Kompendium GI. I-III Homeostas HT-15 Jonas Liefke Sida GI-I 2 2 8 10 11 15 20 28 29 GI-II 35 35 39 42 43 47 50 52 53 56 GI-III 58 58 58 61 62 63 65 72 77 Titel Gastrointesintalkanalen PBL11 Studiemål GI anatomi GI styrning och mekanik Reflexer (svälj, emesis, defekation) Pancreas och spottkörtlar Digestion Absorption GI- endokrinologi GI-farmakologi Levern PBL 12 studiemål Levern och gallblåsans anatomi Galla och enterohepatiska kretsloppet Bilirubin Leverns metabolism Leverns blodförsörjning Detoxifiering Alkohol Lipoprotein Farmakologi Endokrina pancreas & Diabetes PBL 13 Studiemål Endokrina pancreas översikt Insulin Glukagon Kortisol Katekolaminer Makronutrienter och energimetabolism Diabetes Aptitreglering Referenser Boron 2nd ed 2012, Marieb, Vanders föreläsningar och extentor. 1 Mag/tarm/metabolism I (anatomi, histologi, sekretion, motorik, digestion, absorption) PBL 11 GI-kanalen. Studiemål 1. Mag-tarmkanalens uppbyggnad - olika lamina - ENS (lokaliserad,funktion, NT involverade) - Motilitet (Slow wave, Spike potentials, sväljreflexen, magtömning, defekation) 2. Sekretion och hormonell reglering - Salivkörtlarna (utseende och funktion) - Gaster (celltyperna, magsyraproduktion, enzymer och farmaka som påverkar) - Pancreas (galla, enterohepatiska cykeln) 3. Digestion och absorption av kolhydrater, proteiner och fetter 4. Kräkreflexen Beskriv digestionskanalens och de, till denna, associerade organens uppbyggnad anatomiskt och histologiskt Generell funktion - absorption av näringsämnen och vätska - Exkretion av waste - Vätska – och elektrolytbalans - Immunologisk funktion (GALT) gut associated lymphoid tissue. Generell uppbyggnad av GI kanalen, Fyra lager. 1. Mucosa. Slemhinna. a. Ytepitel. Detta skiljer sig mellan de olika delarna av GI b. Lamina propria, lucker bindväv. Innehåller kapillärer, enteriska neuron och immunceller (mastceller). MALT- mucosa associated lymphoid follicles. c. Lamina muscularis interna/ muscularis mucosae 2. Submucosa a. Dense connective tissue b. Större blodkärl, lymkärl och nervfibrer. Meissners plexa- ENS. c. Exokrina körtlaràGI d. Mycket elastiska fibrerà så organet återfår sin storlek efter en måltid 3. Lamina muscularis externa a. Ett inre cirkulärt lager b. Enteriska nerver. Auerbachs plexa/ Myenteriska plexat ENS. c. Ett yttre longitudinellt lager d. Ansvarig för segmentering och peristaltik e. Formar vid flera punkter sfinktrar för att förhindra backflow 4. Serosa/ adventita a. I esofagusà Adventitia. Retroperitonealt b. Serosaàperitonuem viscerale. Mesotelàett enkelskiktat plattepitel. Intraperitonealt 2 Blodtillförsel Den splankniska cirkulationen: de artärer som lämnar aorta abdominalis och försörjer GI organ och leverns portasystem. Får ca ¼ av Co. - Truncus coeliacus - Arteria mesenterica superior - Arteria mesenterica inferior 3 Cavitas oris propria - Mekanisk sönderdelning - Smakà triggar utsöndring av enzym längre ned i systemet - Alfa amylasà påbörjar nedbrytning av kh - Lipas- påbörjar TG nedbrytning - Defensineràantimicroba peptider - Flerskiktat oförhornat plattepitel Pharynx - oropharynx - laryngopharynx - Liknande histologi som i munhålan, dvs flerskiktat oförhornat plattepitel. - Även slemproducerande celler. - Tonsiller- lymfoid vävnad. Oesophagus - Ca 25 cm lång, är kollapsad när vi inte äter - Övre sfinkter. Förhindrar luft in i GI - Nedre sfinkter. Förhindra reflux av vätska från gaster och duodenum. Hjälps av en den kringslutande diaphragma. - Når gaster via hiatus oesophageus - Mucosaà Flerskiktat oförhornat plattepitel som vid övergången till gaster övergår till enkelsktiktat columnärt epitel. Flerskiktat oförhornat skivepitel- Tjockt och håller för mekaniskt slitage - Submucosan innehåller mycket körtlar som sekrerar slem. Dessa töms som svar på att mat trycker till dem på vägen ned. - muscularis externaà Övre 1/3 av är skelettmuskulatur, mellersta 1/3 skelett och glatt, sista 1/3 endast glatt muskulatur. 4 - adventitia, bindväv. Gaster - Tom magsäck- 50ml, fylld 1.5liter. - När magsäcken är tom skrynklas den ihop – vecken: rugae - Omentum minus: från Hepar à curvatura minor - Omentum majus: från curvatura major à anteriort över hela tarminnehållet - Gaster har ett tredje, inre, lager i muscularis externa. Detta går obliqt. - Kraftfull mekanisk sönderdelning och blandning av mat. Ytepitelceller: I mucosan. Enkelskiktat cylinderpitel: Finns på ytan och ner i gastric pits. . - Gobletceller bildar slem, bikarbonat HCO3-, vilket neutraliserar HCL och lägger sig som ett skyddande lager över ytepitelet. Körtlarnas celltyper, Cellerna bildar ett kontinuerligt lager celler runt om i körteln och är förbundna med olika typer av junctions. 1. Mukösa halsceller, mucous neckcells. Dvs ej samma som gobletceller. - Ligger i översta delen av körteln - Bildar skyddande slem, 2. Parietalcell. Finns ej i cardia/ pylorus - Färgas basofilt, - Dominerande i mitten av körteln, ligger blandad med mukösa körtlar i övre delen. Ser ut som stekt ägg, ljusare än chiefcells, kärna i mitten av ljusare cytoplasma. - Innehåller små vesikler med ett reservlager av membran, alltså ej exkretoriska vesikler - Många mitokondrier, den mest mitokondrierika cellen i kroppen - Producerar HCl - Producerar intrinsic factor vilken bildar komplex med Vitamin B12 så att vitaminet kan tas upp i tarmen. - Producerar alkoholdehydrygenas vilket bryter ned alkohol. Alltså påbörjas alkoholnedbrytningen och upptaget redan i ventriculus. - Producerar enzym, K+, H+ ATPas. (med. protonpumpshämmare) 3. Huvudcell/ zymogencell, ”Chief cell”, mörkare ligger i grupper, under parietalceller - Längre ner i körteln - Har mycket ER och vesikler för exocytosà färgas basofilt - Producerar pepsinogen, vilket aktiveras av HCL i ventriculus till pepsinàbryter ned protein. 4. Endokrina celler - Utspridda i körteln, - Kärnorna ses med silverfärgning och ligger ofta basalt - Utsöndrar hormon till blodet genom basalmembranet § G-celler .Gastrin. Ffa i Antrum. Stimulerar HCl production § D-celler. Somatostatin § Ghrelin. Aptithormin àGh prod § Enterochromaffina celler, ECL, Histamin. Stimulerar HCL produktion 5. Stamceller/ progenitorceller - Sitter i övre delen av körteln. - Kan differentieras till samtliga celltyper i körteln 5 - Identifieras i LM när de genomgår mitos, man kan då se kärnan dela sig I cardia och pylorus finns det ej huvudceller eller parietalceller. Samtliga celltyper finns i corpus och fundus. Skyddande barriär: 1. Bikarbonatinnehållande slem över epitelcellerna 2. Epitelcellerna har tight junctions vilka förhindrar att magsyra når de underliggande vävnaderna. 3. Snabb omsättning av epitelceller vilka släpps ut i lumen. Var 3e till 6e dag omsätts ytepitelet. Sekreterande körtlar har lägre omsättningshastighet. Körtlar fundus/corpus regionen Intestinum tenue - Parasympatisk innervering från n.vagus - Sympatisk innervering från plexus mesentericus superior och plexus coeliacus. - Arteria mesenteria superior - Vena mesenterica superiorà vena portaeà levern - Väldigt stor absorptionsyta: § Lång 6 § § § - Plicae circulares, permanenta veck i mucosa och submucosa Villi. Projektioner i mucosan. Inheåller kapillärer och en lacteal (lympha) även muskulatur som gör att villi kan förkortas/ förlängas. Microvilli. Små projektioner av plasmamembranet på cellerna i mucosan. à Brush border. Viktiga pga innehåll av brush border enzym. Histologi: o Enkelskiktat columnärt epitel o Mycket gobletceller. Ökar i antal på väg till colon. o Villi och Microvilli o Lieberkühns kryptor. Innehåller sekretoriska celler, ex panethceller (lysosyme) Minskar i antal på vägen till colon. o Brunners körtlar i duodenum. I submucosa. Tillverkar HCO3o Peyers patchesà ökar mot colon. Lymfoida folliklar. Villus: På ytan av villus finns ett enkelskiktat cylinderepitel - Lymkärl/ lacteal. Börjar blint i villi. Tar upp fettpartiklar och chylomikroner à venol àvenàvena portaeàlever - Glatta muskelceller från muscularis mucosa. - Fenestrerade kapillärer (fenestrerade kapillärer finns även i njurarna). Counter-current system. - Upptag av näringsämnen från basen till toppen- högst kolloidosmotiskt tryck I toppen på villi. Duodenum - Retroperitonealt - Ca 25 cm lång - Papilla duodeni major/ minor från pancreas/ levern/ gallblåsan. Kontrolleras av sfinkter oddi. - Brunners körtlar i duodenum. I submucosa. Tillverkar HCO3Jejunum - Intraperitonealt - 2.5m. - Mesenterium Ileum - Intraperitonealt - 3.5m. - mesenterium Colon. Intestinum crassum - Ökad mängd gobletceller - Mikrovilli - Kyptor istället för villi. Lieberkühns kryptor. - Ökad mängd Peyers plack- lymfoid vävnad. Rectum/ analkanal Enkelskiktat cylinderepitelàFlerskiktat oförhornat skivepitel Rectum- Enkelskiktat cylinderepitel. Sekretion och slemproducerande 7 Analkanal- Flerskiktat oförhornat skivepitel. Mekaniskt slitage.--> Anus- Flerskiktat förhornat skivepitel (hud, inkl hårfolliklar, talg och svettkörtlar) Redogör för mag/tarm kanalens mekaniska aktivitet och de system (neuronala och hormonella) som reglerar aktiviteten Det enteriska nervsystemet. ENS. - En av tre delar i ANS Det submucosala plexat, Meissners plexa. à - Finns i intestinum tenue/ crassum - Innehåller både sensoriska och motoriska fibrer - reglerar körtlar och glatt muskulatur i mucosa Det myenteriska plexat, Auerbachs plexa. à - Finns mellan de cirkulära och de longitudinella muskellagerna i muscalaris externa. Från oesophagus till rectum. - Kontrollerar GI- motalitet, dvs peristaltik och segmentering. Peristaltiken sker ffa automatiskt med lokala reflexbågar inom närliggande områden i GI. Meissners plexa reglerar körtelfunktion. - Kan även regleras genom input från CNS. Ffa via parasympatikus men även en del sympatisk innervering. Parasympatiska innervering sker via n.vagus från pharynx ner till distala colon. Den distala 1/3 får sin innervartion från pelviska nerver. S2-S4 Acetylkolin är den primära preganglionära och postganglionära neurotransmittorn som reglerar både sekretion och motalitet i GI. Vago-vagal reflex.- Det parasympatiska systemet innehåller afferenta neuron som för information från perifera kemoreceptorer, osmoreceptorer och mekaniska receptorer i mucosan. à interneuronàcentrala autonoma centraàEfferent signal àGI trakt. - Effektorcellerna kan vara, SMCs, exokrina körtlar,epitelceller, blodkärl och endokrina körtlar. Vagala reflexer frisätter Vasoactive intestinal peptide VIP eller NO vilka relaxerar och dilaterar i tarmen. ACh från vagus konstringerar. Mekanisk aktivetet - Segmentala kontraktioner av glatt muskelàknådar och mixar matenàökad digestion och absorption. - Propulsion genom en progressiv muskelkontraktionàrelaxation - Sfinkteraktivitetà Möjliggör en reservoar för att hålla kvar mat. Aktiviteten innebär en tonisk aktivitet och en rytmisk aktivitet i de glatta muskelcellerna. - Den intrinsiska rytmiska aktiviteten beror på membranpotentialen i de glatta muskelcellerna som kan oscillera i en subtreshold range med en låg frekvens- slow wave activity. Vid stimuli når de depolarisation- AP. - Slow wave beror på att spänningskänsliga Na+ kanaler öppnasà depolarisering av 8 - cellen leder tillàökad Ca2+ koncàCa2+känsliga K+ kanaler öppnas och repolariserar cellenàNa+ kanaler öppnas osv… Detta system regleras ffa genom förändringar i Ca2+ konc. Detta antingen genom en Gproteinkopplad receptoràIP3àCa2+ utsöndring från ER eller genom öppning/ stängning av Ca2+ kanaler. ACh och mekanisk töjning verkar excitatoriskt medan sympaticus, VIP och NO verkar inhibitoriskt. Gastric motility - magsäcken töjs utan att öka trycket upp till ca 1.5 liter. Detta pga en reflexmedierad relaxation och eftergivligheten i gasters väggar. - Peristaltiken initieras när maten kommer från esofagus ner i fundus och corpus. När maten når pars pyloricum ökar aktiviteten. På detta sätt kan fundus och corpus verka som reservoarer av mat medan pylorus skickar mat vidare. - Pylorus innehåller ca 30ml Chyme 8magsaft) och låter endast små partiklar och vätska nå duodenum. Varje gång material når duodenum (ca 3ml per peristialtisk våg) trycks även sfinktern till vilket gör att maten som är kvar i pylorus åker tillbaka i pars pyloricum och mixas och knådas ännu en gång. - Pacemakercellerna (Cajalceller) finns i det longitudinella muskellagret. De depol/repol ca 3gr/ min. àcyclic slow wave, i.e basic eletrical rhythm. BER. Pacemakercellerna och övriga muskellager står förbundna med gapjunctions vilket gör att rytmiciteten sprider sig genom hela muscularis externa. - Pacemakercellerna sätter endast den rytmiska kontraktionshastigheten, inte kontraktionskraften. De genererar rytmiska subthreshold depolarisation waves vilka sen är ”ignited” genom vidare depolarisation àtreshold genom neurala och hormonella faktorer. Faktorerna är lika de som aktiverar Parietalcellerà stretchreceptorer och Gcellsaktivering vid distension av magsäcken à stimulerar aktivetet i glatta muskelfibrer. Slow-wavesJu kan viamat hormonell och aktivitet. neuronal påverkan förskjutas i mer desto mer depolariserande (ökad kontraktilitet, p.symp.) respektive - Reglering. Magen är oftast tömd efter 4h. Ju större måltid och ju mer vätska desto hyperpolariserande (minskad kontraktilitet, symp.) riktning. mycket fett kan den stanna i magen upp till snabbare töms magen. Om maten innehåller 6h. Ca2+ kanaler öppnas 9 Peristaltik Vid bolus à kontraherar den cirkulära muskulaturen samtidigt som den longitidinella relaxerar Framför bolus relaxerar den cirkulära muskulaturen samtidigt som den longitudinella kontraherar. Reflexer Sväljreflexen. Degluttionation. 22 muskler. 1. Oral/ buccal phase. Volontär. a. Maten tuggas, fuktas och formas till en bolus b. Tungan för bolus bakåt i gommen mot pharynx. Sensoriska banor i n. Trigeminus CN V. 2. Pharyngeal phase. Startar genom att taktila receptorer i oropharnyx registrerar bolusen. Efferenter via n.trigeminus, n.vagus och n. Glossopharnyges a. Tungan blockerar cavitas oris b. Epiglottis täcker trachealmynningen. c. Larynx dras uppåt. d. Övre oesophagala sfinkterna öppnas. 3. Esofagal fas. Peristaltik i esofagus får maten nedåt och cardiasfinktern öppnas av en stretchreflex. Larynx förflyttas nedåt till ursprungsläget. Kräkreflexen, Emesis. Stimuli. Extrem uttänjning av gaster, stark mat, lm/ droger, alkohol, bakterietoxin osv. Vestibularispåverkan. Dvs vagal stimuli. Emetic center i medulla (area postrema). Kräkcentra. Antingen genom en vagal koppling eller genom blodburna molekyler. 1. GI motalitet inhiberas. Dvs peristaltiken upphör. 2. Inandning mot stängd glottis- minskat thorakalt tryck. 10 3. Pylorussfinktern relaxerar 4. Diaphragma och abdominell muskuatur kontraherarà ökat intraabdominellt tryck 5. Nedre esophagussfinktern relaxerarà mat trycks upp mot munnenà övre esofagussfinktern relaxerar. 6. Palatum molle täpper till nasopharynx. Glottis stänger trachea (larynx har flyttat sig uppåt framåt) 7. Innehåll i gaster och kanske duodenum trycks ut. Symtom före kräkning, illamående, svettningar, blek och saliverar. Kräkningar medför snabbt störningar i elektrolyt och syra-basbalansen. Mycket HCl förloras (dvs H+ och Cl-) vilket gör att blodet kan bli alkaliskt. Vätske förloras också. Defekationsreflexen 1. Distension/ stretch i väggen på rectum pga av inkommande faeces à Afferent signal till ryggmärgen 2. Parasympatiska efferenta fibrer stimulerar till kontraktion i VSMCs i rectum och colon sigmoideum och relaxering av den interna sfinktern (glatt muskulatur) 3. Om det är pk att defekera kommer signaler från cortex att skickas ned till m. Sphincter ani externus (skelettmuskulatur). Relaxation à utdrivning. I samband med 3an kommer vi att stänga glottis och spänna bukmuskulaturen för att öka den intraabdominella trycket. Vi kommer också att kontrahera m. Levator ani vilket lyfter analkanalen och gör att faeces lättare lämnar. Beskriv bukspottkörtelns och salivkörtlarnas uppbyggnad och reglering samt förklara deras betydelse för digerering och absorption Glandulae salivares majores, extrinsiska Gl. Parotidea. - Innerveras av n. Glossopharyngeus (IX) - Innehåller endast serösa körtlar. Gl. Submandibularis - Innerveras av n. Facialis, VII. - Har serösa och mukösa körtlar i lika stor utsträckning. Gl. Sublingualis. - Innerveras av n. Facialis VII. - Har ffa mukösa körtlar Glandulae salivares minores, intrinsiska. Ca 10% av utsöndringen. - Utspridda i hela munhålans mucosa 11 Saliv - 97-99.5% H2O, Hypoosmotisk vid lägre flow. Isoosmotisk vid högre flow (parasymp) Högre flöde ger ökat HCO3- högre Na+ och lägre K+. Vid lägre flöde hinner dessa ämnen tas reabsorberas resp sekreras. - pH 6,75-7 - Innehåller Na+, K+, Cl-, HCO3- Mucin (protein) - Alfa-amylas, Lysozyme, Ig, lipas Rensar munhålan och förbättrar hygienen. Löser mat så att vi kan smaka på den. Mjukgör mat så att vi kan forma och svälja den. Amylas påbörjar nedbrytningen av stärkelse. Lipas påbörjar nedbrytning av fett. Skydd mot mikroorganismer i munhålan 1. IgA antikroppar. 2. Lysozyme, förhindrar bakteriell tillväxt i munhålan 3. En cyanidmix 4. Defensin, fungerar som en antibiotika samt som cytokiner àaktiverar lymfocyter netrofiler osv. Reglering av salivproduktion - Produktion, 1000ml – 1500 ml /dag Kontrolleras ffa av paraysmp. - Kemo och mekanorecpetorer i munhålanàsalivatory nc i pons och medullaà CN VII & Cn IX à ökad serös salivering (innehåller stora mängder enzym) - Ach à Muskarin M3 receptorà Ca2+ ökar. Flödet ökar à HCO3- ökar. Seröst slem. Sympatisk aktivering: - NA à alfa och beta recà Ca2+ (alfa) samt cAMP (beta) ökarà ökar flöde men även proteinutsöndringà Muköst slem: Visköst mucos (slem). Mindre HCO3-. Pancreas - Endokrin funktion, (insulin, glukagon, somatostatin). Langerhanska cellöar, alfa, beta och delta-celler. 12 - Exokrin funktionà - Caput pancreatis, corpus pancreatis, cauda pancreatis, vena/ arteria lienalis. - Ductus pancreaticus major, accessorius. M. Sphincter ductus pancreaticus. - M. Sphincter Oddi Är uppbyggd av små lobuler vilka i sin tur innehåller mängder av acinus. Acinus töms i intercalated ducts àinterlobular ductsàductus pancreaticus maj/ min Pancreatisk acinus, sekretorisk enhet. - Utgör sekretoriska enheter och finns inuti lobulerna - Loberna består av 15-100 acinar celler vilka samtliga har en yta mot och tömmer sig i intercalated duct - Acinarcellerna producerar de digestionsenzym som utsöndras i duodenum och innehåller således mängder av zymogena granulae. Lämnar cellen genom exocytos. Primärsekretion. - Acinarcellerna producerar även en plasmaliknande NaCl rik vätska som hjälper enzymerna att nå duodenum. Reglering - Det viktigaste stimulit för proteinutsöndring för acinarcellerna är aktivering av CCK receeptorer och ACh muskarina receptorer. GproteinàPLCàCa2+ koncàökad enzym sekretion - Det är ffa Ca2+ som är 2nd messenger och stimulantia för enzymutsöndring från acinarcellerna. Till viss del sker utsöndringen även pga en ökning i cAMPàPKA (detta utförs av sekretin, VIP och CCK) Pancreatisk duct-cell - Viktigaste funktion är att utsöndra HCO3- för att buffra det låga pH i chyme som kommer från gaster. Hjälper även att föra acinarcellernas protein mot duodenum. - Det viktigaste stimulit för utsöndring av HCO3- är sekretin. Adenylyl 13 - cyklaseàcAMPà pkAà fosforylerar CFTRà Ut med Cl- (bygger upp gradient) Även ACh aktiverar utsöndring av HCO3-. Detta genom en ökad CA2+ koncentration. HCO3- kan nå cellen via en Na+/ HCO3 exchanger eller genom karbanhydrasà CO2+H2O à HCO3- + H+. Den apikala ytan innehar många Cl-/HCO3 exchanger vilka får ut HCO3- i lumen av ducten. För att få ut Cl- till lumen finns en viktig anjonskanal à CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductanse regulator. cAMP aktiverad CL-kanal. Pancreas juice. - ca 1.5 liter/ dag - innehåller ca 20 olika protein, många i inaktiva stadierà zymogen. Proteaser, lipaser, amylaser och nukleaser. - Rik på Ca2+ och HCO3-. Bikarbonat neutraliserar pH och fasciliterar micellbildningen av lipider i tunntarmen. - Vid en måltid ökar utsöndringen från exokrina pancreas upp till 5-20 gånger högre än vid basalnivån. Innehåller - Trypsinogen omvandlas till trypsin av enteropetpidase i duodenum - trypsin aktiverar två andra pancreasenzym à 14 § § - carboxypeptidas chymotrypsin. Amylas Elastas Lipas och colipas Fosfolipas Kolesterol-ester lipas Ribo/deoxyribonukleas Reglering: Cholesystokinin CCK från Duodenala I-celler (neuroendokrina celler) stimulerar enzymsekretion från acini - Det viktigaste stimulit för utsöndring av CCK från I-celler är lipider, peptider och aminosyror. - CCK stimulerar utsöndring från acinus genom att binda till en CCK receptor och genom att aktivera parasympatikus àn.Vagusà ACh utsöndringà Sekretin från S-celler i duodenum stimulerar HCO3- och vätskeutsöndring från duct-cellerna. - Stimuli: lågt pH i duodenum, < 4.5pH. Även Lipider och gallsalter ger en viss stimulering. Tre faser av Pancreatisk sekretion Kefal Gastrisk fas Intestinal Syn, lukt, smak Distension aa, ffa, H+ n. Vagus 25% av enzymsekr. n. Vagus 10-20% n. Vagus +CCK, Sekretin 50-80% Enterohepatisk reflex. Högre flöde/ ökat stimuli ger ökad HCO3- koncentration. Minskad pankreas sekretion: - Fett i distala delen av tunntarmen minskar sekretionen från pancreas genom peptid YY, PYY. Detta utsöndras av neuroendokrina celler i distala ileum och colon. - Somatostatin från D-celler och glukagon från endokrina alfa-celler i pancreas Mekanismer som skyddar pancreas från autodigestion - Utsöndring av protein som inaktiva prekursorer - Uppdelning av olika enzym i olika granula. Förklara hur födan digereras samt hur näringsämnen tas upp från tarmlumen till blodbanan och processas vidare (se även Mag/tarm/metabolismveckorna II-IV) Munnen - Mekanisk bearbetning - Kemisk bearbetning. Amylasà bryter ned polysackarider (stärkelse och glykogen) - Deglutinationàsväljning. § Den buckala fasen. Denna sker voluntärt. Involverar 22 olika muskelgrupper. Tungan 15 § Den pharyngeala- fasen sker reflexmässigt när mat når området. (ffa n. Vagus) Den övre esofagala sfinktern öppnas och larynx höjs samtidigt som epiglottis läggs över larynx. § Den esofagala fasen- maten kan transporteras vidare ner till magsäcken genom esofagus. Det tar ca 8 sekunder för maten att nå gaster från oropharynx, ca 2 sekunder för enbart vätska. - Ingen absorption Pharynx och oesophagus - Endast passage av mat - Propulsion - Övre och nedre sfinkter i oesophagus. Övre ser till att luft inte kommer ned. Nedre ser till att sluta cardia à förhindra reflux. Gaster - Muscularis externaà Obliqa, circulära och longitudinella fibrer à sönderdelar, mosar och blandar maten som kommer ned i gaster. - Parietalceller utsöndrar HCl vilket drastiskt sänker pH. Det låga pH verkar som en skyddande barriär mot bakterier. - Chief-cells utsöndrar pepsinogen vilket aktiveras av lågt pH till pepsin vilket i sin tur påbörjar hydrolys av protein till peptider. - Protein denauteras av HCl vilket underlättar den eynzymatiska nedbrytningen. Om peptidkedjorna vecklas ut är de mer tillgängliga för enzym. - (spädbarn utsöndrar rennin, vilket bryter ned kasein) - Alkohol och aspirin kan tas upp av mucosanàblod (fettlösliga) - Parietalcellerna utsöndrar även intrinsic factoràBehövs för att tarmen ska kunna ta upp Magsäck, ventriculus, gaster vit B12 vilket behövs för att producera mogna erytrocyter. (brist ger perniciös anemi) Reglering av sekretion i gaster - Ca 2.5 liter per dag. - Pepsinogen- Chief cells. 16 - HCL och intrinsic factor (IF)- parietal celler HCO3-, från mukusproducerande celler nära lumen på gaster. Bildar en skyddsbarriär (67pH) över epitelcelelrna från det låga pH(1-2 pH) som HCl skapar ute i lumen. Nervös kontroll genom vagus. Lång reflexbåge Nervös kontroll genom lokala enteriska nerver. Kort reflexbåge Hormonell kontroll, ffa gastrin. Fas 1. Kefaliska fasen. Cephalic phase. N.vagus - Magsaft utsöndras redan innan maten har kommit ner i magen. - Kemoreceptorer/ luktreceptorer/ syn- betingning, cortex och hypothalamusàmedulla n.vagusàenteriska gangliaàstimulerar körtlar i gaster. Fas 2. Gastriska fasen, står för ca 2/3 av alla gallsaft. N. Vagus + lokala relfexer+ hormon. - När maten når magen initieras neurala och hormonella svar. - Myenteriska reflexer (lokala reflexbågar ENS) och vagovagala (n. Vagus) reflexer à båda leder till àAch frisättningàkörtlar i magenà ökad mängd magsaft. - 3-4 timmar lång. - De viktigaste stimulin är uttöjning, peptider och förhöjt pH. à gastrinproduktion i Gcellerà HCl produktion i parietalcelleràminskat pH. - Protein verkar som en bas i magen och höjer pHà gastrinutsöndringà HCl ustöndring à sänkt pHà gastrinceller inhiberas osv. - När maten har passerat och pH är lågt igen kommer gastrinutsöndringen att minska vilket gör att vi får minskad utsöndring av HClà högre pH. Fas 3 Intestinal phase. Hormonellt - Excitatorisk fas. När maten når duodenum frisätts ett hormon som liknar gastrin vilket gör att gaster fortsätter att producera magsaft. - Kort därefter kommer det låga pHt tsm med halvt nedbrutna protein och fett i duodenum att verka inhiberande àenterogastriska reflexen. à 1. n.vagus inhiberas, 2. lokala reflexer inhiberas och 3. sympatiska efferenter aktiveras så att pylorussfinktern kontraherar. - Den enterogastriska reflexen medför en utsöndring av enterogastrinerà Sekretin, cholecystokinin (CCK) à inhiberar magsaftproduktionen. Reglering av sekretion från parietalceller H+ - H+ når lumen i gaster genom en protonpump (K+/H+ ATPas) i parietalcellen - H+ koncentrationen i parietalcellernas utsöndring är över 1 miljon högre än i plasma. pH1 - Parietalcellen har karbanhydras vilken katalyserar CO2+H2Oà HCO3- och H+ - H+ pumpas ut via protonpumpen (i antiport med K+ från lumen) - HCO3- når blodet via antiport med Cl- . Cl- Cl- transporteras in i parietalcellen genom en antiport med HCO3- medan då HCO3skickas utåt till plasma. Cl- lämnar sedan cellen på den lumenala sidan mha en symport med K+. K+ från lumen pumpas in i parietalcellen igen när H+ pumpas ut. Via K+/H+ ATPas. Dvs 17 Parietalcellen protonpumpen. Läkemedelföra?inhiberaellerneutraliserasyra Parietalcellen Mediatorer som påverkar parietalcellernas sekretion Stimulerande: - Histamin. Lokalt hormonà cAMP - Gastrin. Peptidhormonàökad Ca2+ konc - ACh, neurotransittorà ökad Ca2+ konc Inhiberande - Prostaglandiner, PGE2,I2. Lokala hormon à hämmar cAMP - Somatostatin. Histamin - ECL-celler. Enterochromaffina celler, innehåller histamin - Dessa ligger i närheten av parietalcellerna - Utsöndring av histaminà H2 receptorn på parietalcellernàökad cAMP Gastrin - syntetiseras av G-celler i antrum pyloricum - Frisätts som svar på ökat pH. Hämmas vid lågt. - Stimulerar histaminutsöndring och således även HCl från parietalceller - Gastrinà gastrin/cholecystokinin (CCK2) receptor på ECLàökad intracellulär Ca2+ samt ökad histaminsyntes i ECLceller. à Histamin stimulerar parietalceller Acetylcholin - frisätts från postganglionära kolinerga neuron (n.vagus) och stimulerar M3 receptorer på parietalcellerna - ökar intracellulärt Ca2+à stimulerar utsöndring av H+ - Inhiberar även somatostatinutsöndringà ökar effekten på parietalcellerna 18 Inhiberande: Prostaglandiner - Syntetiseras av många celler i GI - De viktigaste är PGE2 och PGI2. - De har en cellskyddande effekt, ex ökad HCO3-, ökar mucinutsöndringen, minskar HCl genom att binda till ECL celler och genom att binda in på parietalceller. Somatostatin - Ett hormon som frisätts från D-celler från flera områden i magen och har en parakrin effekt - Receptor SST2 på G-celler, ECL-celler och på parietalceller - Minskar utsöndringen av samtliga ovanstående hormon. Dvs hämmar gastrin, histamin och HCl utsöndring. 19 Absorption I princip alla makronutrienter, 80% av elektrolyterna och det mesta vattnet tas upp i tunntarmen. De mesta absorberas redan innan chyme når ileum. - De flesta nutrienter tas upp genom aktiv transport genom cellerna, dvs trancytos. àblodet à venae portaeàhepar - Fett tas upp genom passiv diffusionà lectealer i tarmepiteletà Lymfaà ductus thorasicusà angulus venoususà blod Absorption, exempel på olika näringsämnen Kolhydrater Basic: NNR- 45-60E% Dagligt intag av Kh är ca 250-300g/ dag. Dettta är ffa i form av stärkelse (polysackarid) och från disackarider (olika typer av socker). För absorption behöver vi bryta ned dessa föreningar till monosackarider. Cellulosa och komplexa polysackarider i växtbaserade livsmedel kallas gemensamt för ”fiber”. Vi behöver få i oss 25-35g fibrer varje dag (NNR). Fibrer kan inte brytas ned i tunntarmen utan går vidare till kolon där vissa av dem kan brytas ned av tarmbakterier. Stärkelse är en polysackarid och består av enbart av glukos. Disackarid Monosackarider Sackaros: Glukos+fruktos Laktos: Glukos + galaktos 20 Maltos: Glukos+Glukos Na+gradient Upptaget av kolhydrater drivs av en enterocytens låga intracellulära Na+koncentration. Denna upprätthålls genom basolaterala Na/K- ATPas. 3 Na pumpas ut medan 2K pumpas in när 1 ATP förbrukas. Nedbrytning Salivens alfa- amylas påbörjar nedbrytningen av stärkelse i munnen men står endast för ca 5% av den totala nedbrytningen då gasters låga pH inaktiverar enzymet. Tunntarmen står för resterande 95% av kh nedbrytningen. Pancreatiskt alfa-amylas bryter ned polysackarider till disackarider, ffa maltos men även sackaros och laktos. Dessa bryts sedan ned till monosackarider av enzym på enterocyternas mikrovilli; brush border enzymes. Här verkar Maltas, sackaras och Laktas på resektive disackarid. Absorption i enterocyten Det är endast monosackarider som kan absorberas. Glukos och galaktos tas upp i enterocyten genom en kopplad Na+ kotransport- SGLT-1, sodium-glucose cotransporter. Fruktos kommer in i enterocyten genom fasciliterad diffusion via en GLUT5 transportör. Monosackariderna lämnar enterocyten genom fasciliterad diffussion via GLUT-2 transportörer på det basolaterala membranet. à intersitiet. Från interstitiet diffunderar de över till blodet genom porer i kapillärerna. Vi har en stor kapacitet att ta hand om KH, efter endast 20% av tunntarmen är allt kh absorberat. Protein - Enligt NNR ska E% vara mellan 10- 21 the amino acid composition of the protein, by the source of acid and thus whose intragastric pH is always >7) do not protein, and by food processing. Thus, proteins rich in have increased fecal nitrogen excretion. proline and hydroxyproline are digested relatively less comFive pancreatic enzymes (Table 45-2) participate in pletely. Cooking, storage, and dehydration also reduce the protein digestion and are secreted as inactive proenzymes. completeness of digestion. In general, protein derived from Trypsinogen is initially activated by a jejunal brush border animal sources is digested more completely than plant enzyme, enterokinase (enteropeptidase), by the cleavage of protein. a hexapeptide, thereby yielding trypsin. Trypsinogen is also 20%. In addition to dietary sources of protein, significant autoactivated by trypsin. Trypsin also activates the other - endogenous Genomsnittsintaget av protein Sverige 90g. proteolytic proenzymes. The secretion of proteoamounts of protein are secreted into ithe gastro- är capancreatic Proteinupptaget ffa i övre delen and av tunntarmen. intestinal -tract, then conserved sker by protein digestion lytic enzymes as proenzymes, with subsequent luminal actiabsorption. Such endogenous sources represent ~50% of vation, prevents pancreatic autodigestion before enzyme Nedbrytning the total protein entering the small intestine and include secretion into the intestine. dem och gör - Proteins nedbrytning påbörjas i gaster där den sura miljön denatuerar enzymes, hormones, and immunoglobulins present in saliPancreatic proteolytic enzymes are either exopeptidases sidokedjorna mer lättillgängliga för enzymer. vary, gastric, pancreatic, biliary, and jejunal secretions. A or endopeptidases and function in an integrated manner. • source Pepsinogen utsöndras frånischief cells och aktiveras pepsin av det pHt iare lumen. I second large of endogenous protein desquamated Trypsin, till chymotrypsin, andlåga elastase endopeptidases lumen på asgaster påbörjar pepsin nedbrytningen protein peptider. intestinal epithelial cells well as plasma proteins that the withavaffi nity fortill peptide bonds adjacent to specific amino small Pancreas intestine secretes. acids, thus resulting in the production of oligopeptides with frisätter trypsinogen till duodenum där eneropetidaser aktiverar detta till trypsin. Neonates canaktiverar absorb substantial intact protein two toEx sixChymotrypsin amino acids. In contrast, Trypsin i sin tur amounts mängderofav andra peptidaser. och the exopeptidases—carfrom colostrum (see Chapter 57) through the process of boxypeptidase A and carboxypeptidase B—hydrolyze peptide Carboxypeptidaser. endocytosis. This mechanism is developmentally regulated bonds adjacent to the carboxy terminus, thereby resulting in • Carboxypeptidas ned peptiderna tillamino aa, från carboxyländen and in humans remains active only och untilaminopeptidase ~6 months of age. bryter the release of individual acids. The coordinated action resp aminoänden. Dessa finns på brush border på mikrovilli på enterocytens apikala sida. På brush border finns över 20 olika enzym som bryter ned peptider. Table 45-2 Pancreatic Peptidases Proenzyme Activating Agent Active Enzyme Action Products Trypsinogen Enteropeptidase (i.e., enterokinase from jejunum) and trypsin Trypsin Endopeptidase Oligopeptides (2-6 amino acids) Chymotrypsinogen Trypsin Chymotrypsin Endopeptidase Oligopeptides (2-6 amino acids) Proelastase Trypsin Elastase Endopeptidase Oligopeptides (2-6 amino acids) Procarboxypeptidase A Trypsin Carboxypeptidase A Exopeptidase Single amino acids Procarboxypeptidase B Trypsin Carboxypeptidase B Exopeptidase Single amino acids Absorption Återigen drivs aa upptaget genom en Na+ gradient. På den basolaterala sidan finns mängder av Na/ K-ATPaser som upprätthåller koncentrationsgradienterna. Den intracellullära koncentration av H+ är också låg. • Aa tas in i enterocyten genom en kopplad Na+transport. • Olika transportörer med olika specificitet för de 20st olika aa. • Små peptider, 2-3, aa långa absorberas via en sekundär aktiv transport kopplad till H+. - a transportörer på lumenala sidan. Många är kopplade till en aktiv transport av Na+. Korta kedjor med 2-3 aa kan tas upp och sedan hydrolyseras inuti epitelcellernaà når blodet via diffusion. En liten mängd intakta protein kan tas upp och ta sig igenom enterocyten till interstiiet. Detta sker då genom endo- resp exocytos. Detta ses ffa hos spädbarn som behöver få i sig antikoppar från mamman. Inuti enterocyten Di- och tripeptiderna hydrolyseras till aa inuti cellen av dipeptidaser och tripeptidaser. 22 the apical arrhea. Early ary disorder presumably r studies of ult in single ch prevents individuals. do not have ucose reaburs through digest proteins to peptides, but enzymes present at the brush border digest the peptides to amino acids, which are then absorbed. Third, luminal enzymes may digest proteins to peptides, which are themselves taken up as oligopeptides by Epithelium Lumen Interstitial space One of many brush-border peptidases (AA)4 Gastric and pancreatic peptidases eference for 1 has two (1) a hexose can form a SGLT1 does eochemistry, orms a five- Tripeptidase (AA)3 Oligopeptides (AA)n + Proteins se across the ed diffusion. sporter, idengar transport ytes. GLUT2 al to GLUT5, ose from the AA (AA)2 (AA)2 H+ AA AA PepT1 + Amino acids AA H ilitated mbrane he tion is inof both a observations port systems s established or fructose membrane is of the GLUT mainly in the (AA)3 AA + AA One of many AA transporters + AA Dipeptidase AA Na+ Figure 45-6 Action of luminal, brush border, and cytosolic peptidases. Pepsin from the stomach and the five pancreatic proteases hydrolyze proteins—both dietary and endogenous—to single amino acids, AA, or to oligopeptides, (AA)n. These reactions occur in the Fett lumen of the stomach or small intestine. Various peptidases at the NNR 45-40E%, varav mättade <10%, fleromättade 5-10%, resten enkelomättade. brush borders of enterocytes then progressively hydrolyze oligopeptides amino acids. amino acids are directly taken av up en by any Vi fårto främst i ossThe triglycerider. Dessa består glycerolmolekyl bundet med esterbindningar of several transporters. The enterocyte directly absorbs some of the till 3 fettsyror. small oligopeptides through the action of the H+/oligopeptide cotransporter (PepT1). These small peptides are digested to amino acids by peptidases in the cytoplasm of the enterocyte. Several Na+-independent amino acid transporters move amino acids out of the cell across the basolateral membrane. Lipider Digestion: Absorption: 23 Absorption: Pancreatiskt lipas lingualt och gastriskt lipas katalyserar brytningen av bindnignarna mellan 1a och 3e fettysran och glycerolmolekylen. Triglyceridà lipasà 2 ffa + monoglycerid. Kolesterolester hydrolase bryter bindningen mellan kolesterol och fettsyror. Fosfolipas bryter bindningen mellan lysolecithin och fettsyror Emulsion och micellbildning: Lipiderna är hydrofoba och kommer att aggregera till stora miceller (fettdroppar) i duodenum. Eftersom pancreatiskt lipas är hydrofilt kan det bara komma åt TG på utsidan av dessa stora fettdroppar. Därför utsöndras galla från levern/ gallblåsan vilket kommer att emulsifiera de stora fettdropparna till massor av mindre dropparà ökar ytan som lipaset kan arbeta på. Det är ffa fosfolipider (lesitin) från galla och gallsalter som medför denna emulsifiering. Den ickepolära sidan av fosfolipiden/ gallsalterna binder till den ickepolära insidan av fettdropparna och coatar således fettdropparnaà de kan inte längre aggreggera. För att pancreatiskt lipas ska kunna verka utsöndrar pancreas colipas och de binder tsm in på emulsionsdropparna. För att snabba på processen ytterligare bildas miceller (mindre versioner av emulsionsdropparna) vilka består av gallsalter, fosfolipider fettsyror och monoglycerider. De polära ändarna riktas utåt medan de ickepolära ändarna riktas inåt. Micellerna befinner sig hela tiden i ett equilibrium mellan att brytas ned och byggas upp. I denna process kan monoglycerider och ffa tas upp av enterocyten. Upptaget Detta sker genom diffusion. Inuti SER i enterocyterna resyntetiseras ffa och monoglyceriderna till nya triglycerider. Detta medför att koncentrationen av monoglycerider och ffa i cytosolen förblir låg vilket behåller koncentrationsgradienten och diffusionen från tarmlumen kan fortsätta. Triglyceriderna tas upp i golgi, fuserar med kolesterol, fosfolipider och apoprotein och bildar lipoproteiner; kylomikron eller VLDL. Vesikeln fuserar med cellmembranet och kylomokronen kommer ut ur cellendär den tas upp i lactealer i villià ductus thorasicusà angulus venoususà blodet. 24 - Utan micellerna flyter bara fettet ovanpå chymet och kan inte tas upp av epitelcellerna. Fettabsorption är ofta klar när chymet når ileum men om gallsalterna saknas åker fettet vidare och lämnar kroppen via faeces (flyter på vattnet i toan). H2O absorption - Sker genom osmos. Finns inga aquaporiner i GI 80% av vattnet tas upp i tunntarmen. Sker i samband med att Na+/ Cl tas upp från tarmen. Vattenupptaget är alltså kopplat till elektroylytupptag. Tarmen belastas med ca 9 liter H2O per dag. Tunntarm 7, tjocktarm 2. Ca 1 liter av dessa sekreteras från slutet av tunntarmen. Dessa måste tas upp. Endast ett litet svinn på ca 100 ml. Vitaminabsorption - Fettlösiga vitaminer ADEK löses upp i fett via maten och tas upp i miceller och kommer således in i epitelcellerna i tarmen via passiv diffusion. För att ta upp dessa vitamin krävs ett samtidigt intag av fett. - Vitaminernas upptag kommer att försämras vid problem med gallan. - Vattenlösliga vitamin tas upp genom diffusion eller specifika transportörer. - Vitamin B12 (kobalamin) kräver intrinsic factor från parietalcellerna. Tas sedan upp genom endocytos i distala ileum. Elektrolyter - De flesta joner tas upp i hela tunntarmens längd. - Na+ upptag är kopplat till aktiv absorption av glukos och aa. - Na/H exchanger på apikala sidan. à utbytet stimuleras av höga halter av HCO3- Na+ pumpas aktivt ut av Na/K pumpen basolateralt. - Cl- transporteras aktivt in i epitelcellen. Cl- /HCO3- exchanger. Även en passiv transcellullär och paracellullär Cl- absorption. - K+ tas upp genom koncentrationgradienter, när vatten tas upp från tarmen kommer koncentrationen K+ utanför tarmen vara låg och K+à ut från tarmen/ absorption. Netto blir H+ utsöndring och HCO3- utsöndring till tarmen. 25 Järn och calcium är undantag och tas ffa upp i duodenum. Järn • • - Ca 10% av järnet i födan tas upp. Icke-hem järn och hemjärn tas upp genom olika apikala transportörer. Hemjärn tas lättare upp. Icke-hemjärn kan nå tarmen som Fe3+ och Fe2+. Fe3+ reduceras till Fe2+ innan järnet tas upp. Järnet tas upp via DMT. Fe2+ tas in i cellen genom cotransport med H+ (H+ gradient) Hemjärn Fe2+, tas upp genom HCP1 och bryts mha heme-oxygease ned till Fe3+, CO och biliverdin. Enterocyten omvandlar Fe3+ till FE2+ vilken sedan tar samma väg som icke hemjärn. Biliverdin omvandlas till bilirubin. Fe2+ binds till mobilferrin i cytosolen vilken transporterar järnet till den basolaterala sidan. Järn lämnar cellen via Ferroportin- det basolaterala transportproteinet. I blodet binder järnet till transferrin. Järn transporteras som Fe2+. Celler tar upp järn via transferrinreceptorer à endosom. Transferrin återgår till cirkulationen medan Järn släpps i cytosolen. Inuti celler lagras järn genom att binda till ferritin. Kan binda 4000 järnmolekyler. Järn lagras ffa i lever, benmärg, hjärta och mjälte. Om vi har brist på järn kommer absorptionen och frisättningen till blod att öka. à ökat uttryck av DMT-1 och ferroportin i enterocyterna. DMT-1- det apikala transporören av Fe2+ Kroppen har inget effektivt sätt att göra sig av med järn utan kommer vid omsättning av epitelet bli av med det järn som finns lagrar tsm med ferritin. Upptaget beror på järnkoncentrationen i blodet. När koncentrationen av fritt järn ökar sker en ökad transkiption av ferritin vilket gör att endotelcellerna binder upp mer järn. När konc minskar minskar även ferritintranskription à ökad plasma konc. Hematomakros- lagring av järn i flertalet vävnader, ex lever och hjärta. Icke- hemjärn hämmas av- Kaffe (tanniner), fullkornsprodukter (fytater) polyfenoler (vin, te choklad) och kalcium. Stim av VitC. Hemjärnupptag hämmas av kalcium. Förråden av järn i korppen upgår till ca 4-5g. Ffa i hemoglobin och myoglobin. Även som transferrin och ferritin. Den dagliga exkretionen är 0.6mg för män och 1.3mg för kvinnor. 26 (e.g., absorptive hypercalciuria) have normal Mg2+ absorption. Along with active Mg2+ absorption in the ileum, the rest of the small intestine absorbs Mg2+ passively. pathway for iron excretion exists. Except in menstruating women, who require ~50% more iron in their diets, very little iron is lost from the body. Dietary iron comes primarily 1A Dcytb reduces nonheme Fe3+ to Fe2+. Plasma transferrin Mobilferrin Dcytb Fe FP1 Fe2+ 3+ 2+ Fe Nonheme Fe2+ absorption Hephaestin 2+ Fe Fe2+ 2+ Fe DMT DMT cotransports Fe2+ with H+. 1B H Heme oxygenase + Heme Bilirubin CO O2 Heme Fe2+ absorption + Biliverdin Interstitial space Duodenal enterocyte Lumen Heme Fe2+ enters by unknown mechanisms. 1C Heme oxygenase oxidizes the Fe2+ in heme, and then releases Fe3+. 2 Fe2+ transfers to mobilferrin. 3 Blood Fe2+ leaves the cell via ferroportin (FP1) and after hephaestin oxidizes it to Fe3+, the iron binds to transferrin in plasma. 4 Figure 45-18 Absorption of nonheme and heme iron in the duodenum. The absorption of nonheme iron occurs almost exclusively as Fe2+, which crosses the duodenal apical membrane through DMT1, driven by a H+ gradient, which is maintained by Na-H exchange. Heme enters the enterocyte by an unknown mechanism. Inside the cell, heme oxygenase releases Fe3+, which is then reduced to Fe2+. Cytoplasmic Fe2+ then binds exits the enterocyte to mobilferrin for transit across the cell to basolateral membrane. Fe2+ iprobably Kalciumabsorption är tajt reglerad tillthecirkulerande kalcium blodet. through basolateral ferroportin. The ferroxidase activity of hephaestin converts Fe2+ to Fe3+ for carriage in the Ca2+ kan tas upp passivt längs hela tarmen, paracellullärt. blood plasma bound to transferrin. Kalcium - Den aktiva transporten, transcellulärt, regleras via den aktiva formen av vitamin D, vilken fasciliterar Ca2+ absoprtion genom transkription av transportörerna och calbindin Upptaget sker i duodenum i 3 steg. 1. Apikalt finns Ca2+ kanaler som drivs av en elektrokemisk gradient. 2. Cytosoliskt: Ca2+ binder till calbindin som buffrar intracellulär Ca2+. 3. Basolateralt finns Ca2+/ Na exchangers (Ca ut) och Ca/H (Ca ut) pumpar. - Minskad Ca2+ konc i blodet à PTH hormon från parathyroideaà Aktivering av Vit D i njurenà Ökat uttryck av Ca2+ transportörer i enterocyterna. Ca2+ transporteras fritt joniserat 1.2mmol/l (50%) eller bundet till albumin 45%. Ökad PTH - Ca2+ release från benmatrix - ökar reabsorptionen av Ca2+ i njurarna. - Stimuelrar aktiveringen av VitD i njurarnaà vilket ökar Ca2+ absorptionen i tarmen. 27 Section VII • The Gastrointestinal System Intestinal lumen Epithelial cell 1,25-dehydroxyvitamin D [Ca2+] 100 nM 2+ Free [Ca ] =~1 mM Interstitial space + 3 Na Free [Ca2+] =1.2 mM Ca2+ mRNA Blood Nucleus Transcellular Protein synthesis 2+ Calbindin Ca Ca2+ Ca2+ Calbindin H+ Ca2+Calbindin Ca2+ Paracellular Figure 45-17 Active Ca2+ uptake in the duodenum. The small intestine absorbs Ca2+ by two mechanisms. The passive, paracellular absorption of Ca2+ occurs throughout the small intestine. This pathway predominates, är kroppens största endokrina organ.- 9m lång. Ca 50 peptidhormon but it Mag-tarmkanalen is not under the control of vitamin D. The second mechanism—the active, transcellular absorption of och lika 2+ 2+ mångaonly receptorer har hittats. avthe ämnena fungerar bådemembrane som neurotransmittor och som in the duodenum. Ca Flera enters cell across the apical through a channel. Ca —occurs is buffered binding proteins, such as alla calbindin, is also taken up into intracel- cellerna Insidehormon. the cell, the Ca2+av Flera ämnenabyfinns i flera varianter, med and olika funktion. De endrokrina 2+ across the basolateral lular organelles, as the öppna endoplasmic Theöppna enterocyte extrudes kan vara such antingen eller reticulum. slutna. De finnsthen både i tarmCaoch i antrum medan de stängda membrane through a Ca2+ pump and an Na-Ca exchanger. Thus, the net effect is Ca2+ absorption. The active finns i fundus gastricus. 2+ form of vitamin D (1,25 dihydroxyvitamin D) stimulates all three steps of transcellular Ca absorption. Gastrointestinal endokrinologi Proceser som styrs genom hormoner från GI innefattar: - Metabolism - Syra-sekretion - Peristaltik Hemochromatosis - Matsmältning - Mättnad ereditary hemochromatosis (HH) is a relatively common The HFE gene that is associated with HH is related to the - (3Magtömning inherited disorder to 5 persons per 1000 of north- major histocompatibility complex (MHC) class I family. More western European ancestry are homozygous) which than 80% of patients with HH are homozygous for a missense Ex. Peptidhormon: Gastrin och inCCK he body absorbs Aminhormon. excessive iron from the diet. och This Histamin. autosomal mutation (C282Y) in HFE. However, the role of this mutated Serotonin ecessive disease Följande becomes clinically cant only in homo-endokrinologi: gene in hemochromatosis is not yet clear because the penehormonsignifi innefattas i magens ygotes. If left untreated, HH can be fatal. The excess iron is trance of hemochromatosis in individuals with the C282Y allele - Gastrin- G-celler stim av aa (förhöjt pH), verkar stim på på parietalcellerà HCl tored in the liver, where it reaches toxic concentrations. Cir- is very low (<5%). Attention has also focused on hepcidin, a - and Somatostatin, D-cellerisi gaster. lågtedpH. Hämmar hosis eventually results, the risk of hepatoma greatly Frisätts recentlyvid identifi hepatic proteingastrin that appears to play a critical - Serotonin EC-celler i gaster, frisätts magen.--> ncreased. Iron also ultimately accumulates in other organ roleav in mat the iregulation, by kontraktion body iron stores, of duodenal iron ystems, where it causes (diabetes melliabsorption. - pancreatic Histamin,damage ECL- celler, stim av gastrin, verkar på parietalcellerà HCl us), bronze pigmentation of the skin, pituitary and gonadal Because body iron stores reduce iron absorption, - Ghrelin.P/D1 celler i gaster. Frisätts av fastaincreased och hämmas av mat. Ger hunger. Ökar ailure, arthritis, and cardiomyopathy. The disease hardly ever hemochromatosis represents an inappropriately high rate of magtömning. H becomes apparent before the individual enters the third decade iron absorption relative to body iron stores. Because hepcidin of life. Women are relatively protected as long they are pre- downregulates both DMT1 expression and iron absorption, Tarmens endokrinologi menopausal, because their monthly menstrual flow keeps total hemochromatosis may represent a defect in the regulation of Secretin. S- celler i duodenum ocj jejunum. Stim av Ökar HCO3 från the brunners körtlar body iron stores relatively normal. hepcidin, butlågt thepH. relationship between HFE gene and The diagnosis can made by detection of elevated iron hepcidin is not known. It is possible that a mutated HFE gene och be pancreas. and transferrin-saturation levels and elevated ferritin. A liver causes an inappropriately low hepatic hepcidin expression, thus biopsy is confirmatory. resulting in hemochromatosis. Treatment, reminiscent of the medieval approach to disease, The relationship between hepcidin and iron absorption has 28 s to remove (phlebotomize) one or even several units of blood also been identified in the anemia of inflammation, caused 1 unit = 500 mL) from the patient on a regular basis until the by a reduction in duodenal iron absorption. In this setting, the ron overload is corrected, as evidenced by normal plasma cytokine interleukin-6 stimulates hepcidin expression, which, in CCK- I-celler i duo + jej. Frisätts av fett och aa. à galla + mättnad. Stim somatostatinà hämmar syracekretion. Motilin. Mo-celler i duo, jej. Frisätts vid fasta (efter 120 min) initierar peristaltik. Ökar magtömning. Somatostatin. D-celler i hela tarmen. Parakrin hämmare av endokrina och exokrina processer. Ex saltsyrasekretion. Serotonin. EC-celler i hela tarmen. Frisätts av sträckrec och tarminnehåll. à ökad sekr, motilitet och vasodilation via ENS. Antagonister –stoppar diarré, agonister förhindrar förstoppning. Inkretineffekt: Glukos i lumen av tarmen stimulerar sekretion av inkretinhormon. Inkretinhormonerna GLP-1 och GIP, ökar den glukosberoende insulinsekretionen från betaceller. Inkretinhormon: GIP, Glucose dependent insulinotrophic peptide. K-celler i duo +jej. Frisätts av KH och fett. Stim somatostatin. Inkretineffekt på insulinsekretion. Läkemedelföra?inhiberaellerneutraliserasyra GLP-1. Glucagon like peptid. L-celelr i jej, il + colon. Frisätts av KH. Inkretineffekt på Insulinsekretion. Hämmar glukagonsekr. Mättnad, hämmar magtömning. RegleringavsaltsyrasekreCon Oralt glukos –kraftigare insulinsekr än glukos IV, trots samma mängd glukos i blodet. Redogör för hur olika grupper av farmaka som påverkar mag-tarm kanalens funktion (t.ex. saltsyresekretion) fungerar 29 Läkemedel för att inhibera eller neutralisera syra Saltsyraneutrailserare - Antacida Syrasekretionshämmare - Histamin 2 antagonister - Protonpumpshämmare Slemhinneskyddande lkm - sukralfat - prostaglindinanaloger Antacida, ex Link, Novaluzid - Alkaliska salter, alu, Calcium och magnesiumsalter, höjer magsäckens pH genom att neutralisera HCl - Ex Mg(OH)2 + 2HClàMGCl2+ 2 H2O - Detta minskar även omvandling av pepsinogen till pepsin - Biv. Förstoppning eller diarré Histamin H2 receptorantagonister, Cimetidin, rantidin, famotidin (Tagamet, Zantac, Pepcid) - Kompetativ H2receptor blockad på parietalcellen à minskat cAMPàminskad protonpumpsaktivitet. Dvs ingen stimulanas av parietalcellernas saltsyrasekretion - Biv. Hudutslag och CNS biv. - Interaktioner. Cimetidin hämmar Cyp- enzym Läkemedelföra? inhiberaellerneutraliserasyra Protonpumpshämmare, PPI, proton pump inhibitor Omeprazole, (Losec, low secretion) - Omeprazol i skyddande hölje som löses upp först i tunntarmà når sedan parietalcellen via blodet. - Omeprazol är en basisk prodrug och kan bindaSekretoriskagångar vätejoner och protoniseras. àblir då Cytosol Blod laddad och aktivà sulfonamidàbinder irreversibelt pH7.1 pH7.4 pH<2 till och hämmar protonpumpen. - Farmakokinetik. Elimineras via levern. Halveringstid 60 min. effektduration 3-5 dygn. - Biv. Ovanliga. Illamående, förstoppning och diarré. OM OM OMH+ H+/K+ ATPase Sulfonamide+ S-S-sulfonamide H+/K+ ATPase Slemhinneskyddande lkm Sukralfat - aluminiumhydroxid + sulfaterat sukros - polymeriseras i sur miljö till en gel och binder till positiva laddningar (skadad slemhinna) - effekt 4-8h, få biv. 30 Prostaglandinanaloger, misoprostol - Förebygga magsår hos pat som behandlas med coxhämmare. - Binder in till parietalceller och minskar sekretionen av HCl. - Prostaglandinder skyddar slemhinnan genom att minska HCl sekr, ökad blodflödet, öka prod av slem och HCO3-. - Biv. Vanliga, diarré illamående. Antikolinergika - Atropin - Hämmar ACh verkan på M3 receptorn på parietalcellenà mindre HCl NSAID, non steroid inflammatory drugs. - Coxhämmare, minskar bildningen av prostaglandiner genom att binda och inaktivera cyklooxygenas, Cox. Detta leder till minskad hämning av HCl. à ökad HCl produktion - Cox katalyserar omvandling av arakidonsyra till prostaglandiner och tromboxan A2 (TXA2 i trombocyterna, NSAID minskar inbindningsförmågan av trombocyter vid skada) COX - enzymet cox delas in i cox-1 och cox-2 cox-1 finns i de flesta vävnader. Bildar prostaglandiner, cox-2 bildas i inflammatoriska celler i samband med vävnadsskada cox-hämmare delas in i Oselektiv irreversibel hämning av cox àASA Oselektiv reversibel hämmare av coxà Ibuprofen, diklofenak, naproxen äkemedelföra?inhiberaellerneutraliserasyra Selektiv hämning av cox-2à celoxib SammanfaFning 31 Reflux - när trycket i magsäcken överstiger kraften i övre magmunnen kommer magsaften att pressas upp i esofagus - Beh: - Antacida i kombo med alginsyra (gaviscon)à Antacida neutralicerar HClàökat pH. När alginsyra kommer i kontakt med vätska och lågt pH bildas en gel som lägger sig som ett lock på maginnehåll. - Biv -Motilitetsstimulerareà metoklopramid Peptiska sår -Ventrikelsål/ duodenalsår Aggressorer: - HCl, Pepsin, Bakterier, tobak, lkm Försvar: - HCO3-, Slem, cellomsättning, blodflöde, prostaglandiner Helicobakter pylori Läkemedelsommotverkarillamående/kräkningar Lkm vidd illamående/ kräkningar 32 bstanseriblod,vidcytostaCkabehandling, bstanseriblod,vidcytostaCkabehandling, et et Antiemiska lm vid rörelsebetingat illamående Antihistaminer - farmakodynamik. Blockerar Histaminrec i nervbanor som förbinder balansorgan i inneröra med kräkcentra. - Bör tas innan illamående uppkommer. - Biv. Trötthet Antikolinergika - Farmakodynamik. Blockerar muskarina receptorer i balansorganen. - Biv. Trötthet antikolinerga biv. Antiemiska lm vid kemiskt betingat illamående, ex graviditet, cytostatika osv. Serotinantagonister - blockerar 5HT-3rec i hjärnstam och tarmar. - fåLäkemedelsommotverkarillamående/kräkningar biv Dopaminantagonister, - Blockerar D2 rec i CTZ Metoklopramid–anBemeBkaoch moBlitetssBmulerare Metoklopramid - blockerar D2 rec i CTZ. antiemisk - Stimulerar 5HT1rec. à - Dessa båda effekter gör att ACh stimuli ökar à motilitetsstimulerare - Extrapyramidala biv. Lm vid förstoppning - Bulkmedel. Kostfiberkoncentrat • Verkningsmekanism - Osmotiskt verkande laxantia. Ex laktulos, – BlockerarD reciCTZochiENS syntetisk disackarid 2som inte kan tas upp, – således SCmulerar5HTrec stannar kvar i tarmen och verkar där osmotisktàvätska in till tarm. - Tarmirriterande • Biverkningarlaxantia. Simtulerar nerver– i Hormonellastörningar tarmens slemhinnaàökad peristaltik – Extrapyramidalabiverkningar - GuanylatcyklasagonisteràcGMPà Clutflöde i tarmà H2O följer efter 33 Lm vid diarré - Opioiders biverkan är förstoppning. Opioider som inte passerar BBB lämpar sig mot diarré. - Loperamid stimulerar opioidrec. My och delta i ENSà minskad frisättning av ACh och prostaglandiner àminskad peristaltik Opiat- substans som kan renas fram utifrån opiumvallmon, ex morfin och kodein Opioid- syntetiska opiatlika subst, fentanyl, metadon och tramadol Tre opioidrec à - My - Delta - Kappa Agonist- ex morfin Antagonist naloxon 34 Mag/tarm/metabolism II (levern, lipoproteiner) PBL 12 Levern. Studiemål 1. Fettdigestion och absorption 2. Leverns anatomi - makro - mikro - blodförsörjning 3. Leverns funktioner (även reglering av de olika funktionerna, i samband med att de tas upp) - Energimetabolism (fett, kolhydrater, proteiner) - Proteinmetabolism (plasmaproteiner, koagulationerfaktorer etc) - Lipoproteinmetabolism - Enterohepatiska cirkulationen (galla) - Bilirubin metabolism - Detoxifiering - Lagring och omvandling av vitaminer och mineraler - Fagocytotiska och immunologiska funktioner 4. Farmakologi Beskriv leverns (inklusive gallblåsans) uppbyggnad, funktioner och reglering Leverns uppbyggnad - ca 1.2-1.5kg hos vuxna (2.5%) Upp till 5% hos små barn - Övre högre kvadranten Makroanatomi - Lobus hepatis sin/dx - Lobus quadratus - Lobus caudatus Funktionell anatomi/ ”kirurgisk indelning” - Portatriadà v.portae+a. hepatica+ ductus hepaticusà in i levern i porta hepatis - Varje segment (I-VIII) försörjs av grenar från portatriaden. 35 nell leveranatomi och leverns bloddistribution v portae, a uctus – in i levern i is l indelning – indelning” ent förses rån separata eller tertiära ortatriaden •! - Venös dränering till vena cava inferior Venös dränering från vv. Hepatica till vena cava inferior. n = I (blod öger och n) I–IV –VIII Lobulià leverns minsta funktionella enhet - Hexagon med portatriader i hörnorna (6st) - Centralven i mitten (venol) - Hepatocyter i strängar från centralvenen (levercellstrabekler). De omsluter leversinusoider. - Malls områdeà omsluter portatriaderna och innehåller lymkärl. - Disses spalt. Mellan hepatocyterna och sinusoidenà lymfaà. 36 Leverns celltyper •! •! •! •! •! •! Endotelceller Kupfferceller Hepatocyter Ito-celler (Stellatcelle Disses spalt mellan sinusoider och hepatocyter Gallkapillärer (canaliculi) mellan hepatocyter Leverns celltyper - Endotelceller, bildar en fenestrerad yta - Kupfferceller, makrofager som sitter i epitelet. Kupffercellerna kan rensa blodet från bakterier, endotoxin, parasiter och föråldrade blodceller. Kupffercellerna utgör 80-90% av alla stationära makrofager i kroppen. - Hepatocyter- levercellerna, sitter endast en-och en längs sinusoiderna. - Ito-celler. Stellatceller. Lagrar fettlösliga vitaminer (A) och lipider. Leversinusoider - sinusoidalt epitel, dvs diskontinuerligt. - Fenestra, Inget kontinuerligt basalmembran - Begränsad barriär mot disses spalt, läcker Hepatocyter - Stora polygonala celler 20-30um - 80% av leverns celler - lever i ca 5 månader, god regenerationsförmåga. - Basal yta mot disses spalt - Lateral/ apikal yta mot intilliggande hepatocyter och gallkapillärer Gallkapillärer /Canaliculi - 0.5 um diam 37 - Dessa ligger mellan två hepatocyter och begränsas av tight junctions mellan dem. Mikrovilli från hepatocyterna in i gallkaipllären Övergår i Herings kanaler Herings kanaler Terminala gallgångar Uppstår nära portakanalen men fortfarande inom leverlobuli Kantas av både hepatocyter och kolangiocyter Kontraktilaktivitetà gallflöde. Intrahepatiska gallgångar Fortsättning på Herings kanaler. Kantas enbart av kolangiocyter Dessa är bundna tsm med tight junctions och basal lamina är utan fenestrae. à ductus hepatics sin/dxàductus hepaticus communis Leverns funktioner 1. Metabolisera, detoxifiera och inaktivera endogena substanser (ex hormon och steroider) och exogena substanser (ex lkm och gift). Fas1, cyp p-450 enzym. och fas2 konjugering med ex glutation. 2. Kupffercellerna kan rensa blodet från bakterier, endotoxin, parasiter och föråldrade blodceller. Kupffercellerna utgör 80-90% av alla stationära makrofager i kroppen. 3. Aktivera hormon. Hydroxylering av Vit D, dejodisering av thyroxine (T4) till trijodtyrinin (T3). 4. Exkretion av waste material genom galla. Elimination av ex bilirubin och kolesterol. 5. Syntes av plasmaprotein, som albumin, mängder av transportprotein och koaglulationsprotein. 6. Är med i regleringen av glukoslagring/ glukossekretion till blodet.. 7. Syntetiserar kolesterol. 8. Syntetiserar VLDL, tar upp LDL 9. Deltar i fettdigestion/ absorption Hepatocyterna driver upptaget av mängder av ämnen genom en Na/K pump i det basolaterala membranet. Således är intracellulär Na+ konc låg. En basolateral Ca2+ pump ser även till att Ca2+ konc intracellulärt är låg. Gallblåsan, vesica felleae Ca 8 cm lång och 4 cm i diam när den är fylld. Är placerad bakom lobux dexter hepatis. Rymmer ca 100ml. Gallan är uppdelad i fundus, corpus och caput. - Mucosa. kolomnärt epitel och lamia propria - Submucosa. Mindre blodkärl och bindväv. Mycket elastiska fibrer. Vid utgången till ductus cysticus finns även körtlar. - Lamina muscularis externa. Muskualtur i flera riktningar som trycker ihop gallblåsan vid stimulering. - Serosa- peritoneum. Innehåller blodkärl och lymfkärl. CCK och N.vagus stimulerar VSMCs i lamina muscularis externa att kontrahera. CCK relaxerar även m. Sphincter oddi 38 Galla: Gallans sammansättning: • Isoosmotisk med plasma- ca 300mOsm • Vatten, elektrolyter (Na+, Cl- HCO3-), gallsalter, fosfolipider (lecitin), bilirubin, kolesterol 2 huvudsakliga funktioner 1. Viktig för exkretion av ämnen som inte kan utsöndras via njurarna. 2. Viktig för nedbrytning och upptag av fett i duodenum. Eftersom TG och nedbrytningsprodukterna från TG är hydrofoba kommer de att aggregara och forma stora fettmolekyler när de når duodenum. Endast de fettsyror som är i utkanten av denna stora molekyl kan brytas ned av lipaser. Gallsalterna emulsifierar den stora fettmolekylen och sprider ut TG i mindre fettdroppar ca 1mm diam. Gallsalterna kan inte bryta bindningar, de minskar endast TG förmåga att aggregera. - Emulgeringà gallsalter och fosfolipider förhindrar reaggregering av mindre fettdroppar till större. Dvs separera och packetera fettmolekyler i fettdroppar så att enzym från pancreas lättare kan verka. Underlättar för lipas att bryta ned TG. - MicellbildningàInnehåller produkter från TG nedbrytningà ffa + monoglycerider. Underlättar upptag i tarm. Produktion av galla. • Levern bildar ca 900 mlgalla/ dag • De 600 ml/ dag av galla som når duodenom genom papilla duodeni major (papilla vateri) är en blandning av galla från gallblåsan (koncentrerad) och galla från levern. • Den aktiva processen där ämnena transporteras över membranet till canaliculi följs av passivt inflöde av vatten samt solvent drag av elektrolyter genom tight junctions mellan 39 hepatocyterna. - De viktigaste gallsyrorna som levern producerar: cholsyra och Kenodeoxicholsyra. Dessa är derivat av kolesterol De flesta gallsyrorna som levern sekrerar är konjugerade. Detta gör att de får en negativ laddning och blir således gallsalter. (BA-Z-, BA-Y). Gallsalter är mer vattenlösliga än gallsyror. De mesta gallsyrorna konjugeras med glycin eller taurin. Galla är den primära vägen för exkretion av kolesterol. Protein ansvariga för transporten till över det apikala membranet av hepatocyten är ABCG5 och ABCG8. Sekretion av galla från hepatocyterna 1. En aktiv process. Hepatocyterna sekrerar galla in till canaliculi genom det apikala membranet. Detta genom en ATP-beroende transportör, bile salt export pump, BSEP. 2. Kolangiocyter i intra-och extrahepatiska gallgångar sekrerar en vattnig HCO3- rik vätska. à 1+2 = upp till 900ml/dag hepatisk galla. Dessa stimuleras av sekretin från duodenum. 3. Mellan måltider så kommer hälften, ca 450ml, gå till gallblåsan. Här koncentreras gallan genom att salt och vatten tas bort. Koncentrationen av gallsalter, bilirubin, kolesterol och lecitin ökar 10-20 ggr. 4. Aa reabsorberas från galla genom en Na+ beroende transport. Går alltså i motsatt riktning över det apikala membranet. Styrning av gallsekretion 1. Chyme med hög halt fett och lågt pH à CCK och sekretin utsöndring från enteroendokrina celler i duodenum 2. CCK och sekretin à blodet 3. Sekretin stimulerar levern till att producera galla 4. CCKàVagal affàvagal effà gallblåsan kontraherar + VMN mättnadscentra stimuleras 5. Sekretin (S-celler) à bikarbonat sekretion från koangiocyter i gallgångar i pancreas. Styrningen av gallblåsans töm •! •! •! CCK Frisätts från I-celler i duodenum och jejunum som svar på fettrik och till viss del proteinrik föda. CCK frisätts även från neuron i ileum och kolon. CCK signalerar via vagala afferenter till mättnadscenter VMN i hypothalamus •! 40 Reglerad vid måltid CCK (I-c - kontrakt - relaxatio - enzymse Vagal stim kontraktio Sekretin ( - bikarbon gallgång CCK à Hormonell effekt a. gallblåsanà kontraktion b. relaxation av m. sfinkter oddi. c. Enzymsekretion från pankreas acinus Stimulerar även till frisättning av somatostatin vilket hämmar syrasekretion i gaster. Enterohepatiska kretsloppet. Ca 95% av gallsalterna återupptas.. Absorptionen av galla är ffa en aktiv process. 1. Syntes av gallsalter från kolesterol i hepatocyter 2. Konjugeras med glycin eller taurin i hepatocyten, sänker pKA, de joniseras och kan då inte passera passivt över cellmembran till tarmen. 3. Aktiv sekretion av galla från hepatocyter àcanaliculià duodenum 4. Gallsalter modifieras av bakterier i kolon till sekundära gallsalter. Det är ffa dessa konjugerade, dvs negativt laddade, gallsalterna som tas upp. Detta sker genom en aktiv transport. 5. De reabsorberas i terminala ileum till vena porta (Na+beroende gallsaltstransportör) och transporteras via vena porta bundet till albumin àtill hepatocyter för återanvändning 6. Ej aktivt resorberade gallsalter dekonjugeras av tarmbakterier i kolon. Dekonjugerade gallsyror tas upp genom passiv absorption och detta sker i hela tunn-och tjocktarmen. Upptaget av gallsalter i hepatocyterna - sker ffa genom NTCP. Transportören kan ta upp både okonjugerade och konjugerade gallsyror men har högre aff för konjugerade. - Gallsyror, HBa kan tas upp genom diffusion. - Dekonjugerade gallsyror kan även ta sig in i hepatocytera genom den mer ospecifika OATP. 41 Enterohepatiskt kretslopp av galla Bilirubin - - Makrofager tar upp gamla erytrocyter och bryter ned hemoglobin (Heme). Detta sker ffa i mjälten (även levern och benmärgen).à biliverdin (grönt) Järnet släpps ut och binder till transferrinà transport till ex levern för lagring bundet till ferritin. Biliverdin omvandlas till bilirubin (gult) à transporteras i blodet bundet till albumin. Hepatocyter tar upp bilirubin (basolaterala membranet) och transporterar det till ER där det konjugeras till glukaronsyra. Endast konjugerat bilirubin kan exkreteras i gallan. Glukaronsyran transporteras in gallanà aktiv transport. Upptag i tarm. Bakterier i terminala ileum kan konvertera en del av detta tillbaka till bilirubin vilket då bildar urobilinogen. o Om urobilinogen stannar kvar i kolon konverteras det till stercobilin àpigment i faeces. o Om urobilinogen hamnar i plasma och filtreras i njuren konverteras det till urobilin och exkreteras och ger urinen den gula färgen. Bilirubinupptag i hepatocyter- okänd mekanism. 42 Ikterus, gulsot. Hyperbilirubinemi - gulfärgning av hud och ögonvitor pga ansamling av icke konjugerat bilirubin Orsak: Ofta en indikation på leverpatologi - Ökad produktion av bilirubin - Minskat hepatiskt upptag av bilirubin - Försämrad bilirubinkonjugering- kan ej exkreteras - Minskad exkretion från hepatocyterna - Intra- eller extrahepatisk gallstas. Metabolism i levern Metabolism av steroidhormon - Östrogener och androgener omvandlas, konjugeras och inaktiveras - Vid leversjd à ökad östrogen/ tesosteron ratioà gynekomasti Kolhydratsmetabolismen - Glukos à Energiproduktion/ Glykogeninlagring i muskel och lever/ omvandling till fett I levern under absorption: - Insulinoberoende glukosupptag GLUT 2 - Galaktos och fruktos omvandlas till glukos - Glukos lagras in som glykogen (ca 10% av leverns vikt) - Glukosöverskottà TGàVLDLàvävnader - Aminosyrorà alfa-ketosyroràffa/TGà VLDL I levern under postabsorption - Glykogenolys. glykogen à glukos - Glukoneogenes. Laktat/ glycerol/ aaà glukos - Ketonsyntes från fettsyrorà ketoner till hjärna muskler och njurar Glukagon och katekolaminer (Beta 2-receptorer) stimulerarà - glykogenolys - glukoneogenes - ketonsyntes Beskriv de mekanismer varmed blodglukos upprätthålls efter en natts fasta hos en helt frisk individ: Glykogenolys och glukoneogenes samverkar för att upprätthålla blodsockret under nattfastan. Vid fasta är insulin/glukagon kvoten låg, vilket leder till nedbrytning av glykogendepåer i levern och frisättning av glukos till blodbanan. Dessutom genereras glukos via glukoneogenes i ffa levern, men även njuren, från substrat som laktat (från anaeroba vävnader som erytrocyter), alanin och glutamat (från muskel), samt glycerol (från fettvävens lipolys). Endast lever och njure har glukos-6-fosfatas, som krävs för att kunna generera glukos från glukos-6-fosfat (glukos i glykogen). Det är alltså endast dessa organ som kan bidra till ökat plasmaglukos. Glykogenolys och glukoneogenes bidrar ungefär lika mycket till att upprätthålla blodsockret vid nattfasta 43 Alanin-glukoscykeln •! •! •! •! •! Exempel på metabolt samspel mellan muskulatur och lever Transaminering av pyruvat i muskler => alanin Alanintransport till levern Deaminering av alanin i levern => pyruvat till glukos (glukoneogenes) Transport till muskler => glukos för energiproduktion •! •! Efter 4 timmar av lätt, kontinuerligt arbete kan alaninglukoscykeln stå för 45 % av leverns glukosfrisättning Så mycket som 10–15 % av det totala energibehovet kan tillgodoses med alanin-glukoscykeln Aminosyror - aa tas upp i GI kanalen genom en symport med Na+ och transporteras via venae portae till levern. - aa tas upp i levern vi en Na+ beroende och en Na+ oberoende transportväg. - Aa måste antingen användas direkt eller deamineras: Transamineringà ger alfa-ketosyror som kan metaboliseras vidare. Alfa- ketosyran kan konverteras vidare till pyruvat, intermediärer i CAC eller till acetyl CoA. - en aminosyra omvandlas till motsv alfa-ketosyra och en annan alfa-ketosyra ter emot aminogruppen och omvandlas till en aminosyra - används för syntes av icke-essentiella aa - Transaminsaerà ASAT (aspartataminotransferas), ALAT (alaninaminotransferas). Dessa är även leverskademarkörer, höga värden- sämre. Deaminering àborttagande av NH4+/ NH3. - 95% av NH4+ detoxifieras genom urea-cykeln. Alternativt kan levern syntetisera glutamin av NH4 och glutamat. Levern syntetiserar även glutation (GSH) som är viktig i FAS II reaktioner i detoxifieringen genom konjugationsprocesser. 44 Oxidativ deaminering •! Deaminering: borttagande av aminogruppen från en aminosyra => ammonium (NH4+)/ammoniak (NH3) Aminosyror används eller deamineras •! •! •! Aminosyror används för proteinsyntes eller deamineras Transaminering (TA i fig): ger #-ketosyra som kan metaboliseras vidare Deaminering (DA i fig): ger ammonium (NH4+)/ammoniak (NH3) TA DA Leverns proteinsyntes: Plasmaprotein. - Albumin - C-reaktivt protein - Alfa 1- fetoprotein - Plasma fibronectin Hemostas/ fibrinolys - Koagulation, fibrinogen och alla andra koagulationsfaktorer utom faktor VII - Inhibering av koagulation. Alfa-1antitrypsin, antitrombin III, protein S, protein C - Fibrinolys: plasminogen - Inhibering av fibronolys: alfa2antiplasmin - Complement C3 Bärarprotein/ transportprotein - Ceruloplasmin - Corticosteroidbindande globulin, CBG, (transcortin) - Haptoglobin - Vit-D bindande protein - Transferrin - Retinolbindande protein - Sexhormon bindande protein 45 - Thyroidbindande globulin - IGF-bindande protein, insuline like growth hormon. Prohormon - Angiotensinogen (viktig i blodtryck och blodvolymreglering) RAAS Apolipoprotein Leverns roll gällande fettlösliga vitaminer Vitamin A. levern lagrar vitamin A. - Innefattar retinol och derivat från dessa. Transporteras från tarmen i kylomikroner. - I levern kan vitamin A lagras i ito-celler (stellat celler) (80% av allt vitA) - Retinol kan oxideras till retinalà retinolsyraà fotopigment i ögat. - Retinol kan transporteras via sinusoiderna bundna till RBP eller prealbumin. Vit D, Levern omvandlar vitamin D. Hudceller i ultraviolett strålning à vitamin D3. Från animalieràD3, från växtriketà D2 - Steg 1. Levern. aktivering/ hydroxylering av vitamin D, katalyserad av cyp P-450 enzymet à kalcidiol - Steg 2. Njuren. En aktivering till 1.25 dihydroxyvitamin D3à biologiskt aktiv. Kalcidiolà kalcitriol Vitamin E - Upptag i tunntarmà kylomikronà levernàVLDLàvävnader Vitamin K - Produceras av bakterier i kolon. - I levern krävs reducerat vitK för gamma-karboxylering av glutamat-residues i koagulationsfaktorerna II,VII,IX och X och även i antikoagulantia som Protein C och protein S. - Gamma karboxylering krävs för att faktorerna ska kunna binda Ca2+. Koppar - Essentiell för cytokrom coxidase och superoxid dismutas. - Koppar tas upp i jejunumà albuminà lever - Lagras bundet till metallotionein i hepatocyterna - 80% exkreteras i galla. - Wilsons disease-bristande utsöndring av Cu2+ i gallan. Leverns roll i järnomsättning. - Järn transporteras i blodet bundet till transferritin - Hepatocyter tar upp järn genom endocytos, transferrinreceptorer. - Lagras bundet till ferritin i levern. Dvs ingen exkretion. - Hepcidin bildas i levern som svar på ökade järnnivåer i blodet. Hepcidin blockerar järnupptag i tarmen genom att inhibera ferroportin på det basolaterala membranet i enterocyter. Järnet blir kvar intracellulärt- bundet till ferritin och exkreteras sedan i samband med epitelomsättningen. Hepcidin verkar även inhiberande på makrofager- de kan inte frisätta järn. à minskad järnkonc i plasma. - Hemokromatosà järnöverskott. 46 Levern lagrar vitamin B12. - Vit B12 kobalamin. Tas upp i distala ileum i komplex med intrinsic factor - Transporteras i blodet bundet till transkobalaminII - Lagras i levern, 2-5mg. dagligt behov 2ug. Redogör för leverns blodförsörjning och relationen till gallgångar och gallblåsa - Ca 1/3 av cardiac output passerar levern (oproportionerligt högt) Två tillflöden: § 75% venöst från vena porta (mag-tarmkanalen) Blod som dräneras från gaster, intestinum tenue, intestinum crassum, pancreas och lien. § 25% arteriellt (arteria hepatica) Vena portae hepatis bildas av - v. Mesenterica superieror - v. Mesenterica inferior - v. Lienalis Ett utflöde - vv. Hepaticae à vena cava inferior Cirkulationen Vena porta hepatis+ a. hepatica à hepatiska sinusà centralvenà sublobulär venà interlobulär venà vv. hepatica Ett organ med unik blodförsörjn •! •! Ca 1/3 av blodflöd Oproportionerligt •! Två ”tillflöden”, b arteriellt blod: - ca 75 % venöst (v mag-tarmkanalen - ca 25 % arteriellt •! V portae hepatis b - v mesenterica sup - v mesenterica inf - v lienalis •! Ett ”frånflöde”: vv 47 Lobulen - Både venöst och arteriellt blod via portatriadenà blandas i sinusoida kapillärsystemet - Uppsamling av detta i centralvenen àvv. Hepaticae - Gallan går i gallkapillärer (canaliculi) i motsatt riktning jmf med blodet, dvs ut från centralvenen mot portatriaden. - Lymfa går i perisinusoida området (disses spalt) till Malls område med lymkärl. Motriktat blod- och gallflöde i leverlobuli Blodflöde från portatriaden till centralvenen •! Gallflöde genom gallkapillärer (canaliculi) mot portatriaden Leverns mikrostrukturs funktionella uppdelning •! Notera perisinusoida Portal leveracinus. centralven till centralven utrymmet (Disses spalt): - Försörjer syresatt blod till hepatocyterna. flöde till Malls område - Zone 1- III. àmer oxygenerat, dvs mer blodtillförsel. med lymfkärl -Leveracinus: Bäst korrelationbästa med syresättning, metabol aktivitet och leverpatologi. korrelationen med syresättning, •! - •! •! Områdena är olika känsliga/ drabbas olika snabbt av ischemi metabol aktivitet och Områdena har även olika funktion, dvs leverpatologi producerar olika saker. Zon 1: först att förändras morfologiskt vid gallstas, drabbas sist vid ischemisk nekros och regenererar först Zon 3: drabbas först vid ischemisk nekros, ackumulerar fett först, förändras sist vid gallstas och p.g.a. toxiner 48 Gallblåsan- vesica fellae/ bilaris - intra och extrahepatiska gångar 2km. - Leder gallan till duodenum - Innehåller 30-50ml hos vuxna. Lymfa - Dräneras från sinusoiderna till disses spalt. Disses spalt à Malls område kring portatriaden. - I vila bildas 50% av all lymfa i levern. - 80% av leverlymfan à lymkärl i portatriadenàporta hepatisàhepatiska lymfnoderà celiaka lymfnoderà cisterna chylià ductus thoracicusàangulus venosus - 20% à v. Hepaticaeàdiafragamatiska lymfnoder/ mediastinala lymfnoderà ductus thoracicus/ ductus lymphaticus dx. Portal hypertension (vid cirros i bilden) •! Pre-, intra- eller posthepatisk orsak •! Splenomegali: förhindrat dränage via vena lienalis; mjälten ofta överaktiv (t.ex. trombocytopeni och leukopeni) Acites: ökad filtrering i splankniska cirkulationen, ökad filtrering från leversinusoider, läckage av vätska från leverns interstitium in i bukhålan; sekundär hyperaldosteronism (RAAS) och hypoalbuminemi bidrar; kliniskt märkbar med 500 ml vätska => kan uppgå till flera liter Portosystemisk shuntning => leverencefalopati Portosystemisk shuntning => caput medusae, hemorrojder och andra varicer •! •! •! 49 Portasystemet och anastomoser •! V portae hepatis bildas av: - v mesenterica superior - v mesenterica inferior - v lienalis •! I t.ex. nedre esofagus, rektum, kolon samt runt naveln finns anastomoser från portakretsloppet till systemiska vener Portal hypertension kan orsaka varicer (åderbråck, d.v.s. onormalt vidgade vener) i dessa områden •! Redogör för grundläggande mekanismer vad avser detoxifiering Farmakokinetik à ADME - Beskriver hur kroppen hanterar lm och dess meatboliter Absoprtion Distribution Metabolism Exkretion Läkemedelsmetabolismà biotransformation - Kemisk förändring av en exogen substans - Dvs en inaktivering, omvandling eller en produktion av en aktiv metabolit från en inaktiv ursprungsmoelkyl (pre/prodrug) - Innefattar även Metabolisk detoxifiering och eliminering av xenobiotika. 50 •! innebär inaktivering av ämnet eller produktion av en aktiv metabolit från en inaktiv ursprungsförening Metabolisk detoxifiering och eliminering räknas också hit (xenobiotika) Aktivt LM Aktivt LM (inaktivering) (omvandling/ökad toxicitet) Inaktivt LM (”prodrug”) LM med låg utsöndring (aktivering) (omvandling) Inaktiv metabolit Aktiv/toxisk metabolit Aktivt LM Utsöndringsbar metabolit (via njurar eller galla) (LM: läkemedel) - Lm- metabolism sker ffa i levern. Kan ske i GI, lungor, hud och njurarna Första passage effekten. Enteralt lkm à metaboliseras i GI eller levern. Pre-systemic metabolisation. Exkretion av lm - många lm är lipofilaà låg renal exkretion - omvandling till en mer hydrofil metabolit i levern - exkretion i gallan Läkemedelsmetabolism Hepatocyternas detoxificering/ biotransformation sker i två faser. Fas 1, Oxidation/ reduktion/ Hydrolys - Cytokrom P-450 oxidation. CYP - Cytokrom P-450 oberoende oxidation - Addering eller exponering av polära funktionella grupper, -OH eller NH2. - Ger mer hydrofila substanser. - Det gemensamma för dessa reaktioner är att en syremolekyl sätts in i substratet. Detta gör att ämnet blir mer polärt och mer tillgängligt för fas 2 reaktioner. Fas 2, Konjugering - Hepatocyterna konjugerar metaboliterna från fas 1 till att blir mer polära och vattenlösliga. Dvs addering av hydrofila grupper, glukaronsyra eller glutation. - Fas 2 produkterna sekreras ut i blodet eller gallan. - Detta steget är det kritiska i detoxifikation. De flesta konjugat är inaktiva. (Hepatocyterna använder tre former av konjugationsreaktioner 1. Konjugering till glucoronate. UGTs som bla används för att konjugera bilirubin. Finns i smooth Er (SER). (uridin difosfat glucuronosyl transferas- UGTs). 2. Konjugering till sulfat. (sulfotransferaser). Cytosolen. Katalyserar sulfering av steroider, ketekoler och alkohol (carcinogena kol-vätekedjor). 3. Konjegering till glutation. àexkretion via galla eller njure. 51 Alkohol Metabolismen sker i levern. Till viss del även i gaster eftersom parietalcellen utsöndrar alkoholdehydrogenas. 1. I första steget oxideras etanol till acetaldehyd under samtidig reduktion av NAD+ till NADH. Denna reaktion katalyseras av alkoholdehydrogenas. 2. I andra steget oxideras acetaldehyd till ättiksyra (oxaloacetat) under samtidig reduktion av NAD+ till NADH. Reaktionen katalyseras av aldehyddehydrogenas. En mindre andel etanol (25%) metaboliseras av ett mikrosomalt oxidas-system. Alkohol är tsm med nikotin det som missbrukas mest och kostar samhället mest pengar. Konsumtion: ca 13 liter starksprit per vuxen och år. 3-5% = A-lagare. Riskkonsumtion: kv 2 flaskor vin, man 3 flaskor. Verkningsmekanism: Liten fettlöslig molekyl som sprids i hela kroppens kompartments. Den verkar via ligandstyrda jonkanaler: - GABAa-receptorn - Nikotinreceptorn - NMDA receptorn - 5HT3-receptorn. Farmakodynamiska effekter: - Stimulation och eufori Dopamin - Rogivande, ångestdämpande, muskelrelaxerande. GABA - Vasodilation, ökad salivproduktion, ökad magsyraproduktion - Minskad prod av ADH- Ökad urinering. Långtidseffekter: • Minskad testosteronproduktion. 52 • Levercirrhos • Cancer • Stroke • Hypertoni Alkoholabsintens. Fysiska biverkningar av beroende. Delirium tremens: Allvarligaste. Förvirring, Hallucinos, Darrningar, krampanfall, medvetandefluktuationer.!Behandling med Benzo. Vanliga symtom vid abtstinens • Svettning • Darrning • Hypertension • Illamående • Hjärtklappning Farmakokinetik Etanol bryts ned till acetaldehyd mha alkoholdehdrygenas. Acetaldehyd bryts ned till ättiksyra (oxalacetat) mha aldehyddehdrogenas. Nollte ordningens kinetik. Ej dosberoende. Genetiska varianter av enzymet aldehyddehydrogenas medför att acetaldehydnivåerna ökar! Förvärrade symtom. Symtom/ bakfylla: • Hjärtklappning • Svettningar • Huvudvärk • Illamående Farmakologisk behandling: Disulfiram: Antabus. Verkningsmeknism: Blockerar nedbrytningen av etanol genom att hämma enzymet aldehyddehydrogenas varvid acetaldehyd ansamlas.!Illamående. Hjälper ej mot abstinensen. Biverkningar: Levertox, polyneuropatier, hudreaktioner. Interagerar potentiell med andra lkm, ex warfarin. Redogöra för lipoproteiners principiella uppbyggnad, var de syntetiseras samt beskriva flöden av lipoproteiner och fettsyror vid olika näringstillstånd Triglycerider, kolesterol, fettlösliga vitaminer och fosfolipider är hydrofoba och kan inte transporteras fria i blodet. De transporteras istället associerade till lipoproteiner eller bundna till plasmaprotein, ffa albumin. Kolesterol - Levern är det primära organet för kolesterolmetabolism. - Kolesterol syntetiseras från Acetyl-CoA. Det hastighetsbegränsande steget är HMGCoAà mevalonate. Detta sker mha enzymet HMG-CoA reduktas. (Statiner är HMGCoA-reduktas inhibitorer) - Kolesterol finns i cellmembran, galla, i lipoproteiner i blod och är substrat för steroidhormon. Levern får kolesterol från - födaà tunntarmàkylomikron - De novo syntes - Upptag från LDL Levern exkreterar kolesterol - syntetisera gallsalterà galla - exporterar kolesterol i VLDLs 53 Lipoproteinmetabolismen Lipoproteiner, Lena Ohlsson Triglycerider - Enterocyter i tunntarmen tar upp och sekrerar TG i stora proteolipiderà kylomikroner (90%TG) + fosfolipider, kolesterol mm. - Kylomikronerna àlymfaà ductus thorasicus àangulus venosusàblodet. - Lipoproteinlipas (LPL) i endotelet på kapillärväggarna i fettväv och muskulatur bryta ned TG à Ffa och monoglycerider . - Det som blir över efter att LPL i systemet extraherat TG är ”remnant kylomikroner”à dessa tas upp av hepatocyterna i levern via scavengerreceptorer. - Hepatocyterna kan även ta upp de long-chain fatty acids som släppts fria då LPL extraherat TG i vävnaden. För energiutvinning - kan fettsyrorna från ovanstående metaboliseras genom beta- oxidation i levern för att sedan skapa Acetyl CoA. De AcetylCoA som ej används konverteras genom kondensation av två AcetylCoAà acetoacetate. - Acetoacetat kan sedan ge betahydroxysmörsyra och aceton. Dessa kan metaboliseras i muskel, hjärna och njure och kallas för ketonkroppar. Fettsyrorna kan annars reesterfieras med glycerol och bilda TG för antingen lagring i levern eller för transport i perifera vävnaderà VLDL 54 Plasmalipoproteiner Benämnin g Kylomikroner VLDL(very low density lipoprotein) IDL (inter LDL (low density lipoprotein) HDL (high mediate density lipoprotein) Dia (nm) >100 30-90 35 20 8-12 Protein 2 8 20 25 50 Fosfolipid 3-10 15-20 24 25 30 TG 75-85 50-75 19 10 3 Kolesterol 3-10 15 36 45 17 ½ tid 5-15 min (TG) Remnant 60 15-60 min TG 2-6 min 3-4 d 4-5 d density lipoprotein) Viktsandel % Lipoproteiner, Lena Ohlsson TG halten minskar à Kolesterolhalten ökar à Kylomikroner- ApoB48 - bildas i mukusceller ER och golgi i enterocyter efter matintag. - Transporterar TG till vävnader och till levern - Innehåller fettlösliga vitaminer, - Erhåller ApoE och ApoC från HDL Kylomikron restpartiklar/ remnant- ApoB48 - Efter TG hydrolys av kylomikron - Lämnar restmaterial till andra partiklar och tas sedan snabbt upp i levern VLDL, ApoB100 - Bildas av Hepatocyterna, till viss del även i enterocyter - Kolesterol, triglycerider och andra lipider - (Stora och låg densitet när det finns mycket TG/ Små när det finns lite TG) - VLDLà vävnadàLPL i endotelceller i blodkärlen i muskel och fettvävàffa släpps och tas upp av vävnaden. Antingen för inlagring eller för energiutvinning. - Halveringstid <1h. - Bildar efter besök i vävnaden IDLs. LDL, ApoB100 - Bildas från VLDL i hepatocyterna. Av hepatiskt lipas. - De primära transportörerna av kolesterol till perifera vävnader med LDL receptorer för användning i cellmembran tillverkning av steroidhormon 8 binjurebarken ex osv - Halveringstid i plasma 2-3 dagar - Tas upp i levern (40-60% degraderas här). - scavenger receptorer på endotelceller och makrofagerà foamcells och plaquebildning. 55 HDL, ApoA1 - Tillverkas ffa av levern men även av endotelceller i tunntarmen - HDL tar upp kolesterol från vävnaden, ffa och fosfolipider som blivit över då LPL i blodkärlsväggarna tagit upp TG. - LCAT, lecithin cholesterol acyltransferase är ett enzym på HDL som syntetiseras i levern. Detta förflyttar en acylgrupp från lecitin till kolesterolà kolesterolester (CE) à gör att kolesterol kan transporteras inuti HDL partikeln àtill levern eller till steroidproducerande organ. - Binder via ApoE till andra lipoproteiner och celler för kolesterolöverföring. - När HDL-CE når levern binder det till scavenger receptorer. Viktiga enzym i lipoproteinmetabolismen - LPL. lipoproteinlipas i endotelceller på kärlväggarna. Bryter ned TG till ffa och MG från kylomikroner och VLDL - HMG-CoA reduktasà nyckelenzym för endogen kolesterolsyntes - ACAT. Kolesterol till kolesterolester intracellulärt - LCAT. Kolesterol till kolesterolester ute i blodet. àinlagring av kolesterol i HDL - CETP. Flyttar TG från stora lipoproteiner till små. Flyttar även kolesterolestrar från små till stora. Apolipoprotein Funktion: Strukturupprätthållande samt verksamma vid lipidomsättning. ApoA - Transmembranprotein - Aktiverar LCAT àKolesterolesterfieringàHDL ApoB - Transmembranprotein, ApoB-48 från tarm. ApoB-100 från lever - VLDL, B-100 - Upptag av LDL i celler, B-100 - Sekretion/ upptag av kylomikroner B-48 ApoC, I,II,III - CI aktiverar LCAT - CII aktiverar LPL - CIII hämmar LPL ApoE - upptag av lipoproteiner i celler/ lever. LDL och HDL receptorer. Farmaka Hyperlipoproteinemià riskfaktor för CVD - Hög LDL - Låg HDL - LDL/HDL kvot, ApoB/ApoB1 kvot - Ökad TG total 56 Kostfaktorer - Kolesterol, LDL och HDL, höjs vid högre intag av mättat fett - LDL-kolesterol höjs av transfetter - LDL- kolesterol sänks av omättat fett och gelbinande fibrer - TG sänks av omega 3 och viktnedgång - Växtsteroler sänker LDL Lipidsänkande lm Kolesterlhämmare, statiner. Minskar kolesterolbildningen. - Det mesta av kroppens kolesterol kommer ur de novo syntes - HMG CoAreduktas hämmare - Kan sänka kolesterol med >30% - Få biv, rabdo. Nikotinsyrapreparat, niacin. Sänkar ffa frisättning från fettväven à minskar substrat för VLDL TG Gallsyrabindare. Resiner. Binder gallsalter och avbryter den enterohepatiska recyklingen av vissa av dessa. à ökad exkretion av gallsalter. àminskar upptaget av fett. Fibrater. Ökar nedbrytning av VLDL-TG, ökar LDLstorlek, ökar lipimetabolismen. Kolesterolabsorptionshämmare ezetimibe - blockerar absorption av både endo- och exogent kolesterol - 15% minskning av plasma kolesterol och LDL - ges i kombination med statinerà mycket effektiv - få biv. Omega 3 fettsyror, - TG sänkande effekt - Oklar effekt på LDL/HDL kvot - Ökar blödningsrisken något. 57 Mag/tarm/metabolism III (glukosmetabolism, endokrina pankreas, diabetes, kolesterol) Studiemål PBL 13 Endokrina pankreas - Mikro och makroanatomi - Reglering - Endokrinologi Diabetes - Typer - (Farmakologi) - Reglering av plasmaglukos (både frisk och sjuk) - Insulinresistens - Koppling till symptom Energimetabolismen - Ketonkroppar - Svält/mättnad - GLUT-kanaler Endokrinologi - Adrenalin, Kortisol, Insulin, Glukagon - Reglering - Inverkan på metabolismen (hypokalemi, hyponatremi) Endokrina pancreas - - Hormonproduktion i de langerhanska öarna, 50-300um diameter. 1 miljon öar, 1% av pancreas. Stimulus § Beta-celler. Insulin. 70% Glukos, fettsyror, protein § Alfa- celler. Glukagon. 20% Hypoglykemi, adr, aa § Delta-celler. Somatostatin 10%. Glukos § Epsilon-celler Ghrelin <1% § F- celler. Pankreatisk polypeptid Langerhanska cellöar. Blodflöde från centrala ön ut till periferin. Blodflödet medför att hormonen kan ha en parakrin signaleringsväg mellan varandra. Förklara hur och när insulin, glukagon och katekolaminer frisätts samt deras verkningsmekanismer Langerhanska cellöar i pancreas Insulin - Det primära anabola hormonet. Det enda blodsockersänkande hormonet. - Peptidhormon - Beta-celler, står för ca 70% av cellerna i de langerhanska öarna. - Binder till insulinreceptorn på lever, fettväv och muskel. à Tyrosinkinas 58 - fosforylerasàfosfatidyl insositol-3-kinasàprotein kinas Bà Mängder av effekter En av de viktigaste effekterna insulin har är att initiera transport av GLUT-4 receptorer från cytosol till plasmamembran. Detta gör att cellerna kan ta upp glukos från blodet. GLUT4- insulinberoende glukostransportör. Insulinsyntes Preproinsulinà proinsulin à insulin+ c-peptid Insulinfrisättning 1. Glukos tas upp via en GLUT 2 transportör i Beta cellen. 2. Glukos genomgår glykolys à ökad mängd ATP 3. Ökad ATP konc stänger den ATP känsliga K+ kanalen (som utan insulin står öppen och håller beta cellen hyperpolariserad) 4. Bcellen depolariseras 5. Spänningskänsliga Ca2+ kanaler öppnas 6. Ökad Ca2+ permeabilitet gör att Ca2+ konc ökarà ca2+inducerad Ca2+ ustöndring från ERà 7. Insulinet frisätts till blodet och når via venae portae à levern som tar upp ca 50% av allt insulin. Resterande åker vidare i systemkretsloppet. (Betaceller kan ta upp och metabolisera glukos, galaktos, mannos, arginin och leucin samt fruktos och någon Ketosyraoch samtliga kan ge insulinsekr.) Reglering av insulinutsöndring - Parasympatisk àn. VagusàAchà stimulering av sekr. Ses under den kefaliska fasen och 59 - fortsätter vid ätande. CCK, GLP-1 och GIP som utsöndras när vi äter stimulerar insulinfrisättningen. Denna effekt ses ej när man ger glukos IV. Dessa hormon kallas samlat för inkretionhormon. Sympatisk innerveringà Nettohämning av insulin. Betaadr stimulerar och alfa adrenerg hämmar. Alfaadrenerg hämning av insulinsekretion vid träning för att minsk risken för hypoglykemi. Glukosutlöst insulinfrisättning är bifasisk och pulsatil. - En initial peak (fas1) i utsöndring med en efterföljande förhöjd grundnivå. Denna peak försvinner hos diabetiker och kan även saknas hos prediabetiker. Fas två sjunker också med tiden hos en diabetiker typ 2 (årtionden). Varar i 2-5 min. Endast IV? - Utsöndring av insulin är pulsatil, det är alltså ej en konstant utsöndring. - Första fasen är kopplad till depolariseringsvågen Andra fasen är kopplad till Glukos-metaboliter—> Förstärker effekten. Dvs ökar insulin exocytosen Insulinreceptorn 1. Insulin binder till insulinreceptorn som är en heterotetramer kopplad till tyrosinkinas. 2. Receptorn kan fosforylera sig själv och andra substratà IRS (insulin- receptor substrats) som är bundna till plasmamembranet i närheten av receptorerna. 3. IRS kan i sin tur binda upp och aktivera en mängd olika protein. Den viktigaste signalvägen härifrån är inbindnade och aktivering av PI3K, fosfatidylinositol 3-kinas 4. PI3K fosforylerar PIP2àPIP3à förändringar i glukos/ proteinmetabolism. Insulinreceptorn är snarlik IGF-1 receptorn, vid väldigt höga nivåer av insulin kan IGF-1 receptorn stimuleras och vid höga halter av IGF-1 kan insulinreceptorn stimuleras. IGF-1 medierar GHs effekter. Insulinresistens - Antalet insulinreceptorer är mycket större än vad som behövs för ett maximalt fysiologiskt svar. Endast 5% av receptorerna behöver binda insulin för att detta ska uppnås. - Vid kroniskt höga nivåer av insulin nedregleras antalet receptorer genom en minskning av syntesen och ökning av degraderingen. - Denna nedreglering leder till en minskad sensitivitet av målcellen till insulin. - Maximalt insulinsvar kan nås, men endast efter en mycket högre insulinkoncentraton (typ2 diabetes). Dvs målvävnaden har färre insulinreceptorerà minskad mängd glukos som kan komma in i cellen. - Den främsta anledningen till insulinresistens är förändrad receptor tyrosinkinasaktivitet à sänkt PI3K aktivering. à minskad mängd GLUT 4 transportörer i cellmembranet. Insulins effekter Lever Glukos når levern genom GLUT-2 transportörer. Insulinoberoende. 1. Ökad glykogensyntes och minskad glykogenolys. - Insulin defosforylerar glykogensyntasà aktivt à Glykogensyntes 60 Insulin defosforylerar glykogen fosforylas àinaktivt. àminskad glykogenolys insulin inhiberar glukos-6-fosfatas, detta enzym konverterar glukos-6fosfat till glukos. Dvs en del i glykogenolysen. 2. Ökad glykolys och inhibering av glukoneogenes - Insulin inducerar transkription av glukokinas. Detta fosforylerar glukos till glukos-6fosfat- àglykolys - Ökar syntesen av 2.6bifosfatàfosfofruktokinas - Ökar syntesen av pyruvatkinasàpyruvat - Ökar pyruvat dehydrogenasà första steget i pyruvate oxidation - Inhiberar glukoneogenesen genom att minska transkription av flera viktiga regulatoriska enzym o glukoneogenesen. 3. Lipogenes - Ökar inlagring av fett och inhiberar oxidationen av ffa. Pyruvat som skapats via glykolysen kan användas för syntes av ffa. - Insulin ökar defosforyleringen av acetylCoaà malonylCoAà första steget i ffa syntesen. - Stimulerar även fettsyrasyntas. Ffa + glycerolà TG syntes (kan lagras i levern eller skickas med VLDL) - Stimulerar syntes av Apoprotein som finns i VLDLpartiklarna. 4. Ökar proteinsyntes, minskar proteindegradering Muskel - Ökar antalet insulinberoende GLUT4 i cellmembranet - Aktiverar hexokinas, glukos à Glykogen - Insulin ökar glukosnedbrytningen vilket gör att vävnaden kan lagra in TG - Ökar proteinsyntesen - Minskar proteindegraderingen. - GLUT4 rekrytering ökar vid träning och ökar glukosmetabolismenà ökad insulin sensitivitet. Fettväv - Ökar antalet GLUT4 i cellmembranet - Ökar nedbrytning av glukosà metaboliter (detta sker genom stimulering av pyruvatdehydrogenas, acetylCoA carboxylas) • (alfa-glycerol fosfat) till TGsyntes • AcetylCoaà malonylCoA àffa - Ökad TG syntes. Kommer dels från glukosmetabolismen men ffa från upptag av Kylomikroner och VLDLs från blodet. - Insulin minskar aktiviteten av hormonkänsligt lipas (HSL). HSL bryter ned TG till glycerol och ffa - Insulin ökar syntesen av LPL i adipocyterna. LPL exporteras sedan till endotelcellerna. Där bryter de ner TG från kylomikroner och VLDL till ffa och glycerol. Ffa tas upp av adipocyter och esterifieras sedan tsm med glycerol till nya TG. - Glukagon antiinsulinergt hormon, peptidhormon. Alfaceller i langerhanska cellöar. Ca20% Preproglukagon – proglukagon - Glukagon Glukagon förvaras i vesikler. 61 Reglering - Utsöndras som svar på aa från födan. - Glukos inhiberar sekretion av glukagon - Neuroendorkina celler i tarmen (L-celler) klyver proglukagon --> GLP-1.-->stimulerar insulinsekretion. Detta som svar på kolhydrat/ proteinintag. - Glukagon stimulerar dock insulinfrisättning men pga placeringen i de langerhansa öarna har detta en liten effekt. Indirekt så stimuleras insulinfrisättning då glukagon frisätter glukos till blodet. Effekter - Verkar ffa på levern. Motsatt effekt som insulin. Glukagon fäster in på en Gproteinreceptor àadenylcyklasàcAMPàPKAà fosforylering av enzym (glykogensyntas, acetylCoA carboxylas, fosforylas). (insulin defosforylerar samma enzym). - Glukagon stimulerar glykogenolys genom att PKA fosforylerar fosforylaskinasàglykogenfosforylasà glukosfrisättning. - Både glukagon och kortikosteroider ökar glukoneogenesen. - Ökar oxidationen av fett i levern vilket leder till produktion av ketonkroppar. § Glukagon uppreglerar CAT som transporterar fettsyror över mitokondriemembranet. Detta sker genom att glukagon minskar syntesen av malonyl CoA från acetylCoA, dvs minskar syntesen av TG. Malonyl är en inhibitor av CAT, inhiberingen hämmas således av glukagon. § När mängden ffa in i mitokondrien överskrider behovet kommer ketonsyrorna betahydroxybuturat och acetoacetic acid att ackumuleras. CNS kan använda ketonkroppar men ej ffa. Glukagongenen, olika uttryck beroende på var i kropen. 1. Glukagon. Pancreas 2. GLP-1 Glucagon- like peptid 1 L-celler. ”inkretinhormon” 3. GLP-2. 4. Glicentin. Magsyresekretion 5. Oxynomodulin (hjärnan) Ökar mättnad. Somatostatin - Deltaceller i endokrina pancreas, i GI, i hypotalamus och andra ställen i CNS. - Reglerar sekretionen av GH, insulin, glukagon, gastrin och VIP. - Verkar parakrint i pancreas, har ffa en hämmande effekt. Kortisol - Celler i Zona fasciculata och zona reticularis konverterar kolesterol till kortisol. Kolesterol kan tas upp av dessa vävnader genom LDL (80%) eller syntetiseras de novo från acetylCoA. Kolesterol bildar Pregnenolone vilken är en prekurser till de viktigaste steroidhormonen. o Aldosterone o Kortisol o Estradiol (östrogen) o Testosteron 62 - Fäster till glukokortikoidreceptor (GR) i cytoplasman. GR är bundet till chaperoner som vid inbinding av kolesterol släpper så att kortisol-GR kan translokeras till kärnan. Komplexet associeras med GREs (glukokortikoid response elements) och binder sedan till en specifik DNAsekvens i 5´regionen, SREs, steroid response elements. Efter inbinding dimerizeras hormonreceptorerna. Kortisol modulerar transkriptionen av viktiga enzymatiska protein och effekten av steroidhormonsekretion ses efter timmar- dagar. Effekter, Katabol/ antiinsulinerg Leverà Inducerar syntes av enzym som metaboliserarar aa. Dvs ökar glukoneogenesenàökar glukosbildning Muskelà stimulerar nedbrytning av muskelproteinàaa till cirkulationen à levern à glukoneogenes àglukos. Proteinkatabolism Subcutan fettvävnadà ökar frisättningen av TG till cirkulationenà ffa utgör en alternativ energikälla för glukos. Sparar således på det glukos som finns. Immunförsvaretà En akut effekt i att ökar neutrofilfrisättning från benmärg till blodet. Minskar även antalet cirkulerande lymfocyter. Inflammationshämmande Benvävnadà minskar osteoblastaktivitet, Netto nedbrytning. GIà minskar upptag av Ca2+. Reglering 1. Stimuli. Circadiansk rytmisk utsöndring / stress (fysisk, biokemisk, emotionell) 2. Hypothalamus. Nc. Paraventricularisà CRH corticotropin-releasing hormoneà Frisätts i det venösa plexat kring hypotalamus. (här frisätts även AVP, arginin vasopressin (ADH), som också är en viktig sekratogen till ACTH) 3. Adenohypofysen àCRH binder in till en GPCR (G-protein kopplad receptor) på corticotropha celler. àAdenylcyklase àcAMPàPKAà ökad Ca2+ koncà ACTH/ corticotropin (adrenocorticotrphic hormone) frisättning (och vid längre stimulering även ökad syntes) 4. ACTHà MC2R receptor på celler i zona fasciculata & zona reticularis 5. MC2Rà G-proteinàAdenylcyklaseàcAMPàPKAàfosforylering av reglerande enzym i kortisolsyntesen. Ffa det begränsande steget i kortisolsyntesen: kolesterolà pregnenolone. Negativ feedback 6. Kort negativ feedback: ökad konc ACTHà hypothalamusà minskar frisättning 7. Lång negativ feedback: ökad kortisol koncà Hypofysen + hypothalamusàminskad frisättning. Katekolaminer, adrenalin och (noradrenalin) - Aminosyraderivat- tyrosin - Binjuremärgen, stimulering från sympatiska nervsystemet. - Lagras i vesikler i de producerande cellerna. TyrosinàDOPAàDopaminàNoradrenalinà Adrenalin Enzym: Tyrosindyroxylasà aminosyradekarboxylasàDopamin Beta hydroxylasà phenylethanolamineN-methyl-transferas. (PNMT) Detta sista enzym finns endast i medulla. 63 Reglering Adrenalinsyntes står under kontroll av CRH-ACTH-Kortisol. ACTH stimulerar syntesen av Dopa och noradrenalin och ökar kortisolsyntesenà 1. Kortisol som transporteras från binjuremärgens kortex till medulla i portacirkulationen uppreglerar PNMT i kromaffina cellerà Adrenalin syntetiseras från NA. Detta gör att stress som känns av i CNS, hypofysen, ger en adrenalinsekretion. Ach frisättning från preganglionära neuron från splankniska (sympatiska) nerverà ACh på nikotinerga ACh-receptorerà depolariserar de postganglionära kromaffina cellerna. àspänningskänsliga Ca2+ kanaler öppnasà ökad Ca2+koncà Ca2+ medierad frisättning av adrenalin till blodet. Nedbrytning: Adrenalins biologiska aktivitet varar i ca 10s. - Cirkulerande adrenalin bryts ned av COMT till metanephrine i endotelceller, i hjärtat, i levern och i njurarna. COMT bryter även ned noradrenalin. - Monoamin oxidas MAO bryter ned dessa produkter till VMA (vanillylmadelic acid) - Levern konjugerar VMA till sulfat och glucuronide vilka sedan kan exkreteras via urin. Effekter - Binder till alfa eller beta adrenoreceptorer på cellytan. o Beta receptoreràmedierar sina effekter via G-proteinà adenylcyklasàcAMPàPKA o Alfareceptorer verkar både genom adenylcyklas som ovan men även genom PLCàIP3àDAGàökar Ca2+konc. - Adrenalin har större affinitet för betaadrenerga än för alfaadrenerga receptorer. - Noradrenalin verkar ffa genom alfa-adrenerga receptorer. 64 Redogör för hur kolhydrater, lipider och proteiner används för kroppens energiproduktion Kolhydrater - Glukostransportörer GLUT-1. Insulinobereoende transportör. I Muskel och i fettväv GLUT-2. Insulinoberoende transportör i levern. Levern har endast insulinoberoende glukostransportör. GLUT2 finns även på betacellen i pancreas och på den basolaterala sidan av enterocyternaà glukos/ fruktos och galaktos till intersititietà blodet. GLUT-4. Insulinberoende transportör i muskel och fettväv. Viktig! GLUT -5. Transporterar in fruktos i enterocyten från tarmen. Glukos - Glukos når celler genom fasciliterad diffusion, GLUT-1 och GLUT-2 är insulinoberoende, GLUT4 är insulinberoende transportörer - När glukos kommer in i levern eller muskelcellen fosforyleras den till glukos-6-fosfat Glukos+ATPàglukos-6-fosfat+ADP - Glukos6p kan ej lämna cellen och denna fosforylering gör att glukoskoncentrationen inuti cellen hålls låg.--> fotsatt glukosdiffusion in i cellen. - Glukos6-p bildar glukos mha enzymet glukos-6-fosfatas. Detta saknas i muskel vilket gör att glukos i muskulatur inte kan släppas ut i cirkulationen. - Glukos-6fosfatas finns i levernà glukos till blodetà upprätthåller adekvat plasmaglukoskonc vid fasta. Glykogen - Upplagringsform av glukos, ffa i lever och i muskel. Lagras I cytoplasmatiska granula - Polymer av glukosmolekyler sammankopplade med alfa-1.4 bindningar samt genom alfa1.6- bindningar för att skapa förgreningar. - Hydrofilt. 1-2g H2O är uppbundet till varje gram glycogen. - Levern innehåller 70-100g. Musklerna innehåller 3-400 gram. Totalt i kroppen 700g. Dessa lager innehåller ca 3000kcal. - GlykogenàGlykogenolysà glukos6-Pà glukos-6fosfatasàglukos till blodet Glykolysen - Glukos med sex kolatomer oxideras till 2st pyruvat innehållande 3 kolatomer vardera. Sker i cellens cytosol. Net aerobic glycolysis Glukosà2 st pyruvat 2ADPà2ATP 2NAD+à2NADH Det investeras 2 ATP I början av processen för att till slut få ut 4ATP. Dvs netto energivinsten blir 2ATP. Vinst blir också 2NADH som vid närvaro av syre går vidare till citronsyracykeln Net aneerobic glycolysis 2NADH lämnar vid frånvaro av syre över vätejonerna till pyruvat och det bildas Laktat. Glukosà2 pyruvate Laktatdehydrogenas 2 Laktat - 2 ATP 65 - 2 Laktat PyruvatàAcetylcoA Pyruvate transporteras in från cellens cytosol (där glykolysen sker) genom mitokondriens membran in till mitokondriematrix och reagerar där med Coenzym A (CoA) och bildar AcetylCoA och CO2. Processen är irreversibel. PyruvateàPyruvatedehydrogenas + NAD+à AcetylCoA + Co2 + NADH,H+ Enzymkomplexet utför: - Dekarboxylering av pyruvat. Dvs CO2 frisläpps - Sätter på CoA - Utför en oxidation àNADH+H frisläpps Koenzymer - Thiamin pyrofosfat (vitamin B1) - Lipoic acid - CoA - NAD - FAD Reaktionen katalyseras av pyruvatedehydrogenas (PDH) complex och är en exergon Enzymets roll är att samordna glykolys, glukoneogenes och fettsyrasyntes med CAC. reaktion Beri beri Thiaminbrist- beri-beri. Brist på thiamine-pyrofosfate, Dvs vitamin B-1. Detta är ett viktigt kosubstrat I pyruvatedehydrogenaskomplexet vilket ombildar pyruvate till AcetylCoA. Vid brist på vitamin B1 kommer pyruvate ej att gå in I CAC och glukos måste metaboliseras genom glykolys vilket ger en förminskad kolhydratmetabolism och en minskad energiutvinning Citronsyracykeln CAC är kopplad till kolhydratsmetabolismen, fettmetabolismen och till proteinmetabolismen. Den största delen av energin som produceras i kroppen går igenom CAC. Cykeln går I 8 steg och regleras efter behovet av energi och tillgången på intermediärer och substrat. För varje acetylCoA som oxideras bildas - 2 CO2 - 3NADH,H, - 1 FADH2, - 1 GTP/ ATP - 1CoA (cirkulerar vidare i CAC) Krebs cykel 1. Citratesyntas. Oxaloacetat +AcetylCoA = Citrat. Coenzym A frigörs. 2. Aconitase. àIsocitrat 3. Isocitrat-dehydrogenas à alfa-ketoglutarat + NADH,H+ CO2 4. Alfa-ketoglutarat-dehydrogenasàsuccinylCoA + NADH,H+ CO2 5. SuccinylCoA syntetaseàsuccinate. + GTP . CoA lossnar. 6. Succinate dehydrogenasàfumarat + FADH2 7. Fumarase+ H2OàMalate + 8. Malat-dehydrogenasàOxaloacetat + NADH,H+ 9. CitratsyntasàCitrat. 66 ECT, Den oxidativa fosforyleringen Processen i mitokondriens innermembran sker den huvudsakliga produktionen av ATP då O2 reduceras till H2O. Mitokondrien består av ett yttermembran, ett inre membran och ett matrix. Innermembranet består av kardiolipin (en fosfolipid som bidrar till ogenomsläpplighet) Varje NADH kan ge maximal 3 ATP Varje FADH2 kan ge maximal 2 ATP. 38 mol ATP bildas per mol glukos vid total förbränning. Proteinkomplex I. NADH- ubikinonreduktas - NADH H lämpar av sina elektroner - 4 protoner pumpas över membranet - koenzym Q transporterar dessa vidare till komplex II och III. Proteinkomplex II. Succinatdehydrogenaskomplex. Succinatdehydrogenas komplexet är även en del I CAC där den oxiderar succinat till fumarat. Elektronerna som avges vid oxidationen tas upp av FAD+àFADH2 - FADH2 lämnar av 2 elektroner och 2 vätejoner pumpas över membranet. - Koenzym Q transporterar elektronerna till complex III Proteinkomplex III ubikinon-cytokromC-reduktas - Här pumpas 2 vätejoner över membranet - Cytokrom C transporterar elektronerna till complex IV Proteinkomplex IV Cytokrom c-oxidas - Här pumpas 2 vätejoner över membranet. ATP syntas är ett protein bestående av flera subenehter och delas in I två delar. F0 finns I membranet och är som en cylinder. Energi från protongradienten blir till rörelseenergi I form av rotation av F0. Protoner kommer in I cylindern och binder till karboxylgrupper (aspartat) vilken blir mer hydrofob och den hydrofoba effekten mellan den och lipidlagret skapar en rotation av cylindern. Protonerna dras då till matrix. F1. Finns I matrix och syntetiserar ATP. Rotationsenergin medför en konformationsändring av Beta-subenheten vilket gör att ATP bildas. Beta subenheterna är de egentliga enzymen i ATP syntesen. Enzymet katalyserar ADP+Pi àATP. Lipider - Fettrik föda i duodenumà utsöndring av lipaser från pancreas och galla från gallblåsanà micellerà upptag av --TGà monoglycerider och Ffa --Kolesterolestrarà kolesterol och ffa --Fosfolipideràlecitin och ffa - Bildning av kylomikroner inne i enterocyterna. (ApoB48) (ApoE och ApoC) LPL- Lipoproteinlipas i muskel och fettvävà ffa + monoglyceriderà remnant kylomikronà Levern. 67 Levernà VLDL--> IDL (ApoB100)àLevern - LDLà kolesterol till vävnaden och till levern (60%) - HDL (ApoA) kolesterol från vävnaden till levern. Fettmetabolism i vävnaderna: Muskel och lever Sker vid fasta, svält och fysisk aktivitet. Energiutvinning från fett sker genom Beta-oxidation i mitokondrien. - HKL bryter ned TG till monoglycerider och ffa. - Insulins hämmande effekt på HKL är borta och katekolaminer och glukagon ökar enzymaktiviteten. - GLUT-4 är inte aktiv. à Mindre glukos för substrat till TG Beta-oxidation Sker i mitokondrien. Ffa i muskelceller. Beta-kolet oxideras i en cyklisk process som sker i fyra steg där varje varv resulterar i att fettsyran förkortas med ett två-kolsfragment som oxideras till Acetyl-CoA. 1. FAD oxiderar. I det första steget oxideras acyl-CoA till enoyl –CoA. Detta steg katalyseras av enzymet acyl-CoA dehydrogenas. FAD är coenzym och tar upp två vätejoner (och två elektroner). Det finns 4 olika acylCoAdehydrogenaser för olika långa fettsyror. 2. Hydratation, vatten tillkommer. 3. NAD oxiderar, tar upp 2 H och 2 e4. Klyvning av det oxiderade 2-kolsfragmentet mha enzymet Beta-ketothiolas. Och AcetylCoA bildas. 1 varv i Beta-oxidationen ger - 1 FADH2 - 1 NADH2 - 1 AcetylCoA Acetyl-CoA oxideras vidare i CAC NADH2 och FADH2 går vidare till elektrontransportkedjan lämnar av elektroner och vätejoner och går sedan tillbaka för att fortsätta Beta-oxidationen. Reglering: Sker genom att begränsa inflödet av acylgrupper över mitokondriemembranet. Karnitinpalmitoyltransferas 1 är det viktigaste enzymet, finns både i lever och i muskeln. Enzymets aktivitet regleras av malonyl-CoA, vilket är startprodukten i fettsyrasyntesen, som hämmar enzymet. Detta gör att syntes av fettsyror och oxidationen av fettsyror för energiutvinning aldrig sker samtidigt. Insulin ökar malonylà TG syntes. Beta-oxidationen regleras även av NAD/NADH förhållandet. Där höga förhållanden av NADH hämmar fettsyraförbränningen och höga nivåer av NAD stimulerar förbränning. Höga nivåer av Acetyl-CoA hämmar Betaox. Hur fettsyror tas upp av cellen och kommer in i mitokondrier Innan Betaoxidationen och CAC kan påbörjas måste fettsyror överföras till en metabolt aktiv form. Detta kommer att kräva 2 ATP. Fettsyror som ej är aktiverade diffunderar in och ur muskel-eller levercell. Betaoxidationen sker primärt i mitokondriematrix. Kan även ske i peroxisomer. I 68 peroxisomen bildas dock ingen ATP. Cytosol Här kommer enzymet acyl-CoA-ligas att katalysera fettsyra+Coenzym A +ATPà Acyl-CoA + AMP+Pi. AcylCoA stannar i cellen och är vattenlöslig. (till skillnad från fettsyror som kan diffundera ut igen) Mitokondrien AcylCoA transporteras sedan in i mitokondrien AcylCoA kopplas till karnitin varvid Coenzym A släpper och acylkarnitin bildas. (karnitin acyltransferas I) Acetylkarnitin transporteras genom mitokondriens innermembran mha acetylkarnitin translokas. Mitokondriematrix Karnitin släpper och CoA sätts på varvid AcylCoA återbildas. (Karnitin acyltransferas II) Detta sker i mitokondriens matrix. Och det är här Betaoxidationen äger rum. Energiutbytet från fett Man får ut dubbelt så mycket energi från fett som för samma viktsmängd kolhydrater eller protein. Kroppen lagrar fett som triacylglycerol, lipiden finns i alla organ men inlagringen sker ffa i levern och i fettväven. Fettväven och dess fettceller fungerar ffa som energireserv och gör att vi inte behöver äta hela tiden, istället så kommer det vi äter och inte gör av med, att lagras för senare användning, dvs mellan måltider, under sömn och vid svält. Vi klarar oss mellan 1-3 månader vid total svält. Fettsyrametabolismen har en effektivitet på ca 40%, vilket är samma som för glykolysen, CAC och ETC. Resterande blir värme. Fettet som vi äter hydrolyseras till fettsyror och absorberas i mag-tarmkanalen, transporteras i blodet i kylomikroner och tas sedan upp i perifera vävnader, ffa fettväv. Ketonkroppar - Vid längre fasta - Små mängder kh i kosten - Obehandlad diabetes mellitus Vattenlösliga biprodukter av inkomplett fettsyraoxidation. Detta sker genom en snabbare betaoxidation av fettsyroràacetylCoA än vad mitokondrienàCAC kan oxidera dem. Brist på KH gör även att Oxaloacetat inte går in i CAC och binder till 2-kolsfragmentet utan istället bildar glukos. à CAC avstannar Produktionen av dessa sker i hepatocyternas mitokondrier - Acetoacetat - Betahydroxybutyrate, beta-hydroxysmörsyra - Aceton 2 molekyler AcetylCoA +H2Oà Acetoacetat + 2 HSCoA + H+ Produktionen av H+ gör att ketogenisis à metabol acidos. Acetoacetat reduceratàbetahydraxysmörsyra Acetoacetat dekarboxyleratàAceton+CO2à Lämnar kroppen med utandningen. 69 Glukos- och fettförbränning CNS, hjärta och skelettmuskulatur kan använda Acetoacetat och beta-hydroxysmörsyra till att producera 2 acetylCoAàCAC. Huvudenzym i denna reaktion är Beta-ketoacylCoA transferase. Flyttar en CoA från succinylCoA à Acetoacetate. Fettsyratransport in i mitokondrien Beta-oxidation Acyl-CoA karnitin CPT-1 Cytosol Acyl-karnitin CPT-2 Matrix karnitin Acyl-CoA 70 Proteinmetabolism Protein som energisubstrat Protein har två funktioner i i kroppen 1. Strukturell funktion. Syntes av protein, nukleotider och nukleinsyror. Anabola processer. 2. Energisubstrat. Nedbrytning av aa till kolhydrat och fett. Katabola processer. - vid överskott av proteinintag - Vid svält - Vid glukosbrist. Glukoneogenes Vi har en liten intracellulär aminosyrapool med våra 20 vanligaste aa. 10 aa är essentiella och måste tillföras via födan, de andra kan tillverkas endogent. De essentiella aa finns i fullvärdiga protein, kött, fisk, mjölk och ägg. Kvävebalans: Positiv kvävebalans innebär att protein bildas medan negativ kvävebalans indikerar att proteinnedbrytningen är större än intaget av protein. Detta sker vid svält, allvarlig sjukdom eller vid vävnadsskada. Reglering av aminosyrametabolism: Anabola hormoner, tillväxthormon stimulerar inkorporering av aa i muskelprotein. Insulin är ett anabolt hormon som förhindrar proteolys. Kortison och glukagon verkar för nedbrytning av muskelprotein och en frisättning av aa till blodplasma. Upptag av aminosyror: - Aktiv transport - Hög konc intracellulärt - Na/symport Aminosyror kan bilda - Pyruvat - Acetyl-CoA - Intermediärer i CAC Proteolys, nedbrytning av protein till mindre peptider och aa Nedbrytning av aminosyror: Oxidativ deaminering, aminogruppen, NH4+ tas bort. Medan det kvarvarande kolskelettet assimilieras i kolhydrat-eller fettmetabolismen. Kolskelettà - AcetylCoA - AcetoacetylCoA - Pyruvat, ex alanin - CAC intermediär Nedbrytningen sker ffa i levern och aminogruppen omvandlas genom två steg till ammoniumjoner. Aminogruppen överförs mha aminotransferas till alfa-ketoglutaratsyra, som bildar glutaminsyra. Sedan oxideras glutaminsyra av enzymet glutamatdehydrogenas och då bildas ammoniumjoner. Höga nivåer av ammoniumjoner är toxiska för människan. För att skydda oss mot detta bildas urea, urea bildas genom urea-cykeln: 1. Ammoniumjoner reagerar med CO2àkarbomylfosfat 2. Karbomylfosfat inkorporeras med citrullin 3. Asparginsyra tas upp och aminosyran arginin bildas. 4. Arginin klyvs och bildar ornitin och urea. 71 Bildningen av 1 ureamolekyl kräver 4ATP. Metabolismen av protein kräver mer energi än metabolismen av kolhydrat.-->Bättre vid diet. Transaminering: Alfa-aminosyra+ alfa-ketoglutarat –Transaminas—alfa-ketosyra + glutamat Alfa-aminosyraàglutamatà àalfa-ketoglutarat + NH4+ + Urea Glutamatdehydrogenas: Ge exempel på hur defekter i hormonfrisättning och hormonverkan kan ge diabetes Def. av Diabetes mellitus. – Tillstånd av kronisk hyperglykemi. Provtagning minst 2x. - P-glukos efter fasta är över 7mmol/l - P-glukos 2h efter glukosbelastning är mer än 11.1 mmol - Rutinprov Bglukos>12.2mM 4%, 400000 svenskar har diabetes. – 90% typ2 Primär diabetes, 98% Typ1à autoimmun sjd där insulinproduktionen är sänkt. 1/600 Typ2à livvstil och miljö. Minskad verkan av insulinet. Insulinresistens. + Blandformer Sekundär diabetes 2% - Graviditetsdiabetes - Pankreatogen diabetes (alkoholinducerad pankreatit) - Endokrina sjd, överproduktion av antiinsulinerga hormon, kortsiol, katekolaminer och GH 72 - Lm orsakad, kortison Graviditetsdiabetes - Moderns känslighet för insulin som sjunker. Om beta cellerna inte klarar av att öka insulinproduktionen i kompensation får hon diabetes. - Ca 3% av alla gravida - Ofta spontan förbättring postpartum, dock ökad risk för typ2 senare i livet. - Vanligare i asien, nordafrika och mellanöstern Typ 2 diabetes Diabetes kännetecknas av • Bristande insulinfrisättning från Beta cellerna • Bristande insulinverkan på målorganen- resistens. Ffa fett och muskulatur GLUT4. Levern har en insulinoberoende GLUT2 transportör. Har mängder av undergrupper, alla varianter leder till minskad insulinsekretion men inte alla till insulinresistens. - Klassisk ca 55%, defekt sekr och resistens. Fetma- övervikt, inaktivitet. - LADA, latent autoimmune diabetes in adults. 10%. Inte resistens - MODY, maturity onset Diabetes in the young. Genetiskt. Leder till minskad insulinsekretion. Inte resistens. 10%. Viktiga gener vid typ2 - MODY. Relativt ovanlig med hög penetrans, dvs stor risk för att ha få typ2 om man har genen. - TCF7L2- hämmar insulin och stimulerar glukagonsekretion. Relativt vanlig med svag penetrans. 73 Typ 1, ca 15% Autoimmun destruktion av Beta celler. För att få typ1 måste man ha en genetisk predisposition. Dock drabbas inte alla med genetik för sjukdomen. Genetik 1/3 Miljöfaktorer 2/3, stress, virus, föda? Vissa uppvisar autoantikroppar mot beta-celler vid initiering av sjd. Diabetessymtomen uppkommer när ca 20% av Bcellsmassan återstår. Detta efter gradvis minskande av bceller/ och då insulin sekr. Hos typ1 diab kommer ett oralt intag av glukos inte att resultera i en insulinfrisättning/ alternativt en låg frisättning och vi ser en högre B-glukoskonc över längre tid. Classic case av Typ1 - mellan 5-14 år, dock kan man drabbas när som helst under livet. - mager och lång - insj med 2-3 veckors trötthet, polyuri, törst. Vid äldre- under längre tid och gradvis. - 60-80% har autoantikroppar i blodet - Har själv eller någon i familjen med andra autoimmuna sjd, ex coeliaki, MB addison, atrofisk gastrit osv. Behandling - god Bglukoskontroll - insulinbeh - kost - motion - lipid/blodtryckssänkande lm. Prediabetes Prediabetes Om fP-glukos är förhöjt, men inte diabetiskt: Hotande diabetes (oftast typ 2) Symtom och komplikationer till diabetes Antagligen viss ökad risk för hjärtkärlsjukdom, Akuta mensymptom f.f.a. chans att förhindra vidare progress till (del i ’metabola - sjukdom Hyperglukemi, trötthet,syndromet’) polyuri törst. Typ1 & 2 - Ketoacidos. Illamående, hyperventilation. Typ1 - Vid insulinbeh. Hypoglukemi. Blekhet, förvirring, komaà kan vara både typ 1&2. Ge socker. - Vid typ2 ses inte ketonkroppsbildning. Det insulin som finns räcker för att förhindra lipolys även om det inte kan normalisera glukoshanteringen i skelettmuskel och lever. Sena komplikationer - Ökad risk för stroke och hjärtsjukdom - Retinopati - Njurfunktionsnedsättning, nefropati - Känselbortfall och förlamningar Neuropati. 74 Diabetiker med Typ2 når endast upp till polyuri och törst. Farmakologi 1. Stimulering av Beta celler Sulfonureider (SU) Katp kanalshämmare. Förstahandsval om ej BMI> 28 Metiglinider som ovan, kortare verkningstid GLP-1 analog. Stimulerar insulinsekretion, hämmar glukagonsekretion minskar aptit, ökar betacellsproliferation DPP4 hämmare. Ökar kroppseget GLP-1 minskar nedbrytningen genom att hämma DPP4. 2. öka insulinkänsligheten Metformin. Minskad glukosnedbrytning i levern, ökar glukosupptaget i muskel Tiazolidindioner/ glitazoner. Aktiverar en transkritptionsfaktor. Ger vätskeretention som biv, ej hjärtsvikt. 3. minska glukosupptag. Akarbos. Minskar upptaget av disackarider Lämpligt vid Typ2 med övervikt.används som monoterapi eller tsm med metformin och eller insulin. Kardiopreventiv. 4. Insulinbehandling vid typ2 Behövs förr eller senare hos alla. P-glukos >16mM trots kost/motion/ lm 2dos- regim. Normalt används en långtidsverkande och en i samband med måltider. Förklara fettvävens roll vid utveckling av systemisk insulinresistens och diabetes 2 typer av fettdepåer - Subkutant - Visceralt. Det ”farliga” det metabolt aktiva. à ökad riskfaktor för utv av diabetes och 75 CAD. Adipocyter UTVECKLING AV ÖVERVIKT - Lagrar energi i form av TG - Frisätter energi som ffa - Endokrina celler, utsöndrar >200 olika hormon. Adiponektinà Ökar insulinkänslighet TNFalfaà minskar insulinkänsligheten Utveckling av övervikt Preadipocyter Mogna ”friska” fettceller 1. ökar i storlek, fungerar sämre 2. blir fler Ökad inlagring av fett Stora fettceller frisätter faktorer som stimulerar till utmognad av nya fettceller Dysreglerad lipidmetabolism med ökad av Koppling övervikt utv. avfrisättning insulinresistens och diabetes Ectopicmellan fat depots and their potentialoch systemic and local effects. fettsyror-leder till ektopisk fettinlagring 1. Dysreglerad lipidmetabolism med ökat utsläpp av ffa i cirkulationen och fettupplagring i andra celler än adipocyter. 2. Ändrade mängder av fettcellshormon i cirkulationen 3. Inflammation. M1 makrofager. Inflammatoriskt aktiva och aggresiva. Ektopisk fettinlagring Inflammation och insulinresistens Inflammation Britton K A , Fox C S Circulation 2011;124:e837-e841 Paracrine effects Insulin resistance Copyright © American Heart Association Macrophage recruitment M1 activation Systemic effects Insulin resistance Increased macrophage recruitment Proinflammatory cytokines Anti-inflammatory cytokines Lean Weight gain Obese 76 Förändrade signalvägar ger upphov till insulinresistensen. Insulin binder in till sin receptorà Mekanismer för utveckling av insulinresistens Istället för fosforylering av tyrosinkinas får vi serin/ treoninkinaskaskaderà Ingen GLUT-4 till -cellulär nivå membranet glucose p85 PY X PY PI3-kinas X p110 GLUT4 PY IRS Pser Pser PY PY Serin/treonin kinaskaskader •Dysreglerad lipidmetabolism med förhöjda nivåer av fria fettsyror i cirkulationen och fettupplagring i andra celler än adipocyter Redogör för grundläggande principer för aptitreglering •Ändrade mängder av fettcellshormoner i cirkulationen Hunger och mättnad reglerar ätandet på kort sikt. Hungern initierar vårt ätande medan den pradniella mättnaden i slutet av måltiden avslutar den. Fram till nästa måltid känner vi av den •Inflammation lokalt och systemiskt postprandiella mättnaden. Vi blir hungriga var fjärde timme, det är så lång tid det tar för magsäcken att tömmas och för näringsämnen att tas upp. Sammandragningar i gaster, förändring av glukosnivå i blodet, mängden ffa i blodet och leverns glykogenförråd delar i reglering av energiintag. Mättnadskänslan initieras av mägsäckens uttänjning och av att näringsämnen nått övre delen av tunntarmen så att ex CCK utsöndras. Aptit skiljer sig från hunger genom att vara en psykologisk önskan att äta något specifikt. Behöver inte sammanfalla med hunder. Matintaget minskar vanligen när sympatikus är aktiverat och ökar när parasympatikus är aktiverat. Central styrning. Två kärnor i hypothalamus spelar en viktig roll i mättnad- och hungersignalering. - VMH- mättnadscenter. Vid stimuli – mättnad - LHA- hungercentrum. Vid stimuli hunger. Hunger: - Hedonisk hunger, belönande ”måste ha” mat. Sött salt och fett. - Homeostatisk hunger. Behov av energi. Mättnad - Magsäcksutspänning Mättnadshormon: - Tidig fasà fett och aa i duodenumà CCK frisättning från pancreas 77 - Sen fas à GLP1, leptin CCK, cholecystokinin - fett/ protein i duodenum - CCKà receptor Aà Receptor B i hjärnan à Serotonin - Mättnad och smärtlindring genom stimulering av VMH Glukagon like peptid 1, GLP1 - Inkretinhormon- sänker B-glukos - Bildas i L-celler i ileum. - GLP1 receptorer i hjärnan. - Stoppar belöningskänslan Leptin - Frigörs från fettväv. à påverkar hypothalamiska POMC neuron. - Ger mättnad, minskar sötsuget och sökandet efter belönande mat. ”food-seeking” - Förbränner fett Insulin - Frisätts från beta celler i endokrina pancreas Påverkar POMC neuron i hypothalamusà mättnad Hormon kopplade till hunger Ghrelin - Epsilon celler i pancreas. (större mängd hos foster, tillbakabildas) - Bildas dock även i hjärna, mage, tarm, placenta, könsorgan - Hungerhormon, Stimulerar hedoniskt ätandeà via hypothalamus. - Kopplad till förväntan, motivation och food seking. - Belöningà dopaminfrisättning.. - Lägre hos obesa, högre hos anorektiker. Feta behöver äta mer för att uppnå samma utsöndring av Ghrelinà belöning. Endokannabinoider - Belöningssystem i hjärnan - aktiveras ffa av socker Fastaà Ghrelin à Hunger Mat i magenà gastrinà histaminà Syrasekretion från parietalcellen 78