5-FU (mg/m2) Calciumfolinat (mg) Administrering Besök, läkare Besök, cytostatikamottagning 1 000 200 0,5 2 Tabell 20. Läkemedelspriser (kronor 2013) Resurs Koncentration (mg/ml) Mängd per förpackning (ml) Pris HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 23 5-FU 50 100 118 Calciumfolinat 10 50 95 Tabell 21. Enhetskostnader (kronor 2013) Typ Kostnad Besök, läkare 2 976 Besök, cytostatikamottagning 3 123 Behandling av metastaserad cancer och vård i livets slutskede 769 574 Tabell 22. Förekomst av biverkningar av grad tre eller fyra (%) samt kostnader för behandling (kronor 2013) Biverkning Monoterapi Kostnad Neutropeni Anemi Diarré Stomatit Allergisk reaktion Trombos Febril neutropeni 4,7 0,3 6,6 2,2 0,2 1,8 0,2 18 956 24 024 9 478 9 478 12 021 18 956 25 104 Resultat Behandling med adjuvant monoterapi medför en hälsovinst på 8,03 QALY i jämförelse med 7,71 för enbart kirurgi. Behandling med adjuvant monoterapi medförde en kostnad på 216 000 kronor i jämförelse med 148 000 kronor för enbart kirurgi (tabell 6). Detta innebar en kostnad per vunnen QALY på 211 000 kronor för adjuvant monoterapi i jämförelse mot enbart kirurgi (vilket motsvarar en måttlig kostnadseffektkvot). Känslighetsanalys I en känslighetsanalys varierade vi HR inom de spann som angivits i det kliniska underlaget. Resultatet av känslighetsanalysen visas i tabell 7. Tabell 23. Resultattabell: kostnader och QALY (kronor 2013) Enbart kirurgi Monoterapi Skillnad Total kostnad 148 170 215 950 67 780 Läkemedel 0 932 932 Administrering 0 92 277 92 277 Biverkningar 0 2 146 2 146 Första till tredje linjen palliativ och vård i livets slutskede QALY 148 170 120 595 -27 575 7,71 8,03 0,32 Kostnadseffektkvot 211 141 Tabell 7. Känslighetsanalys, kostnadseffektkvoter (kronor 2013) Antagande 24 Monoterapi mot enbart kirurgi HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Basanalys Högsta Lägsta 211 141 902 185 108 498 Slutsats För patient med radikalt exstirperad tjocktarmscancer, stadium II med riskfaktorer, har monoterapi i jämförelse med enbart kirurgi en måttlig till hög kostnadseffektkvot (108 000–902 000 kronor). Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. TLV. Läkemedelsförmånsnämndens allmänna råd om ekonomiska utvärderingar. Stockholm: TLV (LFNAR 2003:2) www.tlv.se; 2003. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. Apr 20 2008;26(12):2013–2019. Burstrom K, Johannesson M, Diderichsen F. A comparison of individual and social time trade-off values for health states in the general population. Health Policy. May 2006;76(3):359–370. Bennett L, Zhao Z, Barber B, et al. Health-related quality of life in patients with metastatic colorectal cancer treated with panitumumab in first- or second-line treatment. Br J Cancer. Nov 8 2011;105(10):1495– 1502. Wang J, Zhao Z, Barber B, Sherrill B, Peeters M, Wiezorek J. A QTWiST analysis comparing panitumumab plus best supportive care (BSC) with BSC alone in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. Jun 7 2011;104(12):1848–1853. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. Jun 3 2004;350(23):2343–2351. Nafees B, Stafford M, Gavriel S, Bhalla S, Watkins J. Health state utilities for non small cell lung cancer. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:84. Best JH, Garrison LP, Hollingworth W, Ramsey SD, Veenstra DL. Preference values associated with stage III colon cancer and adjuvant chemotherapy. Qual Life Res. Apr 2010;19(3):391–400. Läkemedelsindustriföreningens Service AB. FASS. 2013; www.fass.se. Regionalt Cancercentrum Uppsala Örebro. Cytostatikamanual - Uppsala–Örebroregionen. 2012; http://www.vinkcancer.se/sv/OC-UppsalaOrebro-publik/cytostatikamanual/. Region Skåne. Avtalskatalogen dnr 1202388. www.skane.se. 2013. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Dahlberg L, Lundkvist J, Lindman H. Health care costs for treatment of disseminated breast cancer. Eur J Cancer. Jul 2009;45(11):1987–1991. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 25 Rad: K082a Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium II med riskfaktorer Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling, 5FU monoterapi (intravenös eller peroral) Jämförelsealternativ: Enbart kirurgi Bakgrund Patienter som har opererats för tjocktarmscancer stadium II med riskfaktorer har cirka 35 procents risk för recidiv inom tre år och förtida död inom fem år. Enligt det kliniska underlaget innebär behandling med adjuvant monoterapi en hazard ratio (HR) på 0,73 (0,61–0,85) för recidivfri överlevnad och en HR på 0,82 (0,71–0,91) för totalöverlevnad i jämförelse med enbart kirurgi. Vi har skattat kostnadseffektiviteten för adjuvant monoterapi i jämförelse mot enbart kirurgi. Metod: kalkylerad (fördjupad kalkyl) För den fördjupade kalkylen har vi konstruerat en hälsoekonomisk simuleringsmodell. Modellen utgår från att patienten kan befinna sig i ett av tre olika hälsotillstånd: remission, recidiv eller avliden. Utifrån det kliniska underlaget skattas fördelningen av patientpopulationen mellan de olika tillstånden över en livslång tidsperiod. Varje hälsotillstånd sammankopplas därefter med olika livskvalitetsvikter och kostnader utifrån tillståndets behandling. Hälsovinster beräknas i livskvalitetsjusterade levnadsår (QALY) och både QALY och kostnader har diskonterats enligt sedvanlig hälsoekonomisk metod med 3 procent per år [1]. Därefter jämförs skillnaden i hälsovinster och kostnader mellan behandlingsalternativen och en inkrementell kostnadseffektkvot beräknas. Överlevnad För enbart kirurgi har vi utgått från 35 procents risk för recidiv inom tre år. Vi beräknade en konstant månatlig risk utifrån treårsrisken och använde denna varje månad under de fem första åren (figur 1, heldragen linje). Efter fem år antog vi att risken för recidiv var försumbar och använde en sjukdomsfri överlevnad som var densamma som bakgrundsöverlevnaden hos normalbefolkningen av samma ålder (streckad linje). Vi utgick från att risken för förtida död inom fem år var densamma som risken för recidiv inom tre år. Vi beräknade en konstant månatlig risk utifrån femårsrisken och använde denna varje månad under de fem första åren (figur 2, heldragen linje). Efter fem år antog vi att patienter med recidiv hade en överlevnad motsvarande överlevnaden hos patienter behandlade med första linjen FOLFOX/XELODA, vilket visas av de långa strecken i figur 2 [2]. Efter cirka 10 år till hade fler än 99 procent av patienterna i recidiv avlidit 26 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN vilket innebar att totalöverlevnaden var densamma som den sjukdomsfria överlevnaden (korta streck). Figur 3. Recidivfri överlevnad Figur 4. Totalöverlevnad Livskvalitet Livskvaliteten skattades utifrån studier som mätt livskvalitet med EuroQolindexet (EQ-5D) som utgår från fem olika dimensioner: rörlighet, hygien, huvudsakliga aktiviteter, smärtor/besvär, och oro/nedstämdhet. Den genomsnittliga livskvalitet för patienter i remission antogs vara 0,81 vilket motsvarar livskvaliteten hos den svenska bakgrundsbefolkningen i samma ålder [3]. För patienter med recidiv skattades den genomsnittliga livskvaliteten till 0,70, ett medelvärde av livskvaliteten för progressionsfri och progression [4,5]. Den genomsnittliga livskvaliteten under behandling justerades enligt HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 27 förekomsten av biverkningar av grad tre eller fyra i klinisk studie [6] (neuropati, hudåkommor, diarré, neutropeni, febril neutropeni, illamående och kräkningar) och beräknades till 0,80 för monoterapi [7,8] (tabell 1). Tabell 24. Livskvalitetsvikter Hälsotillstånd Livskvalitet Remission Recidiv Monoterapi 0,81 0,70 0,80 Tabell 25. Resursanvändning per cykel (2 veckor) Resurs Monoterapi Läkemedel 5-FU (mg/m2) Calciumfolinat (mg) Administrering Besök, läkare Besök, cytostatikamottagning 1 000 200 0,5 2 Kostnader Kostnader har beräknats för läkemedel, administrering av läkemedel, behandling av biverkningar, första till tredje linjens palliativ behandling och vård i livets slutskede. Eventuella kostnader för resor och övernattningar har inte inkluderats. Vi antog att patienterna behandlades i 24 veckor eller tills de fick recidiv om det inträffade tidigare. Kostnaden för läkemedel beräknades utifrån svenska cytostatikamanualer och prislistor (tabell 2 och 3) [9–11]. En kroppsyta på 1,7 har använts vid samtliga beräkningar. Priser för sjukvårdsresurser och biverkningar är tagna från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen (Tabell 4 och 5) [12]. Kostnader för palliativ vård och i livets slutskede för de som drabbas av återfall har beräknats efter uppgifter från en svensk publikation om resursanvändning och kostnader för bröstcancerbehandling [13]. I brist på publicerade uppgifter om resursanvändning gjordes ett antagande att de palliativa kostnaderna sannolikt är liknande för kolorektal cancer. Den palliativa kostnaden från Dahlberg och medarbetare [13] beräknades först till 2013 års prisnivå, men justerades därefter ned med cirka 20 procent. Nedjusteringen motiveras av lägre läkemedelskostnader till följd av patentutgång samt en jämförelse av enhetskostnaderna för bland annat slutenvård och strålbehandling mellan originalstudien och Region Skåne. Tabell 26. Läkemedelspriser (kronor 2013) Koncentration (mg/ml) Mängd per förpackning (ml) Pris Resurs 5-FU 50 100 118 Calciumfolinat 10 50 95 Tabell 27. Enhetskostnader (kronor 2013) 28 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Typ Kostnad Besök, läkare 2 976 Besök, cytostatikamottagning 3 123 Behandling av metastaserad cancer och vård i livets slutskede 769 574 Tabell 28. Förekomst av biverkningar av grad tre eller fyra (%) samt kostnader för behandling (kronor 2013) Biverkning Monoterapi Kostnad Neutropeni Anemi Diarré Stomatit Allergisk reaktion Trombos Febril neutropeni 4,7 0,3 6,6 2,2 0,2 1,8 0,2 18 956 24 024 9 478 9 478 12 021 18 956 25 104 Resultat Behandling med adjuvant monoterapi medför en hälsovinst på 7,44 QALY i jämförelse med 6,79 för enbart kirurgi. Behandling med adjuvant monoterapi medförde en kostnad på 260 000 kronor i jämförelse med 231 000 kronor för enbart kirurgi (tabell 6). Detta innebar en kostnad per vunnen QALY på 44 000 kronor för adjuvant monoterapi i jämförelse mot enbart kirurgi, vilket motsvarar en låg kostnadseffektkvot. Tabell 29. Resultattabell: kostnader och QALY (kronor 2013) Enbart kirurgi Monoterapi Skillnad Total kostnad 231 132 259 589 28 456 Läkemedel 0 931 931 Administrering 0 92 127 92 127 Biverkningar 0 2 146 2 146 Första till tredje linjen palliativ och vård i livets slutskede QALY 231 132 164 385 -66 748 6,79 7,44 0,65 Kostnadseffektkvot 44 023 Känslighetsanalys I en känslighetsanalys varierade vi HR inom de spann som angivits i det kliniska underlaget. Resultatet av känslighetsanalysen visas i tabell 7. Tabell 7. Känslighetsanalys, kostnadseffektkvoter (kronor 2013) Antagande Monoterapi mot enbart kirurgi Basanalys Högsta Lägsta 44 023 174 624 kostnadsbesparande HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 29 Slutsats För patient med radikalt exstirperad tjocktarmscancer, stadium II med riskfaktorer, är monoterapi i jämförelse med enbart kirurgi antingen kostnadsbesparande eller har en låg till måttlig kostnadseffektkvot (44 000–175 000 kronor) enligt bedömningsalternativen i riktlinjearbetet. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 30 TLV. Läkemedelsförmånsnämndens allmänna råd om ekonomiska utvärderingar. Stockholm: TLV (LFNAR 2003:2) www.tlv.se; 2003. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. Apr 20 2008;26(12):2013–2019. Burstrom K, Johannesson M, Diderichsen F. A comparison of individual and social time trade-off values for health states in the general population. Health Policy. May 2006;76(3):359–370. Bennett L, Zhao Z, Barber B, et al. Health-related quality of life in patients with metastatic colorectal cancer treated with panitumumab in first- or second-line treatment. Br J Cancer. Nov 8 2011;105(10):1495– 1502. Wang J, Zhao Z, Barber B, Sherrill B, Peeters M, Wiezorek J. A QTWiST analysis comparing panitumumab plus best supportive care (BSC) with BSC alone in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. Jun 7 2011;104(12):1848–1853. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. Jun 3 2004;350(23):2343–2351. Nafees B, Stafford M, Gavriel S, Bhalla S, Watkins J. Health state utilities for non small cell lung cancer. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:84. Best JH, Garrison LP, Hollingworth W, Ramsey SD, Veenstra DL. Preference values associated with stage III colon cancer and adjuvant chemotherapy. Qual Life Res. Apr 2010;19(3):391–400. Läkemedelsindustriföreningens Service AB. FASS. 2013; www.fass.se. Regionalt Cancercentrum Uppsala Örebro. Cytostatikamanual - Uppsala–Örebroregionen. 2012; http://www.vinkcancer.se/sv/OC-UppsalaOrebro-publik/cytostatikamanual/. Region Skåne. Avtalskatalogen dnr 1202388. www.skane.se. 2013. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Dahlberg L, Lundkvist J, Lindman H. Health care costs for treatment of disseminated breast cancer. Eur J Cancer. Jul 2009;45(11):1987–1991. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Rad: K082b Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium II med riskfaktorer Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling, 5FU-baserad kombinationsbehandling Jämförelsealternativ: Adjuvant monoterapi, 5-FU monoterapi Bakgrund Patienter som har opererats för tjocktarmscancer stadium II med riskfaktorer har cirka 30–40 procents risk för recidiv inom tre år och förtida död inom fem år. Enligt det kliniska underlaget innebär behandling med adjuvant kombinationsbehandling en hazard ratio (HR) på 0,81 (0,80–0,82) för recidivfri överlevnad och en HR på 0,86 (0,84–0,88) för totalöverlevnad i jämförelse med adjuvant monoterapi. Vi har skattat kostnadseffektiviteten för adjuvant kombinationsbehandling i jämförelse mot adjuvant monoterapi. Enligt det kliniska underlaget innebär behandling med adjuvant monoterapi en hazard ratio (HR) på 0,73 (0,61–0,85) för recidivfri överlevnad och en HR på 0,82 (0,71–0,91) för totalöverlevnad i jämförelse med enbart kirurgi. Vi har skattat kostnadseffektiviteten för adjuvant monoterapi i jämförelse mot enbart kirurgi. Metod: kalkylerad (fördjupad kalkyl) För den fördjupade kalkylen har vi konstruerat en hälsoekonomisk simuleringsmodell. Modellen utgår från att patienten kan befinna sig i ett av tre olika hälsotillstånd: remission, recidiv eller avliden. Utifrån det kliniska underlaget skattas fördelningen av patientpopulationen mellan de olika tillstånden över en livslång tidsperiod. Varje hälsotillstånd sammankopplas därefter med olika livskvalitetsvikter och kostnader utifrån tillståndets behandling. Hälsovinster beräknas i livskvalitetsjusterade levnadsår (QALY) och både QALY och kostnader har diskonterats enligt sedvanlig hälsoekonomisk metod med 3 procent per år [1]. Därefter jämförs skillnaden i hälsovinster och kostnader mellan behandlingsalternativen och en inkrementell kostnadseffektkvot beräknas. Överlevnad För enbart kirurgi har vi utgått från 35 procents risk för recidiv inom tre år. Vi beräknade en konstant månatlig risk utifrån treårsrisken och använde denna varje månad under de fem första åren (figur 1, heldragen linje). Efter fem år antog vi att risken för recidiv var försumbar och använde en sjukdomsfri överlevnad som var densamma som bakgrundsöverlevnaden hos normalbefolkningen av samma ålder (streckad linje). HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 31 Vi utgick från att risken för förtida död inom fem år var densamma som risken för recidiv inom tre år. Vi beräknade en konstant månatlig risk utifrån femårsrisken och använde denna varje månad under de fem första åren (Figur 2, heldragen linje). Efter fem år antog vi att patienter med recidiv hade en överlevnad motsvarande överlevnaden hos patienter behandlade med första linjen FOLFOX/XELODA, vilket visas av de långa strecken i figur 2 [2]. Efter cirka 10 år till hade fler än 99 procent av patienterna i recidiv avlidit vilket innebar att totalöverlevnaden var densamma som den sjukdomsfria överlevnaden (korta streck). Figur 5. Recidivfri överlevnad Figur 6. Totalöverlevnad Livskvalitet 32 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Livskvaliteten skattades utifrån studier som mätt livskvalitet med EuroQol (EQ-5D) indexet som utgår från fem olika dimensioner: rörlighet, hygien, huvudsakliga aktiviteter, smärtor/besvär, och oro/nedstämdhet. Den genomsnittliga livskvalitet för patienter i remission antogs vara 0,81 vilket motsvarar livskvaliteten hos den svenska bakgrundsbefolkningen i samma ålder [3]. För patienter med recidiv skattades den genomsnittliga livskvaliteten till 0,70, ett medelvärde av livskvaliteten för progressionsfri och progression [4,5]. Den genomsnittliga livskvaliteten under behandling justerades enligt förekomsten av biverkningar av grad tre eller fyra i klinisk studie [6] (neuropati, hudåkommor, diarré, neutropeni, febril neutropeni, illamående och kräkningar) och beräknades till 0,80 för monoterapi och 0,74 för kombinationsbehandling [7,8] (tabell 1). Livskvaliteten för patienter med permanent neuropati beräknades på samma vis. Andelen patienter med permanent neuropati av grad 2 antogs vara 3,4 procent och andelen med grad 3–4 antogs vara 0,5 procent. Tabell 30. Livskvalitetsvikter Hälsotillstånd Livskvalitet Remission Recidiv Monoterapi Kombinationsbehandling Permanent neuropati, grad 2 Permanent neuropati, grad 3-4 0,81 0,70 0,80 0,74 0,72 0,68 Kostnader Kostnader har beräknats för läkemedel, administrering av läkemedel, behandling av biverkningar, första till tredje linjens palliativ behandling och vård i livets slutskede. Eventuella kostnader för resor och övernattningar har inte inkluderats. Vi antog att patienterna behandlades i 24 veckor eller tills de fick recidiv om det inträffade tidigare. Kostnaden för läkemedel beräknades utifrån svenska cytostatikamanualer och prislistor (tabell 2 och 3) [9–11]. En kroppsyta på 1,7 har använts vid samtliga beräkningar. Priser för sjukvårdsresurser och biverkningar är tagna från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen (tabell 4 och 5) [12]. Kostnader för palliativ vård och vård i livets slutskede för dem som drabbas av återfall har beräknats efter uppgifter från en svensk publikation om resursanvändning och kostnader för bröstcancerbehandling [13]. I brist på publicerade uppgifter om resursanvändning gjordes ett antagande att de palliativa kostnaderna sannolikt är liknande för kolorektal cancer. Den palliativa kostnaden från Dahlberg och medarbetare [13] beräknades först till 2013 års prisnivå, men justerades därefter ned med cirka 20 procent. Nedjusteringen motiveras av lägre läkemedelskostnader till följd av patentutgång samt en jämförelse av enhetskostnaderna för bland annat slutenvård och strålbehandling mellan originalstudien och Region Skåne. Tabell 31. Resursanvändning per cykel (2 veckor) HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 33 Resurs Läkemedel 5-FU (mg/m2) Calciumfolinat (mg) Oxaliplatin Administrering Besök, läkare Besök, cytostatikamottagning Monoterapi Kombinationsbehandling 1 000 200 1 000 200 85 0,5 2 0,5 2 Tabell 32. Läkemedelspriser (kronor 2013) Koncentration (mg/ml) Mängd per förpackning (ml) Pris Resurs 5-FU 50 100 118 Calciumfolinat 10 50 95 Oxaliplatin 5 20 104 Tabell 33. Enhetskostnader (kronor 2013) Typ Kostnad Besök, läkare 2 976 Besök, cytostatikamottagning 3 123 Behandling av metastaserad cancer och vård i livets slutskede 769 574 Tabell 34. Förekomst av biverkningar av grad tre eller fyra (%) samt kostnader för behandling (kronor 2013) Biverkning Monoterapi Kombinationsbehandling Kostnad Neutropeni Anemi Diarré Stomatit Allergisk reaktion Trombos Febril neutropeni 4,7 0,3 6,6 2,2 0,2 1,8 0,2 41,1 0,8 10,8 2,7 2,9 1,2 1,8 18 956 24 024 9 478 9 478 12 021 18 956 25 104 Resultat Behandling med adjuvant kombinationsbehandling medför en hälsovinst på 7,44 QALY i jämförelse med 6,79 för adjuvant monobehandling. Behandling med adjuvant kombinationsbehandling medförde en kostnad på 232 000 kronor i jämförelse med 260 000 kronor för adjuvant monoterapi (tabell 6). Detta innebar en hälsovinst på 0,36 QALY och en kostnadsbesparing på 28 000 kronor för adjuvant kombinationsbehandling i jämförelse mot adjuvant monoterapi, vilket innebär att en kostnadseffektkvot inte fyller någon funktion. Tabell 35. Resultattabell: kostnader och QALY (kronor 2013) Monoterapi 34 Kombinationsbehandling Skillnad HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Total kostnad 259 589 232 023 -27 566 Läkemedel 931 2 731 1 800 Administrering 92 127 92 256 129 Biverkningar 2 146 10 181 8 035 Första till tredje linjen palliativ och vård i livets slutskede QALY 164 385 126 855 -37 529 7,44 7,79 0,36 Kostnadseffektkvot - Känslighetsanalys I en känslighetsanalys varierade vi HR inom de spann som angivits i det kliniska underlaget. Resultatet av känslighetsanalysen visas i tabell 7. Tabell 7. Känslighetsanalys (kronor 2013) Antagande Monoterapi mot enbart kirurgi Basanalys Högsta Lägsta kostnadsbesparande kostnadsbesparande kostnadsbesparande Slutsats För patient med radikalt exstirperad tjocktarmscancer, stadium II med riskfaktorer, är adjuvant kombinationsbehandling kostnadsbesparande i jämförelse med adjuvant monoterapi. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. TLV. Läkemedelsförmånsnämndens allmänna råd om ekonomiska utvärderingar. Stockholm: TLV (LFNAR 2003:2) www.tlv.se; 2003. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. Apr 20 2008;26(12):2013–2019. Burstrom K, Johannesson M, Diderichsen F. A comparison of individual and social time trade-off values for health states in the general population. Health Policy. May 2006;76(3):359–370. Bennett L, Zhao Z, Barber B, et al. Health-related quality of life in patients with metastatic colorectal cancer treated with panitumumab in first- or second-line treatment. Br J Cancer. Nov 8 2011;105(10):1495–1502. Wang J, Zhao Z, Barber B, Sherrill B, Peeters M, Wiezorek J. A QTWiST analysis comparing panitumumab plus best supportive care (BSC) with BSC alone in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. Jun 7 2011;104(12):1848–1853. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. Jun 3 2004;350(23):2343–2351. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 35 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 36 Nafees B, Stafford M, Gavriel S, Bhalla S, Watkins J. Health state utilities for non small cell lung cancer. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:84. Best JH, Garrison LP, Hollingworth W, Ramsey SD, Veenstra DL. Preference values associated with stage III colon cancer and adjuvant chemotherapy. Qual Life Res. Apr 2010;19(3):391–400. Läkemedelsindustriföreningens Service AB. FASS. 2013; www.fass.se. Regionalt Cancercentrum Uppsala Örebro. Cytostatikamanual - Uppsala–Örebroregionen. 2012; http://www.vinkcancer.se/sv/OCUppsala-Orebro-publik/cytostatikamanual/. Region Skåne. Avtalskatalogen dnr 1202388. www.skane.se. 2013. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Dahlberg L, Lundkvist J, Lindman H. Health care costs for treatment of disseminated breast cancer. Eur J Cancer. Jul 2009;45(11):1987– 1991. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Rad: K083a Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium III Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling, 5FU monoterapi (intravenös eller peroral) Jämförelsealternativ: Enbart kirurgi Bakgrund Patienter som har opererats för tjocktarmscancer stadium III med eller utan riskfaktorer har cirka 47,5 procents risk för recidiv inom tre år och förtida död inom fem år. Enligt det kliniska underlaget innebär behandling med adjuvant monoterapi en hazard ratio (HR) på 0,61 (0,55–0,70) för recidivfri överlevnad och en HR på 0,71 (0,66–0,76) för totalöverlevnad i jämförelse med enbart kirurgi. Vi har skattat kostnadseffektiviteten för adjuvant monoterapi i jämförelse mot enbart kirurgi. Metod: kalkylerad (fördjupad kalkyl) För den fördjupade kalkylen har vi konstruerat en hälsoekonomisk simuleringsmodell. Modellen utgår från att patienten kan befinna sig i ett av tre olika hälsotillstånd: remission, recidiv eller avliden. Utifrån det kliniska underlaget skattas fördelningen av patientpopulationen mellan de olika tillstånden över en livslång tidsperiod. Varje hälsotillstånd sammankopplas därefter med olika livskvalitetsvikter och kostnader utifrån tillståndets behandling. Hälsovinster beräknas i livskvalitetsjusterade levnadsår (QALY) och både QALY och kostnader har diskonterats enligt sedvanlig hälsoekonomisk metod med 3 procent per år [1]. Därefter jämförs skillnaden i hälsovinster och kostnader mellan behandlingsalternativen och en inkrementell kostnadseffektkvot beräknas. Överlevnad För enbart kirurgi har vi utgått från 47,5 procents risk för recidiv inom tre år. Vi beräknade en konstant månatlig risk utifrån treårsrisken och använde denna varje månad under de fem första åren (figur 1, heldragen linje). Efter fem år antog vi att risken för recidiv var försumbar och använde en sjukdomsfri överlevnad som var densamma som bakgrundsöverlevnaden hos normalbefolkningen av samma ålder (streckad linje). Vi utgick från att risken för förtida död inom fem år var densamma som risken för recidiv inom tre år. Vi beräknade en konstant månatlig risk utifrån femårsrisken och använde denna varje månad under de fem första åren (figur 2, heldragen linje). Efter fem år antog vi att patienter med recidiv hade en överlevnad motsvarande överlevnaden hos patienter behandlade med första linjen FOLFOX/XELODA, vilket visas av de långa strecken i figur 2 [2]. Efter cirka 10 år till hade fler än 99 procent av patienterna i recidiv avlidit HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 37 vilket innebar att totalöverlevnaden var densamma som den sjukdomsfria överlevnaden (korta streck). Figur 7. Recidivfri överlevnad Figur 8. Totalöverlevnad Livskvalitet Livskvaliteten skattades utifrån studier som mätt livskvalitet med EuroQolindexet (EQ-5D) som utgår från fem olika dimensioner: rörlighet, hygien, huvudsakliga aktiviteter, smärtor/besvär, och oro/nedstämdhet. Den genomsnittliga livskvalitet för patienter i remission antogs vara 0,81 vilket motsvarar livskvaliteten hos den svenska bakgrundsbefolkningen i samma ålder [3]. För patienter med recidiv skattades den genomsnittliga livskvaliteten till 0,70, ett medelvärde av livskvaliteten för progressionsfri och progression [4,5]. Den genomsnittliga livskvaliteten under behandling justerades enligt 38 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN förekomsten av biverkningar av grad tre eller fyra i klinisk studie [6] (neuropati, hudåkommor, diarré, neutropeni, febril neutropeni, illamående och kräkningar) och beräknades till 0,80 för monoterapi [7,8] (tabell 1). Tabell 36. Livskvalitetsvikter Hälsotillstånd Livskvalitet Remission Recidiv Monoterapi 0,81 0,70 0,80 Kostnader Kostnader har beräknats för läkemedel, administrering av läkemedel, behandling av biverkningar, första till tredje linjens palliativ behandling och vård i livets slutskede. Eventuella kostnader för resor och övernattningar har inte inkluderats. Vi antog att patienterna behandlades i 24 veckor eller tills de fick recidiv om det inträffade tidigare. Kostnaden för läkemedel beräknades utifrån svenska cytostatikamanualer och prislistor (tabell 2 och 3) [9–11]. En kroppsyta på 1,7 har använts vid samtliga beräkningar. Priser för sjukvårdsresurser och biverkningar är tagna från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen (tabell 4 och 5) [12]. Kostnader för palliativ vård och vård i livets slutskede för dem som drabbas av återfall har beräknats efter uppgifter från en svensk publikation om resursanvändning och kostnader för bröstcancerbehandling [13]. I brist på publicerade uppgifter om resursanvändning gjordes antagandet att de palliativa kostnaderna sannolikt är liknande för kolorektal cancer. Den palliativa kostnaden från Dahlberg och medarbetare [13] beräknades först till 2013 års prisnivå, men justerades därefter ned med cirka 20 procent. Nedjusteringen motiveras av lägre läkemedelskostnader till följd av patentutgång samt en jämförelse av enhetskostnaderna för bland annat slutenvård och strålbehandling mellan originalstudien och Region Skåne. Tabell 37. Resursanvändning per cykel (2 veckor) Resurs Monoterapi Läkemedel 5-FU (mg/m2) Calciumfolinat (mg) Administrering Besök, läkare Besök, cytostatikamottagning 1 000 200 0,5 2 Tabell 38. Läkemedelspriser (kronor 2013) Koncentration (mg/ml) Mängd per förpackning (ml) Pris Resurs 5-FU 50 100 118 Calciumfolinat 10 50 95 Tabell 39. Enhetskostnader (kronor 2013) HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 39 Typ Kostnad Besök, läkare 2 976 Besök, cytostatikamottagning 3 123 Behandling av metastaserad cancer och vård i livets slutskede 769 574 Tabell 40. Förekomst av biverkningar av grad tre eller fyra (%) samt kostnader för behandling (kronor 2013) Biverkning Monoterapi Kostnad Neutropeni Anemi Diarré Stomatit Allergisk reaktion Trombos Febril neutropeni 4,7 0,3 6,6 2,2 0,2 1,8 0,2 18 956 24 024 9 478 9 478 12 021 18 956 25 104 Resultat Behandling med adjuvant monoterapi medför en hälsovinst på 6,89 QALY i jämförelse med 5,67 för enbart kirurgi. Behandling med adjuvant monoterapi medförde en kostnad på 305 000 kronor i jämförelse med 332 000 kronor för enbart kirurgi (tabell 6). Detta innebar en hälsovinst på 1,22 QALY och en kostnadsbesparing på 28 000 kronor för adjuvant monoterapi i jämförelse mot enbart kirurgi, vilket innebär att en kostnadseffektkvot inte fyller någon funktion. Tabell 41. Resultattabell: kostnader och QALY (kronor 2013) Enbart kirurgi Monoterapi Skillnad Total kostnad 332 363 304 788 -27 576 Läkemedel 0 929 929 Administrering 0 91 961 91 961 Biverkningar 0 2 146 2 146 Första till tredje linjen palliativ och vård i livets slutskede QALY 332 363 209 752 -122 612 5,67 6,89 1,22 Kostnadseffektkvot - Känslighetsanalys I en känslighetsanalys varierade vi HR inom de spann som angivits i det kliniska underlaget. Resultatet av känslighetsanalysen visas i tabell 7. Tabell 7. Känslighetsanalys, kostnadseffektkvoter (kronor 2013) 40 Antagande Monoterapi mot enbart kirurgi Basanalys Högsta Lägsta kostnadsbesparande 3 981 kostnadsbesparande HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Slutsats För patient med radikalt exstirperad tjocktarmscancer, stadium III med eller utan riskfaktorer, är monoterapi i jämförelse med enbart kirurgi antingen kostnadsbesparande eller har en låg kostnadseffektkvot (4 000 kronor). Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. TLV. Läkemedelsförmånsnämndens allmänna råd om ekonomiska utvärderingar. Stockholm: TLV (LFNAR 2003:2) www.tlv.se; 2003. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. Apr 20 2008;26(12):2013–2019. Burstrom K, Johannesson M, Diderichsen F. A comparison of individual and social time trade-off values for health states in the general population. Health Policy. May 2006;76(3):359–370. Bennett L, Zhao Z, Barber B, et al. Health-related quality of life in patients with metastatic colorectal cancer treated with panitumumab in first- or second-line treatment. Br J Cancer. Nov 8 2011;105(10):1495–1502. Wang J, Zhao Z, Barber B, Sherrill B, Peeters M, Wiezorek J. A QTWiST analysis comparing panitumumab plus best supportive care (BSC) with BSC alone in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. Jun 7 2011;104(12):1848–1853. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. Jun 3 2004;350(23):2343–2351. Nafees B, Stafford M, Gavriel S, Bhalla S, Watkins J. Health state utilities for non small cell lung cancer. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:84. Best JH, Garrison LP, Hollingworth W, Ramsey SD, Veenstra DL. Preference values associated with stage III colon cancer and adjuvant chemotherapy. Qual Life Res. Apr 2010;19(3):391–400. Läkemedelsindustriföreningens Service AB. FASS. 2013; www.fass.se. Regionalt Cancercentrum Uppsala Örebro. Cytostatikamanual – Uppsala–Örebroregionen. 2012; http://www.vinkcancer.se/sv/OCUppsala-Orebro-publik/cytostatikamanual/. Region Skåne. Avtalskatalogen dnr 1202388. www.skane.se. 2013. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Dahlberg L, Lundkvist J, Lindman H. Health care costs for treatment of disseminated breast cancer. Eur J Cancer. Jul 2009;45(11):1987– 1991. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 41 Rad: K083b Tillstånd: Tjocktarmscancer, radikalt exstirperad, stadium III med eller utan riskfaktorer Åtgärd: Adjuvant cytostatikabehandling, 5FU-baserad kombinationsbehandling Jämförelsealternativ: Adjuvant monoterapi, 5-FU monoterapi Bakgrund Patienter som har opererats för tjocktarmscancer stadium III med eller utan riskfaktorer har cirka 35–60 procents risk för recidiv inom tre år och förtida död inom fem år. Enligt det kliniska underlaget innebär behandling med adjuvant kombinationsbehandling en hazard ratio (HR) på 0,78 (0,78–0,80) för recidivfri överlevnad och en HR på 0,84 (0,80–0,87) för totalöverlevnad i jämförelse med adjuvant monoterapi. Vi har skattat kostnadseffektiviteten för adjuvant kombinationsbehandling i jämförelse mot adjuvant monoterapi. Metod: kalkylerad (fördjupad kalkyl) För den fördjupade kalkylen har vi konstruerat en hälsoekonomisk simuleringsmodell. Modellen utgår från att patienten kan befinna sig i ett av tre olika hälsotillstånd: remission, recidiv eller avliden. Utifrån det kliniska underlaget skattas fördelningen av patientpopulationen mellan de olika tillstånden över en livslång tidsperiod. Varje hälsotillstånd sammankopplas därefter med olika livskvalitetsvikter och kostnader utifrån tillståndets behandling. Hälsovinster beräknas i livskvalitetsjusterade levnadsår (QALY) och både QALY och kostnader har diskonterats enligt sedvanlig hälsoekonomisk metod med 3 procent per år [1]. Därefter jämförs skillnaden i hälsovinster och kostnader mellan behandlingsalternativen och en inkrementell kostnadseffektkvot beräknas. Överlevnad För enbart kirurgi har vi utgått från 47,5 procents risk för recidiv inom tre år. Vi beräknade en konstant månatlig risk utifrån treårsrisken och använde denna varje månad under de fem första åren (figur 1, heldragen linje). Efter fem år antog vi att risken för recidiv var försumbar och använde en sjukdomsfri överlevnad som var densamma som bakgrundsöverlevnaden hos normalbefolkningen av samma ålder (streckad linje). Vi utgick från att risken för förtida död inom fem år var densamma som risken för recidiv inom tre år. Vi beräknade en konstant månatlig risk utifrån femårsrisken och använde denna varje månad under de fem första åren (figur 2, heldragen linje). Efter fem år antog vi att patienter med recidiv hade en överlevnad motsvarande överlevnaden hos patienter behandlade med första 42 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN linjen FOLFOX/XELODA, vilket visas av de långa strecken i figur 2 [2]. Efter cirka 10 år till hade fler än 99 procent av patienterna i recidiv avlidit vilket innebar att totalöverlevnaden var densamma som den sjukdomsfria överlevnaden (korta streck). Figur 9. Recidivfri överlevnad Figur 10. Totalöverlevnad Livskvalitet Livskvaliteten skattades utifrån studier som mätt livskvalitet med EuroQolindexet (EQ-5D) som utgår från fem olika dimensioner: rörlighet, hygien, huvudsakliga aktiviteter, smärtor/besvär, och oro/nedstämdhet. Den genomsnittliga livskvalitet för patienter i remission antogs vara 0,81 vilket motsvarar livskvaliteten hos den svenska bakgrundsbefolkningen i samma ålder [3]. För patienter med recidiv skattades den genomsnittliga livskvaliteten till HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 43 0,70, ett medelvärde av livskvaliteten för progressionsfri och progression [4,5]. Den genomsnittliga livskvaliteten under behandling justerades enligt förekomsten av biverkningar av grad tre eller fyra i klinisk studie [6] (neuropati, hudåkommor, diarré, neutropeni, febril neutropeni, illamående och kräkningar) och beräknades till 0,80 för monoterapi och 0,74 för kombinationsbehandling [7,8] (tabell 1). Livskvaliteten för patienter med permanent neuropati beräknades på samma vis. Andelen patienter med permanent neuropati av grad 2 antogs vara 3,4 procent och andelen med grad 3–4 antogs vara 0,5 procent. Tabell 42. Livskvalitetsvikter Hälsotillstånd Livskvalitet Remission Recidiv Monoterapi Kombinationsbehandling Permanent neuropati, grad 2 Permanent neuropati, grad 3–4 0,81 0,70 0,80 0,74 0,72 0,68 Kostnader Kostnader har beräknats för läkemedel, administrering av läkemedel, behandling av biverkningar, första till tredje linjens palliativ behandling och vård i livets slutskede. Eventuella kostnader för resor och övernattningar har inte inkluderats. Vi antog att patienterna behandlades i 24 veckor eller tills de fick recidiv om det inträffade tidigare. Kostnaden för läkemedel beräknades utifrån svenska cytostatikamanualer och prislistor (tabell 2 och 3) [9–11]. En kroppsyta på 1,7 har använts vid samtliga beräkningar. Priser för sjukvårdsresurser och biverkningar är tagna från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen (tabell 4 och 5) [12]. Kostnader för palliativ vård och vård i livets slutskede för dem som drabbas av återfall har beräknats efter uppgifter från en svensk publikation om resursanvändning och kostnader för bröstcancerbehandling [13]. I brist på publicerade uppgifter om resursanvändning gjordes ett antagande att de palliativa kostnaderna sannolikt är liknande för kolorektal cancer. Den palliativa kostnaden från Dahlberg och medarbetare [13] beräknades först till 2013 års prisnivå, men justerades därefter ned med cirka 20 procent. Nedjusteringen motiveras av lägre läkemedelskostnader till följd av patentutgång samt en jämförelse av enhetskostnaderna för bland annat slutenvård och strålbehandling mellan originalstudien och Region Skåne. Tabell 43. Resursanvändning per cykel (2 veckor) Resurs Läkemedel 5-FU (mg/m2) Calciumfolinat (mg) Oxaliplatin Administrering 44 Monoterapi Kombinationsbehandling 1 000 200 1 000 200 85 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Besök, läkare Besök, cytostatikamottagning 0,5 2 0,5 2 Tabell 44. Läkemedelspriser (kronor 2013) Koncentration (mg/ml) Mängd per förpackning (ml) Pris Resurs 5-FU 50 100 118 Calciumfolinat 10 50 95 Oxaliplatin 5 20 104 Tabell 45. Enhetskostnader (kronor 2013) Typ Kostnad Besök, läkare 2 976 Besök, cytostatikamottagning 3 123 Behandling av metastaserad cancer och vård i livets slutskede 769 574 Tabell 46. Förekomst av biverkningar av grad tre eller fyra (%) samt kostnader för behandling (kronor 2013) Biverkning Monoterapi Kombinationsbehandling Kostnad Neutropeni Anemi Diarré Stomatit Allergisk reaktion Trombos Febril neutropeni 4,7 0,3 6,6 2,2 0,2 1,8 0,2 41,1 0,8 10,8 2,7 2,9 1,2 1,8 18 956 24 024 9 478 9 478 12 021 18 956 25 104 Resultat Behandling med adjuvant kombinationsbehandling medför en hälsovinst på 7,39 QALY i jämförelse med 6,89 för adjuvant monobehandling. Behandling med adjuvant kombinationsbehandling medförde en kostnad på 264 000 kronor i jämförelse med 304 000 kronor för adjuvant monoterapi (tabell 6). Detta innebar en hälsovinst på 0,49 QALY och en kostnadsbesparing på 41 000 kronor för adjuvant kombinationsbehandling i jämförelse mot adjuvant monoterapi, vilket innebär att en kostnadseffektkvot inte fyller någon funktion. Tabell 47. Resultattabell: kostnader och QALY (kronor 2013) Monoterapi Kombinationsbehandling Skillnad Total kostnad 304 788 264 041 -40 746 Läkemedel 929 2 727 1 799 Administrering 91 961 92 146 186 Biverkningar 2 146 10 181 8 035 Första till tredje linjen palliativ och vård i livets slutskede 209 752 158 987 -50 765 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 45 QALY 6,89 7,39 Kostnadseffektkvot 0,49 - Känslighetsanalys I en känslighetsanalys varierade vi HR inom de spann som angivits i det kliniska underlaget. Resultatet av känslighetsanalysen visas i tabell 7. Tabell 7. Känslighetsanalys (kronor 2013) Antagande Monoterapi mot enbart kirurgi Basanalys Högsta Lägsta kostnadsbesparande kostnadsbesparande kostnadsbesparande Slutsats För patient med radikalt exstirperad tjocktarmscancer, stadium III med eller utan riskfaktorer, är adjuvant kombinationsbehandling kostnadsbesparande i jämförelse med adjuvant monoterapi. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 46 TLV. Läkemedelsförmånsnämndens allmänna råd om ekonomiska utvärderingar. Stockholm: TLV (LFNAR 2003:2) www.tlv.se; 2003. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. Apr 20 2008;26(12):2013–2019. Burstrom K, Johannesson M, Diderichsen F. A comparison of individual and social time trade-off values for health states in the general population. Health Policy. May 2006;76(3):359–370. Bennett L, Zhao Z, Barber B, et al. Health-related quality of life in patients with metastatic colorectal cancer treated with panitumumab in first- or second-line treatment. Br J Cancer. Nov 8 2011;105(10):1495–1502. Wang J, Zhao Z, Barber B, Sherrill B, Peeters M, Wiezorek J. A QTWiST analysis comparing panitumumab plus best supportive care (BSC) with BSC alone in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. Jun 7 2011;104(12):1848–1853. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med. Jun 3 2004;350(23):2343–2351. Nafees B, Stafford M, Gavriel S, Bhalla S, Watkins J. Health state utilities for non small cell lung cancer. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:84. Best JH, Garrison LP, Hollingworth W, Ramsey SD, Veenstra DL. Preference values associated with stage III colon cancer and adjuvant chemotherapy. Qual Life Res. Apr 2010;19(3):391–400. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 9. 10. 11. 12. 13. Läkemedelsindustriföreningens Service AB. FASS. 2013; www.fass.se. Regionalt Cancercentrum Uppsala Örebro. Cytostatikamanual – Uppsala–Örebroregionen. 2012; http://www.vinkcancer.se/sv/OCUppsala-Orebro-publik/cytostatikamanual/. Region Skåne. Avtalskatalogen dnr 1202388. www.skane.se. 2013. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Dahlberg L, Lundkvist J, Lindman H. Health care costs for treatment of disseminated breast cancer. Eur J Cancer. Jul 2009;45(11):1987– 1991. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 47 Rad: K122 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser, kombinationsbehandling inte lämplig eller nödvändig primärt Åtgärd: Palliativ behandling i första linjen med cytostatika fluoropyrimidin (FU, modulerad 5-FU eller oralt capecitabin) med tillägg av bevacizumab Jämförelsealternativ: Första linjens palliativa behandling med fluoropyrimidin (5-FU eller capecitabin) Bakgrund Vid lokalrecidiv och/eller metastas av tjock- eller ändtarmscancer där kombinationsbehandling inte bedöms lämplig eller nödvändig primärt medför behandling med bevacizumab som tillägg till capecitabin i första linjen en statistiskt signifikant ökning av progressionsfri överlevnad från 5,1 månader till 9,1 månader (hazard ratio, HR =0,53; p < 0,001) och en statistiskt ickesignifikant ökning av totalöverlevnad från 16,8 till 20,7 månader (HR = 0,79; p = 0,18) [1]. Vi har skattat kostnadseffektiviteten för bevacizumab som tilllägg till fluoropyrimidin utifrån denna studie. Metod: kalkylerad (fördjupad kalkyl) För den fördjupade kalkylen har vi konstruerat en hälsoekonomisk simuleringsmodell. Modellen utgår från att patienten kan befinna sig i ett av tre olika hälsotillstånd: progressionsfri, progression eller avliden. Utifrån publicerade överlevnadsdata skattas fördelningen av patientpopulationen mellan de olika tillstånden över en återstående livslång tidsperiod. Varje hälsotillstånd sammankopplas därefter med olika livskvalitetsvikter och kostnader utifrån tillståndets behandling. Hälsovinster beräknas i livskvalitetsjusterade levnadsår (QALY) och både QALY och kostnader har diskonterats enligt sedvanlig hälsoekonomisk metod med 3 procent per år [2]. Därefter jämförs skillnaden i hälsovinster och kostnader mellan behandlingsalternativen och en inkrementell kostnadseffektkvot beräknas. Överlevnad Vi digitaliserade de publicerade överlevnadskurvorna från studien med hjälp av programmet FindGraph [1]. För totalöverlevnad använde vi överlevnaden från den publicerade kurvan de första 24 månaderna. Därefter skattade vi överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på överlevnaden under 48 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN de föregående 12 månaderna (figur 1). För progressionsfri överlevnad använde vi den publicerade kurvan de första 12 månaderna. Därefter skattade vi överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på överlevnaden under samma 12 månader (figur 2). De heldragna linjerna i figurerna representerar data från den publicerade studien och de streckade linjerna visar våra skattningar. Figur 11. Totalöverlevnad Figur 12. Progressionsfri överlevnad Livskvalitet Livskvaliteten skattades utifrån studier som mätt livskvalitet med EuroQolindexet (EQ-5D) som utgår från fem olika dimensioner: rörlighet, hygien, huvudsakliga aktiviteter, smärtor/besvär, och oro/nedstämdhet. Livskvalitet HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 49 för progressionsfria patienter skattades från vägda medelvärden till 0,77 [3]. För patienter i progression skattades livskvalitet på motsvarande sätt till 0,64 [4]. Livskvaliteten under behandling justerades därefter enligt förekomsten av biverkningarna neutropeni, diarré, trötthet, illamående, kräkningar, och hudbiverkningar i den randomiserade studien [1] och publicerade livskvalitetsvikter för biverkningar hos cancerpatienter [5]. Tabell 48. Livskvalitetsvikter Hälsotillstånd Livskvalitet Progressionsfri Progression Bevacizumab + capecitabin justerat för biverkningar Capecitabin justerat för biverkningar 0,766 0,636 0,752 0,759 Kostnader Kostnader för fluoropyrimidin (5-FU eller capecitabin) med eller utan tillägg av bevacizumab har beräknats för läkemedel, administrering av läkemedel, behandling av biverkningar och vård i livets slutskede. Eventuella kostnader för resor och övernattningar har inte inkluderats eftersom de endast påverkar kostnaderna marginellt. Vi antog att patienterna behandlades tills de gick i progression. Kostnaden för läkemedel beräknades utifrån svenska cytostatikamanualer och prislistor (tabell 2 och 3) [6–8]. En genomsnittlig kroppsyta på 1,7 m2och en kroppsvikt på 70 kg har använts vid samtliga beräkningar. Priser för sjukvårdsresurser och biverkningar är hämtade från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen (tabell 4 och 5) [9]. Kostnaden för vård i livets slutskede är skattad utifrån rapporter från svenska palliativregistret och SKL [9–11]. Tabell 49. Resursanvändning per cykel (3 veckor) Resurs Läkemedel Bevacizumab (mg/kg) 5-FU (mg/m2) Calciumfolinat (mg) Capecitabin (mg/m2) Administrering Besök, läkare Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning Capecitabin + bevacizumab 5-FU Capecitabin 5-FU + bevacizumab 1 000 200 - - 7,5 1 000 7,5 - 1 000 200 - 1 000 0,75 1 1 - 0,75 1 1 0,75 1 1 Tabell 50. Läkemedelspriser (kronor 2013) Resurs 50 Koncentration (mg/ml) Mängd per förpackning (ml) Pris HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Bevacizumab 25 4 3 370 5-FU 50 100 118 Calciumfolinat 10 50 95 Styrka (mg) Mängd per förpackning (antal tabletter) Capecitabin 500 120 3 415 Tabell 51. Enhetskostnader (kronor 2013) Typ Kostnad Besök, läkare 2 976 Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning 1 090 3 123 Vård i livets slutskede 88 312 Tabell 52. Förekomst av biverkningar av grad tre eller fyra (procent) samt kostnader för behandling (kronor 2013) Fluoropyrimidin Neutropeni Diarré Stomatit Trombos 1 6 0 5 Bevacizumab + fluoropyrimidin Kostnad 1 7 1 10 18 956 9 478 9 478 18 956 Resultat Behandling med capecitabin med tillägg av bevacizumab leder till en hälsovinst på 1,52 QALY i jämförelse med 1,23 med enbart capecitabin, en skillnad på 0,29 QALY. Behandling med capecitabin med tillägg av bevacizumab medför en total kostnad på 502 000 kronor i jämförelse med 112 000 kronor med enbart capecitabin. Detta innebär en kostnad på 1 334 000 kronor per vunnen QALY, vilket motsvarar en mycket hög kostnadseffektkvot enligt bedömningsalternativen i riktlinjearbetet (tabell 6). Tabell 53. Resultattabell, capecitabin med tillägg av bevacizumab (kronor 2013) Kostnad Capecitabin Bevacizumab + capecitabin Differens Total kostnad 111 878 502 192 390 315 Läkemedel 25 780 302 061 276 281 Administrering 0 114 095 114 095 Biverkningar 1 706 2 843 1 137 Vård i livets slutskede 84 391 83 193 -1 198 QALY 1,23 1,52 0,29 ICER 1 334 716 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 51 Behandling med 5-FU med tillägg av bevacizumab leder till en hälsovinst på 1,52 QALY i jämförelse med 1,23 med enbart 5-FU, en skillnad på 0,29 QALY. Behandling med 5-FU med tillägg av bevacizumab medför en total kostnad på 456 000 kronor i jämförelse med 148 000 kronor med enbart 5FU. Detta innebär en kostnad på 1 051 000 kronor per vunnen QALY, vilket motsvarar en mycket hög kostnadseffektkvot enligt bedömningsalternativen i riktlinjearbetet (tabell 7). Tabell 7. Resultattabell, 5-FU med tillägg av bevacizumab (kronor 2013) Kostnad 5-FU Bevacizumab + 5-FU Differens Total kostnad 148 170 455 614 307 445 Läkemedel 743 255 483 254 740 Administrering 61 329 114 095 52 766 Biverkningar 1 706 2 843 1 137 Vård i livets slutskede 84 391 83 193 -1 198 QALY 1,23 1,52 0,29 ICER 1 051 334 Känslighetsanalys I vår känslighetsanalys varierade vi behandlingslängd. Vi använde förhållandet mellan medianerna för behandlingslängd och progressionsfri överlevnad för att skatta en justeringsfaktor för behandlingslängd. I den randomiserade studien av patienter som tidigare behandlats med bevacizumab i första linjen behandlades patienterna med bevacizumab i median i 5,8 månader och patienterna med enbart capecitabin i median i 4,2 månader medan den progressionsfria överlevnaden var 9,1 respektive 5,1 månader i median [1]. Justeringsfaktorerna som använts är 68 procent för bevacizumab + capecitabin och 78 procent för enbart capecitabin. Samma justeringsfaktorer har använts för 5-FU med tillägg av bevacizumab, det vill säga 68 procent för bevacizumab + 5-FU och 78 procent för enbart 5-FU. Resultatet av känslighetsanalysen visas i tabell 8 och 9. Tabell 8. Känslighetsanalys, capecitabin med tillägg av bevacizumab (kronor 2013) Antagande Kostnadseffektkvot Full behandlingslängd (basanalys) Behandlingslängd som i studien 1 334 716 834 210 Tabell 8. Känslighetsanalys, capecitabin med tillägg av bevacizumab (kronor 2013) 52 Antagande Kostnadseffektkvot Full behandlingslängd (basanalys) Behandlingslängd som i studien 1 051 334 630 489 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Slutsats Vid lokalrecidiv och/eller metastas av tjock- eller ändtarmscancer där kombinationsbehandling inte bedöms lämplig eller nödvändig primärt medför behandling med • bevacizumab som tillägg till capecitabin i första linjen en hög till mycket hög kostnadseffektkvot (834 000–1 335 000 kronor) • bevacizumab som tillägg till 5-FU i första linjen en hög till mycket hög kostnadseffektkvot (630 000–1 051 000 kronor). Dessa resultat bör tolkas med försiktighet eftersom analysen bygger på en ickesignifikant förändring i totalöverlevnad. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Cunningham D, Lang I, Marcuello E, et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. Oct 2013;14(11):1077–1085. TLV. Läkemedelsförmånsnämndens allmänna råd om ekonomiska utvärderingar. Stockholm: TLV (LFNAR 2003:2) www.tlv.se; 2003. Bennett L, Zhao Z, Barber B, et al. Health-related quality of life in patients with metastatic colorectal cancer treated with panitumumab in first- or second-line treatment. Br J Cancer. Nov 8 2011;105(10):1495–1502. Wang J, Zhao Z, Barber B, Sherrill B, Peeters M, Wiezorek J. A QTWiST analysis comparing panitumumab plus best supportive care (BSC) with BSC alone in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. Jun 7 2011;104(12):1848–1853. Nafees B, Stafford M, Gavriel S, Bhalla S, Watkins J. Health state utilities for non small cell lung cancer. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:84. Läkemedelsindustriföreningens Service AB. FASS. 2013; www.fass.se. Regionalt Cancercentrum Uppsala Örebro. Cytostatikamanual – Uppsala–Örebroregionen. 2012; http://www.vinkcancer.se/sv/OCUppsala-Orebro-publik/cytostatikamanual/. Region Skåne. Avtalskatalogen dnr 1202388. www.skane.se. 2013. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Sveriges Kommuner och Landsting. Vad kostar verksamheten i din kommun? Bokslut 2010. www.skl.se. Svenska Palliativregistret (2011). Årsrapport för Svenska Palliativregistret verksamhetsåret 2010. www.palliativ.se. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 53 Rad: K125 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, metastaser, radikal operation möjlig om tumörtillbakabildning uppnås Åtgärd: Behandling i första linjen med cytostatika (modulerad ”infusions”-5-FUbehandling + irinotekan eller oxaliplatin) med tillägg av EGFR-hämmare (cetuximab eller panitumumab) för RAS vildtyptumör Jämförelsealternativ: Behandling med cytostatika (modulerad 5-FU-behandling + irinotekan eller oxaliplatin) (enbart RAS vildtyp) Bakgrund Vid tjock- eller ändtarmscancer med vildtyp KRAS medförde behandling med EGFR-hämmare som tillägg till FOLFIRI eller FOLFOX i första linjen en statistiskt signifikant ökning av progressionsfri överlevnad med en s.k. hazard ratio (HR) på 0,77 (0,70–0,85) och en statistiskt signifikant ökning av totalöverlevnad med en HR på 0,86 (0,78–0,94) enligt en metaanalys [1]. Hos patienter med vildtyp KRAS vars metastaser är begränsade till levern innebar behandling med EGFR-hämmare som tillägg till FOLFIRI eller FOLFOX i första linjen en statistiskt signifikant ökning av antalet genomförda leverresektioner från 11 procent till 18 procent (HR = 1,59) enligt en annan metaanalys [2]. Metod: kalkylerad (fördjupad kalkyl) För den fördjupade kalkylen har vi konstruerat en hälsoekonomisk simuleringsmodell. Modellen utgår från att patienten kan befinna sig i ett av fem olika hälsotillstånd: progressionsfri, progression, remission, recidiv samt avliden. Progressionsfri, progression och avliden användes för patienter som inte genomgick leverresektion medan remission, recidiv och avliden användes för patienter som genomgick leverresektion. Utifrån publicerade överlevnadsdata skattas fördelningen av patientpopulationen mellan de olika tillstånden över en återstående livslång tidsperiod. Varje hälsotillstånd sammankopplas därefter med olika livskvalitetsvikter och kostnader utifrån tillståndets behandling. Hälsovinster beräknas i livskvalitetsjusterade levnadsår (QALY) och både QALY och kostnader har diskonterats enligt sedvanlig hälsoekonomisk metod med 3 procent per år [3]. Därefter jämförs skillnaden i hälsovinster och kostnader mellan behandlingsalternativen och en inkrementell kostnadseffektkvot beräknas. 54 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Överlevnad Vi har antagit att patienter som inte genomgår leverresektion och inte behandlas med EGFR-hämmare har samma medianöverlevnad som i kontrollarmen i CRYSTAL-studien [4,5]. Detta innebär en progressionsfri överlevnad på 8,4 månader och en totalöverlevnad på 20 månader. I en population som potentiellt kan opereras är dessa överlevnadstider sannolikt ännu längre. Utifrån dessa värden och ett antagande om konstant risk skattade vi överlevnadskurvor för patienter som inte behandlas med EGFR-hämmare. Därefter skattade vi kurvor för patienter som behandlas med EGFR-hämmare utifrån hazard ratio i metaanalysen [1] (figur 1, 2 och 3). Enligt klinisk expertis som deltar i riktlinjearbetet genomförs leverresektionen i median efter 4 månader. Ingen patient som opererades har haft sjukdomsprogression före operationen. För patienter som genomgått en framgångsrik leverresektion skattade vi därefter överlevnaden utifrån det kliniska underlaget på rad 107. Detta innebar en femårsöverlevnad på 35 procent i genomsnitt och en tioårsöverlevnad på 30 procent. Enligt klinisk expertis uppskattades den sjukdomsfria överlevnaden till 25 procent efter fem år och 20 procent efter tio år. Efter tio år antog vi att patienterna hade samma överlevnad som andra personer i samma ålder. Vi beräknade överlevnaden utifrån åldersfördelningen hos de som insjuknat i tjock- eller ändtarmscancer mellan 2001 och 2010 samt överlevnadsstatistik hos män och kvinnor i olika åldrar från Statistiska centralbyrån (hänsyn togs till att patienterna nu var tio år äldre) [6,7]. I basanalysen antog vi att antalet patienter som genomgick framgångsrik leverresektion var detsamma som i metaanalysen [2]. Figur 13. Totalöverlevnad för patienter som inte genomgått leverresektion HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 55 Figur 14. Progressionsfri överlevnad för patienter som inte genomgått leverresektion Biverkningar Tabell 54. Förekomst av biverkningar av grad tre eller fyra samt kostnader för behandling Biverkningar Cytostatika + EGFR-hämmare Cytostatika Kostnad Neutropeni Hudbiverkning Diarré 31 67 16 24 21 10 18 956 9 478 Figur 15. Sjukdomsfri överlevnad och totalöverlevnad för patienter som genomgått leverresektion 56 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Livskvalitet Livskvaliteten skattades utifrån studier som mätt livskvalitet med EuroQolindexet (EQ-5D) som utgår från fem olika dimensioner: rörlighet, hygien, huvudsakliga aktiviteter, smärtor/besvär, och oro/nedstämdhet. Livskvalitet för progressionsfria patienter skattades från vägda medelvärden till 0,77 [8]. För patienter i progression skattades livskvalitet på motsvarande sätt till 0,64 [9]. Livskvaliteten under behandling justerades enligt förekomsten av biverkningar av grad tre eller fyra (neutropeni, hudbiverkningar och diarré) och beräknades till 0,73 för FOLFIRI och 0,71 för FOLFIRI i kombination med cetuximab [10]. Patienter i remission gavs vikten 0,81, vilket motsvarar livskvaliteten hos den svenska befolkningen i samma ålder [11]. För patienter med recidiv skattades den genomsnittliga livskvaliteten till 0,70 – ett medelvärde av livskvaliteten för progressionsfri och progression. Tabell 55. Livskvalitetsvikter Hälsotillstånd Livskvalitet Före progression Efter progression Remission Recidiv Behandling utan EGFR-hämmare Behandling med EGFR-hämmare 0,77 0,64 0,81 0,70 0,73 0,71 Kostnader Kostnader har beräknats för läkemedel, administrering av läkemedel, behandling av biverkningar och vård i livets slutskede. Eventuella kostnader för resor och övernattningar har inte inkluderats eftersom antalet besök är lika för båda behandlingsalternativen. Vi antog att patienterna behandlades i max 26 veckor eller tills de gick i progression om det inträffade tidigare. För patienter som kunde opereras antogs ingen behandling med EGFR-hämmare efter operationen. Vi antog ett besök på cytostatikamottagning, ett besök hos sjuksköterska och ett halvt besök hos läkare per cykel oavsett behandling. Kostnaden för läkemedel beräknades utifrån svenska cytostatikamanualer och prislistor (tabell 3 och 4) [12–14]. En kroppsyta på 1,7 har använts vid samtliga beräkningar. Priser för sjukvårdsresurser och biverkningar är tagna från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen (tabell 5 och 6) [15]. För leverresektion har en schablonkostnad på 100 000 kr antagits. Kostnad för vård i livets slutskede är skattat utifrån rapporter från svenska palliativregistret och SKL samt överlevnad för respektive behandlingsalternativ [16,17]. Tabell 56. Läkemedelsanvändning per cykel Läkemedel FOLFOX FOLFIRI 5-FU (mg/ 3 200 3 200 Calciumfolinat (mg/ 200 200 Cetuximab Panitumumab HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 57 Irinotekan (mg/ 180 Oxaliplatin (mg/ 85 Cetuximab (mg/ 500 Panitumumab (mg/ 6 Tabell 57. Läkemedelspriser (kronor 2013) Resurs Pris (SEK) Koncentration (mg/ml) Mängd per förpackning (ml) 5-FU Calciumfolinat Irinotekan Oxaliplatin Cetuximab Panitumumab 118 95 349 104 10 414 16 829 50 10 20 5 5 20 100 50 25 20 100 20 Tabell 58. Enhetskostnader Typ Kostnad Besök, läkare Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning Vård i livets slutskede 2 976 1 090 3 123 88 312 Läkemedelskostnaden per cykel är 406 kronor för FOLFIRI och 343 kronor för FOLFOX samt 17 704 kronor för cetuximab och 17 670 kronor för panitumumab. För enkelhetens skull har ett oviktat medelvärde på 375 kr för cytostatika och 17 687 kronor för EGFR-hämmare använts i beräkningarna oavsett läkemedel. Resultat För patienter som inte genomgick leverresektion innebar behandling med EGFR-hämmare en ökning från 1,54 QALY till 1,78 QALY. Detta innebar en inkrementell hälsovinst motsvarande cirka 0,24 QALY till en inkrementell kostnad på cirka 180 000 kronor för denna grupp. Patienter som genomgått leverresektion uppnår en hälsovinst på cirka 5,0 QALY oavsett behandling. För patienter som genomgår leverresektion innebär det en inkrementell hälsovinst på ungefär 3,2–3,4 QALY beroende på behandling (tabell 6). Tabell 6. Resultattabell (kronor 2013) Cytostatika 58 Cytostatika + EGFR-hämmare Total kostnad Inte leverresekterade 145 473 Leverresekterade 325 757 Inte leverresekterade 249 980 Leverresekterade 393 392 Läkemedel Administrering 3 549 53 988 180 584 56 999 4 461 67 858 145 958 67 858 Operation 0 0 100 000 100 000 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Biverkningar 5 440 7 355 5 440 7 355 Vård i livets slutskede 82 496 80 819 72 221 72 221 QALY 1,54 1,78 4,99 4,98 Enligt vår basanalys genomgår 11 procent av patienterna som inte får tillägg av EGFR-hämmare en leverresektion, medan 18 procent av patienterna som får tillägg av EGFR-hämmare genomgår leverresektion. Detta innebär en kostnad på cirka 422 000 kronor per QALY vilket motsvarar en måttlig kostnadseffektkvot (tabell 7). Tabell 7. Resultat basanalys Cytostatika Cytostatika + EGFR-hämmare Differens Total kostnad 156 968 337 931 180 963 QALY 1,92 2,35 0,43 Kostnadseffektkvot 422 097 Känslighetsanalys I en känslighetsanalys testade vi antagandet att fler patienter än i metaanalysen kunde genomgå leverresektion (tabell 8). Vi behöll däremot riskkvoten från metaanalysen. I ett scenario antog vi att 20 procent av patienterna utan EGFR-hämmare kan genomgå leverresektion vilket innebär att cirka 32 procent av patienterna med EGFR-hämmare kan genomgå leverresektion. I ett andra scenario antog vi att 30 procent av patienterna utan EGFR-hämmare kan genomgå leverresektion vilket innebär att cirka 48 procent av patienterna med EGFR-hämmare kan genomgå leverresektion (tabell 8). I en annan känslighetsanalys varierade vi dosintensitet för samtliga läkemedel (tabell 9). Tabell 8. Känslighetsanalys av andel leverresekterade Andel leverresekterade utan tillägg av EGFR-hämmare Kostnadseffektkvot Basanalys (11 procent) 20 procent 30 procent 422 097 322 429 249 516 Tabell 9. Känslighetsanalys av dosintensitet Dosintensitet Kostnadseffektkvot Basanalys (100 procent) 90 procent 80 procent 422 097 382 280 342 464 Slutsats Vid tjock- eller ändtarmscancer med vildtyp KRAS medför behandling med EGFR-hämmare som tillägg till FOLFIRI eller FOLFOX i första linjen hos patient med metastas av kolorektal cancer, där största möjliga chans till tumörtillbakabildning bedöms lämplig eller nödvändig då möjlighet till radikal HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 59 kirurgi föreligger om tumörregress uppnås, en måttlig kostnadseffektkvot motsvarande cirka 250 000–422 000 kronor. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 60 Vale CL, Tierney JF, Fisher D, et al. Does anti-EGFR therapy improve outcome in advanced colorectal cancer? A systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev. Oct 2012;38(6):618–625. Petrelli F, Barni S. Resectability and outcome with anti-EGFR agents in patients with KRAS wild-type colorectal liver-limited metastases: a meta-analysis. Int J Colorectal Dis. Aug 2012;27(8):997–1004. TLV. Läkemedelsförmånsnämndens allmänna råd om ekonomiska utvärderingar. Stockholm: TLV (LFNAR 2003:2) www.tlv.se; 2003. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. Apr 2 2009;360(14):1408–1417. Van Cutsem E, Kohne CH, Lang I, et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. May 20 2011;29(15):2011–2019. Socialstyrelsen. Operationer i sluten vård. 2012; http://192.137.163.49/sdb/ope/val.aspx. Accessed april 26, 2012. Statistiska centralbyrån. Befolkningsstatistik, livslängdstabeller, 2006–2010. 2011; http://www.scb.se/. Accessed 2 februari, 2012. Bennett L, Zhao Z, Barber B, et al. Health-related quality of life in patients with metastatic colorectal cancer treated with panitumumab in first- or second-line treatment. Br J Cancer. Nov 8 2011;105(10):1495–1502. Wang J, Zhao Z, Barber B, Sherrill B, Peeters M, Wiezorek J. A QTWiST analysis comparing panitumumab plus best supportive care (BSC) with BSC alone in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. Jun 7 2011;104(12):1848–1853. Nafees B, Stafford M, Gavriel S, Bhalla S, Watkins J. Health state utilities for non small cell lung cancer. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:84. Burstrom K, Johannesson M, Diderichsen F. A comparison of individual and social time trade-off values for health states in the general population. Health Policy. May 2006;76(3):359–370. Läkemedelsindustriföreningens Service AB. FASS. 2013; www.fass.se. Region Skåne. Avtalskatalogen dnr 1202388. www.skane.se. 2013. Regionalt Cancercentrum Uppsala Örebro. Cytostatikamanual – Uppsala–Örebroregionen. 2012; http://www.vinkcancer.se/sv/OCUppsala-Orebro-publik/cytostatikamanual/. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 16. 17. Sveriges Kommuner och Landsting. Vad kostar verksamheten i din kommun? Bokslut 2010. www.skl.se. Svenska Palliativregistret (2011). Årsrapport för Svenska Palliativregistret verksamhetsåret 2010. www.palliativ.se. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 61 Rad: K128 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser Åtgärd: Palliativ behandling i första linjen med cytostatika (fluoropyrimidin med irinotekan eller oxaliplatin) med tillägg av bevacizumab Jämförelsealternativ: Behandling med kombinationscytostatika, modulerad 5-FUbehandling + irinotekan (FOLFIRI) eller oxaliplatin (FOLFOX) Bakgrund Vid tjock- eller ändtarmscancer medför behandling med bevacizumab som tillägg till kombinationscytostatika med irinotekan (IFL-regimen) i första linjen en ökning av totalöverlevnad och progressionsfri överlevnad [1,2]. I studien av Hurwitz och medarbetare (studie A) innebar tillägg av bevacizumab en statistiskt signifikant ökning av totalöverlevnad från 15,6 till 20,3 månader (hazard ratio HR = 0,66; p < 0,001) och progressionsfri överlevnad från 6,2 till 10,6 månader (HR =0,54; p < 0,001) [1]. IFL-regimen används inte längre i Sverige utan har ersatts av FOLFIRI. I studien av Saltz och medarbetare (studie B) innebar tillägg av bevacizumab till en oxaliplatininnehållande regim (FOLFOX eller XELOX) en statistiskt ickesignifikant ökning av totalöverlevnad från 19,9 till 21,3 månader (HR = 0,89; p = 0,08) och en statistiskt signifikant ökning av progressionsfri överlevnad från 8,0 till 9,4 månader (HR =0,83; p = 0,002) [2]. Vi har skattat kostnadseffektiviteten för bevacizumab som tillägg till kombinationscytostatika (FOLFIRI/FOLFOX) utifrån dessa två studier. Metod: kalkylerad (fördjupad kalkyl) För den fördjupade kalkylen har vi konstruerat en hälsoekonomisk simuleringsmodell. Modellen utgår från att patienten kan befinna sig i ett av tre olika hälsotillstånd: progressionsfri, progression eller avliden. Utifrån publicerade överlevnadsdata skattas fördelningen av patientpopulationen mellan de olika tillstånden över en återstående livslång tidsperiod. Varje hälsotillstånd sammankopplas därefter med olika livskvalitetsvikter och kostnader utifrån tillståndets behandling. Hälsovinster beräknas i livskvalitetsjusterade levnadsår (QALY) och både QALY och kostnader har diskonterats enligt sedvanlig hälsoekonomisk metod med 3 procent per år [3]. Därefter jämförs skillnaden i hälsovinster och kostnader mellan behandlingsalternativen och en inkrementell kostnadseffektkvot beräknas. 62 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Överlevnad Vi digitaliserade de publicerade överlevnadskurvorna från studierna med hjälp av programmet FindGraph [4]. För totalöverlevnad använde vi överlevnaden från de publicerade kurvorna de första 20 månaderna. Därefter skattade vi överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på överlevnaden under de föregående 12 månaderna (figur 1 och 2). För progressionsfri överlevnad använde vi de publicerade kurvorna de första 12 månaderna. Därefter skattade vi överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på överlevnaden under samma 12 månader (figur 3 och 4). De heldragna linjerna i figurerna representerar data från de publicerade studierna och de streckade linjerna visar våra skattningar. Separata analyser genomfördes baserat på respektive studie [1, 2]. Figur 16. Totalöverlevnad, utifrån studie A [1] HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 63 Figur 2. Totalöverlevnad, utifrån studie B [2] Figur 3. Progressionsfri överlevnad, utifrån studie A [1] 64 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Figur 4. Progressionsfri överlevnad, utifrån studie B [2] Livskvalitet Livskvaliteten skattades utifrån studier som mätt livskvalitet med EuroQolindexet (EQ-5D) som utgår från fem olika dimensioner: rörlighet, hygien, huvudsakliga aktiviteter, smärtor/besvär, och oro/nedstämdhet. Livskvalitet för progressionsfria patienter skattades från vägda medelvärden till 0,77 [5]. För patienter i progression skattades livskvalitet på motsvarande sätt till 0,64 [6]. Livskvaliteten under behandling justerades därefter enligt förekomsten av biverkningarna diarré, kräkningar och hudrelaterade biverkningar i studie B2 och publicerade livskvalitetsvikter för biverkningar hos cancerpatienter [7]. Tabell 59. Livskvalitetsvikter Hälsotillstånd Livskvalitet Progressionsfri Progression Bevacizumab + FOLFIRI/FOLFOX justerat för biverkningar FOLFIRI/FOLFOX justerat för biverkningar 0,766 0,636 0,734 0,740 Kostnader Kostnader för FOLFIRI/FOLFOX med eller utan tillägg av bevacizumab har beräknats för läkemedel, administrering av läkemedel, behandling av biverkningar och vård i livets slutskede. Eventuella kostnader för resor och övernattningar har inte inkluderats eftersom de endast påverkar kostnaderna marginellt. Vi antog att patienterna behandlades tills de gick i progression. Kostnaden för läkemedel beräknades utifrån svenska cytostatikamanualer och prislistor (tabell 2 och 3) [8–10]. En genomsnittlig kroppsyta på 1,7 m2 och en kroppsvikt på 70 kg har använts vid samtliga beräkningar. Priser för sjukvårdsresurser och biverkningar är hämtade från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen (tabell 4 och 5) [11]. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 65 Kostnaden för vård i livets slutskede är skattad utifrån rapporter från svenska palliativregistret och SKL [11–13]. Vid kostnaden för FOLFIRI/FOLFOX har ett oviktat medelvärde av kostnaden för FOLFIRI respektive FOLFOX använts. Tabell 60. Resursanvändning per cykel (2 veckor) Resurs FOLFIRI Läkemedel Bevacizumab(mg/kg) Irinotekan (mg/m2) Oxaliplatin(mg/m2) 5-FU (mg/m2) Calciumfolinat (mg/m2) Administrering Besök, läkare Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning Bevacizumab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFOX 5 180 5 FOLFOX 180 85 3 200 200 0,5 1 1 85 3 200 200 0,5 1 1 0,5 1 1 0,5 1 1 Tabell 61. Läkemedelspriser (kronor 2013) Resurs Koncentration (mg/ml) Mängd per förpackning (ml) Pris Bevacizumab 25 16 10 936,10 Irinotekan 20 25 348,50 Oxaliplatin 5 20 104 5-FU 50 100 118 Calciumfolinat 10 50 95 Tabell 62. Enhetskostnader (kronor 2013) Typ Kostnad Besök, läkare 2 976 Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning 1 090 3 123 Vård i livets slutskede 88 312 Tabell 63. Förekomst av biverkningar av grad tre eller fyra samt kostnader för behandling (kronor 2013) FOLFIRI/FOLFOX Trombos Diarré 66 % Bevacizumab + FOLFIRI/FOLFOX % Kostnad 6 27 10 32 18 956 9 478 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Resultat Enligt resultaten i studie A [1] leder behandling med FOLFIRI/FOLFOX med tillägg av bevacizumab i första linjen till en hälsovinst på 1,51 QALY i jämförelse med 1,15 med enbart FOLFIRI/FOLFOX, en skillnad på 0,36 QALY. Behandling med FOLFIRI/FOLFOX med tillägg av bevacizumab medför en total kostnad på 544 000 kronor i jämförelse med 196 000 kronor med enbart FOLFIRI/FOLFOX. Detta innebär en kostnad på 964 000 kronor per vunnen QALY, vilket motsvarar en hög kostnadseffektkvot enligt bedömningsalternativen i riktlinjearbetet (tabell 6). Tabell 64. Resultattabell, enligt studie A1 (kronor 2013) Kostnad FOLFIRI/FOLFOX Bevacizumab + FOLFIRI/FOLFOX Differens Total kostnad 196 801 544 096 347 296 Läkemedel 6 668 289 770 283 102 Administrering 101 442 166 131 64 689 Biverkningar 3 696 4 929 1 232 Vård i livets slutskede 84 994 83 266 -1 728 QALY 1,15 1,51 0,36 ICER 964 077 Enligt resultaten i studie B2 leder behandling med FOLFIRI/FOLFOX med tillägg av bevacizumab i första linjen till en hälsovinst på 1,54 QALY i jämförelse med 1,40 med enbart FOLFIRI/FOLFOX, en skillnad på 0,14 QALY. Behandling med FOLFIRI/FOLFOX med tillägg av bevacizumab medför en total kostnad på 481 000 kronor i jämförelse med 222 000 kronor med enbart FOLFIRI/FOLFOX. Detta innebär en kostnad på 1 836 000 kronor per vunnen QALY, vilket motsvarar en mycket hög kostnadseffektkvot enligt bedömningsalternativen i riktlinjearbetet (tabell 7). Tabell 7. Resultattabell, enligt studie B2 (kronor 2013) Kostnad FOLFIRI/FOLFOX Bevacizumab + FOLFIRI/FOLFOX Differens Total kostnad 221 859 481 291 259 432 Läkemedel 8 285 250 032 241 747 Administrering 126 032 143 348 17 316 Biverkningar 3 696 4 929 1 232 Vård i livets slutskede 83 846 82 982 -864 QALY 1,40 1,54 0,14 ICER 1 835 562 Känslighetsanalys I vår känslighetsanalys testade vi antagandet om behandling till progression genom att variera behandlingslängd. Vi använde förhållandet mellan mediaHÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 67 nerna för behandlingslängd och progressionsfri överlevnad för att skatta en justeringsfaktor för behandlingslängd. I studie A behandlades patienterna med bevacizumab i median i 40,4 veckor (cirka 9,3 månader) och patienterna med enbart cytostatika i median i 27,6 veckor (cirka 6,4 månader) medan den progressionsfria överlevnaden var 10,6 respektive 6,2 månader i median [1]. Justeringsfaktorerna som använts är 88 procent för bevacizumab + cytostatika och 103 procent för enbart cytostatika. Resultatet av känslighetsanalysen enligt studie A visas i tabell 8. Tabell 8. Känslighetsanalys, enligt studie A1 (kronor 2013) Antagande Kostnadseffektkvot Behandling till progression (basanalys) Reducerad behandlingstid enligt studie 964 077 803 430 I studie B behandlades patienterna med bevacizumab i median i 190 dagar (cirka 6,2 månader) och patienterna med enbart cytostatika i median i 176 dagar (cirka 5,8 månader) medan den progressionsfria överlevnaden var 9,4 respektive 8,0 månader i median [2]. Justeringsfaktorerna som använts är 66 procent för bevacizumab + cytostatika och 72 procent för enbart cytostatika. Resultatet av känslighetsanalysen enligt studie B visas i tabell 9. Tabell 9. Känslighetsanalys, enligt studie B2 (kronor 2013) Antagande Kostnadseffektkvot Behandling till progression (basanalys) Reducerad behandlingstid enligt studie 1 835 562 1 164 819 Slutsats Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient med lokalrecidiv och/eller metastas av tjock- eller ändtarmscancer medför behandling med bevacizumab som tillägg till FOLFIRI/FOLFOX i första linjen en hög till mycket hög kostnadseffektkvot (803 000–1 836 000 kronor). Den stora skillnaden i resultat mellan analyserna beror på skillnaden i beräknad behandlingslängd, antingen till progression, vilket studierna föreskrev och vilket starkt rekommenderas för bevacizumab, eller behandling som i de refererade studierna. Skillnaden i resultat beror även på att den rapporterade ökningen i totalöverlevnad var betydligt längre i studien publicerad av Hurwitz och medarbetare [1] jämfört med den alternativa studien publicerad av Saltz och medarbetare [2]. Referenser 1. 2. 68 Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. Jun 3 2004;350(23):2335–2342. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastat- HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. ic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. Apr 20 2008;26(12):2013–2019. TLV. Läkemedelsförmånsnämndens allmänna råd om ekonomiska utvärderingar. Stockholm: TLV (LFNAR 2003:2) www.tlv.se; 2003. Uniphiz Lab. FindGraph. 2012; http://www.findgraph.com/. Bennett L, Zhao Z, Barber B, et al. Health-related quality of life in patients with metastatic colorectal cancer treated with panitumumab in first- or second-line treatment. Br J Cancer. Nov 8 2011;105(10):1495–1502. Wang J, Zhao Z, Barber B, Sherrill B, Peeters M, Wiezorek J. A QTWiST analysis comparing panitumumab plus best supportive care (BSC) with BSC alone in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. Jun 7 2011;104(12):1848–1853. Nafees B, Stafford M, Gavriel S, Bhalla S, Watkins J. Health state utilities for non small cell lung cancer. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:84. Läkemedelsindustriföreningens Service AB. FASS. 2013; www.fass.se. Regionalt Cancercentrum Uppsala Örebro. Cytostatikamanual – Uppsala–Örebroregionen. 2012; http://www.vinkcancer.se/sv/OCUppsala-Orebro-publik/cytostatikamanual/. Region Skåne. Avtalskatalogen dnr 1202388. www.skane.se. 2013. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Sveriges Kommuner och Landsting. Vad kostar verksamheten i din kommun? Bokslut 2010. www.skl.se. Svenska Palliativregistret (2011). Årsrapport för Svenska Palliativregistret verksamhetsåret 2010. www.palliativ.se. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 69 Rad: K130a Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser, svikt på första linjens kombinationscytostatika Åtgärd: Palliativ behandling i andra linjen med cytostatika (5-FU och oxaliplatin eller irinotekan beroende på vilken kombination som gavs i första linjen) med tillägg av bevacizumab Jämförelsealternativ: Behandling med kombinationscytostatika, modulerad 5-FUbehandling + irinotekan (FOLFIRI) eller oxaliplatin (FOLFOX) Bakgrund Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient behandlad med bevacizumab i första linjen, medför behandling med bevacizumab som tillägg till kombinationscytostatika i andra linjen en statistiskt signifikant ökning av totalöverlevnad (hazard ratio, HR = 0,81; p = 0,006) och progressionsfri överlevnad (HR =0,68; p < 0,001) [1]. Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient som inte behandlats med bevacizumab i första linjen, medför behandling med bevacizumab som tillägg till kombinationscytostatika i andra linjen en statistiskt signifikant ökning av totalöverlevnad (HR = 0,75; p = 0,001) och progressionsfri överlevnad (HR =0,61; p < 0,001) [2]. Vi har skattat kostnadseffektiviteten för bevacizumab som tillägg till kombinationscytostatika (FOLFIRI/FOLFOX) utifrån dessa två studier. Metod: kalkylerad (fördjupad kalkyl) För den fördjupade kalkylen har vi konstruerat en hälsoekonomisk simuleringsmodell. Modellen utgår från att patienten kan befinna sig i ett av tre olika hälsotillstånd: progressionsfri, progression eller avliden. Utifrån publicerade överlevnadsdata skattas fördelningen av patientpopulationen mellan de olika tillstånden över en återstående livslång tidsperiod. Varje hälsotillstånd sammankopplas därefter med olika livskvalitetsvikter och kostnader utifrån tillståndets behandling. Hälsovinster beräknas i livskvalitetsjusterade levnadsår (QALY) och både QALY och kostnader har diskonterats enligt sedvanlig hälsoekonomisk metod med 3 procent per år [3]. Därefter jämförs skillnaden i hälsovinster och kostnader mellan behandlingsalternativen och en inkrementell kostnadseffektkvot beräknas. 70 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Överlevnad Vi digitaliserade de publicerade överlevnadskurvorna från studierna med hjälp av programmet FindGraph [4]. För totalöverlevnad använde vi överlevnaden från de publicerade kurvorna de första 24 månaderna. Därefter skattade vi överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på överlevnaden under de föregående 12 månaderna (figur 1 och 3). För progressionsfri överlevnad använde vi de publicerade kurvorna de första 12 månaderna. Därefter skattade vi överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på överlevnaden under de föregående 12 månaderna (figur 2 och 4). De heldragna linjerna i figurerna representerar data från den publicerade studien och de streckade linjerna visar våra skattningar. Figur 17. Totalöverlevnad, patient behandlad med bevacizumab i första linjen HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 71 Figur 18. Progressionsfri överlevnad, patient behandlad med bevacizumab i första linjen Figur 3. Totalöverlevnad, patient som inte behandlats med bevacizumab i första linjen Figur 4. Progressionsfri överlevnad, patient som inte behandlats med bevacizumab i första linjen Livskvalitet Livskvaliteten skattades utifrån studier som mätt livskvalitet med EuroQolindexet (EQ-5D) som utgår från fem olika dimensioner: rörlighet, hygien, huvudsakliga aktiviteter, smärtor/besvär och oro/nedstämdhet. Livskvalitet för progressionsfria patienter skattades från vägda medelvärden till 0,77 [5]. 72 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN För patienter i progression skattades livskvalitet på motsvarande sätt till 0,64 [6]. Livskvaliteten under behandling justerades därefter enligt förekomsten av biverkningarna neutropeni, diarré, trötthet, illamående och kräkningar i den randomiserade studien [1] och publicerade livskvalitetsvikter för biverkningar hos cancerpatienter [7]. Tabell 65. Livskvalitetsvikter Hälsotillstånd Livskvalitet Progressionsfri Progression Bevacizumab + FOLFIRI justerat för biverkningar FOLFIRI justerat för biverkningar 0,766 0,636 0,742 0,746 Kostnader Kostnader för FOLFIRI/FOLFOX med eller utan tillägg av bevacizumab har beräknats för läkemedel, administrering av läkemedel, behandling av biverkningar och vård i livets slutskede. Eventuella kostnader för resor och övernattningar har inte inkluderats eftersom de endast påverkar kostnaderna marginellt. Vi antog att patienterna behandlades tills de gick i progression. Kostnaden för läkemedel beräknades utifrån svenska cytostatikamanualer och prislistor (tabell 2 och 3) [8–10]. En dos på 5 mg per kg av bevacizumab har använts eftersom det är vad som används i praktiken i Sverige (trots att en av studierna använde en dos på 10 mg per kg) [1, 2]. En genomsnittlig kroppsyta på 1,7m2 och en kroppsvikt på 70 kg har använts vid samtliga beräkningar Priser för sjukvårdsresurser och biverkningar är hämtade från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen (tabell 4 och 5) [11]. Kostnaden för vård i livets slutskede är skattad utifrån rapporter från svenska palliativregistret och SKL [11–13]. Vid kostnaden för FOLFIRI/FOLFOX har ett oviktat medelvärde av kostnaden för FOLFIRI respektive FOLFOX använts. Tabell 66. Resursanvändning per cykel (2 veckor) Resurs Läkemedel Bevacizumab(mg/kg) Irinotekan (mg/m2) Oxaliplatin(mg/m2) 5-FU (mg/m2) Calciumfolinat (mg/m2) Administrering Besök, läkare Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFOX 5 180 5 FOLFOX 180 85 3 200 200 0,5 1 1 85 3 200 200 0,5 1 1 0,5 1 1 0,5 1 1 Tabell 67. Läkemedelspriser (kronor 2013) HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 73 Resurs Koncentration (mg/ml) Mängd per förpackning (ml) Pris Bevacizumab 25 16 10936,10 Irinotekan 20 25 348,50 Oxaliplatin 5 20 104 5-FU 50 100 118 Calciumfolinat 10 50 95 Tabell 68. Enhetskostnader (kronor 2013) Typ Kostnad Besök, läkare 2 976 Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning 1 090 3 123 Vård i livets slutskede 88 312 Tabell 69. Förekomst av biverkningar av grad tre eller fyra samt kostnader för behandling (kronor 2013) FOLFIRI/FOLFOX Neutropeni Diarré % Bevacizumab + FOLFIRI/FOLFOX % Kostnad 13 8 16 10 18 956 9 478 Resultat Hos patient behandlad med bevacizumab i första linjen leder behandling med FOLFIRI/FOLFOX med tillägg av bevacizumab i andra linjen till en hälsovinst på 0,83 QALY i jämförelse med 0,72 med enbart FOLFIRI/FOLFOX, en skillnad på 0,11 QALY. Behandling med FOLFIRI/FOLFOX med tillägg av bevacizumab medför en total kostnad på 323 000 kronor i jämförelse med 157 000 kronor med enbart FOLFIRI/FOLFOX. Detta innebär en kostnad på knappt 1 500 000 kronor per vunnen QALY, vilket motsvarar en mycket hög kostnadseffektkvot enligt bedömningsalternativen i riktlinjearbetet (tabell 6). Tabell 70. Resultattabell, patient behandlad med bevacizumab i första linjen (kronor 2013) Kostnad FOLFIRI/FOLFOX Bevacizumab + FOLFIRI/FOLFOX Differens Total kostnad 157 144 322 551 165 407 Läkemedel 4 145 147 570 143 425 Administrering 63 049 84 604 21 555 Biverkningar 3 223 3 981 758 Vård i livets slutskede 86 727 86 396 -331 QALY 0,72 0,83 0,11 ICER 74 1 491 628 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Hos patient som inte behandlades med bevacizumab i första linjen leder behandling med FOLFIRI/FOLFOX med tillägg av bevacizumab i andra linjen till en hälsovinst på 0,99 QALY i jämförelse med 0,81 med enbart FOLFIRI/FOLFOX, en skillnad på 0,18 QALY. Behandling med FOLFIRI/FOLFOX med tillägg av bevacizumab medför en total kostnad på 380 000 kronor i jämförelse med 169 000 kronor med enbart FOLFIRI/FOLFOX. Detta innebär en kostnad på drygt 1 200 000 kronor per vunnen QALY, vilket motsvarar en mycket hög kostnadseffektkvot enligt bedömningsalternativen i riktlinjearbetet (tabell 7). Tabell 7. Resultattabell, patient som inte behandlats med bevacizumab i första linjen (kronor 2013) Kostnad FOLFIRI/FOLFOX Bevacizumab + FOLFIRI/FOLFOX Differens Total kostnad 168 670 380 795 212 125 Läkemedel 4 872 184 982 180 110 Administrering 74 114 106 053 31 940 Biverkningar 3 223 3 981 758 Vård i livets slutskede 86 462 85 779 -683 QALY 0,81 0,99 0,18 ICER 1 205 923 Känslighetsanalys I vår känslighetsanalys varierade vi dos och behandlingslängd. Vi använde förhållandet mellan medianerna för behandlingslängd och progressionsfri överlevnad för att skatta en justeringsfaktor för behandlingslängd. I den randomiserade studien av patienter som tidigare behandlats med bevacizumab i första linjen behandlades patienterna med bevacizumab i median i 3,9 månader och patienterna med enbart cytostatika i median i 3,2 månader medan den progressionsfria överlevnaden var 5,7 respektive 4,1 månader i median [1]. Justeringsfaktorerna som använts är 68 procent för bevacizumab + cytostatika och 78 procent för enbart cytostatika. Resultatet av känslighetsanalysen för patienter som tidigare behandlats med bevacizumab i första linjen visas i tabell 8. Tabell 8. Känslighetsanalys, patient som tidigare behandlats med bevacizumab i första linjen (kronor 2013) Antagande Kostnadseffektkvot Behandling till progression (basanalys) Reducerad behandlingstid 1 491 628 963 465 I den randomiserade studien av patienter som inte behandlats med bevacizumab i första linjen behandlades patienterna med bevacizumab i median i 10 cykler (cirka 4,6 månader) och patienterna med enbart cytostatika i median i 7 cykler (cirka 3,2 månader) [2]. Den progressionsfria överlevnaden HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 75 var 7,3 respektive 4,7 månader i median. Justeringsfaktorerna som använts är 63 procent för bevacizumab + cytostatika och 69 procent för enbart cytostatika. Studien av patienter som inte behandlats med bevacizumab i första linjen använde en dos på 10 mg per kg [2]. Det är osäkert om överlevnadsvinsten är densamma med 5 mg och 10 mg. I en känslighetsanalys har vi därför räknat med en dos på 10 mg. Resultatet av känslighetsanalysen för patienter som tidigare inte behandlats med bevacizumab i första linjen visas i tabell 9. Tabell 9. Känslighetsanalys, patient som inte behandlats med bevacizumab i första linjen (kronor 2013) Antagande Kostnadseffektkvot Behandling till progression med 5 mg per kg (basanalys) Reducerad behandlingslängd med 5 mg per kg Behandling till progression med 10 mg per kg Reducerad behandlingslängd med 10 mg per kg 1 205 923 737 831 2 217 906 1 377 651 Slutsats Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient som tidigare behandlats med bevacizumab i första linjen medför behandling med bevacizumab som tillägg till FOLFIRI/FOLFOX i andra linjen en hög till mycket hög kostnadseffektkvot (963 000–1 492 000 kronor). Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient som inte tidigare behandlats med bevacizumab i första linjen medför behandling med bevacizumab som tillägg till FOLFIRI/FOLFOX i andra linjen en hög till mycket hög kostnadseffektkvot, 738 000–2 218 000 kronor per QALY (1 200 000 kronor om dosen är 5 mg vilket är den rekommenderade dosen vid tjock- eller ändtarmscancer). Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 76 Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. Jan 2013;14(1):29–37. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. Apr 20 2007;25(12):1539–1544. TLV. Läkemedelsförmånsnämndens allmänna råd om ekonomiska utvärderingar. Stockholm: TLV (LFNAR 2003:2) www.tlv.se; 2003. Uniphiz Lab. FindGraph. 2012; http://www.findgraph.com/. Bennett L, Zhao Z, Barber B, et al. Health-related quality of life in patients with metastatic colorectal cancer treated with panitumumab in first- or second-line treatment. Br J Cancer. Nov 8 2011;105(10):1495–1502. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Wang J, Zhao Z, Barber B, Sherrill B, Peeters M, Wiezorek J. A QTWiST analysis comparing panitumumab plus best supportive care (BSC) with BSC alone in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. Jun 7 2011;104(12):1848–1853. Nafees B, Stafford M, Gavriel S, Bhalla S, Watkins J. Health state utilities for non small cell lung cancer. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:84. Läkemedelsindustriföreningens Service AB. FASS. 2013; www.fass.se. Regionalt Cancercentrum Uppsala Örebro. Cytostatikamanual – Uppsala–Örebroregionen. 2012; http://www.vinkcancer.se/sv/OCUppsala-Orebro-publik/cytostatikamanual/. Region Skåne. Avtalskatalogen dnr 1202388. www.skane.se. 2013. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Sveriges Kommuner och Landsting. Vad kostar verksamheten i din kommun? Bokslut 2010. www.skl.se. Svenska Palliativregistret (2011). Årsrapport för Svenska Palliativregistret verksamhetsåret 2010. www.palliativ.se. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 77 Rad: K130b Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser, svikt på första linjens kombinationscytostatika med bevacizumab Åtgärd: Palliativ behandling, byte till andra linjens kombinationscytostatika med fortsatt bevacizumab Jämförelsealternativ: Behandling med kombinationscytostatika, modulerad 5-FUbehandling + irinotekan (FOLFIRI) eller oxaliplatin (FOLFOX) Bakgrund Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient behandlad med bevacizumab i första linjen, medför behandling med bevacizumab som tillägg till kombinationscytostatika i andra linjen en statistiskt signifikant ökning av totalöverlevnad (HR = 0,81; p = 0,006) och progressionsfri överlevnad (HR = 0,68; p < 0,001) [19]. Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient som inte behandlats med bevacizumab i första linjen, medför behandling med bevacizumab som tillägg till kombinationscytostatika i andra linjen en statistiskt signifikant ökning av totalöverlevnad (HR = 0,75; p = 0,001) och progressionsfri överlevnad (HR =0,61; p < 0,001) [2]. Vi har skattat kostnadseffektiviteten för bevacizumab som tillägg till kombinationscytostatika (FOLFIRI/FOLFOX) utifrån dessa två studier. Metod: kalkylerad (fördjupad kalkyl) För den fördjupade kalkylen har vi konstruerat en hälsoekonomisk simuleringsmodell. Modellen utgår från att patienten kan befinna sig i ett av tre olika hälsotillstånd: progressionsfri, progression eller avliden. Utifrån publicerade överlevnadsdata skattas fördelningen av patientpopulationen mellan de olika tillstånden över en återstående livslång tidsperiod. Varje hälsotillstånd sammankopplas därefter med olika livskvalitetsvikter och kostnader utifrån tillståndets behandling. Hälsovinster beräknas i livskvalitetsjusterade levnadsår (QALY) och både QALY och kostnader har diskonterats enligt sedvanlig hälsoekonomisk metod med 3 procent per år [3]. Därefter jämförs skillnaden i hälsovinster och kostnader mellan behandlingsalternativen och en inkrementell kostnadseffektkvot beräknas. Överlevnad 78 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Vi digitaliserade de publicerade överlevnadskurvorna från studierna med hjälp av programmet FindGraph [4]. För totalöverlevnad använde vi överlevnaden från de publicerade kurvorna de första 24 månaderna. Därefter skattade vi överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på överlevnaden under de föregående 12 månaderna (figur 1 och 3). För progressionsfri överlevnad använde vi de publicerade kurvorna de första 12 månaderna. Därefter skattade vi överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på överlevnaden under de föregående 12 månaderna (figur 2 och 4). De heldragna linjerna i figurerna representerar data från den publicerade studien och de streckade linjerna visar våra skattningar. Figur 19. Totalöverlevnad, patient behandlad med bevacizumab i första linjen HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 79 Figur 20. Progressionsfri överlevnad, patient behandlad med bevacizumab i första linjen Figur 3. Totalöverlevnad, patient som inte behandlats med bevacizumab i första linjen Figur 4. Progressionsfri överlevnad, patient som inte behandlats med bevacizumab i första linjen Livskvalitet Livskvaliteten skattades utifrån studier som mätt livskvalitet med EuroQolindexet (EQ-5D) som utgår från fem olika dimensioner: rörlighet, hygien, huvudsakliga aktiviteter, smärtor/besvär, och oro/nedstämdhet. Livskvalitet för progressionsfria patienter skattades från vägda medelvärden till 0,77 [5]. 80 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN För patienter i progression skattades livskvalitet på motsvarande sätt till 0,64 [6]. Livskvaliteten under behandling justerades därefter enligt förekomsten av biverkningarna neutropeni, diarré, trötthet, illamående och kräkningar i den randomiserade studien1 och publicerade livskvalitetsvikter för biverkningar hos cancerpatienter [7]. Tabell 71. Livskvalitetsvikter Hälsotillstånd Livskvalitet Progressionsfri Progression Bevacizumab + FOLFIRI justerat för biverkningar FOLFIRI justerat för biverkningar 0,766 0,636 0,742 0,746 Kostnader Kostnader för FOLFIRI/FOLFOX med eller utan tillägg av bevacizumab har beräknats för läkemedel, administrering av läkemedel, behandling av biverkningar och vård i livets slutskede. Eventuella kostnader för resor och övernattningar har inte inkluderats eftersom de endast påverkar kostnaderna marginellt. Vi antog att patienterna behandlades tills de gick i progression. Kostnaden för läkemedel beräknades utifrån svenska cytostatikamanualer och prislistor (tabell 2 och 3) [8–10]. En dos på 5 mg per kg av bevacizumab har använts eftersom det är vad som används i praktiken i Sverige (trots att en av studierna använde en dos på 10 mg per kg) [1, 2]. En genomsnittlig kroppsyta på 1,7m2 och en kroppsvikt på 70 kg har använts vid samtliga beräkningar. Priser för sjukvårdsresurser och biverkningar är hämtade från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen (tabell 4 och 5) [11]. Kostnaden för vård i livets slutskede är skattad utifrån rapporter från svenska palliativregistret och SKL [11–13]. Vid kostnaden för FOLFIRI/FOLFOX har ett oviktat medelvärde av kostnaden för FOLFIRI respektive FOLFOX använts. Tabell 72. Resursanvändning per cykel (2 veckor) Resurs Läkemedel Bevacizumab(mg/kg) Irinotekan (mg/m2) Oxaliplatin(mg/m2) 5-FU (mg/m2) Calciumfolinat (mg/m2) Administrering Besök, läkare Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFOX 5 180 5 FOLFOX 180 85 3 200 200 0,5 1 1 85 3 200 200 0,5 1 1 0,5 1 1 0,5 1 1 Tabell 73. Läkemedelspriser (kronor 2013) HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 81 Resurs Koncentration (mg/ml) Mängd per förpackning (ml) Pris Bevacizumab 25 16 10 936,10 Irinotekan 20 25 348,50 Oxaliplatin 5 20 104 5-FU 50 100 118 Calciumfolinat 10 50 95 Tabell 74. Enhetskostnader (kronor 2013) Typ Kostnad Besök, läkare 2 976 Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning 1 090 3 123 Vård i livets slutskede 88 312 Tabell 75. Förekomst av biverkningar av grad tre eller fyra samt kostnader för behandling (kronor 2013) FOLFIRI/FOLFOX Neutropeni Diarré % Bevacizumab + FOLFIRI/FOLFOX % Kostnad 13 8 16 10 18 956 9 478 Resultat Hos patient behandlad med bevacizumab i första linjen leder behandling med FOLFIRI/FOLFOX med tillägg av bevacizumab i andra linjen till en hälsovinst på 0,83 QALY i jämförelse med 0,72 med enbart FOLFIRI/FOLFOX, en skillnad på 0,11 QALY. Behandling med FOLFIRI/FOLFOX med tillägg av bevacizumab medför en total kostnad på 323 000 kronor i jämförelse med 157 000 kronor med enbart FOLFIRI/FOLFOX. Detta innebär en kostnad på knappt 1 500 000 kronor per vunnen QALY, vilket motsvarar en mycket hög kostnadseffektkvot enligt bedömningsalternativen i riktlinjearbetet (tabell 6). Tabell 76. Resultattabell, patient behandlad med bevacizumab i första linjen (kronor 2013) Kostnad FOLFIRI/FOLFOX Bevacizumab + FOLFIRI/FOLFOX Differens Total kostnad 157 144 322 551 165 407 Läkemedel 4 145 147 570 143 425 Administrering 63 049 84 604 21 555 Biverkningar 3 223 3 981 758 Vård i livets slutskede 86 727 86 396 -331 QALY 0,72 0,83 0,11 ICER 82 1 491 628 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Hos patient som inte behandlades med bevacizumab i första linjen leder behandling med FOLFIRI/FOLFOX med tillägg av bevacizumab i andra linjen till en hälsovinst på 0,99 QALY i jämförelse med 0,81 med enbart FOLFIRI/FOLFOX, en skillnad på 0,18 QALY. Behandling med FOLFIRI/FOLFOX med tillägg av bevacizumab medför en total kostnad på 380 000 kronor i jämförelse med 169 000 kronor med enbart FOLFIRI/FOLFOX. Detta innebär en kostnad på drygt 1 200 000 kronor per vunnen QALY, vilket motsvarar en mycket hög kostnadseffektkvot enligt bedömningsalternativen i riktlinjearbetet (tabell 7). Tabell 7. Resultattabell, patient som inte behandlats med bevacizumab i första linjen (kronor 2013) Kostnad FOLFIRI/FOLFOX Bevacizumab + FOLFIRI/FOLFOX Differens Total kostnad 168 670 380 795 212 125 Läkemedel 4 872 184 982 180 110 Administrering 74 114 106 053 31 940 Biverkningar 3 223 3 981 758 Vård i livets slutskede 86 462 85 779 -683 QALY 0,81 0,99 0,18 ICER 1 205 923 Känslighetsanalys I vår känslighetsanalys varierade vi dos och behandlingslängd. Vi använde förhållandet mellan medianerna för behandlingslängd och progressionsfri överlevnad för att skatta en justeringsfaktor för behandlingslängd. I den randomiserade studien av patienter som tidigare behandlats med bevacizumab i första linjen behandlades patienterna med bevacizumab i median i 3,9 månader och patienterna med enbart cytostatika i median i 3,2 månader medan den progressionsfria överlevnaden var 5,7 respektive 4,1 månader i median [1]. Justeringsfaktorerna som använts är 68 procent för bevacizumab + cytostatika och 78 procent för enbart cytostatika. Resultatet av känslighetsanalysen för patienter som tidigare behandlats med bevacizumab i första linjen visas i tabell 8. Tabell 8. Känslighetsanalys, patient som tidigare behandlats med bevacizumab i första linjen (kronor 2013) Antagande Kostnadseffektkvot Behandling till progression (basanalys) Reducerad behandlingstid 1 491 628 963 465 I den randomiserade studien av patienter som inte behandlats med bevacizumab i första linjen behandlades patienterna med bevacizumab i median i 10 cykler (cirka 4,6 månader) och patienterna med enbart cytostatika i median i 7 cykler (cirka 3,2 månader) [2]. Den progressionsfria överlevnaden HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 83 var 7,3 respektive 4,7 månader i median. Justeringsfaktorerna som använts är 63 procent för bevacizumab + cytostatika och 69 procent för enbart cytostatika. Studien av patienter som inte behandlats med bevacizumab i första linjen använde en dos på 10 mg per kg [2]. Det är osäkert om överlevnadsvinsten är densamma med 5 mg och 10 mg. I en känslighetsanalys har vi därför räknat med en dos på 10 mg. Resultatet av känslighetsanalysen för patienter som tidigare inte behandlats med bevacizumab i första linjen visas i tabell 9. Tabell 9. Känslighetsanalys, patient som inte behandlats med bevacizumab i första linjen (kronor 2013) Antagande Kostnadseffektkvot Behandling till progression med 5 mg per kg (basanalys) Reducerad behandlingslängd med 5 mg per kg Behandling till progression med 10 mg per kg Reducerad behandlingslängd med 10 mg per kg 1 205 923 737 831 2 217 906 1 377 651 Slutsats Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient som tidigare behandlats med bevacizumab i första linjen medför behandling med bevacizumab som tillägg till FOLFIRI/FOLFOX i andra linjen en hög till mycket hög kostnadseffektkvot (963 000–1 492 000 kronor). Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient som inte tidigare behandlats med bevacizumab i första linjen medför behandling med bevacizumab som tillägg till FOLFIRI/FOLFOX i andra linjen en hög till mycket hög kostnadseffektkvot, 738 000–2 218 000 kronor per QALY (1 200 000 kronor om dosen är 5 mg vilket är den rekommenderade dosen vid tjock- eller ändtarmscancer). Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 84 Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. Jan 2013;14(1):29–37. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol. Apr 20 2007;25(12):1539–1544. TLV. Läkemedelsförmånsnämndens allmänna råd om ekonomiska utvärderingar. Stockholm: TLV (LFNAR 2003:2) www.tlv.se; 2003. Uniphiz Lab. FindGraph. 2012; http://www.findgraph.com/. Bennett L, Zhao Z, Barber B, et al. Health-related quality of life in patients with metastatic colorectal cancer treated with panitumumab in first- or second-line treatment. Br J Cancer. Nov 8 2011;105(10):1495–1502. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Wang J, Zhao Z, Barber B, Sherrill B, Peeters M, Wiezorek J. A QTWiST analysis comparing panitumumab plus best supportive care (BSC) with BSC alone in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. Jun 7 2011;104(12):1848–1853. Nafees B, Stafford M, Gavriel S, Bhalla S, Watkins J. Health state utilities for non small cell lung cancer. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:84. Läkemedelsindustriföreningens Service AB. FASS. 2013; www.fass.se. Regionalt Cancercentrum Uppsala Örebro. Cytostatikamanual – Uppsala–Örebroregionen. 2012; http://www.vinkcancer.se/sv/OCUppsala-Orebro-publik/cytostatikamanual/. Region Skåne. Avtalskatalogen dnr 1202388. www.skane.se. 2013. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Sveriges Kommuner och Landsting. Vad kostar verksamheten i din kommun? Bokslut 2010. www.skl.se. Svenska Palliativregistret (2011). Årsrapport för Svenska Palliativregistret verksamhetsåret 2010. www.palliativ.se. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 85 Rad: K130c Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser, svikt på första linjens oxaliplatin innehållande kombinationscytostatika med eller utan bevacizumab Åtgärd: Palliativ behandling med kombinationen irinotekan/5-FU och angiogenes-hämmaren afli-bercept i andra linjen (efter svikt på kombinationen 5FU och oxaliplatin med eller utan bevacizumab) Jämförelsealternativ: Behandling med cytostatika, modulerad 5-FU-behandling + irinotekan (FOLFIRI) Bakgrund Vid tjock- eller ändtarmscancer medför behandling med aflibercept som tilllägg till FOLFIRI i andra linjen en statistiskt signifikant ökning av totalöverlevnad (hazard ratio, HR = 0,82; p = 0,003) och progressionsfri överlevnad (HR =0,76; p < 0,001) [1]. Vi har skattat kostnadseffektiviteten för aflibercept som tillägg till FOLFIRI utifrån denna studie. Metod: kalkylerad (fördjupad kalkyl) För den fördjupade kalkylen har vi konstruerat en hälsoekonomisk simuleringsmodell. Modellen utgår från att patienten kan befinna sig i ett av tre olika hälsotillstånd: progressionsfri, progression eller avliden. Utifrån publicerade överlevnadsdata skattas fördelningen av patientpopulationen mellan de olika tillstånden över en återstående livslång tidsperiod. Varje hälsotillstånd sammankopplas därefter med olika livskvalitetsvikter och kostnader utifrån tillståndets behandling. Hälsovinster beräknas i livskvalitetsjusterade levnadsår (QALY) och både QALY och kostnader har diskonterats enligt sedvanlig hälsoekonomisk metod med 3 procent per år [2]. Därefter jämförs skillnaden i hälsovinster och kostnader mellan behandlingsalternativen och en inkrementell kostnadseffektkvot beräknas. Överlevnad Vi digitaliserade de publicerade överlevnadskurvorna från studien med hjälp av programmet FindGraph [3]. För totalöverlevnad använde vi överlevnaden från den publicerade kurvan de första 24 månaderna. Därefter skattade vi 86 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på överlevnaden under de föregående 12 månaderna (figur 1). För progressionsfri överlevnad använde vi den publicerade kurvan de första 12 månaderna. Därefter skattade vi överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på överlevnaden under de föregående 12 månaderna (figur 2). De heldragna linjerna i figurerna representerar data från den publicerade studien och de streckade linjerna visar våra skattningar. Livskvalitet Livskvaliteten skattades utifrån studier som mätt livskvalitet med EuroQolindexet (EQ-5D) som utgår från fem olika dimensioner: rörlighet, hygien, huvudsakliga aktiviteter, smärtor/besvär, och oro/nedstämdhet. Livskvalitet för progressionsfria patienter skattades från vägda medelvärden till 0,77 [4]. För patienter i progression skattades livskvalitet på motsvarande sätt till 0,64 [5]. Livskvaliteten under behandling justerades därefter enligt förekomsten av biverkningarna neutropeni, diarré, illamående och kräkningar i den randomiserade studien [1] och publicerade livskvalitetsvikter för biverkningar hos cancerpatienter [6]. Kostnader Kostnader för FOLFIRI med eller utan tillägg av aflibercept har beräknats för läkemedel, administrering av läkemedel, behandling av biverkningar och vård i livets slutskede. Eventuella kostnader för resor och övernattningar har inte inkluderats eftersom de endast påverkar kostnaderna marginellt. Vi antog att patienterna behandlades tills de gick i progression. Det saknas ett publicerat svenskt pris för aflibercept. Det pris på 3 370 kronor för 4 ml som har använts i analysen erhölls av Socialstyrelsen från Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) genom personlig kommunikation. Kostnaden för övriga läkemedel beräknades utifrån svenska cytostatikamanualer och prislistor (tabell 2 och 3) [7–9]. En genomsnittlig kroppsyta på 1,7 m2och en kroppsvikt på 70 kg har använts vid samtliga beräkningar. Priser för sjukvårdsresurser och biverkningar är hämtade från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen (tabell 4 och 5) [10]. Kostnaden för vård i livets slutskede är skattad utifrån rapporter från Svenska palliativregistret och Sveriges Kommuner och Landsting [10–12]. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 87 Figur 21. Totalöverlevnad Figur 22. Progressionsfri överlevnad Tabell 77. Livskvalitetsvikter Hälsotillstånd Livskvalitet Progressionsfri Progression Aflibercept + FOLFIRI justerat för biverkningar FOLFIRI justerat för biverkningar 0,766 0,636 0,722 0,733 Tabell 78. Resursanvändning per cykel (2 veckor) Resurs 88 FOLFIRI FOLFIRI+ HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN aflibercept Läkemedel Aflibercept (mg/kg) Irinotekan (mg/m2) 5-FU (mg/m2) Calciumfolinat (mg/m2) Administrering Besök, läkare Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning 180 3 200 200 4 180 3 200 200 0,5 1 1 0,5 1 1 Tabell 79. Läkemedelspriser (kronor 2013) Resurs Koncentration (mg/ml) Mängd per förpackning (ml) Pris Aflibercept 25 4 3 370 Irinotekan 20 25 348,50 5-FU 50 100 118 Calciumfolinat 10 50 95 Tabell 80. Enhetskostnader (kronor 2013) Typ Kostnad Besök, läkare 2 976 Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning 1 090 3 123 Vård i livets slutskede 88 312 Tabell 81. Förekomst av biverkningar av grad tre eller fyra samt kostnader för behandling (kronor 2013) FOLFIRI Neutropeni Anemi Diarré Stomatit % Aflibercept + FOLFIRI % Kostnad 29,5 4,3 7,8 5,0 36,7 3,8 19,3 13,8 18 956 24 024 9 478 9 478 Resultat Behandling med FOLFIRI med tillägg av aflibercept leder till en hälsovinst på 1,04 QALY i jämförelse med 0,86 med enbart FOLFIRI, en skillnad på 0,18 QALY. Behandling med FOLFIRI med tillägg av aflibercept medför en total kostnad på 365 000 kronor i jämförelse med 182 000 kronor med enbart FOLFIRI. Detta innebär en kostnad på drygt 1 000 000 kronor per vunnen QALY, vilket motsvarar en mycket hög kostnadseffektkvot enligt bedömningsalternativen i riktlinjearbetet (tabell 6). Tabell 82. Resultattabell (kronor 2013) HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 89 Kostnad FOLFIRI Aflibercept + FOLFIRI Differens Total kostnad 181 516 364 800 183 284 Läkemedel 5 817 169 965 164 148 Administrering 81 628 98 450 16 822 Biverkningar 7 838 11 007 3 169 Vård i livets slutskede 86 232 85 378 -855 QALY 0,86 1,04 0,18 ICER 1 009 883 Känslighetsanalys I vår känslighetsanalys varierade vi dosintensitet och behandlingslängd. I den randomiserade fas III-studien var dosintensiteten 0,83 vid behandling med FOLFIRI i kombination med aflibercept och 0,92 vid behandling med enbart FOLFIRI [1]. I känslighetsanalysen av dosintensitet har vi använt dessa dosintensiteter. Patienterna som behandlades med aflibercept + FOLFIRI fick i medel cirka 10,4 cykler medan patienterna som behandlades med enbart FOLFIRI i medel fick 10,0 cykler [1]. I känslighetsanalysen av behandlingslängden har vi använt dessa antal cykler i medeltal. Resultatet av känslighetsanalysen visas i tabell 7. Tabell 7. Känslighetsanalys (kronor 2013) Antagande Kostnadseffektkvot Full dosintensitet och behandlingslängd(basanalys) Dosintensitet som i studien Behandlingslängd som i studien Behandlingslängd och dosintensitet som i studien 1 009 883 853 243 567 246 473 196 Slutsats Vid tjock- eller ändtarmscancer medför behandling med aflibercept (priset är ännu inte fastlagt och eventuella rabatter kan tillkomma) som tillägg till FOLFIRI i andra linjen en måttlig till mycket hög kostnadseffektkvot (473 000–1 010 000 kronor). Referenser 1. 2. 3. 4. 90 Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol. Oct 1 2012;30(28):3499–3506. TLV. Läkemedelsförmånsnämndens allmänna råd om ekonomiska utvärderingar. Stockholm: TLV (LFNAR 2003:2) www.tlv.se; 2003. Uniphiz Lab. FindGraph. 2012; http://www.findgraph.com/. Bennett L, Zhao Z, Barber B, et al. Health-related quality of life in patients with metastatic colorectal cancer treated with panitumumab HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. in first- or second-line treatment. Br J Cancer. Nov 8 2011;105(10):1495–1502. Wang J, Zhao Z, Barber B, Sherrill B, Peeters M, Wiezorek J. A QTWiST analysis comparing panitumumab plus best supportive care (BSC) with BSC alone in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. Jun 7 2011;104(12):1848–1853. Nafees B, Stafford M, Gavriel S, Bhalla S, Watkins J. Health state utilities for non small cell lung cancer. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:84. Läkemedelsindustriföreningens Service AB. FASS. 2013; www.fass.se. Regionalt Cancercentrum Uppsala Örebro. Cytostatikamanual – Uppsala–Örebroregionen. 2012; http://www.vinkcancer.se/sv/OCUppsala-Orebro-publik/cytostatikamanual/. Region Skåne. Avtalskatalogen dnr 1202388. www.skane.se. 2013. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Sveriges Kommuner och Landsting. Vad kostar verksamheten i din kommun? Bokslut 2010. www.skl.se. Svenska Palliativregistret (2011). Årsrapport för Svenska Palliativregistret verksamhetsåret 2010. www.palliativ.se. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 91 Rad: K131 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, vildtyp RAS, lokalrecidiv och/eller metastaser, svikt på både irinotekan och oxaliplatin Åtgärd: Palliativ behandling i tredje linjen med kombinationen irinotekan och EGFRhämmare Jämförelsealternativ: Understödjande behandling Bakgrund Vid tjock- eller ändtarmscancer som är vildtyp för KRAS medför behandling med cetuximab som tillägg till understödjande behandling i tredje linjen en statistiskt signifikant ökning av totalöverlevnad (hazard ratio HR = 0,55; p < 0,001) och progressionsfri överlevnad (HR =0,40; p < 0,001) jämfört med enbart understödjande behandling [1]. Enligt en randomiserad studie medförde behandling i tredje linjen med EGFR-hämmaren cetuximab i kombination med irinotekan en statistiskt signifikant ökning av progressionsfri överlevnad (HR = 0,54; p < 0,001) och en statistiskt icke-signifikant ökning av totalöverlevnad (HR = 0,91; p = 0,48) jämfört med enbart cetuximab [2]. Att resultatet inte är signifikant kan bero på cross-over efter progress eller att KRAS-status inte testades i studien. Metod: kalkylerad (fördjupad kalkyl) För den fördjupade kalkylen har vi konstruerat en hälsoekonomisk simuleringsmodell. Modellen utgår från att patienten kan befinna sig i ett av tre olika hälsotillstånd: progressionsfri, progression eller avliden. Utifrån publicerade överlevnadsdata skattas fördelningen av patientpopulationen mellan de olika tillstånden över en återstående livslång tidsperiod. Varje hälsotillstånd sammankopplas därefter med olika livskvalitetsvikter och kostnader utifrån tillståndets behandling. Hälsovinster beräknas i livskvalitetsjusterade levnadsår (QALY) och både QALY och kostnader har diskonterats enligt sedvanlig hälsoekonomisk metod med 3 procent per år [3]. Därefter jämförs skillnaden i hälsovinster och kostnader mellan behandlingsalternativen och en inkrementell kostnadseffektkvot beräknas. Överlevnad Vi digitaliserade de publicerade överlevnadskurvorna från studien av patienter behandlade med cetuximab jämfört med enbart understödjande behandling [1] med hjälp av programmet FindGraph [4]. För totalöverlevnad använde vi överlevnaden från de publicerade kurvorna de första 8 månaderna. Därefter skattade vi överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på 92 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN överlevnaden under samma 8 månader (figur 1). För progressionsfri överlevnad använde vi de publicerade kurvorna de första 4 månaderna. Därefter skattade vi överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på överlevnaden under samma 4 månader (figur 2). Figur 23. Totalöverlevnad Figur 2. Progressionsfri överlevnad Därefter beräknade vi en ny kurva för patienter behandlade med cetuximab i kombination med irinotekan utifrån vår skattade överlevnadskurva för patienterna behandlade med cetuximab [1] och HR från studien av cetuximab i kombination med irinotekan jämfört med enbart cetuximab [2]. De heldragna blå linjerna i figurerna representerar data från studien publicerad av Karapetis och medarbetare och de streckade blå linjerna är skattade utifrån samma HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 93 studie[1]. De streckade orangea linjerna visar våra skattningar baserade på båda studierna [1, 2] (figur 3 och 4). Figur 3. Totalöverlevnad Figur 4. Progressionsfri överlevnad Livskvalitet Livskvaliteten skattades utifrån studier som mätt livskvalitet med EuroQolindexet (EQ-5D) som utgår från fem olika dimensioner: rörlighet, hygien, huvudsakliga aktiviteter, smärtor/besvär och oro/nedstämdhet. Livskvalitet för progressionsfria patienter skattades från vägda medelvärden till 0,70 [5]. För patienter i progression skattades livskvalitet på motsvarande sätt till 0,64 [6] (tabell 1). 94 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Livskvaliteten under behandling justerades därefter enligt förekomsten av biverkningarna neutropeni, diarré, illamående, kräkningar och hudrelaterade biverkningar hos patienter behandlade med cetuximab i den randomiserade studien mellan cetuximab och cetuximab i kombination med irinotekan [2] och publicerade livskvalitetsvikter för biverkningar hos cancerpatienter [7]. Tabell 83. Livskvalitetsvikter Hälsotillstånd Livskvalitet Progressionsfri Progression Cetuximab + irinotekan Understödjande behandling 0,701 0,636 0,672 0,701 Kostnader Kostnader för understödjande behandling med eller utan tillägg av cetuximab och irinotekan har beräknats för läkemedel, administrering av läkemedel, behandling av biverkningar och vård i livets slutskede. Eventuella kostnader för resor och övernattningar har inte inkluderats eftersom de endast påverkar kostnaderna marginellt. Vi antog att patienterna behandlades tills de gick i progression. Resursförbrukningen och kostnaden för läkemedel beräknades utifrån svenska cytostatikamanualer och prislistor (tabell 2 och 3) [8–10]. En genomsnittlig kroppsyta på 1,7m2 och en kroppsvikt på 70 kg har använts vid samtliga beräkningar. Förekomsten av biverkningar är hämtade från en randomiserad studie mellan cetuximab och cetuximab i kombination med irinotekan [2] (tabell 5). Priser för sjukvårdsresurser och biverkningar är hämtade från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen (tabell 4 och 5) [11]. Kostnaden för vård i livets slutskede är skattad utifrån rapporter från svenska palliativregistret och SKL [11–13]. Tabell 84. Resursanvändning per cykel (2 veckor) Resurs Cetuximab + irinotekan Läkemedel Cetuximab(mg/m2) Irinotekan (mg/ m2) Administrering Besök, läkare Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning 500 210 0,5 1 1 Tabell 85. Läkemedelspriser (kronor 2013) Resurs Koncentration(mg/ml) Mängd per förpackning(ml) Pris Cetuximab 5 100 10 414 Irinotekan 20 25 349 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 95 Tabell 86. Enhetskostnader (kronor 2013) Typ Kostnad Besök, läkare 2 976 Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning 1 090 3 123 Vård i livets slutskede 88 312 Tabell 87. Förekomst av biverkningar av grad tre eller fyra samt kostnader för behandling (kronor 2013) Neutropeni Anemi Diarré Stomatit Cetuximab + irinotekan + understödjande behandling (%) Kostnad 9,4 4,7 21,2 2,4 18 956 24 024 9 478 9 478 Resultat Enligt skattningen leder behandling med cetuximab och irinotekan i tredje linjen till en hälsovinst på 0,82 QALY i jämförelse med 0,37 med enbart understödjande behandling, en skillnad på 0,45 QALY. Behandling med cetuximab och irinotekan med för en total kostnad på 538 000 kronor i jämförelse med 88 000 kronor med enbart understödjande behandling. Detta innebär en kostnad på 993 000 kronor per vunnen QALY, vilket motsvarar en hög kostnadseffektkvot enligt bedömningsalternativen i riktlinjearbetet (tabell 6). Tabell 88. Resultattabell (kronor 2013) Kostnad Understödjande behandling Cetuximab + irinotekan + understödjande behandling Differens Total kostnad 87 849 537 833 449 985 Läkemedel 0 338 875 338 875 Administrering 0 107 612 107 612 Biverkningar 0 5 148 5 148 Vård i livets slutskede 87 849 86 198 -1 651 QALY 0,37 0,82 0,45 ICER 993 884 Känslighetsanalys I vår känslighetsanalys testade vi överlevnadsvinsten av tillägg med irinotekan samt antagandet om behandling till progression. I det mest negativa scenariot antog vi att irinotekan inte har någon påverkan på totalöverlevnaden (HR = 1,00). I ett mer optimistiskt scenario antog vi dubbel effekt när enbart patienter med KRAS vildtyp behandlas (HR = 0,82). Resultatet av känslighetsanalysen visas i tabell 7. Tabell 7. Känslighetsanalys (kronor 2013) 96 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Antagande Kostnadseffektkvot Behandling till progression och HR =0,91 (basanalys) Behandling till progression och HR =0,82 Behandling till progression och HR =1,00 Behandling till progression eller i maximalt 26 veckor och HR =0,91 Behandling till progression eller i maximalt 26 veckor och HR =0,82 Behandling till progression eller i maximalt 26 veckor och HR =1,00 993 884 843 104 1 165 475 507 732 431 784 593 555 Slutsats Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient med lokalrecidiv och/eller metastas av tjock- eller ändtarmscancer medför behandling med cetuximab och irinotekan som tillägg till understödjande behandling i tredje linjen en måttlig till mycket hög kostnadseffektkvot (432 000–1 165 000 kronor). Resultaten medför en extra osäkerhet eftersom de baseras på en indirekt jämförelse. Eftersom senare kunskap visat att ytterligare mutationer i RAS-genen också innebär resistens mot EGFR-hämmande behandling kan gruppen som blir föremål för behandling ytterligare avgränsas. Detta medför sannolikt en något lägre kostnadseffektkvot vilken dock inte beräknats. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. Oct 23 2008;359(17):1757–1765. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. Jul 22 2004;351(4):337–345. TLV. Läkemedelsförmånsnämndens allmänna råd om ekonomiska utvärderingar. Stockholm: TLV (LFNAR 2003:2) www.tlv.se; 2003. Uniphiz Lab. FindGraph. 2012; http://www.findgraph.com/. Odom D, Barber B, Bennett L, et al. Health-related quality of life and colorectal cancer-specific symptoms in patients with chemotherapyrefractory metastatic disease treated with panitumumab. Int J Colorectal Dis. Feb 2011;26(2):173–181. Wang J, Zhao Z, Barber B, Sherrill B, Peeters M, Wiezorek J. A QTWiST analysis comparing panitumumab plus best supportive care (BSC) with BSC alone in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. Jun 7 2011;104(12):1848–1853. Nafees B, Stafford M, Gavriel S, Bhalla S, Watkins J. Health state utilities for non small cell lung cancer. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:84. Läkemedelsindustriföreningens Service AB. FASS. 2013; www.fass.se. Regionalt Cancercentrum Uppsala Örebro. Cytostatikamanual – Uppsala–Örebroregionen. 2012; http://www.vinkcancer.se/sv/OCUppsala-Orebro-publik/cytostatikamanual/. Region Skåne. Avtalskatalogen dnr 1202388. www.skane.se. 2013. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 97 12. 13. 98 Sveriges Kommuner och Landsting. Vad kostar verksamheten i din kommun? Bokslut 2010. www.skl.se. Svenska Palliativregistret (2011). Årsrapport för Svenska Palliativregistret verksamhetsåret 2010. www.palliativ.se. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Rad: K132 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser, vilka inte uppvisar mutationer i RAS-generna (KRAS och NRAS) svikt på både 5-FU, irinotekan och oxaliplatin med eller utan bevacizumab Åtgärd: Palliativ behandling i tredje linjen med enbart EGFR-hämmare Jämförelsealternativ: Understödjande behandling Bakgrund Vid tjock- eller ändtarmscancer som är vildtyp för KRAS medför behandling med cetuximab som tillägg till understödjande behandling i tredje linjen en statistiskt signifikant ökning av totalöverlevnad (HR = 0,55; p < 0,001) och progressionsfri överlevnad (HR =0,40; p < 0,001) jämfört med enbart understödjande behandling [1]. Panitumumab har i en ännu opublicerad studie visats vara ”non-inferior” jämfört med cetuximab med avseende på totalöverlevnad (HR = 0,97; p < 0,001) och progressionsfri överlevnad (HR = 1,00) [2]. Frånsett dessa två studier som utgjort det primära underlaget för denna hälsoekonomiska beräkning finns andra studier som visar på liknande effekter med dessa två EGFRhämmande antikroppar. Metod: kalkylerad (fördjupad kalkyl) För den fördjupade kalkylen har vi konstruerat en hälsoekonomisk simuleringsmodell. Modellen utgår från att patienten kan befinna sig i ett av tre olika hälsotillstånd: progressionsfri, progression eller avliden. Utifrån publicerade överlevnadsdata skattas fördelningen av patientpopulationen mellan de olika tillstånden över en återstående livslång tidsperiod. Varje hälsotillstånd sammankopplas därefter med olika livskvalitetsvikter och kostnader utifrån tillståndets behandling. Hälsovinster beräknas i livskvalitetsjusterade levnadsår (QALY) och både QALY och kostnader har diskonterats enligt sedvanlig hälsoekonomisk metod med 3 procent per år [3]. Därefter jämförs skillnaden i hälsovinster och kostnader mellan behandlingsalternativen och en inkrementell kostnadseffektkvot beräknas. Överlevnad Vi digitaliserade de publicerade överlevnadskurvorna från studien med hjälp av programmet FindGraph [4]. För totalöverlevnad använde vi överlevnaden från de publicerade kurvorna de första 8 månaderna. Därefter skattade vi HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 99 överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på överlevnaden under samma 8 månader (figur 1). För progressionsfri överlevnad använde vi de publicerade kurvorna de första 4 månaderna. Därefter skattade vi överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på överlevnaden under samma 4 månader (figur 2). De heldragna linjerna i figurerna representerar data från den publicerade studien [1] och de streckade linjerna visar våra skattningar. Livskvalitet Livskvaliteten skattades utifrån studier som mätt livskvalitet med EuroQolindexet (EQ-5D) som utgår från fem olika dimensioner: rörlighet, hygien, huvudsakliga aktiviteter, smärtor/besvär, och oro/nedstämdhet. Livskvalitet för progressionsfria patienter skattades från vägda medelvärden till 0,70 [5]. För patienter i progression skattades livskvalitet på motsvarande sätt till 0,64 [6] (tabell 1). Livskvaliteten under behandling med EGRF-hämmare justerades därefter enligt förekomsten av biverkningarna diarré, illamående, kräkningar och hudrelaterade biverkningar hos patienter behandlade med cetuximab i en randomiserad studie mellan cetuximab och cetuximab i kombination med irinotekan [7] och publicerade livskvalitetsvikter för biverkningar hos cancerpatienter [8]. Vi antar i beräkningarna att panitumumab ger en likartad biverkansprofil som cetuximab. Figur 24. Totalöverlevnad 100 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Figur 2. Progressionsfri överlevnad Tabell 89. Livskvalitetsvikter Hälsotillstånd Livskvalitet Progressionsfri Progression EGFR-hämmare + understödjande behandling Understödjande behandling 0,701 0,636 0,694 0,701 Kostnader Kostnader för understödjande behandling med eller utan tillägg av EGFRhämmare har beräknats för läkemedel, administrering av läkemedel, behandling av biverkningar och vård i livets slutskede. Eventuella kostnader för resor och övernattningar har inte inkluderats eftersom de endast påverkar kostnaderna marginellt. Vi antog att patienterna behandlades tills de gick i progression. Resursförbrukningen och kostnaden för läkemedel beräknades utifrån svenska cytostatikamanualer och prislistor (tabell 2 och 3) [9–11]. Detta betyder att vi har räknat kostnaderna för cetuximab vid behandling i en dos på 500 mg/m2 varannan vecka. En genomsnittlig kroppsyta på 1,7m2 och en kroppsvikt på 70 kg har använts vid samtliga beräkningar. Förekomsten av biverkningar är hämtade från en randomiserad studie mellan cetuximab och cetuximab i kombination med irinotekan [7] (tabell 5). Priser för sjukvårdsresurser och biverkningar är hämtade från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen (tabell 4 och 5) [12]. Kostnaden för vård i livets slutskede är skattad utifrån rapporter från svenska palliativregistret och SKL [12–14]. Läkemedelskostnaden per cykel beräknades till 17 704 kronor för cetuximab och 17 670 kronor för panitumumab. Ett oviktat medelvärde har använts vid behandling med EGFR-hämmare enbart, oavsett läkemedel. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 101 Tabell 90. Resursanvändning per cykel (2 veckor) Resurs Cetuximab Läkemedel Cetuximab(mg/m2) Panitumumab (mg/kg) Administrering Besök, läkare Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning Panitumumab 500 6 0,5 1 1 0,5 1 1 Tabell 91. Läkemedelspriser (kronor 2013) Resurs Koncentration (mg/ml) Mängd per förpackning (ml) Pris Cetuximab 5 100 10 414 Panitumumab 20 20 16 829 Tabell 92. Enhetskostnader (kronor 2013) Typ Kostnad Besök, läkare 2 976 Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning 1 090 3 123 Vård i livets slutskede 88 312 Tabell 93. Förekomst av biverkningar av grad tre eller fyra samt kostnader för behandling (kronor 2013) Anemi Diarré Stomatit EGFR-hämmare + understödjande behandling (%) Kostnad 2,6 1,7 0,9 24 024 9 478 9 478 Resultat Enligt skattningen leder behandling med EGFR-hämmare i tredje linjen till en hälsovinst på 0,75 QALY i jämförelse med 0,37 med enbart understödjande behandling, en skillnad på 0,38 QALY. Behandling med EGFRhämmare medför en total kostnad på 331 000 kronor i jämförelse med 88 000 kronor med enbart understödjande behandling. Detta innebär en kostnad på 634 000 kronor per vunnen QALY, vilket motsvarar en hög kostnadseffektkvot enligt bedömningsalternativen i riktlinjearbetet (tabell 6). Tabell 94. Resultattabell (kronor 2013) 102 Kostnad Understödjande behandling EGFR-hämmare + understödjande behandling Differens Total kostnad 87 849 330 773 242 925 Läkemedel 0 184 086 184 086 Administrering 0 59 336 59 336 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Biverkningar 0 871 871 Vård i livets slutskede 87 849 86 480 -1 368 QALY 0,37 0,75 0,38 ICER 634 050 Känslighetsanalys I vår känslighetsanalys testade vi antagandet om behandling till progression genom att variera behandlingslängd. Resultatet av känslighetsanalysen visas i tabell 7. Tabell 7. Känslighetsanalys (kronor 2013) Antagande Kostnadseffektkvot Behandling till progression (basanalys) Behandling till progression eller i maximalt 26 veckor 634 050 478 936 Slutsats Vid tjock- eller ändtarmscancer hos patient med lokalrecidiv och/eller metastas av tjock- eller ändtarmscancer vilken är vildtyp KRAS medför behandling med EGFR-hämmare som tillägg till understödjande behandling i tredje linjen en måttlig till hög kostnadseffektkvot (478 936–634 050 kronor). Eftersom senare kunskap visat att ytterligare mutationer i RAS-genen också innebär resistens mot EGFR-hämmande behandling kan gruppen som blir föremål för behandling ytterligare avgränsas. Detta medför sannolikt en något lägre kostnadseffektkvot vilken dock inte beräknats. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. Oct 23 2008;359(17):1757–1765. Price et al. ECCO september 2013, abstrakt LBA 18. TLV. Läkemedelsförmånsnämndens allmänna råd om ekonomiska utvärderingar. Stockholm: TLV (LFNAR 2003:2) www.tlv.se; 2003. Uniphiz Lab. FindGraph. 2012; http://www.findgraph.com/. Odom D, Barber B, Bennett L, et al. Health-related quality of life and colorectal cancer-specific symptoms in patients with chemotherapyrefractory metastatic disease treated with panitumumab. Int J Colorectal Dis. Feb 2011;26(2):173–181. Wang J, Zhao Z, Barber B, Sherrill B, Peeters M, Wiezorek J. A QTWiST analysis comparing panitumumab plus best supportive care (BSC) with BSC alone in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. Jun 7 2011;104(12):1848–1853. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. Jul 22 2004;351(4):337–345. Nafees B, Stafford M, Gavriel S, Bhalla S, Watkins J. Health state utilities for non small cell lung cancer. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:84. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 103 9. 10. 11. 12. 13. 14. 104 Läkemedelsindustriföreningens Service AB. FASS. 2013; www.fass.se. Regionalt Cancercentrum Uppsala Örebro. Cytostatikamanual – Uppsala–Örebroregionen. 2012; http://www.vinkcancer.se/sv/OCUppsala-Orebro-publik/cytostatikamanual/. Region Skåne. Avtalskatalogen dnr 1202388. www.skane.se. 2013. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Sveriges Kommuner och Landsting. Vad kostar verksamheten i din kommun? Bokslut 2010. www.skl.se. Svenska Palliativregistret (2011). Årsrapport för Svenska Palliativregistret verksamhetsåret 2010. www.palliativ.se. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Rad: K133 Tillstånd: Tjock- eller ändtarmscancer, lokalrecidiv och/eller metastaser Åtgärd: Palliativ behandling med regorafenib Jämförelsealternativ: Enbart understödjande behandling Bakgrund Vid tjock- eller ändtarmscancer medför behandling med regorafenib i tredje linjen en statistiskt signifikant ökning av totalöverlevnad (hazard ratio, HR = 0,77; p = 0,005) och progressionsfri överlevnad (HR =0,49; p < 0,001) jämfört med enbart understödjande behandling [1]. Vi har skattat kostnadseffektiviteten för regorafenib utifrån denna studie. Metod: kalkylerad (fördjupad kalkyl) För den fördjupade kalkylen har vi konstruerat en hälsoekonomisk simuleringsmodell. Modellen utgår från att patienten kan befinna sig i ett av tre olika hälsotillstånd: progressionsfri, progression eller avliden. Utifrån publicerade överlevnadsdata skattas fördelningen av patientpopulationen mellan de olika tillstånden över en återstående livslång tidsperiod. Varje hälsotillstånd sammankopplas därefter med olika livskvalitetsvikter och kostnader utifrån tillståndets behandling. Hälsovinster beräknas i livskvalitetsjusterade levnadsår (QALY) och både QALY och kostnader har diskonterats enligt sedvanlig hälsoekonomisk metod med 3 procent per år [2]. Därefter jämförs skillnaden i hälsovinster och kostnader mellan behandlingsalternativen och en inkrementell kostnadseffektkvot beräknas. Överlevnad Vi digitaliserade de publicerade överlevnadskurvorna från studien med hjälp av programmet FindGraph [3]. För totalöverlevnad använde vi överlevnaden från den publicerade kurvan de första 10 månaderna. Därefter skattade vi överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på överlevnaden under samma 10 månader (figur 1). För progressionsfri överlevnad använde vi den publicerade kurvan de första 4 månaderna. Därefter skattade vi överlevnaden genom att anta en konstant risk baserad på överlevnaden under samma 4 månader (figur 2). De heldragna linjerna i figurerna representerar data från den publicerade studien och de streckade linjerna visar våra skattningar. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 105 Figur 25. Totalöverlevnad Figur 26. Progressionsfri överlevnad Livskvalitet Livskvaliteten skattades utifrån studier som mätt livskvalitet med EuroQolindexet (EQ-5D) som utgår från fem olika dimensioner: rörlighet, hygien, huvudsakliga aktiviteter, smärtor/besvär, och oro/nedstämdhet. Livskvalitet för progressionsfria patienter skattades från vägda medelvärden till 0,70 [4]. För patienter i progression skattades livskvalitet på motsvarande sätt till 0,64 [5] (tabell 1). Livskvaliteten under behandling justerades därefter enligt förekomsten av biverkningarna diarré, trötthet, kräkningar och hudbiverkningar i den rando- 106 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN miserade studien [1] och publicerade livskvalitetsvikter för biverkningar hos cancerpatienter [6]. Tabell 95. Livskvalitetsvikter Hälsotillstånd Livskvalitet Progressionsfri Progression Regorafenib + understödjande behandling justerat för biverkningar Understödjande behandling justerat för biverkningar 0,701 0,636 0,683 0,697 Kostnader Kostnader för understödjande behandling med eller utan tillägg av regorafenib har beräknats för läkemedel, administrering av läkemedel, behandling av biverkningar och vård i livets slutskede. Eventuella kostnader för resor och övernattningar har inte inkluderats eftersom de endast påverkar kostnaderna marginellt. Vi antog att patienterna behandlades tills de gick i progression. Det saknas ett publicerat svenskt pris för regorafenib. Det pris på 35 408 kronor för en ask med 84 tabletter á 40 mg som har använts i analysen har som ett antagande beräknats utifrån priset för cetuximab som är ett läkemedel som används vid samma indikation som regorafenib. Priset har därefter varierats i känslighetsanalys. Läkemedelskostnaden per fyra veckor blir då densamma som för cetuximab. Resursanvändning och kostnad vid behandling med regorafenib anges i tabell 2 och 3. Priser för sjukvårdsresurser och biverkningar är hämtade från regionala priser och ersättningar för Södra sjukvårdsregionen (tabell 4 och 5) [7]. Kostnaden för vård i livets slutskede är skattad utifrån rapporter från svenska palliativregistret och Sveriges Kommuner och Landsting [7–9]. Tabell 96. Resursanvändning per cykel vid behandling med regorafenib (4 veckor) Resurs Regorafenib + understödjande behandling Läkemedel Regorafenib (mg) Administrering Besök, läkare Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning aDygnsdos 3 360a 1 1 1 4 tabletter, 160 mg under 3 veckor per cykel Tabell 97. Läkemedelspriser (kronor 2013) Resurs Styrka (mg) Mängd per förpackning (tabletter) Pris Regorafenib 40 84 35 408 Tabell 98. Enhetskostnader (kronor 2013) Typ Kostnad HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 107 Besök, läkare 2 976 Besök, sjuksköterska Besök, cytostatikamottagning 1 090 3 123 Vård i livets slutskede 88 312 Tabell 99. Förekomst av biverkningar av grad tre eller fyra samt kostnader för behandling (kronor 2013) Anemi Diarré Understödjande behandling (%) Regorafenib + understödjande behandling (%) Kostnad 0 1 2 7 24 024 9 478 Resultat Behandling med regorafenib leder till en hälsovinst på 0,53 QALY i jämförelse med 0,41 med enbart understödjande behandling, en skillnad på 0,12 QALY. Behandling med regorafenib medför en total kostnad på 238 000 kronor i jämförelse med 88 000 kronor med enbart understödjande behandling. Detta innebär en kostnad på 1 255 000 kronor per vunnen QALY, vilket motsvarar en mycket hög kostnadseffektkvot enligt bedömningsalternativen i riktlinjearbetet (tabell 6). Tabell 100. Resultattabell (kronor 2013) Kostnad Understödjande behandling Regorafenib + understödjande behandling Differens Total kostnad 87 749 237 899 150 150 Läkemedel 0 124 286 124 286 Administrering 0 25 234 25 234 Biverkningar 95 1 144 1 049 Vård i livets slutskede 87 654 87 235 -419 QALY 0,41 0,53 0,12 ICER 1 254 715 Känslighetsanalys I vår känslighetsanalys varierade vi pris, dosintensitet och behandlingslängd för regorafenib. Priset varierades med 25 och 50 procent både uppåt och nedåt. I den randomiserade studien var dosintensiteten 0,79 vid behandling med regorafenib och medelbehandlingstiden var 2,8 månader [1]. I känslighetsanalysen har vi använt dosintensiteten och medelbehandlingslängden från studien. Resultatet av känslighetsanalysen visas i tabell 7. Tabell 7. Känslighetsanalys (kronor 2013) Antagande Full dosintensitet och behandlingslängd (basanalys) Dosintensitet som i studien 108 Pris 50 % Pris: 25 % Pris: basanalys Pris: +25% Pris: +50 % 735 423 625 853 995 069 830 713 1 254 715 1 514 360 1 240 434 1 774 006 1 445 295 1 035 574 HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN Behandlingslängd som i studien Behandlingslängd och dosintensitet som i studien 635 983 541 335 860 268 718 296 1 084 553 895 256 1 308 838 1 072 217 1 533 122 1 249 178 Slutsats Vid tjock- eller ändtarmscancer medför behandling med regorafenib i tredje linjen en hög till mycket hög kostnadseffektkvot (541 000–1 774 000 kronor per QALY) i jämförelse med enbart understödjande behandling. Resultaten är extra osäkra eftersom vi inte känner till priset på regorafenib och basanalysen har utgått från ett antagande om samma pris som för ett läkemedel som används för behandling vid samma indikation. Referenser 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. Jan 26 2013;381(9863):303–312. TLV. Läkemedelsförmånsnämndens allmänna råd om ekonomiska utvärderingar. Stockholm: TLV (LFNAR 2003:2) www.tlv.se; 2003. Uniphiz Lab. FindGraph. 2012; http://www.findgraph.com/. Odom D, Barber B, Bennett L, et al. Health-related quality of life and colorectal cancer-specific symptoms in patients with chemotherapyrefractory metastatic disease treated with panitumumab. Int J Colorectal Dis. Feb 2011;26(2):173–181. Wang J, Zhao Z, Barber B, Sherrill B, Peeters M, Wiezorek J. A QTWiST analysis comparing panitumumab plus best supportive care (BSC) with BSC alone in patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. Jun 7 2011;104(12):1848–1853. Nafees B, Stafford M, Gavriel S, Bhalla S, Watkins J. Health state utilities for non small cell lung cancer. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:84. Södra regionsvårdsnämnden (2012). Regionala priser och ersättningar för Södra Sjukvårdsregionen 2013. Sveriges Kommuner och Landsting. Vad kostar verksamheten i din kommun? Bokslut 2010. www.skl.se. Svenska Palliativregistret (2011). Årsrapport för Svenska Palliativregistret verksamhetsåret 2010. www.palliativ.se. HÄLSOEKONOMISKT UNDERLAG. NATIONELLA RIKTLINJER FÖR TJOCK- OCH ÄNDTARMSCANCER 2014 SOCIALSTYRELSEN 109