2012-02-06
3 Reglering av
insulinsekretionen
Åke Sjöholm
Inledning
Typ 2-diabetes (T2D), med en prevalens på 5–10 procent i större delen av
västvärlden, är ett betydande socioekonomiskt hälsoproblem som bara ökar i
takt med en åldrande och allt fetare befolkning. Sjukdomen karakteriseras
av en absolut eller relativ brist på insulin, hormonet med de starkaste
hypoglykemiska egenskaperna. Trots massiva forskningsinsatser sedan
insulinets upptäckt 1922 har man ännu inte kunnat påvisa någon klar
etiologisk faktor för diabetes. För att få en mer fullständig bild av
sjukdomens orsaker är det nödvändigt att först kartlägga vilka mekanismer
som kontrollerar insulinfrisättningen, såväl den akuta insulinsekretionen och
insulinets biosyntes som långsiktiga förändringar i insulinproduktionen, från
den friska betacellen. Denna cell kan uppfattas som en unik ”mikrosensor”
av nivån glukos i blod, och bevarandet av normal glukostolerans förutsätter
att hormonfrisättningen från denna cell fungerar optimalt. Skulle betacellen
svikta i detta avseende, uppkommer glukosintolerans och så småningom
kliniskt manifest diabetes.
Insulinfrisättningens anatomi
De insulinproducerande betacellerna utgör en dominerande celltyp i de
langerhanska öarna, små mikroorgan som ligger utspridda i pankreas.
2012-02-06
Ungefär 1–3 miljoner öar, med en diameter vanligen mellan 50 och 1 000
µm, finns i en normal human pankreas. Jämfört med det exokrina
körtelparenkymet utgör den endokrina delen (de langerhanska öarna) bara
1–2 procent. I flertalet djurarter utgör under friska förhållanden betacellerna
öarnas själva kärna (60–80 procent av öarna) och omges av en mantel av
andra endokrina celltyper. Huruvida detta är fallet även hos människa är
ännu omtvistat. Vid utveckling av T2D sker en gradvis förlust av betaceller
och man brukar räkna med att cirka hälften av betacellerna gått förlorade vid
den tidpunkt T2D diagnostiseras (1). Detta utgör en del av det progressiva
naturalförloppet av T2D.
Förutom insulin, produceras i öarna även andra hormoner med viktiga
roller i glukosmetabolismen: glukagon som produceras i alfacellerna är
insulinets motsats, ett katabolt hormon som höjer blodsockernivån framför
allt genom att mobilisera glukos från levern och muskulatur; somatostatin
som bildas i D-cellerna är en generell hämmare av hormoners (bland annat
insulin) sekretion; amylin som tillsammans med insulin (men i avsevärt
mindre mängder) produceras i betacellerna är en 37 aminosyror lång peptid
som anses hämma insulinsekretionen i en autokrin feedback-loop; ghrelin
som bildas i ε-cellerna är ett aptit- och mättnadsreglerande hormon; och
pankreaspolypeptid producerad i PP-cellerna som anses reglera bland annat
pankreas exokrina funktion.
Det sker även inom de langerhanska öarna en parakrin reglering av
hormonsekretionen såtillvida att insulin (och högt glukos) hämmar
frisättningen av glukagon, medan däremot glukagon ökar
insulinsekretionen. Somatostatin hämmar sekretionen av både insulin och
glukagon.
Insulinets biosyntes: från gen till färdigt
hormon
Hos människa finns endast en insulingen, till skillnad från gnagare som har
två. Att insulingenen transkriberas till mRNA och sedan vidare endast i
2012-02-06
betacellen beror på ett antal transkriptionsfaktorer som, via interaktion med
insulingenens promotorregion, tillåter detta; i kroppens alla andra celler är
uttrycket av insulin avstängt genom olika repressiva mekanismer (2). I
terapeutiska sammanhang har man dock övervägt möjligheten att genom
”genetisk ingenjörskonst” låta andra celler – som saknar betacellernas
autoantigen – börja producera insulin, till exempel vid typ 1-diabetes.
Tanken härmed är att säkerställa insulinproduktion från celler som inte
destrueras av immunsystemet. Detta har visats kunna genomföras i till
exempel leverceller under vissa experimentella betingelser, men det är
oklart hur välkontrollerad insulinfrisättningen är då dessa celler normalt
saknar de mekanismer för glukosavkänning som betacellen är utrustad med.
Insulinbiosyntesen och dess olika steg kan, liksom den glukosstimulerade insulinfrisättningen, vara en potentiell defekt vid T2DM då en
ökad insulinsyntes är nödvändig för att upprätthålla hypersekretion av
insulin vid olika tillstånd av ökat perifert insulinbehov (2). Insulingenens
transkriptionsprodukt kallas preproinsulin-mRNA.
Genom en så kallad signalpeptid binds molekylen till cellens
endoplasmatiska nätverk, där ribosomal proteinsyntes av preproinsulin
(bestående av 110 aminosyror) och ytterligare modifieringar sker: Från
preproinsulin klipps signalpeptiden av, varvid proinsulin bildas som
sedermera translokeras ut ur nätverket. Om belastningen på nätverket blir
alltför hög, eller defekt protein bildas, kan betacellen reglera nedbrytning av
dessa proteiner genom så kallad ”unfolded protein response” (3). I det korta
perspektivet (< 3 timmar) stimulerar högt glukos insulinbiosyntesen
translationellt utan de novo-syntes av preproinsulin-mRNA, medan däremot
längre exponeringar även leder till förhöjningar i preproinsulin-mRNA.
Noterbart är att nivåerna av preproinsulin-mRNA är minskade i T2Ddjurmodeller (2), och det anses att glukotoxicitet och lipotoxicitet bidrar till
en försämrad betacellsfunktion delvis genom att minska insulingenens
expression (2, 3). Förutom transkription av insulingenen, regleras även
nivån av preproinsulin-mRNA av degradation och det anses att båda dessa
2012-02-06
mekanismer är lika viktiga för att upprätthålla adekvata nivåer av
preproinsulin-mRNA i betacellen.
Genom vesikulär transport från det endoplasmatiska nätverket kommer
proinsulinet till Golgiapparaten där det förpackas i så kallade
sekretgranulae, små blåsformiga korn som bildas av Golgiapparatens
membran och knoppas av från densamma. I sekretgranulae kommer
proinsulinet, genom enzymatisk spjälkning, att processas till moget och
biologiskt aktivt insulin genom att den så kallade C-peptiden klipps av. På
grund av surt pH i sekretgranulae kommer insulinet att förpackas i kristallin
(olöslig) form. Kristallen består av sex insulinmolekyler sammanhållna av
två zinkatomer. Vid stimulering av betacellen, med till exempel glukos,
kommer transporten av sekretgranulae att accelereras. De smälter samman
med cellens plasmamembran i en process kallad exocytos, varvid pH i
granulae höjs och insulinet övergår i löslig form så att det kan transporteras i
blodbanan. Samtidigt med insulin kommer även C-peptid (som också lagras
i sekretgranulae) att släppas ut i blodet från betacellerna och används
kliniskt för att uppskatta graden av endogen insulinproduktion, då C-peptid
(till skillnad från insulin) inte metaboliseras i levern. På likartat sätt används
ibland kvoten proinsulin/insulin kliniskt som surrogatmått på
betacellsfunktion. Vid sviktande betacellsfunktion, till exempel vid T2D,
frisätts oproportionerligt mycket proinsulin från betacellerna (4). Pankreas
dräneras i vena porta som uppvisar höga och oscillerande (se nedan)
insulinnivåer, och man räknar med att cirka 50 procent av insulinet
extraheras av levern under hormonets förstahandspassage genom detta
organ. C-peptid, som initialt ansågs vara en inert slaggprodukt, har
föreslagits ha positiva effekter vid bland annat mikroangiopatiska
diabeteskomplikationer (5).
2012-02-06
Metabolism av glukos och andra
näringsämnen i betacellen stimulerar
dess insulinfrisättning
Mekanismerna som reglerar insulinfrisättningen från betacellen är föremål
för kontroll av ett flertal inkommande signaler: näringsämnen och hormoner
i blodet, nervimpulser från omgivande ganglia samt parakrina influenser
från andra celltyper i de langerhanska öarna (6). De intracellulära
mekanismer som medierar dessa signaler i betacellen har studerats intensivt
och bland annat befunnits omfatta ökningar i den cytoplasmatiska Ca2+koncentrationen, hydrolys av fosfoinositider i plasmamembranet och
bildning av cykliskt AMP. Av kroppens alla celler är betacellen sannolikt
unik i så måtto att dess huvudsakliga fysiologiska stimulus, glukos, måste
metaboliseras för att betacellens insulinfrisättande maskineri ska fungera.
Betacellen känner av den omgivande nivån av glukos genom intracellulära
metaboliter av glukos, genererade i glykolysen och Krebscykeln. Den
kvantitativt viktigaste metabola vägen för glukos omfattar dess initiala
upptag i betacellen från blodet genom GLUT2-transportörer belägna i
plasmamembranet, följt av dess fosforylering av hexokinas och glukokinas
(av somliga uppfattad som betacellens ”glukossensor”). Detta enzym har
terapeutiskt intresse då det i flera läkemedelsföretags pipeline eller
produktportfölj finns farmakologiska aktivatorer av glukokinas (7). Dessa
har visat sig kunna motverka diabetes i djurmodeller, bland annat genom att
aktivera betacellens glukokinas och därigenom öka insulinsekretionen (7).
Glukokinas är även säte för mutationer i subtyper av MODY (7). Glukos
genomgår ytterligare konversion till pyruvat och acetyl-CoA i glykolysen
samt vidare oxidativ metabolisering i mitokondriernas Krebscykel. Sockrets
oxidativa katabolism förefaller bilda signaler av essentiell betydelse för
insulinfrisättningen, eftersom denna blockeras av mitokondriella inhibitorer.
Glukos inducerar en akut aktivering av pyruvatdehydrogenas, ett
hastighetsbegränsande steg i glukosoxidationen, liksom en långsiktig ökning
i betacellens mRNA för detta enzym. Det ATP som bildas genom
nedbrytningen av glukos stänger K+-kanaler i betacellens plasmamembran,
2012-02-06
vilket orsakar depolarisering med åtföljande inflöde av Ca2+ via
spänningsberoende Ca2+-kanaler. Eftersom det råder en 10 000 gångers
gradient mellan extracellulär och intracellulär Ca2+-koncentration, kommer
det att ske ett snabbt inflöde av Ca2+ över betacellens plasmamembran.
Härigenom stimuleras den pool av sekretgranulae som ligger nära eller
redan dockade till plasmamembranet till snabb exocytos. Det anses att
denna mekanism (den K ATP -beroende) ligger bakom den första fasens
snabba och transienta insulinsekretion, vilken har till uppgift att bland annat
hämma leverns glukosproduktion. Glukos förmår dock åtminstone delvis
stimulera insulinfrisättningen oberoende av denna mekanism (8) och det
anses att denna K ATP -oberoende insulinsekretion utgör grunden för den
andra fasens långsamma och långdragna insulinsekretion som åstadkoms
genom mobilisering av den reservpool av sekretgranulae som ligger långt
ifrån plasmamembranet. De sekretionsbefrämjande signalerna i glykolysen
kan antas stimulera vidare mitokondriell oxidation eller anapleros, men
deras exakta natur har förblivit okänd. Det verkar dessutom som om två
metabola signaler, från proximala glykolysen samt mitokondrien,
sammanfaller för att potentiera insulinsekretionen. Vid human T2D är
betacellens insulinproduktion defekt, och det är framför allt den glukosstimulerade insulinsekretionen som är nedsatt (9).
Endokrina pankreas blodflöde reglerar
insulinsekretionen
De langerhanska öarna är rikligt genomblödda och svarar för cirka 10
procent av hela pankreas blodcirkulation, trots att de volymmässigt utgör
endast 1–2 procent av hela körteln. Det anses att snabba fluktuationer i dess
mikrocirkulation reglerar insulinfrisättningen. När det gäller blodflöde,
tillhandahålls arteriell blodförsörjning genom en neurovaskulär stjälk som
bär arterioler vilka genom bifurkationer till höggradigt fenestrerade
kapillärer förs in i mitten av ön (figur 3.1). Blodkärlen vänder sedan tillbaka
mot periferin av öarna, där de somatostatin- och glukagonproducerande D-
2012-02-06
cellerna och alfacellerna är belägna. Genom denna väg är det troligt att
parakrint insulin kan påverka utsöndringen av glukagon och somatostatin
inom ön. Vid en intravenös bolusinjektion av glukos ökas snabbt – sannolikt
via en centralnervös mekanism – blodflödet till de langerhanska öarna vilket
är en del i stimuleringen av insulinsekretionen som glukos inducerar (10).
Likaså är det visat att etanol utövar en markant effekt på pankreas
mikrocirkulation genom att inducera en massiv omfördelning av körtelns
blodflöde (11). Etanol ökar markant blodflödet till de langerhanska
cellöarna men påverkar inte nämnvärt det totala blodflödet till pankreas,
vilket resulterar i en ökad insulinsekretion som inducerar hypoglykemi.
Denna mekanism kan potentiera den välkända hämmande effekten av
alkohol på leverns glukosproduktion.
Figur 3.1 Den langerhanska öns uppbyggnad.
2012-02-06
Denna omfördelning av pankreas blodflöde från den exokrina till den
endokrina delen, via mekanismer medierade av NO och vagala impulser
(11), kan ligga bakom den välkända hypoglykemiska effekten av alkohol
hos diabetiker och hos alkoholister med nedsatt leverfunktion. Denna
mekanism kan också vara relevant för den derangerade metabola situationen
hos individer med diabetes. Alkohol kan orsaka kraftig och långdragen
hypoglykemi hos patienter som behandlas med sulfonylureapreparat, till
exempel glibenklamid, eftersom många av dessa läkemedel har en lång
biologisk halveringstid. Många alkoholister är dessutom undernärda
och/eller har levercirros och kan därför ha svårigheter att mobilisera
glukoneogenes som svar på hypoglykemi.
Neural kontroll av insulinsekretionen
De langerhanska öarna är också till stor del styrda av det autonoma
nervsystemet, både sympatikoadrenerga (splankniska) och
parasympatikokolinerga (vagala) nervfibrer omsluter öarna (figur 3.1). Det
verkar som om båda typerna av nervtrådar inte bara innerverar
intrapankreatiska blodkärl, utan också kan sluta i intrapankreatiska ganglier
där frisatta transmittorsubstanser lokalt kan modulera öcellernas funktion
och hormonsekretion (6).
Sympatisk nervstimulering resulterar i hämning av insulin- och
somatostatinsekretion, medan däremot glukagonfrisättningen stimuleras.
Däremot medför aktivering av vagusnerven, vilket stimulerar
parasympatiska nerver, en förstärkt utsöndring av både insulin och
glukagon, medan effekten på somatostatin är variabel (6). De intracellulära
signalsystem som aktiveras i betacellen på kolinerg stimulering innebär
aktivering av fosfolipas C.
Fenylefrin (en alfa-1-adrenerg agonist), klonidin (en alfa-2-adrenerg
agonist) och adrenoceptorantagonisten propranolol var alla potenta
hämmare in vitro av öcellernas proliferation, medan fenylefrin och klonidin
även undertryckte den långsiktiga insulinsekretionen (6). Dessa fynd ger
2012-02-06
ytterligare tilltro till den föreslagna rollen av adrenerg stimulering som en
hämmare av insulinfrisättningen (6).
På senare år har det blivit alltmer uppenbart att ytterligare mekanismer,
som ett komplement till de klassiska adrenerga och kolinerga systemen, är
operativa i den neurala kontrollen av öcellernas hormonsekretion. Öarna
innerveras också av peptiderga nerver, vilka frisätter neuropeptider som
direkt påverkar graden av hormonutsöndring (6). Denna 29 aminosyror
långa peptid har påvisats i intrapankreatiska nerver hos flera arter och
frisläpps vid sympatisk nervstimulering (6). Liksom en annan
neurotransmittor som hämmar insulinsekretionen, neuropeptid Y (NPY), har
galanin lokaliserats till intrapankreatiska sympatiska ganglier och därför
föreslagits fungera som en sympatisk signalsubstans (6). Receptorer med
hög affinitet för galanin har identifierats på betaceller, vars bindning till
galanin medför hämmad insulinsekretion från cellen (6). De mekanismer
genom vilka galanin försämrar insulinsekretionen är emellertid inte helt
klarlagda. Det har dock konstaterats att galanin inducerar en snabb
minskning av betacellens membranpotential och cytoplasmiska fria Ca2+koncentration, vilket tyder på att neuropeptiden inducerar repolarisering i
betacellen genom ökad K+-konduktans (6). Ytterligare mekanismer för
galaninets minskning av insulinfrisättningen kan innefatta direkt hämning
av exocytosprocessen, eftersom galanin också hämmar insulinfrisättningen
från permeabiliserade betaceller på ett Ca2+-oberoende sätt (6). Dessutom
verkar det som om effekten av galanin förmedlas genom medverkan av ett
hämmande GTP-bindande protein, eftersom dess effekter motverkas av
förbehandling med pertussistoxin (6). Det finns även neuropeptider som kan
stimulera insulinfrisättningen. Dessa inkluderar vasoaktiv intestinal
polypeptid (VIP), pituitär adenylatcyklasaktiverande polypeptid (PACAP)
och gastrinfrisättande peptid (GRP), som alla frisätts i pankreas vid
aktivering av vagusnerven och även främjar frisättning av insulin och
glukagon in vitro (6).
2012-02-06
Inkretinsystemet
Det har länge varit känt att insulinfrisättningen blir avsevärt större om
glukos ges peroralt istället för intravenöst, trots att samma
blodsockerstegring sker. Detta är den så kallade inkretineffekten och
antyder att det måste finnas något reglersystem i gastrointestinalkanalen
som kan potentiera glukosstimulerad insulinfrisättning. Faktum är att man
redan 1906 började ana existensen av en sådan faktor då man, långt innan
insulinets upptäckt, lyckades minska graden av glukosuri hos patienter med
typ 1-diabetes genom att oralt ge dem ett extrakt av tunntarmsslemhinna
(12). Idag vet vi att det i tunntarmen, liksom i resten av
gastrointestinalkanalen, finns enteroendokrina L-celler. Dessa producerar
inkretinhormoner, bland annat glukagonlik peptid 1 (GLP-1) och glukosinsulinotropisk polypeptid (GIP). Sekretionen av inkretinhormonerna
stimuleras av födointag, bland annat glukos, och har till uppgift att dels
stimulera insulinsekretionen från pankreas, dels hämma
glukagonfrisättningen (13). Dessa två mekanismer, jämte flera andra, bidrar
till att förbättra glukoshomeostasen vid T2D som ju karakteriseras av en
otillräcklig nivå av insulin (vilket medför defekt glukosupptag i framför allt
skelettmuskulatur) men även en oproportionerlig ökning av glukagon (som
ökar leverns glukosproduktion). GLP-1 är idag basen för den senaste
klassen av antidiabetiska läkemedel, inkretinbaserad terapi, som berörs på
annat håll i denna bok. Till skillnad från andra läkemedel som stimulerar
insulinfrisättningen, till exempel sulfonylureapreparat, är både den ökade
insulinfrisättningen och den hämmade glukagonsekretionen beroende av
glukos. Båda effekterna är uttalade vid högt glukos (när det behövs) men
upphör när normoglykemi inträder. Således finns här, till skillnad mot
sulfonylureapreparat, två inbyggda säkerhetsventiler mot hypoglykemi och
viktuppgång som båda kan orsakas av hyperinsulinemi. Det är visat i
djurförsök samt ex vivo i humana betaceller att GLP-1 och dess analoger,
förutom ovanstående akuta effekter, även verkar kunna utöva trofiska
effekter på betacellerna i så måtto att betacellernas proliferation ökas och
deras apoptotiska celldöd (som tros vara orsakad av diabetisk
2012-02-06
glukolipotoxicitet) minskas. Detta är mycket spännande effekter som, om de
kan reproduceras i T2D-patienter, kan tänkas utgöra en
sjukdomsmodifierande mekanism genom att skydda och stimulera
betacellen. Huruvida detta kan bryta det progressiva naturalförloppet av
T2D, som ju karakteriseras av en gradvis förlust av betaceller, återstår att se.
Pulsatil insulinsekretion
Insulin frisätts inte konstant utan i ett oscillerande mönster, även under
fasta, hos friska individer (14). Detta scenario är inte ovanligt inom
endokrinologin: kardinalexemplet är gonadotropinerna som hos kvinnor
uppvisar månadsvisa fluktuationer, men även hypofyshormoner och
glukokortikoider företer ju betydande variationer över dygnet (”cirkadiska
rytmer”). Att glukosnivån i blod hos friska oscillerar även i fasta är dock
ingen ny kunskap, faktum är att de första rapporterna om detta kom 1923,
det vill säga redan året efter insulinets upptäckt! I takt med att
antikroppsbaserade diagnostika för insulin utvecklades, kunde man
konstatera att även insulinnivåerna i blod hos friska djur och människor
oscillerar med olika periodicitet och att hos friska individer cirka 75 procent
av den totala insulinsekretionen sker pulsatilt (14). Sedermera visades att
även motreglerande pankreashormon som glukagon oscillerar, men
antisynkront med insulin och glukos (14). Det är heller inte enbart glukos
som styr pulsatiliteten under fysiologiska förhållanden, till exempel har fria
fettsyror – viktiga substrat i betacellens energimetabolism – likartade
effekter (14). Oscillerande biologiska funktioner är ett globalt fenomen som
inte alls är begränsat till insulin och andra hormoner, utan flertalet inter- och
intracellulära signalsystem (såsom Ca2+, cykliskt AMP,
intermediärmetaboliter med mera) i de flesta organ i kroppen uppvisar
oscillerande fluktuationer (15).
2012-02-06
Bortfall av pulsatil insulinfrisättning är en tidig defekt vid typ
2-diabetes
Vad är då nyttan med att frisätta insulin pulsatilt och har störningar i detta
något med diabetes att göra? Eftersom pankreas dräneras venöst i leverns
portåder (vena porta), har levern en nyckelroll i insulinhanteringen och
kanske inte helt förvånande sker även leverns glukosproduktion pulsatilt.
Insulinnivåerna i portablod är betydligt högre än i perifert venblod, vilket
beror på att levern extraherar 50–80 procent av insulinet i dess förstapassage
genom organet och på utspädningseffekten i den betydligt större systemiska
blodvolymen, och uppvisar också avsevärt större svängningar (flera hundra
gånger) jämfört med i perifert venblod (~ 3–5 gånger [14, 15]). Eftersom
insulinreceptorn internaliseras i cellen då det bundit till insulin, är en
attraktiv hypotes att pulsatil insulinsekretion har som ändamål att säkerställa
adekvat insulinreceptorförekomst. Annorlunda uttryckt: pulsatil
insulinfrisättning garanterar att insulinreceptorerna uppregleras vid låga
insulinnivåer, en mekanism som således kan tjäna till att förhindra
uppkomst av insulinresistens. Till stöd för denna hypotes har noterats att det
krävs mindre mängd insulin för att upprätthålla normoglykemi om hormonet
ges i pulser än om motsvarande mängd ges som konstant infusion, ett
fenomen som kunnat tillskrivas högre uttryck av insulinreceptorer (16).
Den pulsatila insulinfrisättningen är störd vid diabetes typ 2, även mycket
tidigt i sjukdomsförloppet, och det förefaller som om det framför allt är
amplituden i oscillationerna, och inte frekvensen, som är derangerad.
Faktum är att redan förstagradssläktingar till patienter med typ 2-diabetes
uppvisar oregelbundenheter i och bortfall av pulsatil insulinsekretion trots
att deras glukostolerans endast är minimalt påverkad, vilket antyder att detta
kan vara en mycket tidig och därmed också patogenetiskt betydelsefull
defekt i utvecklingen av typ 2-diabetes (17). Likaså förefaller det som om
defekten är specifik för glukos, eftersom insulinsvaret på L-arginin var
intakt (14).
2012-02-06
Vissa antidiabetiska läkemedel ökar
insulinoscillationerna
Vissa intracellulära budbärare i betacellen, till exempel Ca2+, cykliskt AMP,
oxygenkonsumtion, ATP, polyfosfoinositider, glukosmetaboliter med flera,
oscillerar också och utgör således potentiella läkemedelsmål mot diabetes
(15). För att ytterligare närma sig den kliniska verkligheten, är det speciellt
intressant att notera att inkretiner (GLP-1-baserade substanser) och andra
antidiabetiska läkemedel har stimulerande effekter på pulsatil sekretion (14).
Kännedom om att verkningsmekanismen för hur inkretinerna utövar sin
insulinfrisättande effekt omfattar cykliskt AMP skapar också större
förtroende för läkemedelsklassen.
Långtidsreglering av insulinsekretionen
och defekter vid T2D
Det är viktigt att ha klart för sig att det, förutom ovanstående akuta
reglermekanismer för kortsiktiga fluktuationer i insulinfrisättningen, även
finns långsiktiga förändringar av insulinsekretionen som svar på ökande
eller minskande insulinbehov. Exempel på detta är graviditet, fysisk
inaktivitet och ökad kroppsvikt (speciellt bukfetma) då insulinresistens
gradvis inträder. Hos glukosfriska individer, utan genetisk predisposition,
leder detta till att de langerhanska cellöarna genomgår en hyperplasi så att
mängden betaceller ökar. Hos genetiskt predisponerade individer sker detta
inte i tillräcklig grad, eller pågår bara en kort tid, och dessa individer
kommer följaktligen att sakta utveckla glukosintolerans som ofta i
förlängningen resulterar i manifest T2D (18). Endokrina pankreas förmåga
till plasticitet, det vill säga att långsiktigt anpassa sig till rådande
insulinbehov, utgör således en viktig determinant för pankreas totala
insulinproducerande kapacitet för att upprätthålla normoglykemi, och
defekter i denna plasticitet kan orsaka glukosintolerans och T2D (18). I
humana obduktionsmaterial har det visats att den otillräckliga mängden
2012-02-06
betaceller hos patienter med T2D till stor del betingas av ökad apoptotisk
celldöd (18). Mekanismerna för denna apoptos är föremål för omfattande
forskning, men det anses att den glukotoxicitet och lipotoxicitet som
karakteriserar T2D kan medföra funktionshämning och apoptotisk död hos
betacellerna. Sannolikt är processer som oxidativ och nitrosativ stress
inblandade i detta. Ackumulerade data tyder också på att stress i det
endoplasmatiska retiklet (ER) sker i betaceller vid T2D (3). Fria fettsyror
kan orsaka ER-stress och tros vara förmedlare av betacellsdysfunktion och
apoptotisk död. Likaså är det visat att sulfonylureapreparat orsakar samma
skador på humana betaceller ex vivo (19). Huruvida denna
glukolipotoxicitet, och/eller deletära effekter av sulfonylureapreparat, i
klinisk praxis reflekteras av diabetessjukdomens progressivitet och
tablettsvikt återstår emellertid att leda i bevis. Förutom denna toxicitet är det
sannolikt att även amyloidinlagring i öarna spelar en klar roll för minskad
betacellsfunktion vid T2D.
Bland de faktorer som stimulerar betacellens proliferation kan nämnas
glukos, GH, gastrin, insulin, IGF-1, GLP-1 med flera (20). Utrymmet i
denna bok tillåter dessvärre inte någon detaljerad mekanistisk redogörelse
för de intracellulära signalvägar som kopplar ett tillväxtstimulus (till
exempel GLP-1) till mitotisk delning av betacellen utan den intresserade
läsaren hänvisas till översiktsartiklar i ämnet (21, 22).
Replikering av betacellerna är en viktig källa till betacellens expansion i
tidig barndom. Den senaste tidens koppling mellan T2D och flera
transkriptionsfaktorer inblandade i cellcykeln har lett till teorin att tillväxten
av betacellsmassan i den tidiga barndomen kan vara en viktig faktor för
risken att utveckla T2D i vuxen ålder (21). Även om det finns ett stort
intresse för att hitta sätt att stimulera betacellerna till proliferation (antingen
endogena betaceller in vivo eller exogena ex vivo inför transplantation) för
att kunna återställa bristen på betaceller vid T2D, så måste man hålla i
minnet att replikerande betaceller (liksom flertalet andra celltyper) har en
ökad sårbarhet för apoptos. Detta kommer sannolikt att begränsa det
terapeutiska värdet hos stimulering av betacellsreplikering i den
2012-02-06
proapoptotiska miljön vid T2D, såvida denna inte görs samtidigt med en
strategi för att undertrycka ökad apoptos (till exempel med GLP-1, som
även stimulerar prekursorceller i pankreas duktepitel till att differentieras ut
till betaceller). Utvecklingen av läkemedel som reglerar dessa parametrar
kommer att bli en stor utmaning för akademi och industri under de
kommande åren i behandlingen av T2D.
Nedsättningen i betacellsfunktion och eventuellt också betacellsmassan
verkar vara reversibel, särskilt vid tidiga stadier av sjukdomen där den
begränsande tröskeln för reversibilitet ännu inte nåtts. Bland insatserna för
att bevara eller ”föryngra” betaceller kan nämnas kortsiktig intensiv
insulinbehandling av nydiagnostiserad T2D som kommer att öka
betacellsfunktionen, sannolikt genom att avlasta den endogena
insulinproduktionen så att betacellen får vila. En annan intervention för att
inducera betacellsvila kan ske genom selektiv aktivering av K ATP -kanaler
med hjälp av droger som diazoxid. En tredje typ av intervention är
användningen av apoptoshämmande läkemedel, såsom tiazolidindioner
(TZD) och inkretinbaserad terapi (till exempel GLP-1-analoger) som båda
har visat signifikanta kliniska tecken på positiva effekter på människors
betacellsfunktion. TZD har indirekta effekter på betacellsfunktionen genom
att insulinkänsligheten ökas, så att trycket på betacellerna att överproducera
insulin minskar. De direkta effekterna av TZD sker via
peroxisomproliferatoraktiverad gammaaktivering (PPAR-gammaaktivering)
i de langerhanska öarna vilket, tillsammans med ovanstående indirekta
effekter, leder till förbättrad betacellsfunktion (23). Självklart är det svårt att
uppskatta de skyddande effekterna av TZD och inkretiner på betaceller hos
människor, och det finns idag inga robusta kliniska bevis på att dessa
läkemedel verkligen har skyddande effekt på humana betaceller.
Framtidsperspektiv
Regleringen av stimulussekretionskopplingen i pankreas
insulinproducerande betaceller har varit föremål för massiva
2012-02-06
forskningsinsatser under många år, men trots att snart 100 år gått sedan
insulinets upptäckt har man ännu inte lyckats lokalisera de defekter i
betacellen som kan orsaka typ 2-diabetes. På senare år har emellertid nya
kontrollmekanismer för insulinfrisättningen identifierats, med potentiell
relevans för uppkomsten och behandlingen av typ 2-diabetes. Beträffande
mål för framtida läkemedel som stimulerar insulinsekretionen kan nämnas
(förutom aktivatorer av glukokinas [se ovan]) agonister till Gproteinkopplad receptor 119 (GPR119) som visats stimulera inte bara
insulinfrisättning från betacellen, utan också sekretionen av GLP-1 från
tunntarmens enteroendokrina L-celler (24). Ett flertal företag testar i tidig
fas GPR119-agonister som således har potential att korrigera två hormonella
störningar vid T2D, nämligen brist på insulin och GLP-1.
Referenser
1. U.K. Prospective Diabetes Study Group. U.K. prospective diabetes study
16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive
disease. Diabetes 1995;44(11):1249–1258.
2. Fred RG, Welsh N. The importance of RNA binding proteins in
preproinsulin mRNA stability. Mol Cell Endocrinol 2009;297(1–2):28–
33.
3. Ortsäter H, Sjöholm Å. A busy cell – endoplasmic reticulum stress in the
pancreatic β-cell. Mol Cell Endocrinol 2007;277(1–2):1–5.
4. Kahn SE, Halban PA. Release of incompletely processed proinsulin is the
cause of the disproportionate proinsulinemia of NIDDM. Diabetes
1997;46(11):1725–1732.
5. Luppi P, Cifarelli V, Wahren J. C-peptide and long-term complications of
diabetes. Pediatr Diabetes 2011;12(3 Pt 2):276–292.
6. Sjöholm Å, Efendić S. Neurohormonal regulation of the insulin stimulussecretion coupling in pancreatic islets. Exp Clin Endocrinol Diabetes
2001;109 Suppl 2:S109–121.
7. Matschinsky FM. Assessing the potential of glucokinase activators in
diabetes therapy. Nat Rev Drug Discov 2009;8(5):399–416.
2012-02-06
8. Gembal M, Gilon P, Henquin JC. Evidence that glucose can control
insulin release independently from its action on ATP-sensitive K+
channels in mouse B cells. J Clin Invest 1992;89(4):1288–1295.
9. Bell GI, Polonsky KS. Diabetes mellitus and genetically programmed
defects in β-cell function. Nature 2001;414(6865):788–791.
10. Jansson L, Hellerström C. Glucose-induced changes in pancreatic islet
blood flow mediated by central nervous system. Am J Physiol
1986;251(6 Pt 1):E644–647.
11. Huang Z, Sjöholm A. Ethanol acutely stimulates islet blood flow,
amplifies insulin secretion, and induces hypoglycemia via nitric oxide
and vagally mediated mechanisms. Endocrinology 2008;149(1):232–236.
12. Moore B. On the treatment of Diabetus mellitus by acid extract of
Duodenal Mucous Membrane. Biochem J 1906;1(1):28–38.
13. Holst JJ, Vilsbøll T, Deacon CF. The incretin system and its role in type
2 diabetes mellitus. Mol Cell Endocrinol 2009;297(1–2):127–136.
14. Pørksen N. The in vivo regulation of pulsatile insulin secretion.
Diabetologia 2002;45(1):3–20.
15. Tengholm A, Gylfe E. Oscillatory control of insulin secretion. Mol Cell
Endocrinol 2009;297(1–2):58–72.
16. Matthews DR, Naylor BA, Jones RG, Ward GM, Turner RC. Pulsatile
insulin has greater hypoglycemic effect than continuous delivery.
Diabetes 1983;32(7):617–621.
17. O'Rahilly S, Turner RC, Matthews DR. Impaired pulsatile secretion of
insulin in relatives of patients with non-insulin-dependent diabetes. N
Engl J Med 1988;318(19):1225–1230.
18. Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA, Butler PC. βcell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes.
Diabetes 2003;52(1):102–110.
19. Maedler K, Carr RD, Bosco D, Zuellig RA, Berney T, Donath MY.
Sulfonylurea induced β-cell apoptosis in cultured human islets. J Clin
Endocrinol Metab 2005;90(1):501–506.
2012-02-06
20. Sjöholm Å. Glucose stimulates islet β-cell mitogenesis through GTPbinding proteins and by protein kinase C-dependent mechanisms.
Diabetes 1997;46(7):1141–1147.
21. Lee YC, Nielsen JH. Regulation of β-cell replication. Mol Cell
Endocrinol 2009;297(1–2):18–27.
22. Sjöholm Å. Diabetes mellitus and impaired pancreatic β-cell
proliferation. J Intern Med 1996;239(3):211–220.
23. Zeender E, Maedler K, Bosco D, Berney T, Donath MY, Halban PA.
Pioglitazone and sodium salicylate protect human β-cells against
apoptosis and impaired function induced by glucose and interleukin-1β. J
Clin Endocrinol Metab 2004;89(10):5059–5066.
24. Jones RM, Leonard JN, Buzard DJ, Lehmann J. GPR119 agonists for
the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Ther Pat
2009;19(10):1339–1359.
