Kompendium GI. I-III Homeostas HT

Kompendium GI. I-III Homeostas HT-15
Jonas Liefke
Sida
GI-I
2
2
8
10
11
15
20
28
29
GI-II
35
35
39
42
43
47
50
52
53
56
GI-III
58
58
58
61
62
63
65
72
77
Titel
Gastrointesintalkanalen
PBL11 Studiemål
GI anatomi
GI styrning och mekanik
Reflexer (svälj, emesis, defekation)
Pancreas och spottkörtlar
Digestion
Absorption
GI- endokrinologi
GI-farmakologi
Levern
PBL 12 studiemål
Levern och gallblåsans anatomi
Galla och enterohepatiska kretsloppet
Bilirubin
Leverns metabolism
Leverns blodförsörjning
Detoxifiering
Alkohol
Lipoprotein
Farmakologi
Endokrina pancreas & Diabetes
PBL 13 Studiemål
Endokrina pancreas översikt
Insulin
Glukagon
Kortisol
Katekolaminer
Makronutrienter och energimetabolism
Diabetes
Aptitreglering
Referenser Boron 2nd ed 2012, Marieb, Vanders föreläsningar och extentor.
1
Mag/tarm/metabolism I (anatomi, histologi, sekretion,
motorik, digestion, absorption) PBL 11 GI-kanalen. Studiemål
1. Mag-tarmkanalens uppbyggnad
- olika lamina
- ENS (lokaliserad,funktion, NT involverade)
- Motilitet (Slow wave, Spike potentials, sväljreflexen, magtömning, defekation)
2. Sekretion och hormonell reglering
- Salivkörtlarna (utseende och funktion)
- Gaster (celltyperna, magsyraproduktion, enzymer och farmaka som påverkar)
- Pancreas (galla, enterohepatiska cykeln)
3. Digestion och absorption av kolhydrater, proteiner och fetter
4. Kräkreflexen
Beskriv digestionskanalens och de, till denna, associerade organens
uppbyggnad anatomiskt och histologiskt Generell funktion
- absorption av näringsämnen och vätska
- Exkretion av waste
- Vätska – och elektrolytbalans
- Immunologisk funktion (GALT) gut associated lymphoid tissue.
Generell uppbyggnad av GI kanalen, Fyra lager.
1. Mucosa. Slemhinna.
a. Ytepitel. Detta skiljer sig mellan de olika delarna av GI
b. Lamina propria, lucker bindväv. Innehåller kapillärer, enteriska neuron och
immunceller (mastceller). MALT- mucosa associated lymphoid follicles.
c. Lamina muscularis interna/ muscularis mucosae
2. Submucosa
a. Dense connective tissue
b. Större blodkärl, lymkärl och nervfibrer. Meissners plexa- ENS.
c. Exokrina körtlaràGI
d. Mycket elastiska fibrerà så organet återfår sin storlek efter en måltid
3. Lamina muscularis externa
a. Ett inre cirkulärt lager
b. Enteriska nerver. Auerbachs plexa/ Myenteriska plexat ENS.
c. Ett yttre longitudinellt lager
d. Ansvarig för segmentering och peristaltik
e. Formar vid flera punkter sfinktrar för att förhindra backflow
4. Serosa/ adventita
a. I esofagusà Adventitia. Retroperitonealt
b. Serosaàperitonuem viscerale. Mesotelàett enkelskiktat plattepitel.
Intraperitonealt
2
Blodtillförsel
Den splankniska cirkulationen: de artärer som lämnar aorta abdominalis och försörjer GI organ
och leverns portasystem. Får ca ¼ av Co.
- Truncus coeliacus
- Arteria mesenterica superior
- Arteria mesenterica inferior
3
Cavitas oris propria
- Mekanisk sönderdelning
- Smakà triggar utsöndring av enzym längre ned i systemet
- Alfa amylasà påbörjar nedbrytning av kh
- Lipas- påbörjar TG nedbrytning
- Defensineràantimicroba peptider
- Flerskiktat oförhornat plattepitel
Pharynx
- oropharynx
- laryngopharynx
- Liknande histologi som i munhålan, dvs flerskiktat oförhornat plattepitel.
- Även slemproducerande celler.
- Tonsiller- lymfoid vävnad.
Oesophagus
- Ca 25 cm lång, är kollapsad när vi inte äter
- Övre sfinkter. Förhindrar luft in i GI
- Nedre sfinkter. Förhindra reflux av vätska från gaster och duodenum. Hjälps av en den
kringslutande diaphragma.
- Når gaster via hiatus oesophageus
- Mucosaà Flerskiktat oförhornat plattepitel som vid övergången till gaster övergår till
enkelsktiktat columnärt epitel. Flerskiktat oförhornat skivepitel- Tjockt och håller för
mekaniskt slitage
- Submucosan innehåller mycket körtlar som sekrerar slem. Dessa töms som svar på att mat
trycker till dem på vägen ned.
- muscularis externaà Övre 1/3 av är skelettmuskulatur, mellersta 1/3 skelett och glatt,
sista 1/3 endast glatt muskulatur.
4
-
adventitia, bindväv.
Gaster
- Tom magsäck- 50ml, fylld 1.5liter.
- När magsäcken är tom skrynklas den ihop – vecken: rugae
- Omentum minus: från Hepar à curvatura minor
- Omentum majus: från curvatura major à anteriort över hela tarminnehållet
- Gaster har ett tredje, inre, lager i muscularis externa. Detta går obliqt.
- Kraftfull mekanisk sönderdelning och blandning av mat.
Ytepitelceller: I mucosan. Enkelskiktat cylinderpitel: Finns på ytan och ner i gastric pits. .
- Gobletceller bildar slem, bikarbonat HCO3-, vilket neutraliserar HCL och lägger sig som ett
skyddande lager över ytepitelet.
Körtlarnas celltyper, Cellerna bildar ett kontinuerligt lager celler runt om i körteln och är
förbundna med olika typer av junctions.
1. Mukösa halsceller, mucous neckcells. Dvs ej samma som gobletceller.
- Ligger i översta delen av körteln
- Bildar skyddande slem,
2. Parietalcell. Finns ej i cardia/ pylorus
- Färgas basofilt,
- Dominerande i mitten av körteln, ligger blandad med mukösa körtlar i övre delen. Ser
ut som stekt ägg, ljusare än chiefcells, kärna i mitten av ljusare cytoplasma.
- Innehåller små vesikler med ett reservlager av membran, alltså ej exkretoriska vesikler
- Många mitokondrier, den mest mitokondrierika cellen i kroppen
- Producerar HCl
- Producerar intrinsic factor vilken bildar komplex med Vitamin B12 så att vitaminet
kan tas upp i tarmen.
- Producerar alkoholdehydrygenas vilket bryter ned alkohol. Alltså påbörjas
alkoholnedbrytningen och upptaget redan i ventriculus.
- Producerar enzym, K+, H+ ATPas. (med. protonpumpshämmare)
3. Huvudcell/ zymogencell, ”Chief cell”, mörkare ligger i grupper, under parietalceller
- Längre ner i körteln
- Har mycket ER och vesikler för exocytosà färgas basofilt
- Producerar pepsinogen, vilket aktiveras av HCL i ventriculus till pepsinàbryter ned
protein.
4. Endokrina celler
- Utspridda i körteln,
- Kärnorna ses med silverfärgning och ligger ofta basalt
- Utsöndrar hormon till blodet genom basalmembranet
§ G-celler .Gastrin. Ffa i Antrum. Stimulerar HCl production
§ D-celler. Somatostatin
§ Ghrelin. Aptithormin àGh prod
§ Enterochromaffina celler, ECL, Histamin. Stimulerar HCL
produktion
5. Stamceller/ progenitorceller
- Sitter i övre delen av körteln.
- Kan differentieras till samtliga celltyper i körteln
5
-
Identifieras i LM när de genomgår mitos, man kan då se kärnan dela sig
I cardia och pylorus finns det ej huvudceller eller parietalceller.
Samtliga celltyper finns i corpus och fundus.
Skyddande barriär:
1. Bikarbonatinnehållande slem över epitelcellerna
2. Epitelcellerna har tight junctions vilka förhindrar att magsyra når de underliggande
vävnaderna.
3. Snabb omsättning av epitelceller vilka släpps ut i lumen. Var 3e till 6e dag omsätts
ytepitelet. Sekreterande körtlar har lägre omsättningshastighet.
Körtlar fundus/corpus regionen
Intestinum tenue
- Parasympatisk innervering från n.vagus
- Sympatisk innervering från plexus mesentericus superior och plexus coeliacus.
- Arteria mesenteria superior
- Vena mesenterica superiorà vena portaeà levern
- Väldigt stor absorptionsyta:
§ Lång
6
§
§
§
-
Plicae circulares, permanenta veck i mucosa och submucosa
Villi. Projektioner i mucosan. Inheåller kapillärer och en lacteal (lympha)
även muskulatur som gör att villi kan förkortas/ förlängas.
Microvilli. Små projektioner av plasmamembranet på cellerna i mucosan.
à Brush border. Viktiga pga innehåll av brush border enzym.
Histologi:
o Enkelskiktat columnärt epitel
o Mycket gobletceller. Ökar i antal på väg till colon.
o Villi och Microvilli
o Lieberkühns kryptor. Innehåller sekretoriska celler, ex panethceller (lysosyme)
Minskar i antal på vägen till colon.
o Brunners körtlar i duodenum. I submucosa. Tillverkar HCO3o Peyers patchesà ökar mot colon. Lymfoida folliklar.
Villus: På ytan av villus finns ett enkelskiktat cylinderepitel
- Lymkärl/ lacteal. Börjar blint i villi. Tar upp fettpartiklar och chylomikroner à venol
àvenàvena portaeàlever
- Glatta muskelceller från muscularis mucosa.
- Fenestrerade kapillärer (fenestrerade kapillärer finns även i njurarna). Counter-current
system.
- Upptag av näringsämnen från basen till toppen- högst kolloidosmotiskt tryck I toppen
på villi.
Duodenum
- Retroperitonealt
- Ca 25 cm lång
- Papilla duodeni major/ minor från pancreas/ levern/ gallblåsan. Kontrolleras av sfinkter
oddi.
- Brunners körtlar i duodenum. I submucosa. Tillverkar HCO3Jejunum
- Intraperitonealt
- 2.5m.
- Mesenterium
Ileum
- Intraperitonealt
- 3.5m.
- mesenterium
Colon. Intestinum crassum
- Ökad mängd gobletceller
- Mikrovilli
- Kyptor istället för villi. Lieberkühns kryptor.
- Ökad mängd Peyers plack- lymfoid vävnad.
Rectum/ analkanal
Enkelskiktat cylinderepitelàFlerskiktat oförhornat skivepitel
Rectum- Enkelskiktat cylinderepitel. Sekretion och slemproducerande
7
Analkanal- Flerskiktat oförhornat skivepitel. Mekaniskt slitage.--> Anus- Flerskiktat förhornat
skivepitel (hud, inkl hårfolliklar, talg och svettkörtlar)
Redogör för mag/tarm kanalens mekaniska aktivitet och de system
(neuronala och hormonella) som reglerar aktiviteten Det enteriska nervsystemet. ENS.
- En av tre delar i ANS
Det submucosala plexat, Meissners plexa. à
- Finns i intestinum tenue/ crassum
- Innehåller både sensoriska och motoriska fibrer
- reglerar körtlar och glatt muskulatur i mucosa
Det myenteriska plexat, Auerbachs plexa. à
- Finns mellan de cirkulära och de longitudinella muskellagerna i muscalaris externa. Från
oesophagus till rectum.
- Kontrollerar GI- motalitet, dvs peristaltik och segmentering. Peristaltiken sker ffa automatiskt
med lokala reflexbågar inom närliggande områden i GI. Meissners plexa reglerar körtelfunktion.
- Kan även regleras genom input från CNS. Ffa via parasympatikus men även en del sympatisk
innervering.
Parasympatiska innervering sker via n.vagus från pharynx ner till distala colon. Den distala 1/3
får sin innervartion från pelviska nerver. S2-S4
Acetylkolin är den primära preganglionära och postganglionära neurotransmittorn som reglerar
både sekretion och motalitet i GI.
Vago-vagal reflex.- Det parasympatiska systemet innehåller afferenta neuron som för
information från perifera kemoreceptorer, osmoreceptorer och mekaniska receptorer i mucosan.
à interneuronàcentrala autonoma centraàEfferent signal àGI trakt.
- Effektorcellerna kan vara, SMCs, exokrina körtlar,epitelceller, blodkärl och endokrina körtlar.
Vagala reflexer frisätter Vasoactive intestinal peptide VIP eller NO vilka relaxerar och dilaterar i
tarmen. ACh från vagus konstringerar.
Mekanisk aktivetet
- Segmentala kontraktioner av glatt muskelàknådar och mixar matenàökad digestion och
absorption.
- Propulsion genom en progressiv muskelkontraktionàrelaxation
- Sfinkteraktivitetà Möjliggör en reservoar för att hålla kvar mat.
Aktiviteten innebär en tonisk aktivitet och en rytmisk aktivitet i de glatta muskelcellerna.
- Den intrinsiska rytmiska aktiviteten beror på membranpotentialen i de glatta
muskelcellerna som kan oscillera i en subtreshold range med en låg frekvens- slow wave
activity. Vid stimuli når de depolarisation- AP.
- Slow wave beror på att spänningskänsliga Na+ kanaler öppnasà depolarisering av
8
-
cellen leder tillàökad Ca2+ koncàCa2+känsliga K+ kanaler öppnas och
repolariserar cellenàNa+ kanaler öppnas osv…
Detta system regleras ffa genom förändringar i Ca2+ konc. Detta antingen genom en Gproteinkopplad receptoràIP3àCa2+ utsöndring från ER eller genom öppning/ stängning
av Ca2+ kanaler.
ACh och mekanisk töjning verkar excitatoriskt medan sympaticus, VIP och NO verkar
inhibitoriskt.
Gastric motility
- magsäcken töjs utan att öka trycket upp till ca 1.5 liter. Detta pga en reflexmedierad
relaxation och eftergivligheten i gasters väggar.
- Peristaltiken initieras när maten kommer från esofagus ner i fundus och corpus. När
maten når pars pyloricum ökar aktiviteten. På detta sätt kan fundus och corpus verka som
reservoarer av mat medan pylorus skickar mat vidare.
- Pylorus innehåller ca 30ml Chyme 8magsaft) och låter endast små partiklar och vätska nå
duodenum. Varje gång material når duodenum (ca 3ml per peristialtisk våg) trycks även
sfinktern till vilket gör att maten som är kvar i pylorus åker tillbaka i pars pyloricum och
mixas och knådas ännu en gång.
- Pacemakercellerna (Cajalceller) finns i det longitudinella muskellagret. De depol/repol
ca 3gr/ min. àcyclic slow wave, i.e basic eletrical rhythm. BER. Pacemakercellerna och
övriga muskellager står förbundna med gapjunctions vilket gör att rytmiciteten sprider sig
genom hela muscularis externa.
- Pacemakercellerna sätter endast den rytmiska kontraktionshastigheten, inte
kontraktionskraften. De genererar rytmiska subthreshold depolarisation waves vilka sen är
”ignited” genom vidare depolarisation àtreshold genom neurala och hormonella faktorer.
Faktorerna är lika de som aktiverar Parietalcellerà stretchreceptorer och Gcellsaktivering vid distension av magsäcken à stimulerar aktivetet i glatta muskelfibrer.
Slow-wavesJu
kan
viamat
hormonell
och aktivitet.
neuronal påverkan förskjutas i
mer
desto mer
depolariserande
(ökad
kontraktilitet,
p.symp.)
respektive
- Reglering. Magen är oftast tömd
efter 4h. Ju större måltid och ju mer vätska desto
hyperpolariserande
(minskad
kontraktilitet,
symp.)
riktning. mycket fett kan den stanna i magen upp till
snabbare
töms magen.
Om maten
innehåller
6h.
Ca2+ kanaler öppnas
9
Peristaltik
Vid bolus à kontraherar den cirkulära muskulaturen samtidigt som den longitidinella relaxerar
Framför bolus relaxerar den cirkulära muskulaturen samtidigt som den longitudinella kontraherar.
Reflexer
Sväljreflexen. Degluttionation. 22 muskler.
1. Oral/ buccal phase. Volontär.
a. Maten tuggas, fuktas och formas till en bolus
b. Tungan för bolus bakåt i gommen mot pharynx. Sensoriska banor i n. Trigeminus CN
V.
2. Pharyngeal phase. Startar genom att taktila receptorer i oropharnyx registrerar bolusen.
Efferenter via n.trigeminus, n.vagus och n. Glossopharnyges
a. Tungan blockerar cavitas oris
b. Epiglottis täcker trachealmynningen.
c. Larynx dras uppåt.
d. Övre oesophagala sfinkterna öppnas.
3. Esofagal fas. Peristaltik i esofagus får maten nedåt och cardiasfinktern öppnas av en
stretchreflex. Larynx förflyttas nedåt till ursprungsläget.
Kräkreflexen, Emesis.
Stimuli. Extrem uttänjning av gaster, stark mat, lm/ droger, alkohol, bakterietoxin osv.
Vestibularispåverkan. Dvs vagal stimuli.
Emetic center i medulla (area postrema). Kräkcentra. Antingen genom en vagal koppling eller
genom blodburna molekyler.
1. GI motalitet inhiberas. Dvs peristaltiken upphör.
2. Inandning mot stängd glottis- minskat thorakalt tryck.
10
3. Pylorussfinktern relaxerar
4. Diaphragma och abdominell muskuatur kontraherarà ökat intraabdominellt tryck
5. Nedre esophagussfinktern relaxerarà mat trycks upp mot munnenà övre
esofagussfinktern relaxerar.
6. Palatum molle täpper till nasopharynx. Glottis stänger trachea (larynx har flyttat sig uppåt
framåt)
7. Innehåll i gaster och kanske duodenum trycks ut.
Symtom före kräkning, illamående, svettningar, blek och saliverar.
Kräkningar medför snabbt störningar i elektrolyt och syra-basbalansen. Mycket HCl förloras (dvs
H+ och Cl-) vilket gör att blodet kan bli alkaliskt. Vätske förloras också.
Defekationsreflexen
1. Distension/ stretch i väggen på rectum pga av inkommande faeces à Afferent signal till
ryggmärgen
2. Parasympatiska efferenta fibrer stimulerar till kontraktion i VSMCs i rectum och colon
sigmoideum och relaxering av den interna sfinktern (glatt muskulatur)
3. Om det är pk att defekera kommer signaler från cortex att skickas ned till m. Sphincter ani
externus (skelettmuskulatur). Relaxation à utdrivning.
I samband med 3an kommer vi att stänga glottis och spänna bukmuskulaturen för att öka den
intraabdominella trycket. Vi kommer också att kontrahera m. Levator ani vilket lyfter
analkanalen och gör att faeces lättare lämnar.
Beskriv bukspottkörtelns och salivkörtlarnas uppbyggnad och
reglering samt förklara deras betydelse för digerering och
absorption Glandulae salivares majores, extrinsiska
Gl. Parotidea.
- Innerveras av n. Glossopharyngeus (IX)
- Innehåller endast serösa körtlar.
Gl. Submandibularis
- Innerveras av n. Facialis, VII.
- Har serösa och mukösa körtlar i lika stor utsträckning.
Gl. Sublingualis.
- Innerveras av n. Facialis VII.
- Har ffa mukösa körtlar
Glandulae salivares minores, intrinsiska. Ca 10% av utsöndringen.
- Utspridda i hela munhålans mucosa
11
Saliv
- 97-99.5% H2O, Hypoosmotisk vid lägre flow. Isoosmotisk vid högre flow (parasymp)
Högre flöde ger ökat HCO3- högre Na+ och lägre K+. Vid lägre flöde hinner dessa
ämnen tas reabsorberas resp sekreras.
- pH 6,75-7
- Innehåller Na+, K+, Cl-, HCO3- Mucin (protein)
- Alfa-amylas, Lysozyme, Ig, lipas
Rensar munhålan och förbättrar hygienen. Löser mat så att vi kan smaka på den. Mjukgör mat så
att vi kan forma och svälja den. Amylas påbörjar nedbrytningen av stärkelse. Lipas påbörjar
nedbrytning av fett.
Skydd mot mikroorganismer i munhålan
1. IgA antikroppar.
2. Lysozyme, förhindrar bakteriell tillväxt i munhålan
3. En cyanidmix
4. Defensin, fungerar som en antibiotika samt som cytokiner àaktiverar lymfocyter
netrofiler osv.
Reglering av salivproduktion
- Produktion, 1000ml – 1500 ml /dag
Kontrolleras ffa av paraysmp.
- Kemo och mekanorecpetorer i munhålanàsalivatory nc i pons och medullaà CN VII &
Cn IX à ökad serös salivering (innehåller stora mängder enzym)
- Ach à Muskarin M3 receptorà Ca2+ ökar. Flödet ökar à HCO3- ökar. Seröst slem.
Sympatisk aktivering:
- NA à alfa och beta recà Ca2+ (alfa) samt cAMP (beta) ökarà ökar flöde men även
proteinutsöndringà Muköst slem: Visköst mucos (slem). Mindre HCO3-.
Pancreas
-
Endokrin funktion, (insulin, glukagon, somatostatin). Langerhanska cellöar, alfa, beta och
delta-celler.
12
- Exokrin funktionà
- Caput pancreatis, corpus pancreatis, cauda pancreatis, vena/ arteria lienalis.
- Ductus pancreaticus major, accessorius. M. Sphincter ductus pancreaticus.
- M. Sphincter Oddi
Är uppbyggd av små lobuler vilka i sin tur innehåller mängder av acinus.
Acinus töms i intercalated ducts àinterlobular ductsàductus pancreaticus maj/ min
Pancreatisk acinus, sekretorisk enhet.
- Utgör sekretoriska enheter och finns inuti lobulerna
- Loberna består av 15-100 acinar celler vilka samtliga har en yta mot och tömmer sig i
intercalated duct
- Acinarcellerna producerar de digestionsenzym som utsöndras i duodenum och innehåller
således mängder av zymogena granulae. Lämnar cellen genom exocytos. Primärsekretion.
- Acinarcellerna producerar även en plasmaliknande NaCl rik vätska som hjälper
enzymerna att nå duodenum.
Reglering
- Det viktigaste stimulit för proteinutsöndring för acinarcellerna är aktivering av CCK
receeptorer och ACh muskarina receptorer. GproteinàPLCàCa2+ koncàökad enzym
sekretion
- Det är ffa Ca2+ som är 2nd messenger och stimulantia för enzymutsöndring från
acinarcellerna. Till viss del sker utsöndringen även pga en ökning i cAMPàPKA (detta
utförs av sekretin, VIP och CCK)
Pancreatisk duct-cell
- Viktigaste funktion är att utsöndra HCO3- för att buffra det låga pH i chyme som
kommer från gaster. Hjälper även att föra acinarcellernas protein mot duodenum.
- Det viktigaste stimulit för utsöndring av HCO3- är sekretin. Adenylyl
13
-
cyklaseàcAMPà pkAà fosforylerar CFTRà Ut med Cl- (bygger upp gradient)
Även ACh aktiverar utsöndring av HCO3-. Detta genom en ökad CA2+ koncentration.
HCO3- kan nå cellen via en Na+/ HCO3 exchanger eller genom karbanhydrasà
CO2+H2O à HCO3- + H+.
Den apikala ytan innehar många Cl-/HCO3 exchanger vilka får ut HCO3- i lumen av
ducten.
För att få ut Cl- till lumen finns en viktig anjonskanal à CFTR, cystic fibrosis
transmembrane conductanse regulator. cAMP aktiverad CL-kanal.
Pancreas juice.
- ca 1.5 liter/ dag
- innehåller ca 20 olika protein, många i inaktiva stadierà zymogen. Proteaser, lipaser,
amylaser och nukleaser.
- Rik på Ca2+ och HCO3-. Bikarbonat neutraliserar pH och fasciliterar micellbildningen
av lipider i tunntarmen.
- Vid en måltid ökar utsöndringen från exokrina pancreas upp till 5-20 gånger högre än vid
basalnivån.
Innehåller
- Trypsinogen omvandlas till trypsin av enteropetpidase i duodenum
- trypsin aktiverar två andra pancreasenzym à
14
§
§
-
carboxypeptidas
chymotrypsin.
Amylas
Elastas
Lipas och colipas
Fosfolipas
Kolesterol-ester lipas
Ribo/deoxyribonukleas
Reglering:
Cholesystokinin CCK från Duodenala I-celler (neuroendokrina celler) stimulerar
enzymsekretion från acini
- Det viktigaste stimulit för utsöndring av CCK från I-celler är lipider, peptider och
aminosyror.
- CCK stimulerar utsöndring från acinus genom att binda till en CCK receptor och genom
att aktivera parasympatikus àn.Vagusà ACh utsöndringà
Sekretin från S-celler i duodenum stimulerar HCO3- och vätskeutsöndring från duct-cellerna.
- Stimuli: lågt pH i duodenum, < 4.5pH. Även Lipider och gallsalter ger en viss
stimulering.
Tre faser av Pancreatisk sekretion
Kefal
Gastrisk fas
Intestinal
Syn, lukt, smak
Distension
aa, ffa, H+
n. Vagus
25% av enzymsekr.
n. Vagus
10-20%
n. Vagus +CCK, Sekretin 50-80%
Enterohepatisk reflex.
Högre flöde/ ökat stimuli ger ökad HCO3- koncentration.
Minskad pankreas sekretion:
- Fett i distala delen av tunntarmen minskar sekretionen från pancreas genom peptid YY,
PYY. Detta utsöndras av neuroendokrina celler i distala ileum och colon.
- Somatostatin från D-celler och glukagon från endokrina alfa-celler i pancreas
Mekanismer som skyddar pancreas från autodigestion
- Utsöndring av protein som inaktiva prekursorer
- Uppdelning av olika enzym i olika granula.
Förklara hur födan digereras samt hur näringsämnen tas upp från
tarmlumen till blodbanan och processas vidare (se även
Mag/tarm/metabolismveckorna II-IV) Munnen
- Mekanisk bearbetning
- Kemisk bearbetning. Amylasà bryter ned polysackarider (stärkelse och glykogen)
- Deglutinationàsväljning.
§ Den buckala fasen. Denna sker voluntärt. Involverar 22 olika
muskelgrupper. Tungan
15
§
Den pharyngeala- fasen sker reflexmässigt när mat når området. (ffa n.
Vagus) Den övre esofagala sfinktern öppnas och larynx höjs samtidigt som
epiglottis läggs över larynx.
§ Den esofagala fasen- maten kan transporteras vidare ner till magsäcken
genom esofagus. Det tar ca 8 sekunder för maten att nå gaster från
oropharynx, ca 2 sekunder för enbart vätska.
- Ingen absorption
Pharynx och oesophagus
- Endast passage av mat
- Propulsion
- Övre och nedre sfinkter i oesophagus. Övre ser till att luft inte kommer ned. Nedre ser till
att sluta cardia à förhindra reflux.
Gaster
- Muscularis externaà Obliqa, circulära och longitudinella fibrer à sönderdelar, mosar
och blandar maten som kommer ned i gaster.
- Parietalceller utsöndrar HCl vilket drastiskt sänker pH. Det låga pH verkar som en
skyddande barriär mot bakterier.
- Chief-cells utsöndrar pepsinogen vilket aktiveras av lågt pH till pepsin vilket i sin tur
påbörjar hydrolys av protein till peptider.
- Protein denauteras av HCl vilket underlättar den eynzymatiska nedbrytningen. Om
peptidkedjorna vecklas ut är de mer tillgängliga för enzym.
- (spädbarn utsöndrar rennin, vilket bryter ned kasein)
- Alkohol och aspirin kan tas upp av mucosanàblod (fettlösliga)
- Parietalcellerna
utsöndrar
även intrinsic factoràBehövs för att tarmen ska kunna ta upp
Magsäck,
ventriculus,
gaster
vit B12 vilket behövs för att producera mogna erytrocyter. (brist ger perniciös anemi)
Reglering av sekretion i gaster
- Ca 2.5 liter per dag.
- Pepsinogen- Chief cells.
16
-
HCL och intrinsic factor (IF)- parietal celler
HCO3-, från mukusproducerande celler nära lumen på gaster. Bildar en skyddsbarriär (67pH) över epitelcelelrna från det låga pH(1-2 pH) som HCl skapar ute i lumen.
Nervös kontroll genom vagus. Lång reflexbåge
Nervös kontroll genom lokala enteriska nerver. Kort reflexbåge
Hormonell kontroll, ffa gastrin.
Fas 1. Kefaliska fasen. Cephalic phase. N.vagus
- Magsaft utsöndras redan innan maten har kommit ner i magen.
- Kemoreceptorer/ luktreceptorer/ syn- betingning, cortex och hypothalamusàmedulla
n.vagusàenteriska gangliaàstimulerar körtlar i gaster.
Fas 2. Gastriska fasen, står för ca 2/3 av alla gallsaft. N. Vagus + lokala relfexer+ hormon.
- När maten når magen initieras neurala och hormonella svar.
- Myenteriska reflexer (lokala reflexbågar ENS) och vagovagala (n. Vagus) reflexer à
båda leder till àAch frisättningàkörtlar i magenà ökad mängd magsaft.
- 3-4 timmar lång.
- De viktigaste stimulin är uttöjning, peptider och förhöjt pH. à gastrinproduktion i Gcellerà HCl produktion i parietalcelleràminskat pH.
- Protein verkar som en bas i magen och höjer pHà gastrinutsöndringà HCl ustöndring à
sänkt pHà gastrinceller inhiberas osv.
- När maten har passerat och pH är lågt igen kommer gastrinutsöndringen att minska vilket
gör att vi får minskad utsöndring av HClà högre pH.
Fas 3 Intestinal phase. Hormonellt
- Excitatorisk fas. När maten når duodenum frisätts ett hormon som liknar gastrin vilket
gör att gaster fortsätter att producera magsaft.
- Kort därefter kommer det låga pHt tsm med halvt nedbrutna protein och fett i duodenum
att verka inhiberande àenterogastriska reflexen. à
1. n.vagus inhiberas,
2. lokala reflexer inhiberas och
3. sympatiska efferenter aktiveras så att pylorussfinktern kontraherar.
- Den enterogastriska reflexen medför en utsöndring av enterogastrinerà Sekretin,
cholecystokinin (CCK) à inhiberar magsaftproduktionen.
Reglering av sekretion från parietalceller
H+
- H+ når lumen i gaster genom en protonpump (K+/H+ ATPas) i parietalcellen
- H+ koncentrationen i parietalcellernas utsöndring är över 1 miljon högre än i plasma. pH1
- Parietalcellen har karbanhydras vilken katalyserar CO2+H2Oà HCO3- och H+
- H+ pumpas ut via protonpumpen (i antiport med K+ från lumen)
- HCO3- når blodet via antiport med Cl- .
Cl-
Cl- transporteras in i parietalcellen genom en antiport med HCO3- medan då HCO3skickas utåt till plasma.
Cl- lämnar sedan cellen på den lumenala sidan mha en symport med K+.
K+ från lumen pumpas in i parietalcellen igen när H+ pumpas ut. Via K+/H+ ATPas. Dvs
17
Parietalcellen
protonpumpen.
Läkemedelföra?inhiberaellerneutraliserasyra
Parietalcellen
Mediatorer som påverkar parietalcellernas sekretion
Stimulerande:
- Histamin. Lokalt hormonà cAMP
- Gastrin. Peptidhormonàökad Ca2+ konc
- ACh, neurotransittorà ökad Ca2+ konc
Inhiberande
- Prostaglandiner, PGE2,I2. Lokala hormon à hämmar cAMP
- Somatostatin.
Histamin
- ECL-celler. Enterochromaffina celler, innehåller histamin
- Dessa ligger i närheten av parietalcellerna
- Utsöndring av histaminà H2 receptorn på parietalcellernàökad cAMP
Gastrin
- syntetiseras av G-celler i antrum pyloricum
- Frisätts som svar på ökat pH. Hämmas vid lågt.
- Stimulerar histaminutsöndring och således även HCl från parietalceller
- Gastrinà gastrin/cholecystokinin (CCK2) receptor på ECLàökad intracellulär Ca2+
samt ökad histaminsyntes i ECLceller. à Histamin stimulerar parietalceller
Acetylcholin
- frisätts från postganglionära kolinerga neuron (n.vagus) och stimulerar M3 receptorer på
parietalcellerna
- ökar intracellulärt Ca2+à stimulerar utsöndring av H+
- Inhiberar även somatostatinutsöndringà ökar effekten på parietalcellerna
18
Inhiberande:
Prostaglandiner
- Syntetiseras av många celler i GI
- De viktigaste är PGE2 och PGI2.
- De har en cellskyddande effekt, ex ökad HCO3-, ökar mucinutsöndringen, minskar HCl
genom att binda till ECL celler och genom att binda in på parietalceller.
Somatostatin
- Ett hormon som frisätts från D-celler från flera områden i magen och har en parakrin
effekt
- Receptor SST2 på G-celler, ECL-celler och på parietalceller
- Minskar utsöndringen av samtliga ovanstående hormon. Dvs hämmar gastrin, histamin
och HCl utsöndring.
19
Absorption
I princip alla makronutrienter, 80% av elektrolyterna och det mesta vattnet tas upp i tunntarmen.
De mesta absorberas redan innan chyme når ileum.
- De flesta nutrienter tas upp genom aktiv transport genom cellerna, dvs trancytos. àblodet
à venae portaeàhepar
- Fett tas upp genom passiv diffusionà lectealer i tarmepiteletà Lymfaà ductus
thorasicusà angulus venoususà blod
Absorption, exempel på olika näringsämnen
Kolhydrater
Basic: NNR- 45-60E%
Dagligt intag av Kh är ca 250-300g/ dag. Dettta är ffa i form av stärkelse (polysackarid) och från
disackarider (olika typer av socker). För absorption behöver vi bryta ned dessa föreningar till
monosackarider.
Cellulosa och komplexa polysackarider i växtbaserade livsmedel kallas gemensamt för ”fiber”.
Vi behöver få i oss 25-35g fibrer varje dag (NNR). Fibrer kan inte brytas ned i tunntarmen utan
går vidare till kolon där vissa av dem kan brytas ned av tarmbakterier.
Stärkelse är en polysackarid och består av enbart av glukos.
Disackarid
Monosackarider
Sackaros:
Glukos+fruktos
Laktos:
Glukos + galaktos
20
Maltos:
Glukos+Glukos
Na+gradient
Upptaget av kolhydrater drivs av en enterocytens låga intracellulära Na+koncentration. Denna
upprätthålls genom basolaterala Na/K- ATPas. 3 Na pumpas ut medan 2K pumpas in när 1 ATP
förbrukas.
Nedbrytning
Salivens alfa- amylas påbörjar nedbrytningen av stärkelse i munnen men står endast för ca 5% av
den totala nedbrytningen då gasters låga pH inaktiverar enzymet.
Tunntarmen står för resterande 95% av kh nedbrytningen.
Pancreatiskt alfa-amylas bryter ned polysackarider till disackarider, ffa maltos men även sackaros
och laktos. Dessa bryts sedan ned till monosackarider av enzym på enterocyternas mikrovilli;
brush border enzymes. Här verkar Maltas, sackaras och Laktas på resektive disackarid.
Absorption i enterocyten
Det är endast monosackarider som kan absorberas.
Glukos och galaktos tas upp i enterocyten genom en kopplad Na+ kotransport- SGLT-1,
sodium-glucose cotransporter.
Fruktos kommer in i enterocyten genom fasciliterad diffusion via en GLUT5 transportör.
Monosackariderna lämnar enterocyten
genom fasciliterad diffussion via GLUT-2
transportörer på det basolaterala membranet.
à intersitiet. Från interstitiet diffunderar de
över till blodet genom porer i kapillärerna.
Vi har en stor kapacitet att ta hand om KH,
efter endast 20% av tunntarmen är allt kh
absorberat.
Protein
-
Enligt NNR ska E% vara mellan 10-
21
the amino acid composition of the protein, by the source of
acid and thus whose intragastric pH is always >7) do not
protein, and by food processing. Thus, proteins rich in
have increased fecal nitrogen excretion.
proline and hydroxyproline are digested relatively less comFive pancreatic enzymes (Table 45-2) participate in
pletely. Cooking, storage, and dehydration also reduce the
protein digestion and are secreted as inactive proenzymes.
completeness of digestion. In general, protein derived from
Trypsinogen is initially activated by a jejunal brush border
animal sources is digested more completely than plant
enzyme, enterokinase (enteropeptidase), by the cleavage of
protein.
a hexapeptide, thereby yielding trypsin. Trypsinogen is also
20%.
In addition to dietary sources of protein, significant
autoactivated by trypsin. Trypsin also activates the other
- endogenous
Genomsnittsintaget
av protein
Sverige
90g. proteolytic proenzymes. The secretion of proteoamounts of
protein are secreted
into ithe
gastro- är capancreatic
Proteinupptaget
ffa i övre
delen and
av tunntarmen.
intestinal -tract,
then conserved sker
by protein
digestion
lytic enzymes as proenzymes, with subsequent luminal actiabsorption.
Such endogenous sources represent ~50% of
vation, prevents pancreatic autodigestion before enzyme
Nedbrytning
the total protein
entering
the
small
intestine
and
include
secretion
into the
intestine. dem och gör
- Proteins nedbrytning påbörjas i gaster där den
sura miljön
denatuerar
enzymes, hormones, and immunoglobulins present in saliPancreatic proteolytic enzymes are either exopeptidases
sidokedjorna mer lättillgängliga för enzymer.
vary, gastric, pancreatic, biliary, and jejunal secretions. A
or endopeptidases and function in an integrated manner.
• source
Pepsinogen
utsöndras
frånischief
cells och aktiveras
pepsin av det
pHt iare
lumen.
I
second large
of endogenous
protein
desquamated
Trypsin, till
chymotrypsin,
andlåga
elastase
endopeptidases
lumen
på asgaster
påbörjar
pepsin nedbrytningen
protein
peptider.
intestinal epithelial
cells
well as
plasma proteins
that the
withavaffi
nity fortill
peptide
bonds adjacent to specific amino
small Pancreas
intestine secretes.
acids, thus resulting
in the production
of oligopeptides with
frisätter trypsinogen till duodenum där eneropetidaser
aktiverar
detta till trypsin.
Neonates
canaktiverar
absorb substantial
intact
protein
two toEx
sixChymotrypsin
amino acids. In contrast,
Trypsin
i sin tur amounts
mängderofav
andra
peptidaser.
och the exopeptidases—carfrom colostrum (see Chapter 57) through the process of
boxypeptidase A and carboxypeptidase B—hydrolyze peptide
Carboxypeptidaser.
endocytosis. This mechanism is developmentally regulated
bonds adjacent to the carboxy terminus, thereby resulting in
• Carboxypeptidas
ned peptiderna
tillamino
aa, från
carboxyländen
and in humans
remains active only och
untilaminopeptidase
~6 months of age. bryter
the release
of individual
acids.
The coordinated action
resp aminoänden. Dessa finns på brush border på mikrovilli på enterocytens apikala sida.
På brush border finns över 20 olika enzym som bryter ned peptider.
Table 45-2
Pancreatic Peptidases
Proenzyme
Activating Agent
Active Enzyme
Action
Products
Trypsinogen
Enteropeptidase (i.e., enterokinase
from jejunum) and trypsin
Trypsin
Endopeptidase
Oligopeptides (2-6 amino acids)
Chymotrypsinogen
Trypsin
Chymotrypsin
Endopeptidase
Oligopeptides (2-6 amino acids)
Proelastase
Trypsin
Elastase
Endopeptidase
Oligopeptides (2-6 amino acids)
Procarboxypeptidase A
Trypsin
Carboxypeptidase A
Exopeptidase
Single amino acids
Procarboxypeptidase B
Trypsin
Carboxypeptidase B
Exopeptidase
Single amino acids
Absorption
Återigen drivs aa upptaget genom en Na+ gradient. På den basolaterala sidan finns mängder av
Na/ K-ATPaser som upprätthåller koncentrationsgradienterna.
Den intracellullära koncentration av H+ är också låg.
• Aa tas in i enterocyten genom en kopplad Na+transport.
• Olika transportörer med olika specificitet för de 20st olika aa.
• Små peptider, 2-3, aa långa absorberas via en sekundär aktiv transport kopplad till H+.
-
a transportörer på lumenala sidan. Många är kopplade till en aktiv transport av Na+.
Korta kedjor med 2-3 aa kan tas upp och sedan hydrolyseras inuti epitelcellernaà når
blodet via diffusion.
En liten mängd intakta protein kan tas upp och ta sig igenom enterocyten till interstiiet. Detta sker
då genom endo- resp exocytos. Detta ses ffa hos spädbarn som behöver få i sig antikoppar från
mamman.
Inuti enterocyten
Di- och tripeptiderna hydrolyseras till aa inuti cellen av dipeptidaser och tripeptidaser.
22
the apical
arrhea. Early
ary disorder
presumably
r studies of
ult in single
ch prevents
individuals.
do not have
ucose reaburs through
digest proteins to peptides, but enzymes present at the brush
border digest the peptides to amino acids, which are then
absorbed. Third, luminal enzymes may digest proteins to
peptides, which are themselves taken up as oligopeptides by
Epithelium
Lumen
Interstitial space
One of many
brush-border peptidases
(AA)4
Gastric and
pancreatic
peptidases
eference for
1 has two
(1) a hexose
can form a
SGLT1 does
eochemistry,
orms a five-
Tripeptidase
(AA)3
Oligopeptides
(AA)n
+
Proteins
se across the
ed diffusion.
sporter, idengar transport
ytes. GLUT2
al to GLUT5,
ose from the
AA
(AA)2
(AA)2
H+
AA
AA
PepT1
+
Amino
acids
AA
H
ilitated
mbrane
he
tion is inof both a
observations
port systems
s established
or fructose
membrane is
of the GLUT
mainly in the
(AA)3
AA
+ AA
One of many
AA transporters
+
AA
Dipeptidase
AA
Na+
Figure 45-6 Action of luminal, brush border, and cytosolic peptidases. Pepsin from the stomach and the five pancreatic proteases
hydrolyze proteins—both dietary and endogenous—to single amino
acids, AA, or to oligopeptides, (AA)n. These reactions occur in the
Fett
lumen of the stomach or small intestine. Various peptidases at the
NNR
45-40E%,
varav mättade
<10%, fleromättade
5-10%, resten enkelomättade.
brush borders
of enterocytes
then progressively
hydrolyze oligopeptides
amino acids.
amino acids are
directly
taken av
up en
by any
Vi
fårto främst
i ossThe
triglycerider.
Dessa
består
glycerolmolekyl bundet med esterbindningar
of several
transporters. The enterocyte directly absorbs some of the
till
3 fettsyror.
small oligopeptides through the action of the H+/oligopeptide
cotransporter (PepT1). These small peptides are digested to amino
acids by peptidases in the cytoplasm of the enterocyte. Several
Na+-independent amino acid transporters move amino acids out of
the cell across the basolateral membrane.
Lipider
Digestion:
Absorption:
23
Absorption:
Pancreatiskt lipas lingualt och gastriskt lipas katalyserar brytningen av bindnignarna mellan 1a
och 3e fettysran och glycerolmolekylen.
Triglyceridà lipasà 2 ffa + monoglycerid.
Kolesterolester hydrolase bryter bindningen mellan kolesterol och fettsyror.
Fosfolipas bryter bindningen mellan lysolecithin och fettsyror
Emulsion och micellbildning:
Lipiderna är hydrofoba och kommer att aggregera till stora miceller (fettdroppar) i duodenum.
Eftersom pancreatiskt lipas är hydrofilt kan det bara komma åt TG på utsidan av dessa stora
fettdroppar.
Därför utsöndras galla från levern/ gallblåsan vilket kommer att emulsifiera de stora
fettdropparna till massor av mindre dropparà ökar ytan som lipaset kan arbeta på. Det är ffa
fosfolipider (lesitin) från galla och gallsalter som medför denna emulsifiering. Den ickepolära
sidan av fosfolipiden/ gallsalterna binder till den ickepolära insidan av fettdropparna och coatar
således fettdropparnaà de kan inte längre aggreggera.
För att pancreatiskt lipas ska kunna verka utsöndrar pancreas colipas och de binder tsm in på
emulsionsdropparna.
För att snabba på processen ytterligare bildas miceller (mindre versioner av emulsionsdropparna)
vilka består av gallsalter, fosfolipider fettsyror och monoglycerider. De polära ändarna riktas utåt
medan de ickepolära ändarna riktas inåt. Micellerna befinner sig hela tiden i ett equilibrium
mellan att brytas ned och byggas upp. I denna process kan monoglycerider och ffa tas upp av
enterocyten.
Upptaget
Detta sker genom diffusion. Inuti SER i enterocyterna resyntetiseras ffa och monoglyceriderna
till nya triglycerider. Detta medför att koncentrationen av monoglycerider och ffa i cytosolen
förblir låg vilket behåller koncentrationsgradienten och diffusionen från tarmlumen kan fortsätta.
Triglyceriderna tas upp i golgi, fuserar med kolesterol, fosfolipider och apoprotein och bildar
lipoproteiner; kylomikron eller VLDL. Vesikeln fuserar med cellmembranet och kylomokronen
kommer ut ur cellendär den tas upp i lactealer i villià ductus thorasicusà angulus venoususà
blodet.
24
-
Utan micellerna flyter bara fettet ovanpå chymet och kan inte tas upp av epitelcellerna.
Fettabsorption är ofta klar när chymet når ileum men om gallsalterna saknas åker fettet
vidare och lämnar kroppen via faeces (flyter på vattnet i toan).
H2O absorption
-
Sker genom osmos. Finns inga aquaporiner i GI
80% av vattnet tas upp i tunntarmen.
Sker i samband med att Na+/ Cl tas upp från tarmen. Vattenupptaget är alltså kopplat till
elektroylytupptag.
Tarmen belastas med ca 9 liter H2O per dag. Tunntarm 7, tjocktarm 2. Ca 1 liter av dessa
sekreteras från slutet av tunntarmen. Dessa måste tas upp. Endast ett litet svinn på ca 100
ml.
Vitaminabsorption
- Fettlösiga vitaminer ADEK löses upp i fett via maten och tas upp i miceller och kommer
således in i epitelcellerna i tarmen via passiv diffusion. För att ta upp dessa vitamin krävs
ett samtidigt intag av fett.
- Vitaminernas upptag kommer att försämras vid problem med gallan.
- Vattenlösliga vitamin tas upp genom diffusion eller specifika transportörer.
- Vitamin B12 (kobalamin) kräver intrinsic factor från parietalcellerna. Tas sedan upp
genom endocytos i distala ileum.
Elektrolyter
- De flesta joner tas upp i hela tunntarmens längd.
- Na+ upptag är kopplat till aktiv absorption av glukos och aa.
- Na/H exchanger på apikala sidan. à utbytet stimuleras av höga halter av HCO3- Na+ pumpas aktivt ut av Na/K pumpen basolateralt.
- Cl- transporteras aktivt in i epitelcellen. Cl- /HCO3- exchanger. Även en passiv
transcellullär och paracellullär Cl- absorption.
- K+ tas upp genom koncentrationgradienter, när vatten tas upp från tarmen kommer
koncentrationen K+ utanför tarmen vara låg och K+à ut från tarmen/ absorption.
Netto blir H+ utsöndring och HCO3- utsöndring till tarmen.
25
Järn och calcium är undantag och tas ffa upp i duodenum.
Järn
•
•
-
Ca 10% av järnet i födan tas upp.
Icke-hem järn och hemjärn tas upp genom olika apikala transportörer. Hemjärn tas lättare
upp.
Icke-hemjärn kan nå tarmen som Fe3+ och Fe2+. Fe3+ reduceras till Fe2+ innan järnet
tas upp. Järnet tas upp via DMT.
Fe2+ tas in i cellen genom cotransport med H+ (H+ gradient)
Hemjärn Fe2+, tas upp genom HCP1 och bryts mha heme-oxygease ned till Fe3+, CO
och biliverdin. Enterocyten omvandlar Fe3+ till FE2+ vilken sedan tar samma väg som
icke hemjärn. Biliverdin omvandlas till bilirubin.
Fe2+ binds till mobilferrin i cytosolen vilken transporterar järnet till den basolaterala
sidan.
Järn lämnar cellen via Ferroportin- det basolaterala transportproteinet.
I blodet binder järnet till transferrin. Järn transporteras som Fe2+. Celler tar upp järn via
transferrinreceptorer à endosom. Transferrin återgår till cirkulationen medan Järn släpps
i cytosolen.
Inuti celler lagras järn genom att binda till ferritin. Kan binda 4000 järnmolekyler. Järn
lagras ffa i lever, benmärg, hjärta och mjälte.
Om vi har brist på järn kommer absorptionen och frisättningen till blod att öka. à ökat
uttryck av DMT-1 och ferroportin i enterocyterna. DMT-1- det apikala transporören av
Fe2+
Kroppen har inget effektivt sätt att göra sig av med järn utan kommer vid omsättning av
epitelet bli av med det järn som finns lagrar tsm med ferritin.
Upptaget beror på järnkoncentrationen i blodet. När koncentrationen av fritt järn ökar sker en
ökad transkiption av ferritin vilket gör att endotelcellerna binder upp mer järn. När konc minskar
minskar även ferritintranskription à ökad plasma konc.
Hematomakros- lagring av järn i flertalet vävnader, ex lever och hjärta.
Icke- hemjärn hämmas av- Kaffe (tanniner), fullkornsprodukter (fytater) polyfenoler (vin, te
choklad) och kalcium. Stim av VitC.
Hemjärnupptag hämmas av kalcium.
Förråden av järn i korppen upgår till ca 4-5g. Ffa i hemoglobin och myoglobin. Även som
transferrin och ferritin.
Den dagliga exkretionen är 0.6mg för män och 1.3mg för kvinnor.
26
(e.g., absorptive hypercalciuria) have normal Mg2+ absorption. Along with active Mg2+ absorption in the ileum, the rest
of the small intestine absorbs Mg2+ passively.
pathway for iron excretion exists. Except in menstruating
women, who require ~50% more iron in their diets, very
little iron is lost from the body. Dietary iron comes primarily
1A
Dcytb reduces nonheme Fe3+ to Fe2+.
Plasma
transferrin
Mobilferrin
Dcytb
Fe
FP1
Fe2+
3+
2+
Fe
Nonheme Fe2+
absorption
Hephaestin
2+
Fe
Fe2+
2+
Fe
DMT
DMT cotransports
Fe2+ with H+.
1B
H
Heme
oxygenase
+
Heme
Bilirubin
CO
O2
Heme Fe2+
absorption
+
Biliverdin
Interstitial
space
Duodenal
enterocyte
Lumen
Heme Fe2+ enters by
unknown mechanisms.
1C
Heme oxygenase
oxidizes the Fe2+
in heme, and then
releases Fe3+.
2
Fe2+ transfers to
mobilferrin.
3
Blood
Fe2+ leaves the cell via
ferroportin (FP1) and
after hephaestin oxidizes
it to Fe3+, the iron binds
to transferrin in plasma.
4
Figure 45-18 Absorption of nonheme and heme iron in the duodenum. The absorption of nonheme iron
occurs almost exclusively as Fe2+, which crosses the duodenal apical membrane through DMT1, driven by a
H+ gradient, which is maintained by Na-H exchange. Heme enters the enterocyte by an unknown mechanism.
Inside the cell, heme oxygenase releases Fe3+, which is then reduced to Fe2+. Cytoplasmic Fe2+ then binds
exits the enterocyte
to mobilferrin for transit
across
the cell to
basolateral membrane.
Fe2+ iprobably
Kalciumabsorption
är tajt
reglerad
tillthecirkulerande
kalcium
blodet.
through basolateral ferroportin. The ferroxidase activity of hephaestin converts Fe2+ to Fe3+ for carriage in the
Ca2+ kan
tas upp passivt längs hela tarmen, paracellullärt.
blood plasma bound to transferrin.
Kalcium
-
Den aktiva transporten, transcellulärt, regleras via den aktiva formen av vitamin D,
vilken fasciliterar Ca2+ absoprtion genom transkription av transportörerna och calbindin
Upptaget sker i duodenum i 3 steg.
1. Apikalt finns Ca2+ kanaler som drivs av en elektrokemisk gradient.
2. Cytosoliskt: Ca2+ binder till calbindin som buffrar intracellulär Ca2+.
3. Basolateralt finns Ca2+/ Na exchangers (Ca ut) och Ca/H (Ca ut) pumpar.
- Minskad Ca2+ konc i blodet à PTH hormon från parathyroideaà Aktivering av Vit D i
njurenà Ökat uttryck av Ca2+ transportörer i enterocyterna.
Ca2+ transporteras fritt joniserat 1.2mmol/l (50%) eller bundet till albumin 45%.
Ökad PTH
- Ca2+ release från benmatrix
- ökar reabsorptionen av Ca2+ i njurarna.
- Stimuelrar aktiveringen av VitD i njurarnaà vilket ökar Ca2+ absorptionen i tarmen.
27
Section VII • The Gastrointestinal System
Intestinal
lumen
Epithelial cell
1,25-dehydroxyvitamin D
[Ca2+]
100 nM
2+
Free [Ca ]
=~1 mM
Interstitial
space
+
3 Na
Free [Ca2+]
=1.2 mM
Ca2+
mRNA
Blood
Nucleus
Transcellular
Protein synthesis
2+
Calbindin
Ca
Ca2+
Ca2+
Calbindin
H+
Ca2+Calbindin Ca2+
Paracellular
Figure 45-17 Active Ca2+ uptake in the duodenum. The small intestine absorbs Ca2+ by two mechanisms.
The passive, paracellular absorption of Ca2+ occurs throughout the small intestine. This pathway predominates,
är kroppens
största
endokrina
organ.- 9m
lång.
Ca 50 peptidhormon
but it Mag-tarmkanalen
is not under the control
of vitamin D.
The second
mechanism—the
active,
transcellular
absorption of och lika
2+
2+
mångaonly
receptorer
har hittats.
avthe
ämnena
fungerar
bådemembrane
som neurotransmittor
och som
in the duodenum.
Ca Flera
enters
cell across
the apical
through a channel.
Ca —occurs
is buffered
binding
proteins,
such as alla
calbindin,
is also
taken up
into
intracel- cellerna
Insidehormon.
the cell, the
Ca2+av
Flera
ämnenabyfinns
i flera
varianter,
med and
olika
funktion.
De
endrokrina
2+
across
the basolateral
lular organelles,
as the öppna
endoplasmic
Theöppna
enterocyte
extrudes
kan vara such
antingen
eller reticulum.
slutna. De
finnsthen
både
i tarmCaoch
i antrum
medan de stängda
membrane through a Ca2+ pump and an Na-Ca exchanger. Thus, the net effect is Ca2+ absorption. The active
finns
i
fundus
gastricus.
2+
form of vitamin D (1,25 dihydroxyvitamin D) stimulates all three steps of transcellular Ca absorption.
Gastrointestinal endokrinologi
Proceser som styrs genom hormoner från GI innefattar:
- Metabolism
- Syra-sekretion
- Peristaltik
Hemochromatosis
- Matsmältning
- Mättnad
ereditary hemochromatosis
(HH) is a relatively common
The HFE gene that is associated with HH is related to the
- (3Magtömning
inherited disorder
to 5 persons per 1000 of north- major histocompatibility complex (MHC) class I family. More
western European
ancestry are homozygous)
which than 80% of patients with HH are homozygous for a missense
Ex. Peptidhormon:
Gastrin och inCCK
he body absorbs Aminhormon.
excessive iron from
the diet. och
This Histamin.
autosomal mutation (C282Y) in HFE. However, the role of this mutated
Serotonin
ecessive disease Följande
becomes clinically
cant only
in homo-endokrinologi:
gene in hemochromatosis is not yet clear because the penehormonsignifi
innefattas
i magens
ygotes. If left untreated, HH can be fatal. The excess iron is trance of hemochromatosis in individuals with the C282Y allele
- Gastrin- G-celler stim av aa (förhöjt pH), verkar stim på på parietalcellerà HCl
tored in the liver, where it reaches toxic concentrations. Cir- is very low (<5%). Attention has also focused on hepcidin, a
- and
Somatostatin,
D-cellerisi gaster.
lågtedpH.
Hämmar
hosis eventually results,
the risk of hepatoma
greatly Frisätts
recentlyvid
identifi
hepatic
proteingastrin
that appears to play a critical
- Serotonin
EC-celler
i gaster,
frisätts
magen.-->
ncreased. Iron also ultimately
accumulates
in other
organ
roleav
in mat
the iregulation,
by kontraktion
body iron stores, of duodenal iron
ystems, where it causes
(diabetes
melliabsorption.
- pancreatic
Histamin,damage
ECL- celler,
stim
av gastrin,
verkar på parietalcellerà HCl
us), bronze pigmentation
of
the
skin,
pituitary
and
gonadal
Because
body iron
stores
reduce
iron absorption,
- Ghrelin.P/D1 celler i gaster. Frisätts av fastaincreased
och hämmas
av mat.
Ger
hunger.
Ökar
ailure, arthritis, and cardiomyopathy.
The
disease
hardly
ever
hemochromatosis
represents
an
inappropriately
high rate of
magtömning.
H
becomes apparent before the individual enters the third decade iron absorption relative to body iron stores. Because hepcidin
of life. Women are relatively protected as long they are pre- downregulates both DMT1 expression and iron absorption,
Tarmens
endokrinologi
menopausal, because
their monthly
menstrual flow keeps total hemochromatosis may represent a defect in the regulation of
Secretin.
S- celler i duodenum ocj jejunum.
Stim av
Ökar HCO3
från the
brunners
körtlar
body iron stores relatively
normal.
hepcidin,
butlågt
thepH.
relationship
between
HFE gene
and
The diagnosis can
made by detection of elevated iron hepcidin is not known. It is possible that a mutated HFE gene
och be
pancreas.
and transferrin-saturation levels and elevated ferritin. A liver causes an inappropriately low hepatic hepcidin expression, thus
biopsy is confirmatory.
resulting in hemochromatosis.
Treatment, reminiscent
of the medieval approach to disease,
The relationship between hepcidin and iron absorption has
28
s to remove (phlebotomize) one or even several units of blood also been identified in the anemia of inflammation, caused
1 unit = 500 mL) from the patient on a regular basis until the by a reduction in duodenal iron absorption. In this setting, the
ron overload is corrected, as evidenced by normal plasma cytokine interleukin-6 stimulates hepcidin expression, which, in
CCK- I-celler i duo + jej. Frisätts av fett och aa. à galla + mättnad. Stim somatostatinà
hämmar syracekretion.
Motilin. Mo-celler i duo, jej. Frisätts vid fasta (efter 120 min) initierar peristaltik. Ökar
magtömning.
Somatostatin. D-celler i hela tarmen. Parakrin hämmare av endokrina och exokrina processer.
Ex saltsyrasekretion.
Serotonin. EC-celler i hela tarmen. Frisätts av sträckrec och tarminnehåll. à ökad sekr, motilitet
och vasodilation via ENS. Antagonister –stoppar diarré, agonister förhindrar förstoppning.
Inkretineffekt: Glukos i lumen av tarmen stimulerar sekretion av inkretinhormon.
Inkretinhormonerna GLP-1 och GIP, ökar den glukosberoende insulinsekretionen från betaceller.
Inkretinhormon:
GIP, Glucose dependent insulinotrophic peptide. K-celler i duo +jej. Frisätts av KH och fett.
Stim somatostatin. Inkretineffekt på insulinsekretion.
Läkemedelföra?inhiberaellerneutraliserasyra
GLP-1. Glucagon like peptid. L-celelr i jej, il + colon. Frisätts av KH. Inkretineffekt på
Insulinsekretion. Hämmar glukagonsekr. Mättnad, hämmar magtömning.
RegleringavsaltsyrasekreCon
Oralt glukos –kraftigare insulinsekr än glukos IV, trots samma mängd glukos i blodet.
Redogör för hur olika grupper av farmaka som påverkar mag-tarm
kanalens funktion (t.ex. saltsyresekretion) fungerar 29
Läkemedel för att inhibera eller neutralisera syra
Saltsyraneutrailserare
- Antacida
Syrasekretionshämmare
- Histamin 2 antagonister
- Protonpumpshämmare
Slemhinneskyddande lkm
- sukralfat
- prostaglindinanaloger
Antacida, ex Link, Novaluzid
- Alkaliska salter, alu, Calcium och magnesiumsalter, höjer magsäckens pH genom att
neutralisera HCl
- Ex Mg(OH)2 + 2HClàMGCl2+ 2 H2O
- Detta minskar även omvandling av pepsinogen till pepsin
- Biv. Förstoppning eller diarré
Histamin H2 receptorantagonister, Cimetidin, rantidin, famotidin (Tagamet, Zantac, Pepcid)
- Kompetativ H2receptor blockad på parietalcellen à minskat cAMPàminskad
protonpumpsaktivitet. Dvs ingen stimulanas av parietalcellernas saltsyrasekretion
- Biv. Hudutslag och CNS biv.
- Interaktioner. Cimetidin hämmar Cyp- enzym
Läkemedelföra?
inhiberaellerneutraliserasyra
Protonpumpshämmare,
PPI, proton pump inhibitor Omeprazole, (Losec, low secretion)
- Omeprazol i skyddande hölje som löses upp först i tunntarmà når sedan parietalcellen
via blodet.
- Omeprazol
är en basisk
prodrug och kan bindaSekretoriskagångar
vätejoner och protoniseras. àblir då
Cytosol
Blod
laddad
och
aktivà
sulfonamidàbinder
irreversibelt
pH7.1
pH7.4
pH<2 till och hämmar protonpumpen.
- Farmakokinetik. Elimineras via levern. Halveringstid 60 min. effektduration 3-5 dygn.
- Biv. Ovanliga. Illamående, förstoppning och diarré.
OM
OM
OMH+
H+/K+
ATPase
Sulfonamide+
S-S-sulfonamide
H+/K+
ATPase
Slemhinneskyddande lkm
Sukralfat
- aluminiumhydroxid + sulfaterat sukros
- polymeriseras i sur miljö till en gel och binder till positiva laddningar (skadad slemhinna)
- effekt 4-8h, få biv.
30
Prostaglandinanaloger, misoprostol
- Förebygga magsår hos pat som behandlas med coxhämmare.
- Binder in till parietalceller och minskar sekretionen av HCl.
- Prostaglandinder skyddar slemhinnan genom att minska HCl sekr, ökad blodflödet, öka
prod av slem och HCO3-.
- Biv. Vanliga, diarré illamående.
Antikolinergika
- Atropin
- Hämmar ACh verkan på M3 receptorn på parietalcellenà mindre HCl
NSAID, non steroid inflammatory drugs.
- Coxhämmare, minskar bildningen av prostaglandiner genom att binda och inaktivera
cyklooxygenas, Cox. Detta leder till minskad hämning av HCl. à ökad HCl produktion
- Cox katalyserar omvandling av arakidonsyra till prostaglandiner och tromboxan A2
(TXA2 i trombocyterna, NSAID minskar inbindningsförmågan av trombocyter vid skada)
COX
-
enzymet cox delas in i cox-1 och cox-2
cox-1 finns i de flesta vävnader. Bildar prostaglandiner,
cox-2 bildas i inflammatoriska celler i samband med vävnadsskada
cox-hämmare delas in i
Oselektiv irreversibel hämning av cox àASA
Oselektiv reversibel hämmare av coxà Ibuprofen, diklofenak, naproxen
äkemedelföra?inhiberaellerneutraliserasyra
Selektiv hämning av cox-2à celoxib
SammanfaFning
31
Reflux
- när trycket i magsäcken överstiger kraften i övre magmunnen kommer magsaften att
pressas upp i esofagus
- Beh:
- Antacida i kombo med alginsyra (gaviscon)à Antacida neutralicerar HClàökat pH. När
alginsyra kommer i kontakt med vätska och lågt pH bildas en gel som lägger sig som ett
lock på maginnehåll.
- Biv -Motilitetsstimulerareà metoklopramid
Peptiska sår
-Ventrikelsål/ duodenalsår
Aggressorer:
- HCl, Pepsin, Bakterier, tobak, lkm
Försvar:
- HCO3-, Slem, cellomsättning, blodflöde, prostaglandiner
Helicobakter pylori
Läkemedelsommotverkarillamående/kräkningar
Lkm vidd illamående/ kräkningar
32
bstanseriblod,vidcytostaCkabehandling,
bstanseriblod,vidcytostaCkabehandling,
et
et
Antiemiska lm vid rörelsebetingat illamående
Antihistaminer
- farmakodynamik. Blockerar Histaminrec i nervbanor som förbinder balansorgan i
inneröra med kräkcentra.
- Bör tas innan illamående uppkommer.
- Biv. Trötthet
Antikolinergika
- Farmakodynamik. Blockerar muskarina receptorer i balansorganen.
- Biv. Trötthet antikolinerga biv.
Antiemiska lm vid kemiskt betingat illamående, ex graviditet, cytostatika osv.
Serotinantagonister
- blockerar 5HT-3rec i hjärnstam och tarmar.
- fåLäkemedelsommotverkarillamående/kräkningar
biv
Dopaminantagonister,
- Blockerar D2 rec i CTZ
Metoklopramid–anBemeBkaoch
moBlitetssBmulerare
Metoklopramid
- blockerar D2 rec i CTZ. antiemisk
- Stimulerar 5HT1rec. à
- Dessa båda effekter gör att ACh stimuli ökar
à motilitetsstimulerare
- Extrapyramidala biv.
Lm vid förstoppning
- Bulkmedel. Kostfiberkoncentrat
•  Verkningsmekanism
- Osmotiskt
verkande laxantia. Ex laktulos,
–  BlockerarD
reciCTZochiENS
syntetisk
disackarid 2som
inte kan tas upp,
–  således
SCmulerar5HTrec
stannar
kvar i tarmen och verkar där
osmotisktàvätska in till tarm.
- Tarmirriterande
•  Biverkningarlaxantia. Simtulerar
nerver– i Hormonellastörningar
tarmens slemhinnaàökad
peristaltik
–  Extrapyramidalabiverkningar
- GuanylatcyklasagonisteràcGMPà Clutflöde i tarmà H2O följer efter
33
Lm vid diarré
- Opioiders biverkan är förstoppning. Opioider som inte passerar BBB lämpar sig mot
diarré.
- Loperamid stimulerar opioidrec. My och delta i ENSà minskad frisättning av ACh och
prostaglandiner àminskad peristaltik
Opiat- substans som kan renas fram utifrån opiumvallmon, ex morfin och kodein
Opioid- syntetiska opiatlika subst, fentanyl, metadon och tramadol
Tre opioidrec à
- My
- Delta
- Kappa
Agonist- ex morfin
Antagonist naloxon
34
Mag/tarm/metabolism II (levern, lipoproteiner) PBL 12 Levern. Studiemål
1. Fettdigestion och absorption
2. Leverns anatomi
- makro
- mikro
- blodförsörjning
3. Leverns funktioner (även reglering av de olika funktionerna, i samband med att de tas upp)
- Energimetabolism (fett, kolhydrater, proteiner)
- Proteinmetabolism (plasmaproteiner, koagulationerfaktorer etc)
- Lipoproteinmetabolism
- Enterohepatiska cirkulationen (galla)
- Bilirubin metabolism
- Detoxifiering
- Lagring och omvandling av vitaminer och mineraler
- Fagocytotiska och immunologiska funktioner
4. Farmakologi
Beskriv leverns (inklusive gallblåsans) uppbyggnad, funktioner och
reglering Leverns uppbyggnad
- ca 1.2-1.5kg hos vuxna (2.5%) Upp till 5% hos små barn
- Övre högre kvadranten
Makroanatomi
- Lobus hepatis sin/dx
- Lobus quadratus
- Lobus caudatus
Funktionell anatomi/ ”kirurgisk indelning”
- Portatriadà v.portae+a. hepatica+ ductus hepaticusà in i levern i porta hepatis
- Varje segment (I-VIII) försörjs av grenar från portatriaden.
35
nell leveranatomi och leverns bloddistribution
v portae, a
uctus
– in i levern i
is
l indelning –
indelning”
ent förses
rån separata
eller tertiära
ortatriaden
•!
-
Venös dränering till vena
cava inferior
Venös dränering från vv. Hepatica till vena cava inferior.
n = I (blod
öger och
n)
I–IV
–VIII
Lobulià leverns minsta funktionella enhet
- Hexagon med portatriader i hörnorna (6st)
- Centralven i mitten (venol)
- Hepatocyter i strängar från centralvenen (levercellstrabekler). De omsluter
leversinusoider.
- Malls områdeà omsluter portatriaderna och innehåller lymkärl.
- Disses spalt. Mellan hepatocyterna och sinusoidenà lymfaà.
36
Leverns celltyper
•!
•!
•!
•!
•!
•!
Endotelceller
Kupfferceller
Hepatocyter
Ito-celler (Stellatcelle
Disses spalt mellan
sinusoider och
hepatocyter
Gallkapillärer
(canaliculi) mellan
hepatocyter
Leverns celltyper
- Endotelceller, bildar en fenestrerad yta
- Kupfferceller, makrofager som sitter i epitelet. Kupffercellerna kan rensa blodet från
bakterier, endotoxin, parasiter och föråldrade blodceller. Kupffercellerna utgör 80-90% av
alla stationära makrofager i kroppen.
- Hepatocyter- levercellerna, sitter endast en-och en längs sinusoiderna.
- Ito-celler. Stellatceller. Lagrar fettlösliga vitaminer (A) och lipider.
Leversinusoider
- sinusoidalt epitel, dvs diskontinuerligt.
- Fenestra, Inget kontinuerligt basalmembran
- Begränsad barriär mot disses spalt, läcker
Hepatocyter
- Stora polygonala celler 20-30um
- 80% av leverns celler
- lever i ca 5 månader, god regenerationsförmåga.
- Basal yta mot disses spalt
- Lateral/ apikal yta mot intilliggande hepatocyter och gallkapillärer
Gallkapillärer /Canaliculi
- 0.5 um diam
37
-
Dessa ligger mellan två hepatocyter och begränsas av tight junctions mellan dem.
Mikrovilli från hepatocyterna in i gallkaipllären
Övergår i Herings kanaler
Herings kanaler
Terminala gallgångar
Uppstår nära portakanalen men fortfarande inom leverlobuli
Kantas av både hepatocyter och kolangiocyter
Kontraktilaktivitetà gallflöde.
Intrahepatiska gallgångar
Fortsättning på Herings kanaler.
Kantas enbart av kolangiocyter
Dessa är bundna tsm med tight junctions och basal lamina är utan fenestrae.
à ductus hepatics sin/dxàductus hepaticus communis
Leverns funktioner
1. Metabolisera, detoxifiera och inaktivera endogena substanser (ex hormon och steroider)
och exogena substanser (ex lkm och gift). Fas1, cyp p-450 enzym. och fas2 konjugering
med ex glutation.
2. Kupffercellerna kan rensa blodet från bakterier, endotoxin, parasiter och föråldrade
blodceller. Kupffercellerna utgör 80-90% av alla stationära makrofager i kroppen.
3. Aktivera hormon. Hydroxylering av Vit D, dejodisering av thyroxine (T4) till trijodtyrinin
(T3).
4. Exkretion av waste material genom galla. Elimination av ex bilirubin och kolesterol.
5. Syntes av plasmaprotein, som albumin, mängder av transportprotein och
koaglulationsprotein.
6. Är med i regleringen av glukoslagring/ glukossekretion till blodet..
7. Syntetiserar kolesterol.
8. Syntetiserar VLDL, tar upp LDL
9. Deltar i fettdigestion/ absorption
Hepatocyterna driver upptaget av mängder av ämnen genom en Na/K pump i det basolaterala
membranet. Således är intracellulär Na+ konc låg.
En basolateral Ca2+ pump ser även till att Ca2+ konc intracellulärt är låg.
Gallblåsan, vesica felleae
Ca 8 cm lång och 4 cm i diam när den är fylld. Är placerad bakom lobux dexter hepatis. Rymmer
ca 100ml. Gallan är uppdelad i fundus, corpus och caput.
- Mucosa. kolomnärt epitel och lamia propria
- Submucosa. Mindre blodkärl och bindväv. Mycket elastiska fibrer. Vid utgången till
ductus cysticus finns även körtlar.
- Lamina muscularis externa. Muskualtur i flera riktningar som trycker ihop gallblåsan vid
stimulering.
- Serosa- peritoneum. Innehåller blodkärl och lymfkärl.
CCK och N.vagus stimulerar VSMCs i lamina muscularis externa att kontrahera.
CCK relaxerar även m. Sphincter oddi
38
Galla:
Gallans sammansättning:
• Isoosmotisk med plasma- ca 300mOsm
• Vatten, elektrolyter (Na+, Cl- HCO3-), gallsalter, fosfolipider (lecitin), bilirubin,
kolesterol
2 huvudsakliga funktioner
1. Viktig för exkretion av ämnen som inte kan utsöndras via njurarna.
2. Viktig för nedbrytning och upptag av fett i duodenum.
Eftersom TG och nedbrytningsprodukterna från TG är hydrofoba kommer de att aggregara och
forma stora fettmolekyler när de når duodenum. Endast de fettsyror som är i utkanten av denna
stora molekyl kan brytas ned av lipaser. Gallsalterna emulsifierar den stora fettmolekylen och
sprider ut TG i mindre fettdroppar ca 1mm diam. Gallsalterna kan inte bryta bindningar, de
minskar endast TG förmåga att aggregera.
- Emulgeringà gallsalter och fosfolipider förhindrar reaggregering av mindre fettdroppar
till större. Dvs separera och packetera fettmolekyler i fettdroppar så att enzym från
pancreas lättare kan verka. Underlättar för lipas att bryta ned TG.
- MicellbildningàInnehåller produkter från TG nedbrytningà ffa + monoglycerider.
Underlättar upptag i tarm.
Produktion av galla.
• Levern bildar ca 900 mlgalla/ dag
• De 600 ml/ dag av galla som når duodenom genom papilla duodeni major (papilla vateri)
är en blandning av galla från gallblåsan (koncentrerad) och galla från levern.
• Den aktiva processen där ämnena transporteras över membranet till canaliculi följs av
passivt inflöde av vatten samt solvent drag av elektrolyter genom tight junctions mellan
39
hepatocyterna.
-
De viktigaste gallsyrorna som levern producerar: cholsyra och Kenodeoxicholsyra.
Dessa är derivat av kolesterol
De flesta gallsyrorna som levern sekrerar är konjugerade. Detta gör att de får en negativ
laddning och blir således gallsalter. (BA-Z-, BA-Y).
Gallsalter är mer vattenlösliga än gallsyror.
De mesta gallsyrorna konjugeras med glycin eller taurin.
Galla är den primära vägen för exkretion av kolesterol. Protein ansvariga för transporten till
över det apikala membranet av hepatocyten är ABCG5 och ABCG8.
Sekretion av galla från hepatocyterna
1. En aktiv process. Hepatocyterna sekrerar galla in till canaliculi genom det apikala
membranet. Detta genom en ATP-beroende transportör, bile salt export pump, BSEP.
2. Kolangiocyter i intra-och extrahepatiska gallgångar sekrerar en vattnig HCO3- rik
vätska. à 1+2 = upp till 900ml/dag hepatisk galla. Dessa stimuleras av sekretin från
duodenum.
3. Mellan måltider så kommer hälften, ca 450ml, gå till gallblåsan. Här koncentreras gallan
genom att salt och vatten tas bort. Koncentrationen av gallsalter, bilirubin, kolesterol och
lecitin ökar 10-20 ggr.
4. Aa reabsorberas från galla genom en Na+ beroende transport. Går alltså i motsatt riktning
över det apikala membranet.
Styrning av gallsekretion
1. Chyme med hög halt fett och lågt pH
à CCK och sekretin utsöndring från
enteroendokrina celler i duodenum
2. CCK och sekretin à blodet
3. Sekretin stimulerar levern till att
producera galla
4. CCKàVagal affàvagal effà
gallblåsan kontraherar + VMN
mättnadscentra stimuleras
5. Sekretin (S-celler) à bikarbonat
sekretion från koangiocyter i
gallgångar i pancreas.
Styrningen av gallblåsans töm
•!
•!
•!
CCK
Frisätts från I-celler i duodenum och
jejunum som svar på fettrik och till viss del
proteinrik föda. CCK frisätts även från
neuron i ileum och kolon. CCK signalerar
via vagala afferenter till mättnadscenter
VMN i hypothalamus
•!
40
Reglerad
vid måltid
CCK (I-c
- kontrakt
- relaxatio
- enzymse
Vagal stim
kontraktio
Sekretin (
- bikarbon
gallgång
CCK à Hormonell effekt
a. gallblåsanà kontraktion
b. relaxation av m. sfinkter oddi.
c. Enzymsekretion från pankreas acinus
Stimulerar även till frisättning av somatostatin vilket hämmar syrasekretion i gaster.
Enterohepatiska kretsloppet. Ca 95% av gallsalterna återupptas.. Absorptionen av
galla är ffa en aktiv process.
1. Syntes av gallsalter från kolesterol i hepatocyter
2. Konjugeras med glycin eller taurin i hepatocyten, sänker pKA, de joniseras och kan då
inte passera passivt över cellmembran till tarmen.
3. Aktiv sekretion av galla från hepatocyter àcanaliculià duodenum
4. Gallsalter modifieras av bakterier i kolon till sekundära gallsalter. Det är ffa dessa
konjugerade, dvs negativt laddade, gallsalterna som tas upp. Detta sker genom en aktiv
transport.
5. De reabsorberas i terminala ileum till vena porta (Na+beroende gallsaltstransportör)
och transporteras via vena porta bundet till albumin àtill hepatocyter för återanvändning
6. Ej aktivt resorberade gallsalter dekonjugeras av tarmbakterier i kolon. Dekonjugerade
gallsyror tas upp genom passiv absorption och detta sker i hela tunn-och tjocktarmen.
Upptaget av gallsalter i hepatocyterna
- sker ffa genom NTCP. Transportören kan ta upp både okonjugerade och konjugerade
gallsyror men har högre aff för konjugerade.
- Gallsyror, HBa kan tas upp genom diffusion.
- Dekonjugerade gallsyror kan även ta sig in i hepatocytera genom den mer ospecifika
OATP.
41
Enterohepatiskt kretslopp av galla
Bilirubin
-
-
Makrofager tar upp gamla erytrocyter och bryter ned hemoglobin (Heme). Detta sker
ffa i mjälten (även levern och benmärgen).à biliverdin (grönt) Järnet släpps ut och
binder till transferrinà transport till ex levern för lagring bundet till ferritin.
Biliverdin omvandlas till bilirubin (gult) à transporteras i blodet bundet till albumin.
Hepatocyter tar upp bilirubin (basolaterala membranet) och transporterar det till ER där
det konjugeras till glukaronsyra. Endast konjugerat bilirubin kan exkreteras i gallan.
Glukaronsyran transporteras in gallanà aktiv transport.
Upptag i tarm. Bakterier i terminala ileum kan konvertera en del av detta tillbaka till
bilirubin vilket då bildar urobilinogen.
o Om urobilinogen stannar kvar i kolon konverteras det till stercobilin àpigment i
faeces.
o Om urobilinogen hamnar i plasma och filtreras i njuren konverteras det till
urobilin och exkreteras och ger urinen den gula färgen.
Bilirubinupptag i hepatocyter- okänd mekanism.
42
Ikterus, gulsot. Hyperbilirubinemi
- gulfärgning av hud och ögonvitor pga ansamling av icke konjugerat bilirubin
Orsak: Ofta en indikation på leverpatologi
- Ökad produktion av bilirubin
- Minskat hepatiskt upptag av bilirubin
- Försämrad bilirubinkonjugering- kan ej exkreteras
- Minskad exkretion från hepatocyterna
- Intra- eller extrahepatisk gallstas.
Metabolism i levern
Metabolism av steroidhormon
- Östrogener och androgener omvandlas, konjugeras och inaktiveras
- Vid leversjd à ökad östrogen/ tesosteron ratioà gynekomasti
Kolhydratsmetabolismen
- Glukos à Energiproduktion/ Glykogeninlagring i muskel och lever/ omvandling till fett
I levern under absorption:
- Insulinoberoende glukosupptag GLUT 2
- Galaktos och fruktos omvandlas till glukos
- Glukos lagras in som glykogen (ca 10% av leverns vikt)
- Glukosöverskottà TGàVLDLàvävnader
- Aminosyrorà alfa-ketosyroràffa/TGà VLDL
I levern under postabsorption
- Glykogenolys. glykogen à glukos
- Glukoneogenes. Laktat/ glycerol/ aaà glukos
- Ketonsyntes från fettsyrorà ketoner till hjärna muskler och njurar
Glukagon och katekolaminer (Beta 2-receptorer) stimulerarà
- glykogenolys
- glukoneogenes
- ketonsyntes
Beskriv de mekanismer varmed blodglukos upprätthålls efter en natts fasta hos en helt frisk
individ:
Glykogenolys och glukoneogenes samverkar för att upprätthålla blodsockret under nattfastan.
Vid fasta är insulin/glukagon kvoten låg, vilket leder till nedbrytning av glykogendepåer i levern
och frisättning av glukos till blodbanan. Dessutom genereras glukos via glukoneogenes i ffa
levern, men även njuren, från substrat som laktat (från anaeroba vävnader som erytrocyter),
alanin och glutamat (från muskel), samt glycerol (från fettvävens lipolys). Endast lever och njure
har glukos-6-fosfatas, som krävs för att kunna generera glukos från glukos-6-fosfat (glukos i
glykogen). Det är alltså endast dessa organ som kan bidra till ökat plasmaglukos. Glykogenolys
och glukoneogenes bidrar ungefär lika mycket till att upprätthålla blodsockret vid nattfasta
43
Alanin-glukoscykeln
•!
•!
•!
•!
•!
Exempel på metabolt samspel
mellan muskulatur och lever
Transaminering av pyruvat i
muskler => alanin
Alanintransport till levern
Deaminering av alanin i levern
=> pyruvat till glukos
(glukoneogenes)
Transport till muskler =>
glukos för energiproduktion
•!
•!
Efter 4 timmar av lätt, kontinuerligt arbete kan alaninglukoscykeln stå för 45 % av leverns glukosfrisättning
Så mycket som 10–15 % av det totala energibehovet kan
tillgodoses med alanin-glukoscykeln
Aminosyror
- aa tas upp i GI kanalen genom en symport med Na+ och transporteras via venae portae till
levern.
- aa tas upp i levern vi en Na+ beroende och en Na+ oberoende transportväg.
- Aa måste antingen användas direkt eller deamineras:
Transamineringà ger alfa-ketosyror som kan metaboliseras vidare. Alfa- ketosyran kan
konverteras vidare till pyruvat, intermediärer i CAC eller till acetyl CoA.
- en aminosyra omvandlas till motsv alfa-ketosyra och en annan alfa-ketosyra ter emot
aminogruppen och omvandlas till en aminosyra
- används för syntes av icke-essentiella aa
- Transaminsaerà ASAT (aspartataminotransferas), ALAT (alaninaminotransferas).
Dessa är även leverskademarkörer, höga värden- sämre.
Deaminering àborttagande av NH4+/ NH3.
- 95% av NH4+ detoxifieras genom urea-cykeln. Alternativt kan levern syntetisera
glutamin av NH4 och glutamat.
Levern syntetiserar även glutation (GSH) som är viktig i FAS II reaktioner i detoxifieringen
genom konjugationsprocesser.
44
Oxidativ deaminering
•!
Deaminering: borttagande av aminogruppen från en aminosyra =>
ammonium (NH4+)/ammoniak (NH3)
Aminosyror används eller deamineras
•!
•!
•!
Aminosyror används för proteinsyntes eller deamineras
Transaminering (TA i fig): ger #-ketosyra som kan metaboliseras vidare
Deaminering (DA i fig): ger ammonium (NH4+)/ammoniak (NH3)
TA
DA
Leverns proteinsyntes:
Plasmaprotein.
- Albumin
- C-reaktivt protein
- Alfa 1- fetoprotein
- Plasma fibronectin
Hemostas/ fibrinolys
- Koagulation, fibrinogen och alla andra koagulationsfaktorer utom faktor VII
- Inhibering av koagulation. Alfa-1antitrypsin, antitrombin III, protein S, protein C
- Fibrinolys: plasminogen
- Inhibering av fibronolys: alfa2antiplasmin
- Complement C3
Bärarprotein/ transportprotein
- Ceruloplasmin
- Corticosteroidbindande globulin, CBG, (transcortin)
- Haptoglobin
- Vit-D bindande protein
- Transferrin
- Retinolbindande protein
- Sexhormon bindande protein
45
- Thyroidbindande globulin
- IGF-bindande protein, insuline like growth hormon.
Prohormon
- Angiotensinogen (viktig i blodtryck och blodvolymreglering) RAAS
Apolipoprotein
Leverns roll gällande fettlösliga vitaminer
Vitamin A. levern lagrar vitamin A.
- Innefattar retinol och derivat från dessa. Transporteras från tarmen i kylomikroner.
- I levern kan vitamin A lagras i ito-celler (stellat celler) (80% av allt vitA)
- Retinol kan oxideras till retinalà retinolsyraà fotopigment i ögat.
- Retinol kan transporteras via sinusoiderna bundna till RBP eller prealbumin.
Vit D, Levern omvandlar vitamin D.
Hudceller i ultraviolett strålning à vitamin D3.
Från animalieràD3, från växtriketà D2
- Steg 1. Levern. aktivering/ hydroxylering av vitamin D, katalyserad av cyp P-450
enzymet à kalcidiol
- Steg 2. Njuren. En aktivering till 1.25 dihydroxyvitamin D3à biologiskt aktiv.
Kalcidiolà kalcitriol
Vitamin E
- Upptag i tunntarmà kylomikronà levernàVLDLàvävnader
Vitamin K
- Produceras av bakterier i kolon.
- I levern krävs reducerat vitK för gamma-karboxylering av glutamat-residues i
koagulationsfaktorerna II,VII,IX och X och även i antikoagulantia som Protein C och
protein S.
- Gamma karboxylering krävs för att faktorerna ska kunna binda Ca2+.
Koppar
- Essentiell för cytokrom coxidase och superoxid dismutas.
- Koppar tas upp i jejunumà albuminà lever
- Lagras bundet till metallotionein i hepatocyterna
- 80% exkreteras i galla.
- Wilsons disease-bristande utsöndring av Cu2+ i gallan.
Leverns roll i järnomsättning.
- Järn transporteras i blodet bundet till transferritin
- Hepatocyter tar upp järn genom endocytos, transferrinreceptorer.
- Lagras bundet till ferritin i levern. Dvs ingen exkretion.
- Hepcidin bildas i levern som svar på ökade järnnivåer i blodet. Hepcidin blockerar
järnupptag i tarmen genom att inhibera ferroportin på det basolaterala membranet i
enterocyter. Järnet blir kvar intracellulärt- bundet till ferritin och exkreteras sedan i
samband med epitelomsättningen. Hepcidin verkar även inhiberande på makrofager- de
kan inte frisätta järn. à minskad järnkonc i plasma.
- Hemokromatosà järnöverskott.
46
Levern lagrar vitamin B12.
- Vit B12 kobalamin. Tas upp i distala ileum i komplex med intrinsic factor
- Transporteras i blodet bundet till transkobalaminII
- Lagras i levern, 2-5mg. dagligt behov 2ug.
Redogör för leverns blodförsörjning och relationen till gallgångar
och gallblåsa - Ca 1/3 av cardiac output passerar levern (oproportionerligt högt)
Två tillflöden:
§ 75% venöst från vena porta (mag-tarmkanalen) Blod som dräneras från
gaster, intestinum tenue, intestinum crassum, pancreas och lien.
§ 25% arteriellt (arteria hepatica)
Vena portae hepatis bildas av
- v. Mesenterica superieror
- v. Mesenterica inferior
- v. Lienalis
Ett utflöde
- vv. Hepaticae à vena cava inferior
Cirkulationen
Vena porta hepatis+ a. hepatica à hepatiska sinusà centralvenà sublobulär venà interlobulär
venà vv. hepatica
Ett organ med unik blodförsörjn
•!
•!
Ca 1/3 av blodflöd
Oproportionerligt
•!
Två ”tillflöden”, b
arteriellt blod:
- ca 75 % venöst (v
mag-tarmkanalen
- ca 25 % arteriellt
•!
V portae hepatis b
- v mesenterica sup
- v mesenterica inf
- v lienalis
•!
Ett ”frånflöde”: vv
47
Lobulen
- Både venöst och arteriellt blod via portatriadenà blandas i sinusoida kapillärsystemet
- Uppsamling av detta i centralvenen àvv. Hepaticae
- Gallan går i gallkapillärer (canaliculi) i motsatt riktning jmf med blodet, dvs ut från
centralvenen mot portatriaden.
- Lymfa går i perisinusoida området (disses spalt) till Malls område med lymkärl.
Motriktat blod- och gallflöde i leverlobuli
Blodflöde från portatriaden
till centralvenen
•! Gallflöde genom
gallkapillärer (canaliculi)
mot portatriaden
Leverns mikrostrukturs funktionella uppdelning
•! Notera perisinusoida
Portal leveracinus. centralven till centralven
utrymmet (Disses spalt):
- Försörjer syresatt blod till hepatocyterna.
flöde till Malls område
- Zone 1- III. àmer oxygenerat, dvs mer blodtillförsel.
med lymfkärl
-Leveracinus:
Bäst korrelationbästa
med syresättning,
metabol aktivitet
och leverpatologi.
korrelationen
med syresättning,
•!
-
•!
•!
Områdena är olika känsliga/ drabbas olika snabbt av ischemi
metabol
aktivitet
och
Områdena
har även olika
funktion,
dvs leverpatologi
producerar olika saker.
Zon 1: först att förändras morfologiskt vid
gallstas, drabbas sist vid ischemisk nekros
och regenererar först
Zon 3: drabbas först vid ischemisk nekros,
ackumulerar fett först, förändras sist vid
gallstas och p.g.a. toxiner
48
Gallblåsan- vesica fellae/ bilaris
- intra och extrahepatiska gångar 2km.
- Leder gallan till duodenum
- Innehåller 30-50ml hos vuxna.
Lymfa
- Dräneras från sinusoiderna till disses spalt. Disses spalt à Malls område kring
portatriaden.
- I vila bildas 50% av all lymfa i levern.
- 80% av leverlymfan à lymkärl i portatriadenàporta hepatisàhepatiska lymfnoderà
celiaka lymfnoderà cisterna chylià ductus thoracicusàangulus venosus
- 20% à v. Hepaticaeàdiafragamatiska lymfnoder/ mediastinala lymfnoderà ductus
thoracicus/ ductus lymphaticus dx.
Portal hypertension (vid cirros i bilden)
•!
Pre-, intra- eller posthepatisk orsak
•!
Splenomegali: förhindrat dränage via
vena lienalis; mjälten ofta överaktiv
(t.ex. trombocytopeni och leukopeni)
Acites: ökad filtrering i splankniska
cirkulationen, ökad filtrering från
leversinusoider, läckage av vätska från
leverns interstitium in i bukhålan;
sekundär hyperaldosteronism (RAAS)
och hypoalbuminemi bidrar; kliniskt
märkbar med 500 ml vätska => kan
uppgå till flera liter
Portosystemisk shuntning =>
leverencefalopati
Portosystemisk shuntning => caput
medusae, hemorrojder och andra
varicer
•!
•!
•!
49
Portasystemet och anastomoser
•!
V portae hepatis bildas av:
- v mesenterica superior
- v mesenterica inferior
- v lienalis
•!
I t.ex. nedre esofagus, rektum,
kolon samt runt naveln finns
anastomoser från portakretsloppet till systemiska
vener
Portal hypertension kan orsaka
varicer (åderbråck, d.v.s.
onormalt vidgade vener) i
dessa områden
•!
Redogör för grundläggande mekanismer vad avser detoxifiering Farmakokinetik à ADME
- Beskriver hur kroppen hanterar lm och dess meatboliter
Absoprtion
Distribution
Metabolism
Exkretion
Läkemedelsmetabolismà biotransformation
- Kemisk förändring av en exogen substans
- Dvs en inaktivering, omvandling eller en produktion av en aktiv metabolit från en inaktiv
ursprungsmoelkyl (pre/prodrug)
- Innefattar även Metabolisk detoxifiering och eliminering av xenobiotika.
50
•!
innebär inaktivering av ämnet eller produktion av en aktiv metabolit
från en inaktiv ursprungsförening
Metabolisk detoxifiering och eliminering räknas också hit
(xenobiotika)
Aktivt LM
Aktivt LM
(inaktivering)
(omvandling/ökad toxicitet)
Inaktivt LM (”prodrug”)
LM med låg utsöndring
(aktivering)
(omvandling)
Inaktiv metabolit
Aktiv/toxisk metabolit
Aktivt LM
Utsöndringsbar metabolit
(via njurar eller galla)
(LM: läkemedel)
-
Lm- metabolism sker ffa i levern.
Kan ske i GI, lungor, hud och njurarna
Första passage effekten. Enteralt lkm à metaboliseras i GI eller levern. Pre-systemic
metabolisation.
Exkretion av lm
- många lm är lipofilaà låg renal exkretion
- omvandling till en mer hydrofil metabolit i levern
- exkretion i gallan
Läkemedelsmetabolism
Hepatocyternas detoxificering/ biotransformation sker i två faser.
Fas 1, Oxidation/ reduktion/ Hydrolys
- Cytokrom P-450 oxidation. CYP
- Cytokrom P-450 oberoende oxidation
- Addering eller exponering av polära funktionella grupper, -OH eller NH2.
- Ger mer hydrofila substanser.
- Det gemensamma för dessa reaktioner är att en syremolekyl sätts in i substratet. Detta gör
att ämnet blir mer polärt och mer tillgängligt för fas 2 reaktioner.
Fas 2, Konjugering
- Hepatocyterna konjugerar metaboliterna från fas 1 till att blir mer polära och
vattenlösliga. Dvs addering av hydrofila grupper, glukaronsyra eller glutation.
- Fas 2 produkterna sekreras ut i blodet eller gallan.
- Detta steget är det kritiska i detoxifikation. De flesta konjugat är inaktiva.
(Hepatocyterna använder tre former av konjugationsreaktioner
1. Konjugering till glucoronate. UGTs som bla används för att konjugera bilirubin. Finns i
smooth Er (SER). (uridin difosfat glucuronosyl transferas- UGTs).
2. Konjugering till sulfat. (sulfotransferaser). Cytosolen. Katalyserar sulfering av steroider,
ketekoler och alkohol (carcinogena kol-vätekedjor).
3. Konjegering till glutation. àexkretion via galla eller njure.
51
Alkohol Metabolismen sker i levern. Till viss del även i gaster eftersom parietalcellen utsöndrar
alkoholdehydrogenas.
1. I första steget oxideras etanol till acetaldehyd under samtidig reduktion av NAD+ till
NADH. Denna reaktion katalyseras av alkoholdehydrogenas.
2. I andra steget oxideras acetaldehyd till ättiksyra (oxaloacetat) under samtidig reduktion
av NAD+ till NADH. Reaktionen katalyseras av aldehyddehydrogenas.
En mindre andel etanol (25%) metaboliseras av ett mikrosomalt oxidas-system.
Alkohol är tsm med nikotin det som missbrukas mest och kostar samhället mest pengar.
Konsumtion: ca 13 liter starksprit per vuxen och år. 3-5% = A-lagare. Riskkonsumtion: kv 2
flaskor vin, man 3 flaskor.
Verkningsmekanism: Liten fettlöslig molekyl som sprids i hela
kroppens kompartments.
Den verkar via ligandstyrda jonkanaler: - GABAa-receptorn - Nikotinreceptorn - NMDA receptorn - 5HT3-receptorn. Farmakodynamiska effekter:
- Stimulation och eufori Dopamin - Rogivande, ångestdämpande, muskelrelaxerande. GABA - Vasodilation, ökad salivproduktion, ökad magsyraproduktion - Minskad prod av ADH- Ökad urinering.
Långtidseffekter: • Minskad testosteronproduktion. 52
• Levercirrhos • Cancer • Stroke • Hypertoni Alkoholabsintens. Fysiska biverkningar av beroende. Delirium tremens: Allvarligaste.
Förvirring, Hallucinos, Darrningar, krampanfall, medvetandefluktuationer.!Behandling med
Benzo.
Vanliga symtom vid abtstinens • Svettning
• Darrning
• Hypertension •
Illamående
• Hjärtklappning
Farmakokinetik
Etanol bryts ned till acetaldehyd mha alkoholdehdrygenas. Acetaldehyd bryts
ned till ättiksyra (oxalacetat) mha aldehyddehdrogenas.
Nollte ordningens kinetik. Ej
dosberoende.
Genetiska varianter av enzymet aldehyddehydrogenas medför att
acetaldehydnivåerna ökar! Förvärrade symtom.
Symtom/ bakfylla: • Hjärtklappning
• Svettningar
• Huvudvärk
• Illamående
Farmakologisk behandling: Disulfiram: Antabus.
Verkningsmeknism: Blockerar nedbrytningen av etanol genom att hämma enzymet
aldehyddehydrogenas varvid acetaldehyd ansamlas.!Illamående. Hjälper ej mot
abstinensen.
Biverkningar: Levertox, polyneuropatier, hudreaktioner. Interagerar potentiell med
andra lkm, ex warfarin.
Redogöra för lipoproteiners principiella uppbyggnad, var de
syntetiseras samt beskriva flöden av lipoproteiner och fettsyror vid
olika näringstillstånd Triglycerider, kolesterol, fettlösliga vitaminer och fosfolipider är hydrofoba och kan inte
transporteras fria i blodet.
De transporteras istället associerade till lipoproteiner eller bundna till plasmaprotein, ffa albumin.
Kolesterol
- Levern är det primära organet för kolesterolmetabolism.
- Kolesterol syntetiseras från Acetyl-CoA. Det hastighetsbegränsande steget är HMGCoAà mevalonate. Detta sker mha enzymet HMG-CoA reduktas. (Statiner är HMGCoA-reduktas inhibitorer)
- Kolesterol finns i cellmembran, galla, i lipoproteiner i blod och är substrat för
steroidhormon.
Levern får kolesterol från
- födaà tunntarmàkylomikron
- De novo syntes
- Upptag från LDL
Levern exkreterar kolesterol
- syntetisera gallsalterà galla
- exporterar kolesterol i VLDLs
53
Lipoproteinmetabolismen
Lipoproteiner,
Lena Ohlsson
Triglycerider
-
Enterocyter i tunntarmen tar upp och sekrerar TG i stora proteolipiderà kylomikroner
(90%TG) + fosfolipider, kolesterol mm.
- Kylomikronerna àlymfaà ductus thorasicus àangulus venosusàblodet.
- Lipoproteinlipas (LPL) i endotelet på kapillärväggarna i fettväv och muskulatur bryta ned
TG à Ffa och monoglycerider .
- Det som blir över efter att LPL i systemet extraherat TG är ”remnant kylomikroner”à
dessa tas upp av hepatocyterna i levern via scavengerreceptorer.
- Hepatocyterna kan även ta upp de long-chain fatty acids som släppts fria då LPL
extraherat TG i vävnaden.
För energiutvinning
- kan fettsyrorna från ovanstående metaboliseras genom beta- oxidation i levern för att
sedan skapa Acetyl CoA. De AcetylCoA som ej används konverteras genom
kondensation av två AcetylCoAà acetoacetate.
- Acetoacetat kan sedan ge betahydroxysmörsyra och aceton. Dessa kan metaboliseras i
muskel, hjärna och njure och kallas för ketonkroppar.
Fettsyrorna kan annars reesterfieras med glycerol och bilda TG för antingen lagring i levern
eller för transport i perifera vävnaderà VLDL
54
Plasmalipoproteiner
Benämnin
g
Kylomikroner
VLDL(very low
density
lipoprotein)
IDL (inter
LDL (low
density
lipoprotein)
HDL (high
mediate density
lipoprotein)
Dia (nm)
>100
30-90
35
20
8-12
Protein
2
8
20
25
50
Fosfolipid
3-10
15-20
24
25
30
TG
75-85
50-75
19
10
3
Kolesterol
3-10
15
36
45
17
½ tid
5-15 min (TG)
Remnant 60
15-60 min TG
2-6 min
3-4 d
4-5 d
density
lipoprotein)
Viktsandel
%
Lipoproteiner, Lena Ohlsson
TG halten minskar à
Kolesterolhalten ökar à
Kylomikroner- ApoB48
- bildas i mukusceller ER och golgi i enterocyter efter matintag.
- Transporterar TG till vävnader och till levern
- Innehåller fettlösliga vitaminer,
- Erhåller ApoE och ApoC från HDL
Kylomikron restpartiklar/ remnant- ApoB48
- Efter TG hydrolys av kylomikron
- Lämnar restmaterial till andra partiklar och tas sedan snabbt upp i levern
VLDL, ApoB100
- Bildas av Hepatocyterna, till viss del även i enterocyter
- Kolesterol, triglycerider och andra lipider
- (Stora och låg densitet när det finns mycket TG/ Små när det finns lite TG)
- VLDLà vävnadàLPL i endotelceller i blodkärlen i muskel och fettvävàffa släpps och
tas upp av vävnaden. Antingen för inlagring eller för energiutvinning.
- Halveringstid <1h.
- Bildar efter besök i vävnaden IDLs.
LDL, ApoB100
- Bildas från VLDL i hepatocyterna. Av hepatiskt lipas.
- De primära transportörerna av kolesterol till perifera vävnader med LDL receptorer
för användning i cellmembran tillverkning av steroidhormon 8 binjurebarken ex osv
- Halveringstid i plasma 2-3 dagar
- Tas upp i levern (40-60% degraderas här).
- scavenger receptorer på endotelceller och makrofagerà foamcells och plaquebildning.
55
HDL, ApoA1
- Tillverkas ffa av levern men även av endotelceller i tunntarmen
- HDL tar upp kolesterol från vävnaden, ffa och fosfolipider som blivit över då LPL i
blodkärlsväggarna tagit upp TG.
- LCAT, lecithin cholesterol acyltransferase är ett enzym på HDL som syntetiseras i
levern. Detta förflyttar en acylgrupp från lecitin till kolesterolà kolesterolester (CE) à
gör att kolesterol kan transporteras inuti HDL partikeln àtill levern eller till
steroidproducerande organ.
- Binder via ApoE till andra lipoproteiner och celler för kolesterolöverföring.
- När HDL-CE når levern binder det till scavenger receptorer.
Viktiga enzym i lipoproteinmetabolismen
- LPL. lipoproteinlipas i endotelceller på kärlväggarna. Bryter ned TG till ffa och MG från
kylomikroner och VLDL
- HMG-CoA reduktasà nyckelenzym för endogen kolesterolsyntes
- ACAT. Kolesterol till kolesterolester intracellulärt
- LCAT. Kolesterol till kolesterolester ute i blodet. àinlagring av kolesterol i HDL
- CETP. Flyttar TG från stora lipoproteiner till små. Flyttar även kolesterolestrar från små
till stora.
Apolipoprotein
Funktion: Strukturupprätthållande samt verksamma vid lipidomsättning.
ApoA
- Transmembranprotein
- Aktiverar LCAT àKolesterolesterfieringàHDL
ApoB
- Transmembranprotein, ApoB-48 från tarm. ApoB-100 från lever
- VLDL, B-100
- Upptag av LDL i celler, B-100
- Sekretion/ upptag av kylomikroner B-48
ApoC, I,II,III
- CI aktiverar LCAT
- CII aktiverar LPL
- CIII hämmar LPL
ApoE
- upptag av lipoproteiner i celler/ lever. LDL och HDL receptorer.
Farmaka
Hyperlipoproteinemià riskfaktor för CVD
- Hög LDL
- Låg HDL
- LDL/HDL kvot, ApoB/ApoB1 kvot
- Ökad TG total
56
Kostfaktorer
- Kolesterol, LDL och HDL, höjs vid högre intag av mättat fett
- LDL-kolesterol höjs av transfetter
- LDL- kolesterol sänks av omättat fett och gelbinande fibrer
- TG sänks av omega 3 och viktnedgång
- Växtsteroler sänker LDL
Lipidsänkande lm
Kolesterlhämmare, statiner. Minskar kolesterolbildningen.
- Det mesta av kroppens kolesterol kommer ur de novo syntes
- HMG CoAreduktas hämmare
- Kan sänka kolesterol med >30%
- Få biv, rabdo.
Nikotinsyrapreparat, niacin. Sänkar ffa frisättning från fettväven à minskar substrat för VLDL
TG
Gallsyrabindare. Resiner. Binder gallsalter och avbryter den enterohepatiska recyklingen av
vissa av dessa. à ökad exkretion av gallsalter. àminskar upptaget av fett.
Fibrater. Ökar nedbrytning av VLDL-TG, ökar LDLstorlek, ökar lipimetabolismen.
Kolesterolabsorptionshämmare ezetimibe
- blockerar absorption av både endo- och exogent kolesterol
- 15% minskning av plasma kolesterol och LDL
- ges i kombination med statinerà mycket effektiv
- få biv.
Omega 3 fettsyror,
- TG sänkande effekt
- Oklar effekt på LDL/HDL kvot
- Ökar blödningsrisken något.
57
Mag/tarm/metabolism III (glukosmetabolism, endokrina
pankreas, diabetes, kolesterol)
Studiemål PBL 13
Endokrina pankreas
- Mikro och makroanatomi
- Reglering
- Endokrinologi
Diabetes
- Typer
- (Farmakologi)
- Reglering av plasmaglukos (både frisk och sjuk)
- Insulinresistens
- Koppling till symptom
Energimetabolismen
- Ketonkroppar
- Svält/mättnad
- GLUT-kanaler
Endokrinologi
- Adrenalin, Kortisol, Insulin, Glukagon
- Reglering
- Inverkan på metabolismen
(hypokalemi, hyponatremi)
Endokrina pancreas
-
-
Hormonproduktion i de langerhanska öarna, 50-300um diameter.
1 miljon öar, 1% av pancreas.
Stimulus
§ Beta-celler. Insulin. 70%
Glukos, fettsyror, protein
§ Alfa- celler. Glukagon. 20%
Hypoglykemi, adr, aa
§ Delta-celler. Somatostatin 10%.
Glukos
§ Epsilon-celler Ghrelin <1%
§ F- celler. Pankreatisk polypeptid
Langerhanska cellöar. Blodflöde från centrala ön ut till periferin. Blodflödet medför att
hormonen kan ha en parakrin signaleringsväg mellan varandra.
Förklara hur och när insulin, glukagon och katekolaminer frisätts
samt deras verkningsmekanismer Langerhanska cellöar i pancreas
Insulin
- Det primära anabola hormonet. Det enda blodsockersänkande hormonet.
- Peptidhormon
- Beta-celler, står för ca 70% av cellerna i de langerhanska öarna.
- Binder till insulinreceptorn på lever, fettväv och muskel. à Tyrosinkinas
58
-
fosforylerasàfosfatidyl insositol-3-kinasàprotein kinas Bà Mängder av effekter
En av de viktigaste effekterna insulin har är att initiera transport av GLUT-4 receptorer
från cytosol till plasmamembran. Detta gör att cellerna kan ta upp glukos från blodet.
GLUT4- insulinberoende glukostransportör.
Insulinsyntes
Preproinsulinà proinsulin à insulin+ c-peptid
Insulinfrisättning
1. Glukos tas upp via en GLUT 2 transportör i Beta cellen.
2. Glukos genomgår glykolys à ökad mängd ATP
3. Ökad ATP konc stänger den ATP känsliga K+ kanalen (som utan insulin står öppen och
håller beta cellen hyperpolariserad)
4. Bcellen depolariseras
5. Spänningskänsliga Ca2+ kanaler öppnas
6. Ökad Ca2+ permeabilitet gör att Ca2+ konc ökarà ca2+inducerad Ca2+ ustöndring från
ERà
7. Insulinet frisätts till blodet och når via venae portae à levern som tar upp ca 50% av allt
insulin. Resterande åker vidare i systemkretsloppet.
(Betaceller kan ta upp och metabolisera glukos, galaktos, mannos, arginin och leucin samt fruktos
och någon Ketosyraoch samtliga kan ge insulinsekr.)
Reglering av insulinutsöndring
- Parasympatisk àn. VagusàAchà stimulering av sekr. Ses under den kefaliska fasen och
59
-
fortsätter vid ätande.
CCK, GLP-1 och GIP som utsöndras när vi äter stimulerar insulinfrisättningen. Denna
effekt ses ej när man ger glukos IV. Dessa hormon kallas samlat för inkretionhormon.
Sympatisk innerveringà Nettohämning av insulin. Betaadr stimulerar och alfa adrenerg
hämmar. Alfaadrenerg hämning av insulinsekretion vid träning för att minsk risken för
hypoglykemi.
Glukosutlöst insulinfrisättning är bifasisk och pulsatil.
- En initial peak (fas1) i utsöndring med en efterföljande förhöjd grundnivå. Denna peak
försvinner hos diabetiker och kan även saknas hos prediabetiker. Fas två sjunker också
med tiden hos en diabetiker typ 2 (årtionden). Varar i 2-5 min. Endast IV?
- Utsöndring av insulin är pulsatil, det är alltså ej en konstant utsöndring.
-
Första fasen är kopplad till depolariseringsvågen
Andra fasen är kopplad till Glukos-metaboliter—> Förstärker effekten. Dvs ökar insulin
exocytosen
Insulinreceptorn
1. Insulin binder till insulinreceptorn som är en heterotetramer kopplad till tyrosinkinas.
2. Receptorn kan fosforylera sig själv och andra substratà IRS (insulin- receptor substrats)
som är bundna till plasmamembranet i närheten av receptorerna.
3. IRS kan i sin tur binda upp och aktivera en mängd olika protein. Den viktigaste
signalvägen härifrån är inbindnade och aktivering av PI3K, fosfatidylinositol 3-kinas
4. PI3K fosforylerar PIP2àPIP3à förändringar i glukos/ proteinmetabolism.
Insulinreceptorn är snarlik IGF-1 receptorn, vid väldigt höga nivåer av insulin kan IGF-1
receptorn stimuleras och vid höga halter av IGF-1 kan insulinreceptorn stimuleras. IGF-1
medierar GHs effekter.
Insulinresistens
- Antalet insulinreceptorer är mycket större än vad som behövs för ett maximalt
fysiologiskt svar. Endast 5% av receptorerna behöver binda insulin för att detta ska
uppnås.
- Vid kroniskt höga nivåer av insulin nedregleras antalet receptorer genom en minskning av
syntesen och ökning av degraderingen.
- Denna nedreglering leder till en minskad sensitivitet av målcellen till insulin.
- Maximalt insulinsvar kan nås, men endast efter en mycket högre insulinkoncentraton
(typ2 diabetes). Dvs målvävnaden har färre insulinreceptorerà minskad mängd glukos
som kan komma in i cellen.
- Den främsta anledningen till insulinresistens är förändrad receptor tyrosinkinasaktivitet à
sänkt PI3K aktivering. à minskad mängd GLUT 4 transportörer i cellmembranet.
Insulins effekter
Lever
Glukos når levern genom GLUT-2 transportörer. Insulinoberoende.
1. Ökad glykogensyntes och minskad glykogenolys.
- Insulin defosforylerar glykogensyntasà aktivt à Glykogensyntes
60
Insulin defosforylerar glykogen fosforylas àinaktivt. àminskad glykogenolys
insulin inhiberar glukos-6-fosfatas, detta enzym konverterar glukos-6fosfat till glukos.
Dvs en del i glykogenolysen.
2. Ökad glykolys och inhibering av glukoneogenes
- Insulin inducerar transkription av glukokinas. Detta fosforylerar glukos till glukos-6fosfat- àglykolys
- Ökar syntesen av 2.6bifosfatàfosfofruktokinas
- Ökar syntesen av pyruvatkinasàpyruvat
- Ökar pyruvat dehydrogenasà första steget i pyruvate oxidation
- Inhiberar glukoneogenesen genom att minska transkription av flera viktiga regulatoriska
enzym o glukoneogenesen.
3. Lipogenes
- Ökar inlagring av fett och inhiberar oxidationen av ffa. Pyruvat som skapats via
glykolysen kan användas för syntes av ffa.
- Insulin ökar defosforyleringen av acetylCoaà malonylCoAà första steget i ffa syntesen.
- Stimulerar även fettsyrasyntas. Ffa + glycerolà TG syntes (kan lagras i levern eller
skickas med VLDL)
- Stimulerar syntes av Apoprotein som finns i VLDLpartiklarna.
4. Ökar proteinsyntes, minskar proteindegradering
Muskel
- Ökar antalet insulinberoende GLUT4 i cellmembranet
- Aktiverar hexokinas, glukos à Glykogen
- Insulin ökar glukosnedbrytningen vilket gör att vävnaden kan lagra in TG
- Ökar proteinsyntesen
- Minskar proteindegraderingen.
- GLUT4 rekrytering ökar vid träning och ökar glukosmetabolismenà ökad insulin
sensitivitet.
Fettväv
- Ökar antalet GLUT4 i cellmembranet
- Ökar nedbrytning av glukosà metaboliter (detta sker genom stimulering av
pyruvatdehydrogenas, acetylCoA carboxylas)
• (alfa-glycerol fosfat) till TGsyntes
• AcetylCoaà malonylCoA àffa
- Ökad TG syntes. Kommer dels från glukosmetabolismen men ffa från upptag av
Kylomikroner och VLDLs från blodet.
- Insulin minskar aktiviteten av hormonkänsligt lipas (HSL). HSL bryter ned TG till
glycerol och ffa
- Insulin ökar syntesen av LPL i adipocyterna. LPL exporteras sedan till endotelcellerna.
Där bryter de ner TG från kylomikroner och VLDL till ffa och glycerol. Ffa tas upp av
adipocyter och esterifieras sedan tsm med glycerol till nya TG.
-
Glukagon
antiinsulinergt hormon, peptidhormon.
Alfaceller i langerhanska cellöar. Ca20%
Preproglukagon – proglukagon - Glukagon
Glukagon förvaras i vesikler.
61
Reglering
- Utsöndras som svar på aa från födan.
- Glukos inhiberar sekretion av glukagon
- Neuroendorkina celler i tarmen (L-celler) klyver proglukagon --> GLP-1.-->stimulerar
insulinsekretion. Detta som svar på kolhydrat/ proteinintag.
- Glukagon stimulerar dock insulinfrisättning men pga placeringen i de langerhansa öarna
har detta en liten effekt. Indirekt så stimuleras insulinfrisättning då glukagon frisätter
glukos till blodet.
Effekter
- Verkar ffa på levern. Motsatt effekt som insulin. Glukagon fäster in på en Gproteinreceptor àadenylcyklasàcAMPàPKAà fosforylering av enzym
(glykogensyntas, acetylCoA carboxylas, fosforylas). (insulin defosforylerar samma
enzym).
- Glukagon stimulerar glykogenolys genom att PKA fosforylerar
fosforylaskinasàglykogenfosforylasà glukosfrisättning.
- Både glukagon och kortikosteroider ökar glukoneogenesen.
- Ökar oxidationen av fett i levern vilket leder till produktion av ketonkroppar.
§ Glukagon uppreglerar CAT som transporterar fettsyror över
mitokondriemembranet. Detta sker genom att glukagon minskar syntesen
av malonyl CoA från acetylCoA, dvs minskar syntesen av TG. Malonyl
är en inhibitor av CAT, inhiberingen hämmas således av glukagon.
§ När mängden ffa in i mitokondrien överskrider behovet kommer
ketonsyrorna betahydroxybuturat och acetoacetic acid att ackumuleras.
CNS kan använda ketonkroppar men ej ffa.
Glukagongenen, olika uttryck beroende på var i kropen.
1. Glukagon. Pancreas
2. GLP-1 Glucagon- like peptid 1 L-celler. ”inkretinhormon”
3. GLP-2.
4. Glicentin. Magsyresekretion
5. Oxynomodulin (hjärnan) Ökar mättnad.
Somatostatin
- Deltaceller i endokrina pancreas, i GI, i hypotalamus och andra ställen i CNS.
- Reglerar sekretionen av GH, insulin, glukagon, gastrin och VIP.
- Verkar parakrint i pancreas, har ffa en hämmande effekt.
Kortisol
-
Celler i Zona fasciculata och zona reticularis konverterar kolesterol till kortisol.
Kolesterol kan tas upp av dessa vävnader genom LDL (80%) eller syntetiseras de novo
från acetylCoA.
Kolesterol bildar Pregnenolone vilken är en prekurser till de viktigaste steroidhormonen.
o Aldosterone
o Kortisol
o Estradiol (östrogen)
o Testosteron
62
-
Fäster till glukokortikoidreceptor (GR) i cytoplasman. GR är bundet till chaperoner
som vid inbinding av kolesterol släpper så att kortisol-GR kan translokeras till kärnan.
Komplexet associeras med GREs (glukokortikoid response elements) och binder sedan
till en specifik DNAsekvens i 5´regionen, SREs, steroid response elements. Efter
inbinding dimerizeras hormonreceptorerna.
Kortisol modulerar transkriptionen av viktiga enzymatiska protein och effekten av
steroidhormonsekretion ses efter timmar- dagar.
Effekter, Katabol/ antiinsulinerg
Leverà Inducerar syntes av enzym som metaboliserarar aa. Dvs ökar glukoneogenesenàökar
glukosbildning
Muskelà stimulerar nedbrytning av muskelproteinàaa till cirkulationen à levern à
glukoneogenes àglukos. Proteinkatabolism
Subcutan fettvävnadà ökar frisättningen av TG till cirkulationenà ffa utgör en alternativ
energikälla för glukos. Sparar således på det glukos som finns.
Immunförsvaretà En akut effekt i att ökar neutrofilfrisättning från benmärg till blodet. Minskar
även antalet cirkulerande lymfocyter. Inflammationshämmande
Benvävnadà minskar osteoblastaktivitet, Netto nedbrytning.
GIà minskar upptag av Ca2+.
Reglering
1. Stimuli. Circadiansk rytmisk utsöndring / stress (fysisk, biokemisk, emotionell)
2. Hypothalamus. Nc. Paraventricularisà CRH corticotropin-releasing hormoneà Frisätts i
det venösa plexat kring hypotalamus. (här frisätts även AVP, arginin vasopressin (ADH),
som också är en viktig sekratogen till ACTH)
3. Adenohypofysen àCRH binder in till en GPCR (G-protein kopplad receptor) på
corticotropha celler. àAdenylcyklase àcAMPàPKAà ökad Ca2+ koncà ACTH/
corticotropin (adrenocorticotrphic hormone) frisättning (och vid längre stimulering även
ökad syntes)
4. ACTHà MC2R receptor på celler i zona fasciculata & zona reticularis
5. MC2Rà G-proteinàAdenylcyklaseàcAMPàPKAàfosforylering av reglerande
enzym i kortisolsyntesen. Ffa det begränsande steget i kortisolsyntesen: kolesterolà
pregnenolone.
Negativ feedback
6. Kort negativ feedback: ökad konc ACTHà hypothalamusà minskar frisättning
7. Lång negativ feedback: ökad kortisol koncà Hypofysen + hypothalamusàminskad
frisättning.
Katekolaminer, adrenalin och (noradrenalin)
- Aminosyraderivat- tyrosin
- Binjuremärgen, stimulering från sympatiska nervsystemet.
- Lagras i vesikler i de producerande cellerna.
TyrosinàDOPAàDopaminàNoradrenalinà Adrenalin
Enzym:
Tyrosindyroxylasà aminosyradekarboxylasàDopamin Beta hydroxylasà phenylethanolamineN-methyl-transferas. (PNMT) Detta sista enzym finns endast i medulla.
63
Reglering
Adrenalinsyntes står under kontroll av CRH-ACTH-Kortisol. ACTH stimulerar syntesen av Dopa
och noradrenalin och ökar kortisolsyntesenà
1. Kortisol som transporteras från binjuremärgens kortex till medulla i portacirkulationen
uppreglerar PNMT i kromaffina cellerà Adrenalin syntetiseras från NA.
Detta gör att stress som känns av i CNS, hypofysen, ger en adrenalinsekretion.
Ach frisättning från preganglionära neuron från splankniska (sympatiska) nerverà ACh på
nikotinerga ACh-receptorerà depolariserar de postganglionära kromaffina cellerna.
àspänningskänsliga Ca2+ kanaler öppnasà ökad Ca2+koncà Ca2+ medierad frisättning av
adrenalin till blodet.
Nedbrytning:
Adrenalins biologiska aktivitet varar i ca 10s.
- Cirkulerande adrenalin bryts ned av COMT till metanephrine i endotelceller, i hjärtat, i
levern och i njurarna. COMT bryter även ned noradrenalin.
- Monoamin oxidas MAO bryter ned dessa produkter till VMA (vanillylmadelic acid)
- Levern konjugerar VMA till sulfat och glucuronide vilka sedan kan exkreteras via urin.
Effekter
- Binder till alfa eller beta adrenoreceptorer på cellytan.
o Beta receptoreràmedierar sina effekter via G-proteinà
adenylcyklasàcAMPàPKA
o Alfareceptorer verkar både genom adenylcyklas som ovan men även genom
PLCàIP3àDAGàökar Ca2+konc.
- Adrenalin har större affinitet för betaadrenerga än för alfaadrenerga receptorer.
- Noradrenalin verkar ffa genom alfa-adrenerga receptorer.
64
Redogör för hur kolhydrater, lipider och proteiner används för
kroppens energiproduktion Kolhydrater
- Glukostransportörer
GLUT-1. Insulinobereoende transportör. I Muskel och i fettväv
GLUT-2. Insulinoberoende transportör i levern. Levern har endast insulinoberoende
glukostransportör. GLUT2 finns även på betacellen i pancreas och på den basolaterala sidan av
enterocyternaà glukos/ fruktos och galaktos till intersititietà blodet.
GLUT-4. Insulinberoende transportör i muskel och fettväv. Viktig!
GLUT -5. Transporterar in fruktos i enterocyten från tarmen.
Glukos
- Glukos når celler genom fasciliterad diffusion, GLUT-1 och GLUT-2 är
insulinoberoende, GLUT4 är insulinberoende transportörer
- När glukos kommer in i levern eller muskelcellen fosforyleras den till glukos-6-fosfat
Glukos+ATPàglukos-6-fosfat+ADP
- Glukos6p kan ej lämna cellen och denna fosforylering gör att glukoskoncentrationen inuti
cellen hålls låg.--> fotsatt glukosdiffusion in i cellen.
- Glukos6-p bildar glukos mha enzymet glukos-6-fosfatas. Detta saknas i muskel vilket gör
att glukos i muskulatur inte kan släppas ut i cirkulationen.
- Glukos-6fosfatas finns i levernà glukos till blodetà upprätthåller adekvat
plasmaglukoskonc vid fasta.
Glykogen
- Upplagringsform av glukos, ffa i lever och i muskel. Lagras I cytoplasmatiska granula
- Polymer av glukosmolekyler sammankopplade med alfa-1.4 bindningar samt genom alfa1.6- bindningar för att skapa förgreningar.
- Hydrofilt. 1-2g H2O är uppbundet till varje gram glycogen.
- Levern innehåller 70-100g. Musklerna innehåller 3-400 gram. Totalt i kroppen 700g.
Dessa lager innehåller ca 3000kcal.
- GlykogenàGlykogenolysà glukos6-Pà glukos-6fosfatasàglukos till blodet
Glykolysen
-
Glukos med sex kolatomer oxideras till 2st pyruvat innehållande 3 kolatomer vardera.
Sker i cellens cytosol.
Net aerobic glycolysis
Glukosà2 st pyruvat
2ADPà2ATP
2NAD+à2NADH
Det investeras 2 ATP I början av processen för att till slut få ut 4ATP. Dvs netto energivinsten
blir 2ATP.
Vinst blir också 2NADH som vid närvaro av syre går vidare till citronsyracykeln
Net aneerobic glycolysis
2NADH lämnar vid frånvaro av syre över vätejonerna till pyruvat och det bildas Laktat.
Glukosà2 pyruvate Laktatdehydrogenas 2 Laktat
- 2 ATP
65
-
2 Laktat
PyruvatàAcetylcoA
Pyruvate transporteras in från cellens cytosol (där glykolysen sker) genom mitokondriens
membran in till mitokondriematrix och reagerar där med Coenzym A (CoA) och bildar
AcetylCoA och CO2. Processen är irreversibel.
PyruvateàPyruvatedehydrogenas + NAD+à AcetylCoA + Co2 + NADH,H+
Enzymkomplexet utför:
- Dekarboxylering av pyruvat. Dvs CO2 frisläpps
- Sätter på CoA
- Utför en oxidation àNADH+H frisläpps
Koenzymer
- Thiamin pyrofosfat (vitamin B1)
- Lipoic acid
- CoA
- NAD
- FAD
Reaktionen katalyseras av pyruvatedehydrogenas (PDH) complex och är en exergon
Enzymets roll är att samordna glykolys, glukoneogenes och fettsyrasyntes med CAC. reaktion
Beri beri
Thiaminbrist- beri-beri. Brist på thiamine-pyrofosfate, Dvs vitamin B-1. Detta är ett viktigt
kosubstrat I pyruvatedehydrogenaskomplexet vilket ombildar pyruvate till AcetylCoA.
Vid brist på vitamin B1 kommer pyruvate ej att gå in I CAC och glukos måste metaboliseras
genom glykolys vilket ger en förminskad kolhydratmetabolism och en minskad energiutvinning
Citronsyracykeln
CAC är kopplad till kolhydratsmetabolismen, fettmetabolismen och till proteinmetabolismen.
Den största delen av energin som produceras i kroppen går igenom CAC.
Cykeln går I 8 steg och regleras efter behovet av energi och tillgången på intermediärer och
substrat. För varje acetylCoA som oxideras bildas
- 2 CO2
- 3NADH,H,
- 1 FADH2,
- 1 GTP/ ATP
- 1CoA (cirkulerar vidare i CAC)
Krebs cykel
1. Citratesyntas. Oxaloacetat +AcetylCoA = Citrat. Coenzym A frigörs.
2. Aconitase. àIsocitrat
3. Isocitrat-dehydrogenas à alfa-ketoglutarat + NADH,H+ CO2
4. Alfa-ketoglutarat-dehydrogenasàsuccinylCoA + NADH,H+ CO2
5. SuccinylCoA syntetaseàsuccinate. + GTP . CoA lossnar.
6. Succinate dehydrogenasàfumarat + FADH2
7. Fumarase+ H2OàMalate +
8. Malat-dehydrogenasàOxaloacetat + NADH,H+
9. CitratsyntasàCitrat.
66
ECT, Den oxidativa fosforyleringen
Processen i mitokondriens innermembran sker den huvudsakliga produktionen av ATP då O2
reduceras till H2O. Mitokondrien består av ett yttermembran, ett inre membran och ett matrix.
Innermembranet består av kardiolipin (en fosfolipid som bidrar till ogenomsläpplighet)
Varje NADH kan ge maximal 3 ATP
Varje FADH2 kan ge maximal 2 ATP.
38 mol ATP bildas per mol glukos vid total förbränning.
Proteinkomplex I. NADH- ubikinonreduktas
- NADH H lämpar av sina elektroner
- 4 protoner pumpas över membranet
- koenzym Q transporterar dessa vidare till komplex II och III.
Proteinkomplex II. Succinatdehydrogenaskomplex.
Succinatdehydrogenas komplexet är även en del I CAC där den oxiderar succinat till fumarat.
Elektronerna som avges vid oxidationen tas upp av FAD+àFADH2
- FADH2 lämnar av 2 elektroner och 2 vätejoner pumpas över membranet.
- Koenzym Q transporterar elektronerna till complex III
Proteinkomplex III ubikinon-cytokromC-reduktas
- Här pumpas 2 vätejoner över membranet
- Cytokrom C transporterar elektronerna till complex IV
Proteinkomplex IV Cytokrom c-oxidas
- Här pumpas 2 vätejoner över membranet.
ATP syntas är ett protein bestående av flera subenehter och delas in I två delar.
F0 finns I membranet och är som en cylinder. Energi från protongradienten blir till rörelseenergi
I form av rotation av F0.
Protoner kommer in I cylindern och binder till karboxylgrupper (aspartat) vilken blir mer
hydrofob och den hydrofoba effekten mellan den och lipidlagret skapar en rotation av cylindern.
Protonerna dras då till matrix.
F1. Finns I matrix och syntetiserar ATP. Rotationsenergin medför en konformationsändring av
Beta-subenheten vilket gör att ATP bildas. Beta subenheterna är de egentliga enzymen i ATP
syntesen. Enzymet katalyserar ADP+Pi àATP.
Lipider
- Fettrik föda i duodenumà utsöndring av lipaser från pancreas och galla från gallblåsanà
micellerà upptag av
--TGà monoglycerider och Ffa
--Kolesterolestrarà kolesterol och ffa
--Fosfolipideràlecitin och ffa
- Bildning av kylomikroner inne i enterocyterna. (ApoB48) (ApoE och ApoC)
LPL- Lipoproteinlipas i muskel och fettvävà ffa + monoglyceriderà remnant kylomikronà
Levern.
67
Levernà VLDL--> IDL (ApoB100)àLevern
- LDLà kolesterol till vävnaden och till levern (60%)
- HDL (ApoA) kolesterol från vävnaden till levern.
Fettmetabolism i vävnaderna: Muskel och lever
Sker vid fasta, svält och fysisk aktivitet.
Energiutvinning från fett sker genom Beta-oxidation i mitokondrien.
- HKL bryter ned TG till monoglycerider och ffa.
- Insulins hämmande effekt på HKL är borta och katekolaminer och glukagon ökar
enzymaktiviteten.
- GLUT-4 är inte aktiv. à Mindre glukos för substrat till TG
Beta-oxidation Sker i mitokondrien. Ffa i muskelceller.
Beta-kolet oxideras i en cyklisk process som sker i fyra steg där varje varv resulterar i att
fettsyran förkortas med ett två-kolsfragment som oxideras till Acetyl-CoA.
1. FAD oxiderar. I det första steget oxideras acyl-CoA till enoyl –CoA. Detta steg
katalyseras av enzymet acyl-CoA dehydrogenas. FAD är coenzym och tar upp två
vätejoner (och två elektroner). Det finns 4 olika acylCoAdehydrogenaser för olika långa
fettsyror.
2. Hydratation, vatten tillkommer.
3. NAD oxiderar, tar upp 2 H och 2 e4. Klyvning av det oxiderade 2-kolsfragmentet mha enzymet Beta-ketothiolas. Och
AcetylCoA bildas.
1 varv i Beta-oxidationen ger
- 1 FADH2
- 1 NADH2
- 1 AcetylCoA
Acetyl-CoA oxideras vidare i CAC
NADH2 och FADH2 går vidare till elektrontransportkedjan lämnar av elektroner och vätejoner
och går sedan tillbaka för att fortsätta Beta-oxidationen.
Reglering:
Sker genom att begränsa inflödet av acylgrupper över mitokondriemembranet.
Karnitinpalmitoyltransferas 1 är det viktigaste enzymet, finns både i lever och i muskeln.
Enzymets aktivitet regleras av malonyl-CoA, vilket är startprodukten i fettsyrasyntesen, som
hämmar enzymet. Detta gör att syntes av fettsyror och oxidationen av fettsyror för
energiutvinning aldrig sker samtidigt. Insulin ökar malonylà TG syntes.
Beta-oxidationen regleras även av NAD/NADH förhållandet. Där höga förhållanden av NADH
hämmar fettsyraförbränningen och höga nivåer av NAD stimulerar förbränning.
Höga nivåer av Acetyl-CoA hämmar Betaox.
Hur fettsyror tas upp av cellen och kommer in i mitokondrier Innan Betaoxidationen och CAC kan påbörjas måste fettsyror överföras till en metabolt aktiv
form. Detta kommer att kräva 2 ATP. Fettsyror som ej är aktiverade diffunderar in och ur
muskel-eller levercell.
Betaoxidationen sker primärt i mitokondriematrix. Kan även ske i peroxisomer. I
68
peroxisomen bildas dock ingen ATP.
Cytosol
Här kommer enzymet acyl-CoA-ligas att katalysera fettsyra+Coenzym A +ATPà Acyl-CoA +
AMP+Pi.
AcylCoA stannar i cellen och är vattenlöslig. (till skillnad från fettsyror som kan diffundera ut
igen)
Mitokondrien
AcylCoA transporteras sedan in i mitokondrien
AcylCoA kopplas till karnitin varvid Coenzym A släpper och acylkarnitin bildas. (karnitin
acyltransferas I) Acetylkarnitin transporteras genom mitokondriens innermembran mha acetylkarnitin translokas.
Mitokondriematrix
Karnitin släpper och CoA sätts på varvid AcylCoA återbildas. (Karnitin acyltransferas II) Detta
sker i mitokondriens matrix. Och det är här Betaoxidationen äger rum.
Energiutbytet från fett Man får ut dubbelt så mycket energi från fett som för samma viktsmängd kolhydrater eller
protein. Kroppen lagrar fett som triacylglycerol, lipiden finns i alla organ men inlagringen sker
ffa i levern och i fettväven. Fettväven och dess fettceller fungerar ffa som energireserv och gör att
vi inte behöver äta hela tiden, istället så kommer det vi äter och inte gör av med, att lagras för
senare användning, dvs mellan måltider, under sömn och vid svält. Vi klarar oss mellan 1-3
månader vid total svält.
Fettsyrametabolismen har en effektivitet på ca 40%, vilket är samma som för glykolysen, CAC
och ETC. Resterande blir värme.
Fettet som vi äter hydrolyseras till fettsyror och absorberas i mag-tarmkanalen, transporteras i
blodet i kylomikroner och tas sedan upp i perifera vävnader, ffa fettväv.
Ketonkroppar
- Vid längre fasta
- Små mängder kh i kosten
- Obehandlad diabetes mellitus
Vattenlösliga biprodukter av inkomplett fettsyraoxidation.
Detta sker genom en snabbare betaoxidation av fettsyroràacetylCoA än vad
mitokondrienàCAC kan oxidera dem. Brist på KH gör även att Oxaloacetat inte går in i CAC
och binder till 2-kolsfragmentet utan istället bildar glukos. à CAC avstannar
Produktionen av dessa sker i hepatocyternas mitokondrier
- Acetoacetat
- Betahydroxybutyrate, beta-hydroxysmörsyra
- Aceton
2 molekyler AcetylCoA +H2Oà Acetoacetat + 2 HSCoA + H+
Produktionen av H+ gör att ketogenisis à metabol acidos.
Acetoacetat reduceratàbetahydraxysmörsyra
Acetoacetat dekarboxyleratàAceton+CO2à Lämnar kroppen med utandningen.
69
Glukos- och fettförbränning
CNS, hjärta och skelettmuskulatur kan använda Acetoacetat och beta-hydroxysmörsyra till att
producera 2 acetylCoAàCAC. Huvudenzym i denna reaktion är Beta-ketoacylCoA transferase.
Flyttar en CoA från succinylCoA à Acetoacetate.
Fettsyratransport in i mitokondrien
Beta-oxidation
Acyl-CoA
karnitin
CPT-1
Cytosol
Acyl-karnitin
CPT-2
Matrix
karnitin
Acyl-CoA
70
Proteinmetabolism
Protein som energisubstrat Protein har två funktioner i i kroppen
1. Strukturell funktion. Syntes av protein, nukleotider och nukleinsyror. Anabola processer.
2. Energisubstrat. Nedbrytning av aa till kolhydrat och fett. Katabola processer.
- vid överskott av proteinintag
- Vid svält
- Vid glukosbrist. Glukoneogenes
Vi har en liten intracellulär aminosyrapool med våra 20 vanligaste aa.
10 aa är essentiella och måste tillföras via födan, de andra kan tillverkas endogent. De essentiella
aa finns i fullvärdiga protein, kött, fisk, mjölk och ägg.
Kvävebalans: Positiv kvävebalans innebär att protein bildas medan negativ kvävebalans indikerar
att proteinnedbrytningen är större än intaget av protein. Detta sker vid svält, allvarlig sjukdom
eller vid vävnadsskada.
Reglering av aminosyrametabolism: Anabola hormoner, tillväxthormon stimulerar inkorporering
av aa i muskelprotein. Insulin är ett anabolt hormon som förhindrar proteolys. Kortison och
glukagon verkar för nedbrytning av muskelprotein och en frisättning av aa till blodplasma.
Upptag av aminosyror:
- Aktiv transport
- Hög konc intracellulärt
- Na/symport
Aminosyror kan bilda
- Pyruvat
- Acetyl-CoA
- Intermediärer i CAC
Proteolys, nedbrytning av protein till mindre peptider och aa
Nedbrytning av aminosyror:
Oxidativ deaminering, aminogruppen, NH4+ tas bort.
Medan det kvarvarande kolskelettet assimilieras i kolhydrat-eller fettmetabolismen.
Kolskelettà
- AcetylCoA
- AcetoacetylCoA
- Pyruvat, ex alanin
- CAC intermediär
Nedbrytningen sker ffa i levern och aminogruppen omvandlas genom två steg till
ammoniumjoner. Aminogruppen överförs mha aminotransferas till alfa-ketoglutaratsyra, som
bildar glutaminsyra. Sedan oxideras glutaminsyra av enzymet glutamatdehydrogenas och då
bildas ammoniumjoner.
Höga nivåer av ammoniumjoner är toxiska för människan. För att skydda oss mot detta bildas
urea, urea bildas genom urea-cykeln:
1. Ammoniumjoner reagerar med CO2àkarbomylfosfat
2. Karbomylfosfat inkorporeras med citrullin
3. Asparginsyra tas upp och aminosyran arginin bildas.
4. Arginin klyvs och bildar ornitin och urea.
71
Bildningen av 1 ureamolekyl kräver 4ATP.
Metabolismen av protein kräver mer energi än metabolismen av kolhydrat.-->Bättre vid diet.
Transaminering:
Alfa-aminosyra+ alfa-ketoglutarat –Transaminas—alfa-ketosyra + glutamat
Alfa-aminosyraàglutamatà àalfa-ketoglutarat + NH4+ + Urea
Glutamatdehydrogenas:
Ge exempel på hur defekter i hormonfrisättning och hormonverkan
kan ge diabetes Def. av Diabetes mellitus. – Tillstånd av kronisk hyperglykemi. Provtagning minst 2x.
- P-glukos efter fasta är över 7mmol/l
- P-glukos 2h efter glukosbelastning är mer än 11.1 mmol
- Rutinprov Bglukos>12.2mM
4%, 400000 svenskar har diabetes. – 90% typ2
Primär diabetes, 98%
Typ1à autoimmun sjd där insulinproduktionen är sänkt. 1/600
Typ2à livvstil och miljö. Minskad verkan av insulinet. Insulinresistens.
+ Blandformer
Sekundär diabetes 2%
- Graviditetsdiabetes
- Pankreatogen diabetes (alkoholinducerad pankreatit)
- Endokrina sjd, överproduktion av antiinsulinerga hormon, kortsiol, katekolaminer och GH
72
-
Lm orsakad, kortison
Graviditetsdiabetes
- Moderns känslighet för insulin som sjunker. Om beta cellerna inte klarar av att öka
insulinproduktionen i kompensation får hon diabetes.
- Ca 3% av alla gravida
- Ofta spontan förbättring postpartum, dock ökad risk för typ2 senare i livet.
- Vanligare i asien, nordafrika och mellanöstern
Typ 2 diabetes
Diabetes kännetecknas av
• Bristande insulinfrisättning från Beta cellerna
• Bristande insulinverkan på målorganen- resistens. Ffa fett och muskulatur GLUT4.
Levern har en insulinoberoende GLUT2 transportör.
Har mängder av undergrupper, alla varianter leder till minskad insulinsekretion men inte alla till
insulinresistens.
- Klassisk ca 55%, defekt sekr och resistens. Fetma- övervikt, inaktivitet.
- LADA, latent autoimmune diabetes in adults. 10%. Inte resistens
- MODY, maturity onset Diabetes in the young. Genetiskt. Leder till minskad
insulinsekretion. Inte resistens. 10%.
Viktiga gener vid typ2
- MODY. Relativt ovanlig med hög penetrans, dvs stor risk för att ha få typ2 om man har
genen.
- TCF7L2- hämmar insulin och stimulerar glukagonsekretion. Relativt vanlig med svag
penetrans.
73
Typ 1, ca 15% Autoimmun destruktion av Beta celler.
För att få typ1 måste man ha en genetisk predisposition. Dock drabbas inte alla med genetik för
sjukdomen.
Genetik 1/3
Miljöfaktorer 2/3, stress, virus, föda?
Vissa uppvisar autoantikroppar mot beta-celler vid initiering av sjd.
Diabetessymtomen uppkommer när ca 20% av Bcellsmassan återstår. Detta efter gradvis
minskande av bceller/ och då insulin sekr.
Hos typ1 diab kommer ett oralt intag av glukos inte att resultera i en insulinfrisättning/ alternativt
en låg frisättning och vi ser en högre B-glukoskonc över längre tid.
Classic case av Typ1
- mellan 5-14 år, dock kan man drabbas när som helst under livet.
- mager och lång
- insj med 2-3 veckors trötthet, polyuri, törst. Vid äldre- under längre tid och gradvis.
- 60-80% har autoantikroppar i blodet
- Har själv eller någon i familjen med andra autoimmuna sjd, ex coeliaki, MB addison,
atrofisk gastrit osv.
Behandling
- god Bglukoskontroll
- insulinbeh
- kost
- motion
- lipid/blodtryckssänkande
lm.
Prediabetes
Prediabetes
Om fP-glukos är förhöjt, men inte diabetiskt:
Hotande diabetes (oftast typ 2)
Symtom
och komplikationer till diabetes
Antagligen viss ökad risk för hjärtkärlsjukdom,
Akuta
mensymptom
f.f.a. chans att förhindra vidare progress
till
(del i ’metabola
- sjukdom
Hyperglukemi,
trötthet,syndromet’)
polyuri törst. Typ1 & 2
- Ketoacidos. Illamående, hyperventilation. Typ1
- Vid insulinbeh. Hypoglukemi. Blekhet, förvirring, komaà kan vara både typ 1&2. Ge
socker.
- Vid typ2 ses inte ketonkroppsbildning. Det insulin som finns räcker för att förhindra
lipolys även om det inte kan normalisera glukoshanteringen i skelettmuskel och lever.
Sena komplikationer
- Ökad risk för stroke och hjärtsjukdom
- Retinopati
- Njurfunktionsnedsättning, nefropati
- Känselbortfall och förlamningar Neuropati.
74
Diabetiker med Typ2 når endast upp till polyuri och törst.
Farmakologi
1. Stimulering av Beta celler
Sulfonureider (SU) Katp kanalshämmare. Förstahandsval om ej BMI> 28
Metiglinider som ovan, kortare verkningstid
GLP-1 analog. Stimulerar insulinsekretion, hämmar glukagonsekretion minskar aptit, ökar
betacellsproliferation
DPP4 hämmare. Ökar kroppseget GLP-1 minskar nedbrytningen genom att hämma DPP4.
2. öka insulinkänsligheten
Metformin. Minskad glukosnedbrytning i levern, ökar glukosupptaget i muskel
Tiazolidindioner/ glitazoner. Aktiverar en transkritptionsfaktor. Ger vätskeretention som biv, ej
hjärtsvikt.
3. minska glukosupptag.
Akarbos. Minskar upptaget av disackarider
Lämpligt vid Typ2 med övervikt.används som monoterapi eller tsm med metformin och eller
insulin. Kardiopreventiv.
4. Insulinbehandling vid typ2
Behövs förr eller senare hos alla. P-glukos >16mM trots kost/motion/ lm
2dos- regim. Normalt används en långtidsverkande och en i samband med måltider.
Förklara fettvävens roll vid utveckling av systemisk insulinresistens
och diabetes 2 typer av fettdepåer
- Subkutant
- Visceralt. Det ”farliga” det metabolt aktiva. à ökad riskfaktor för utv av diabetes och
75
CAD.
Adipocyter
UTVECKLING AV ÖVERVIKT
- Lagrar energi i form av TG
- Frisätter energi som ffa
- Endokrina celler, utsöndrar >200 olika hormon.
Adiponektinà Ökar insulinkänslighet
TNFalfaà minskar insulinkänsligheten
Utveckling av övervikt
Preadipocyter
Mogna ”friska” fettceller
1. ökar i storlek, fungerar sämre
2. blir fler
Ökad inlagring
av fett
Stora fettceller frisätter faktorer som
stimulerar till utmognad av
nya fettceller
Dysreglerad
lipidmetabolism
med
ökad
av
Koppling
övervikt
utv.
avfrisättning
insulinresistens
och diabetes
Ectopicmellan
fat depots and
their potentialoch
systemic
and local
effects.
fettsyror-leder
till
ektopisk
fettinlagring
1. Dysreglerad lipidmetabolism med ökat utsläpp av ffa i cirkulationen och fettupplagring i
andra celler än adipocyter.
2. Ändrade mängder av fettcellshormon i cirkulationen
3. Inflammation. M1 makrofager. Inflammatoriskt aktiva och aggresiva.
Ektopisk fettinlagring
Inflammation och insulinresistens
Inflammation
Britton K A , Fox C S Circulation 2011;124:e837-e841
Paracrine effects
Insulin resistance
Copyright © American Heart Association
Macrophage
recruitment
M1 activation
Systemic effects
Insulin resistance
Increased
macrophage
recruitment
Proinflammatory
cytokines
Anti-inflammatory
cytokines
Lean
Weight gain
Obese
76
Förändrade signalvägar ger upphov till insulinresistensen. Insulin binder in till sin receptorà
Mekanismer
för utveckling
av insulinresistens
Istället
för fosforylering
av tyrosinkinas
får vi serin/ treoninkinaskaskaderà Ingen GLUT-4 till
-cellulär nivå
membranet
glucose
p85 PY
X
PY
PI3-kinas
X
p110
GLUT4
PY
IRS
Pser
Pser
PY
PY
Serin/treonin
kinaskaskader
•Dysreglerad lipidmetabolism med förhöjda nivåer av fria fettsyror
i cirkulationen och fettupplagring i andra celler än adipocyter
Redogör för grundläggande principer för aptitreglering •Ändrade mängder av fettcellshormoner i cirkulationen
Hunger
och mättnad reglerar ätandet på kort sikt. Hungern initierar vårt ätande medan den
pradniella
mättnaden
i slutet av måltiden avslutar den. Fram till nästa måltid känner vi av den
•Inflammation
lokalt och systemiskt
postprandiella mättnaden. Vi blir hungriga var fjärde timme, det är så lång tid det tar för
magsäcken att tömmas och för näringsämnen att tas upp.
Sammandragningar i gaster, förändring av glukosnivå i blodet, mängden ffa i blodet och leverns
glykogenförråd delar i reglering av energiintag.
Mättnadskänslan initieras av mägsäckens uttänjning och av att näringsämnen nått övre delen av
tunntarmen så att ex CCK utsöndras.
Aptit skiljer sig från hunger genom att vara en psykologisk önskan att äta något specifikt.
Behöver inte sammanfalla med hunder.
Matintaget minskar vanligen när sympatikus är aktiverat och ökar när parasympatikus är
aktiverat.
Central styrning.
Två kärnor i hypothalamus spelar en viktig roll i mättnad- och hungersignalering.
- VMH- mättnadscenter. Vid stimuli – mättnad
- LHA- hungercentrum. Vid stimuli hunger.
Hunger:
- Hedonisk hunger, belönande ”måste ha” mat. Sött salt och fett.
- Homeostatisk hunger. Behov av energi.
Mättnad
- Magsäcksutspänning
Mättnadshormon:
- Tidig fasà fett och aa i duodenumà CCK frisättning från pancreas
77
- Sen fas à GLP1, leptin
CCK, cholecystokinin
- fett/ protein i duodenum
- CCKà receptor Aà Receptor B i hjärnan à Serotonin
- Mättnad och smärtlindring genom stimulering av VMH
Glukagon like peptid 1, GLP1
- Inkretinhormon- sänker B-glukos
- Bildas i L-celler i ileum.
- GLP1 receptorer i hjärnan.
- Stoppar belöningskänslan
Leptin
- Frigörs från fettväv. à påverkar hypothalamiska POMC neuron.
- Ger mättnad, minskar sötsuget och sökandet efter belönande mat. ”food-seeking”
- Förbränner fett
Insulin
- Frisätts från beta celler i endokrina pancreas
Påverkar POMC neuron i hypothalamusà mättnad
Hormon kopplade till hunger
Ghrelin
- Epsilon celler i pancreas. (större mängd hos foster, tillbakabildas)
- Bildas dock även i hjärna, mage, tarm, placenta, könsorgan
- Hungerhormon, Stimulerar hedoniskt ätandeà via hypothalamus.
- Kopplad till förväntan, motivation och food seking.
- Belöningà dopaminfrisättning..
- Lägre hos obesa, högre hos anorektiker. Feta behöver äta mer för att uppnå samma
utsöndring av Ghrelinà belöning.
Endokannabinoider
- Belöningssystem i hjärnan
- aktiveras ffa av socker
Fastaà Ghrelin à Hunger
Mat i magenà gastrinà histaminà Syrasekretion från parietalcellen
78