Information från Läkemedelsverket nr 6 2014

Information
Information
från
från
Läkemedelsverket
Läkemedelsverket
Årgång 24 • supplement
Årgång 25•• september
nummer 62013
• december 2014
sid 4
Pangea VII – beslag av narkotiska preparat och dopningsmedel
vanligast
I Pangea VII – 2014 års operation mot införsel av olagliga läkemedel – utgjordes de
största beslagen av narkotikaklassade läkemedel och dopningsmedel. Det var sjunde gången
flera myndigheter i olika länder samarbetade i en gemensam operation. Potensmedel och
bantningsprodukter utgjorde också en stor del av beslaget, men även antibiotika hittades.
sid 8
Hur lika är generika
och originalläkemedel?
sid 20
Läkemedelsverket får ofta frågor om innehållsämnen i vacciner. I detta nummer
presenteras en sammanställning av de
vanligaste vaccinkomponenterna. Exempel
på tillsatsämnen är konserveringsmedel,
stabilisatorer samt adjuvans, som förstärker
vaccinets effekt.
Den genomsnittliga skillnaden i plasmakoncentration av aktiv substans mellan
generika och originalläkemedel är generellt mycket liten. Det visar en undersökning baserad på bioekvivalensstudier av
orala generiska läkemedel med snabb frisättning.
sid 35
Patientsäkerhet för medicintekniska produkter
sid 44
Läkemedelsmonografier
Aktuellt från
Giftinformationscentralen
Läs om förväxlingsrisk mellan stolt fjällskivling och panterfläckig flugsvamp, förgiftningar hos barn – ett tjugoårsperspektiv
– samt om botulism. Giftinformationscentralen har från och med detta nummer
en stående sida med aktuell information.
Negativa händelser och tillbud som inträffar med medicintekniska produkter
och in vitro-diagnostiska produkter ska
rapporteras till Läkemedelsverket och
tillverkare. Läkemedelsverket har tillsammans med andra aktörer tagit fram
ett informationsblad som hjälp till
vårdgivarna.
sid 46
Vad innehåller vacciner?
sid 60
TLV informerar
Elvanse (lisdexamfetamindimesylat)
Entyvio (vedolizumab)
SIMBRINZA (brinzolamid, brimonidintartrat)
Strattera (atomoxetin) – ny indikation
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
www.lakemedelsverket.se
www.lakemedelsverket.se
L E DA R S I DA
Samarbete och samverkan – viktiga frågor för 2015
Kunskapsstyrningsråd
Därför är det glädjande att regeringen i sin budget föreslår
ett nytt kunskapsstyrningsråd som kommer att öka Läkemedelsverkets möjligheter att tillsammans diskutera gemensamma och strategiska frågor med våra systermyndigheter. Idag är vi flera myndigheter som ger rekommendationer
och kunskapsstöd till samma målgrupp som till exempel
vården och omsorgen. Kunskapsstyrningsrådet kommer
också att bli ett viktigt steg till ökat samarbete med vården
genom den huvudmannagrupp som kommer att bestå av
förtroendevalda från kommuner och landsting. Idag finns
också ett stort behov av samstämda rekommendationer gällande läkemedelsterapi och annan behandling inom hälsooch sjukvård. Här tror jag att rådet kommer att fylla en viktig
funktion.
Nationella läkemedelsstrategin
I ett regeringsuppdrag inom ramen för den nationella läkemedelsstrategin har Läkemedelsverket sedan 2011 arbetat
med att öka kunskapen om barns läkemedel och deras användning. I det här numret sammanfattas några av de akti-
viteter som genomförts under åren 2011–2014. Det här är
en särskilt viktig sammanställning mot bakgrund av de
brister som finns vad gäller barns läkemedel. Det är också
viktigt att all kunskap som finns, baserad på evidens eller
beprövad erfarenhet, görs tillgänglig för barnsjukvården.
I detta nummer kan du också få ta del av Läkemedelsverkets och Folkhälsomyndighetens sammanställning av barnvaccinationsprogrammet för 2013. Vaccinationstäckningen
är hög, sjukdomskontrollen är god och vaccinerna är säkra,
visar den första samlade rapporten om programmen.
Giftinformationscentralen
En nyhet i detta nummer är att Giftinformationscentralen
(GIC) från och med nu kommer att ha en egen stående sida
med information. Du får också läsa om resultatet av analyserna av de preparat som togs i beslag under Läkemedelsverkets och Tullens samarbete i samband med operation Pangea.
Läkemedelsverket har ett delansvar inom området vete­
rinär folkhälsa, som innefattar olika veterinärmedicinska
frågor som också berör människors hälsa. Alla som hanterar
läkemedel till djur, eller kommer i kontakt med läkemedelsbehandlade djur, måste kunna känna sig trygga med att
hanteringen inte medför någon hälsofara. I det här numret
finns del två i artikelserien om hur veterinärmedicinska läkemedel kan påverka djuroch folkhälsa. Det och
mycket annat kan du läsa
om i årets sista numm­er av
Information från Läkemedelsverket.
Fotograf: Nina Leijonhufvud.
Redan december och 2014 närmar sig sitt slut. De förs­
ta månaderna som generaldirektör på Läkemedelsverket
har gått rasande fort och det är dags att summera året
samtidigt som ett nytt spännande väntar. Något som
kommer att genomsyra min tid här på Läkemedelsverk­
et är orden samarbete och samverkan, både internt och
externt. Sverige är ett förhållandevis litet land, där be­
hovet av att samla och dela med oss av erfarenheter och
kunskap är stort. Framför allt vi inom Myndighetssverige med närbesläktade ansvarsområden behöver samarbeta mera. Läkemedelsverket behöver även utveckla
samarbetet med patientorganisationer och landstingen.
Jag tror att svensk folk- och djurhälsa har allt att vinna
på ett sådant samarbete.
Avslutningsvis vill jag
önska alla läsare en
God jul och ett Gott
nytt år!
Catarina Andersson Forsman
Generaldirektör
Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: [email protected]
Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn,
Ulrika Jonsson, Sophia Persson Käll och Pernilla Örtqvist.
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Medicinsk information
ISSN 1101-7104
Tryck: Taberg Media AB, 2014
Har du ändrat adress?
Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
INNEHÅLL
Innehåll
Nyheter och rapporter
Frågor till Läkemedelsverket
Stora mängder läkemedel privatimporteras ........................ 4
Hur lika är generika och originalläkemedel?.......................... 8
Webbpublicering av kunskapsdokument
om sömnstörningar hos barn .......................................................... 13
Barnvaccinationsprogrammet hindrar spridning
av allvarliga sjukdomar .......................................................................... 13
Att utvidga kunskapen om barns läkemedel
och deras användning ............................................................................ 14
Ibuprofen kan användas för smärta och feber hos barn .. 18
Frågor om läkemedel till barn samt till gravida
och ammande kvinnor ............................................................................ 18
Vad innehåller vacciner? ...................................................................... 20
Biologiska läkemedel, biverkningsrapportering
och batchnummer ...................................................................................... 27
Läkare på Läkemedelsverket – ett annat sätt
att arbeta för patienterna ..................................................................... 28
Veterinärmedicinska läkemedel – hur kan de påverka djur- och folkhälsa? ............................. 31
Både förskrivare och apotek behöver
informera patienter om utbyte av läkemedel ........................... 34
Identifiering av patientrisker med infusionspumpar ..... 35
Hjälp oss att utveckla patientsäkerheten för
medicintekniska och in vitro-diagnostiska
produkter ........................................................................................................... 35
Nyttan överväger riskerna för det antidepressiva
läkemedlet Valdoxan (agomelatin) ............................................... 36
PRAC rekommenderar ytterligare begränsning
för användning av valproat till kvinnor och flickor ........... 37
Inga säkra bevis för ökad risk för hjärtproblem
med testosteronläkemedel.................................................................. 37
Läkemedelsverkets vetenskapliga råd inrättat ................. 38
PRAC rekommenderar ytterligare åtgärder för att
minska risken för allvarlig blodpropp med Iclusig .......... 39
Nya regler förtydligar farmaceuts möjlighet
att motsätta sig utbyte ........................................................................... 39
En förstudie om klinisk utvärdering
av journalsystem har genomförts ................................................ 40
SAMMS – projekt för utveckling av samverkansformer för uppföljning av läkemedel ........................................... 40
Akut indragning av ögonsalvan Zovirax .................................. 41
EMA granskar möjliga läkemedel mot
ebolavirusinfektion .................................................................................... 41
Frågor till Läkemedelsverket .......................................................... 42
Giftinformationscentralen
Giftinformationscentralen ................................................................ 44
Läkemedelsmonografier
Elvanse (lisdexamfetamindimesylat) ........................................
Entyvio (vedolizumab) ...........................................................................
SIMBRINZA (brinzolamid, brimonidintartrat) ...................
Strattera (atomoxetin) – ny indikation ......................................
46
50
55
56
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar
TLV informerar .............................................................................................. 60
Biverkningsblanketter
Anmälan om negativa händelser och tillbud
med medicintekniska produkter ....................................................... 66
Biverkningsrapportering ........................................................................ 69
Biverkningsrapportering, djur ............................................................. 71
Tidigare utgivna nummer
Tidigare utgivna nummer ....................................................................... 72
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
3
NYHE TER OCH R APPORTER
Nyheter och rapporter
Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se,
publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.
Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.
Stora mängder läkemedel privatimporteras
Narkotikaklassade läkemedel, dopningsmedel, potens­
produkter och bantningsmedel är vanligt i postflödet
till Sverige. Även andra läkemedel, som antibiotika,
importeras till Sverige med post. Analyser av produk­
terna vid Läkemedelsverkets laboratorium visar att de
ofta inte innehåller det som står på förpackningen.
Konsumenter och patienter ska alltid rådas att handla
läkemedel från godkända apotek. I Sverige finns flera
godkända apotek som erbjuder försäljning av läkemedel
via internet.
Det sista en patient ska behöva tänka på är om läkemedlen är
att lita på. Därför är en viktig del i alla hälso- och sjukvårdssystem att läkemedelsförsörjningen är säker i alla led från
fabrik till apotek. Många utvecklingsländer har system som
brister och de har ofta allvarliga problem med piratkopierade
och undermåliga läkemedel.
Även om vi har ett mycket pålitligt läkemedelssystem i
Sverige, så väljer människor ändå – av olika skäl – att köpa
produkter från opålitliga källor eller att få läkemedel skickade från kontakter utomlands. Då är det en stor risk att köparna får produkter som inte är godkända och som inte
innehåller det som förpackningen anger.
För sjunde året i rad genomförde läkemedelsmyndigheter, tull och polis i 113 länder den 13–20 maj 2014 en gemensam operation, Pangea VII (Tabell I). Syftet med operationen var att bekämpa försäljning av piratkopierade och
olagliga läkemedel. Ett annat, lika viktigt, syfte var att upplysa allmänheten om riskerna med att köpa läkemedel från
okontrollerade källor på internet.
Tullverket prioriterar året om att leta efter narkotika och
dopningsmedel. Övriga läkemedel som finns i tullflödet vet
vi mindre om. Under den här operationen har vi möjlighet
att få mer information också om övriga läkemedel som
knappt syns i Tullverkets övriga statistik.
Fler än hälften av beslagen i operationen analyserades på
Läkemedelsverkets laboratorium. Analyserna visar att köparna av okontrollerade produkter riskerar att få i sig något
annat än vad de tänkt.
Införsel av läkemedel per post är reglerad
Det är inte tillåtet att som privatperson ta in läkemedel per
post från länder utanför EU. Inom EU är införsel av läkemedel per post tillåtet för privatpersoner
• om det inte handlar om narkotika eller dopningsmedel
• om läkemedlet är för mottagarens medicinska behov
• om läkemedlet är godkänt i Sverige och i avsändarlandet
• om läkemedlet är förskrivet av läkare inom EU/ EES
• om läkemedlet är köpt på apotek eller motsvarande.
Tullverket har dock inte befogenheter att beslagta läkemedel som inte är narkotika eller dopningsmedel vid ”inre
gräns”, det vill säga när varorna kommer från ett annat
EU-land. Att de regler som finns för införsel av läkemedel
från annat EU-land följs kontrolleras därmed inte.
Narkotikaklassade läkemedel och
dopningsmedel vanligt i tullflödet till
Sverige
Narkotikaklassade läkemedel och dopningsmedel utgjorde
en stor del av beslagen som syns i Figur 1. Bland det som inte
är narkotika eller dopning är potensmedel och bantningsprodukter vanligast. Övriga läkemedel, som till exempel
antibiotika hittades också, men utgjorde en mindre del.
Tabell I. Pangea VII i siffror, globalt (113 deltagande länder) (1) och nationellt (2).
4
Globalt
Sverige
Kontrollerade försändelser
618 191
574
Beslagtagna försändelser
35 206
147
Gripna personer
434
1
Nedstängda webbsidor
11 863
–
Borttagna annonser
22 807
54
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
NYHE TER OCH R APPORTER
Figur 1. Beslagtagna läkemedel, dopningsmedel
och hälsofarliga varor under Pangea VII, Sverige.
Antibiotika (12)
Bantning (30)
Dopning (42)
kan tadalafil anges på förpackningen medan produkten
innehåller sildenafil. Sildenafil och tadalafil skiljer sig åt vad
gäller effektduration och biverkningar.
Tidigare år har det varit vanligt att vi hittat analoger till
PDE5-hämmare i potensmedlen. I årets resultat förekommer det inte alls, utan i produkterna hittade vi bara de substanser som finns i de godkända läkemedlen.
Hälsofarlig vara (9)
Potens (43)
Figur 3. Tramadol beslagtagen under Pangea VII.
Övrigt, läkemedel (31)
Narkotika, läkemedel (80)
Dopningsmedel definieras i lagen (1991:1969) om förbud
mot vissa dopningsmedel som syntetiska anabola steroider,
testosteron och dess derivat, tillväxthormon och kemiska
substanser som ökar produktion eller frigörelse av testosteron och dess derivat eller av tillväxthormon.
Hälsofarliga varor definieras i lagen (1999:42) om förbud
mot vissa hälsofarliga varor som varor som på grund av sina
inneboende egenskaper medför fara för människors liv eller
hälsa och som används eller kan antas användas i syfte att
uppnå berusning eller annan påverkan. Regeringen föreskriver på vilka varor lagen ska tillämpas.
Under senare år har Tullverkets totala beslag av narkotikaklassade läkemedel ökat vilket syns i Figur 2.
Foto: Tullverket.
Figur 4. Beslagtagna läkemedel gömda i ficklampa
under Pangea VII.
Figur 2. Tullverkets beslag av narkotikaklassade
läkemedel (tabletter och kapslar) 2004–2013 (3).
1 200 000
1 000 000
800 000
600 000
400 000
200 000
Foto: Tullverket.
0
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Tabletter och kapslar (st)
Analyserade potensmedel innehåller ofta
inte det som anges
Merparten av potensmedlen som beslagtogs under Pangea
VII har analyserats vid Läkemedelsverkets laboratorium,
och analyserna har visat intressanta resultat.
Produkterna innehåller ofta sildenafil, tadalafil eller vardenafil (fosfodiesterashämmare/PDE5-hämmare) – men
sällan den substans som anges på förpackningen. Exempelvis
Potensmedel och diklofenak i samma
tablett
Vid analys av årets potensmedel fann vi att man utan att
nämna något om det på förpackningen tillsatt diklofenak till
fem olika potensmedelsprodukter innehållande PDE5hämmare. Innehållet av diklofenak hade inte i något fall
deklarerats på förpackningen. Just tillsats av diklofenak i
potensmedlen har Läkemedelsverket uppmärksammat tidigare och samma sak har också rapporterats av schweiziska
läkemedelsmyndigheten 2013 – deras rapporter gällde tre
olika produkter (4).
Diklofenak (antiinflammatoriskt, NSAID) i tablettform
finns godkänt som läkemedel i styrkorna 12,5; 25 och
50 mg. I de potensprodukter där diklofenak tillsatts utan att
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
5
NYHE TER OCH R APPORTER
det deklarerats var halterna mellan 21 och 118 mg per tablett
eller kapsel. Halterna var alltså ganska höga.
Kombinationen PDE5-hämmare/diklofenak finns inte
godkänd som läkemedel. En trolig förklaring till att diklofenak ändå tillsatts potensmedlen att är att motverka huvudvärk, vilket är den vanligaste rapporterade biverkningen för
PDE5-hämmare.
Bland beslagen fanns också två kombinationer potensmedel (PDE5-hämmare) och antibiotika (azitromycin och
kloramfenikol).
Figur 6. Superdålig ”Super Kamagra”
– en förfalskning?
Foto: Laboratorieenheten, Läkemedelsverket.
Figur 5. Potensmedel innehållande fosfodiesterashämmare och diklofenak, Pangea VII.
Ajanta Pharma Ltd. är ett läkemedelsföretag baserat i Indien
som har läkemedel godkända i flera länder, som Storbritannien, andra EU-länder och i USA. En av företagets produkter är ”Super Kamagra” och produkter märkta så hittades i
tullflödet under Pangea VII, totalt 504 tabletter. Den produkten skiljde sig stort från den produkt som Ajanta Pharma
Ltd. marknadsför vilket Tabell II visar.
”Superkamagran” innehåller alltså bara en av två deklarerade substanser och dessutom i helt fel mängd. Sönderfallstiden för produkten är också ojämn vilket har stor betydelse
för en produkt som ska användas för behandling av potensproblem. Gissningsvis är produkten en förfalskning.
Foto: Laboratorieenheten, Läkemedelsverket.
Bantningsmedel innehåller ofta odeklarerat
sibutramin
Förfalskningar
Det är ett ständigt flöde av bantningsmedel i posten till
Sverige, vilket också sågs i Pangea VII. Bantningsmedlen
innehåller ofta sibutramin eller orlistat, sällan deklarerat på
förpackningarna och i varierande halter. Mer oväntat innehåll hittades också i produkter avsedda för bantning, som
diklofenak och fluoxetin.
I många länder med bristande regulatoriska system är förfalskningar av godkända läkemedel ett allvarligt problem.
Efter att ha analyserat produkterna i Pangea VII har vi
exempel på åtminstone en produkt som kan misstänkas vara
en förfalskning.
Tabell II. Super Kamagra (Ajanta Pharma Ltd.)/Analysresultat ”Super Kamagra” Pangea VII.
Innehåll enligt förpackning
Resultat från kemisk analys av ”Super Kamagra”,
Pangea VII
Aktiv ingrediens 1
Sildenafil, 100 mg
Sildenafil, 59 mg
Aktiv ingrediens 2
Dapoxetin, 50 mg
Sönderfall
– Ej påvisat
Krav enligt Ph.Eur. 2.9.1 är mindre än 30 minuter,
vilket endast en av sex tabletter klarade
Tabell III. Läkemedelssubstanser funna i bantningsprodukter under Pangea VII.
6
Substans
Förekomst och/eller effekt
Sibutramin
Verkar aptitnedsättande genom att hämma upptag av signalsubstanser i centrala nervsystemet. Finns
inte i godkända läkemedel (se text).
Orlistat
Blockerar fettnedbrytande enzym i mag-tarmsystemet. Förekommer i godkända läkemedel.
Fenolftalein
Har använts som laxermedel tidigare, men användningen i godkända läkemedel har upphört på grund av
misstänkt cancerframkallande effekter.
Senna
Laxermedel, förekommer i godkända läkemedel.
Koffein
Förekommer i kosttillskott, läkemedel och livsmedel.
Bensylsibutramin
Analog till sibutramin, förekommer inte i godkända läkemedel.
Fluoxetin
Antidepressivt (SSRI), förekommer i godkända läkemedel.
Diklofenak
Antiinflammatoriskt (NSAID), förekommer i godkända läkemedel.
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
NYHE TER OCH R APPORTER
Figur 7. ”Hamburger dietary supplement”
– innehöll diklofenak.
Figur 8. Antibiotika beslagtagen under Pangea VII,
Sverige.
Foto: Laboratorieenheten, Läkemedelsverket.
Sibutramin är aptitnedsättande genom att återupptag av
signalsubstanserna noradrenalin, serotonin och dopamin i
centrala nervsystemet hämmas. Sibutramin ingick tidigare i
godkända läkemedel för behandling av övervikt men drogs
in 2010 sedan data visat en ökad risk för hjärtinfarkt och
stroke hos patienter som tagit sibutramin. Psykiska biverkningar som psykoser finns beskrivna efter intag av sibutramin. Trots det är det mycket vanligt att sibutramin ingår i
bantningsprodukter som köps via okontrollerade källor på
internet. Detta ser vi i postflödet till Sverige, vilket Läkemedelsverket också visade i en rapport 2012 (5).
Foto: Laboratorieenheten, Läkemedelsverket.
Konsumenter/patienter ska alltid rådas att handla läkemedel
från godkända apotek. I Sverige finns flera godkända apotek
som erbjuder försäljning via internet. De skyltar med apotekssymbolen.
Figur 9. Apotekssymbolen.
Antibiotika – vem ska ha den och varför?
I Sverige har vi ett sjukvårdssystem som ska omfatta alla som
bor här. Ändå hittar vi inte bara ”livsstilsläkemedel” som
potensmedel och bantningsprodukter utan också en del
vanliga läkemedel, som antibiotika, i postflödet till Sverige.
Vem ska ha produkterna och varför? Vill man ha antibiotika
hemma ”för säkerhets skull”? Har man inte möjlighet att
besöka läkare eller är man missnöjd med att inte ha fått
antibiotika förskrivet trots att man varit sjuk?
Vi vet att narkotiska läkemedel, dopningsmedel, potensmedel och bantningsprodukter ofta skickas från företag som
bjuder ut sina varor på nätet. Var övriga läkemedel kommer
ifrån vet vi mindre om. Får man antibiotikan skickad från
vänner och släktingar? I vilken utsträckning köps antibiotika
på nätapotek? Det är lätt att googla och hitta nätapotek som
erbjuder antibiotika till försäljning – ibland efter konsultation online med läkare. Om den ”läkaren” verkligen existerar
är svårt att veta.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
Interpol. Operation Pangea VII Report, 1 September 2014.
Tullverket. Slutrapport Pangea VII, 29 September 2014.
Tullverket, beslagsstatistik: http://www.tullverket.se/pressrum/besla
gsstatistik.4.16f3ec5a144fd16b2f4106d.html
Rapporter till OMCL-nätverket från Swissmedic, 2013.
Läkemedelsverket:
http://www.lakemedelsverket.se/upload/nyheter/2012/2012-11-26_rapport_SLIM.pdf
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2014 finns på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
7
NYHE TER OCH R APPORTER
Hur lika är generika och originalläkemedel?
Läkemedelsverket har utfört en undersökning för att
utvärdera hur stor skillnaden är i plasmaexponering av
aktiv substans efter administrering av generika och ori­
ginalläkemedel. Undersökningen baserades på de bioek­
vivalensstudier som ligger till grund för godkännande
av orala generiska läkemedel med snabb frisättning i
Sverige under tre år (2010–2012). Resultaten bekräftar
att skillnaden i genomsnittlig plasmaexponering efter
administrering av generika och originalläkemedel gene­
rellt är mycket liten.
Introduktion
Under 2013 expedierades cirka 73 miljoner recept i Sverige
varav drygt 31 miljoner var genomförda generiska byten (1).
Det stora antalet generiska byten leder till många frågor
kring generiska läkemedel, bland annat om de är lika säkra
och effektiva som originalläkemedel samt hur stor skillnad i
exponering av aktiv substans det egentligen kan vara efter
administrering av generika jämfört med originalläkemedel.
Denna genomgång av bioekvivalensdata initierades för att
undersöka hur stor den genomsnittliga skillnaden i plasmaexponering av aktiv substans är efter administrering av generika jämfört med originalläkemedel.
För att få ett nytt läkemedel med en ny kemisk substans
godkänt krävs en omfattande kemisk/farmaceutisk, preklinisk och klinisk dokumentation. Ett forskande företag har
8
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
exklusiv rätt i cirka tio år till den dokumentation som tagits
fram inför ett godkännande. Efter det att exklusivitetstiden
löpt ut kan andra företag, efter godkännande från läkemedelsmyndigheten, producera och marknadsföra kopior av
originalläkemedlet, så kallade generiska läkemedel. Generiska läkemedel definieras enligt EU-direktiv som läkemedel
som har samma farmaceutiska beredningsform och samma
innehåll av aktiv substans som ett originalläkemedel och,
där så krävs, bioekvivalens med originalläkemedlet har visats. Vid godkännande av generiska läkemedel krävs en
fullständig kemisk/farmaceutisk dokumentation motsvarande de krav som ställs på ett nytt läkemedel innehållande
en ny kemisk substans. Det betyder att de krav som ställs
avseende tillverkning och kvalitet av den färdiga läkemedelsprodukten är lika höga för generika som för originalläkemedel. Däremot behövs inte nya effekt- och säkerhetsdata
utan generikats godkännande baseras på originalets prekliniska och kliniska effekt- och säkerhetsstudier. Detta bygger
på antag-andet att generiska produkter med likvärdig
plasmakoncentrationstidsprofil som originalläkemedel förväntas uppvisa likvärdig effekt och säkerhet eftersom liknande plasmakoncentrationer kan förutsättas ge liknande
koncentrationer där substansen utövar sin effekt, till exempel
vid en receptor. För att visa att det generiska läkemedlet och
originalläkemedlet är terapeutiskt likvärdiga genomförs
vanligen bioekvivalensstudier. För detaljerad beskrivning av
bioekvivalensstudier se Faktaruta 1.
NYHE TER OCH R APPORTER
Faktaruta 1. Bioekvivalensstudier.
Bioekvivalensstudier är farmakokinetiska studier där plasmaexponering av aktiv substans jämförs efter administrering av olika läkemedelsformuleringar. För ett nytt läkemedel med en ny kemisk substans utförs ofta bioekvivalensstudier under utvecklingen för att
jämföra olika formuleringar. För generika utförs bioekvivalensstudier för att säkerställa terapeutisk ekvivalens mellan generika och
originalläkemedel. Vanligen ingår cirka 20–40 friska frivilliga personer i en studie. Det antal försökspersoner som behövs för att visa
bioekvivalens varierar och är bland annat beroende av den aktiva substansens inneboende variabilitet. Varje försöksperson intar det
generiska läkemedlet vid ett tillfälle och originalläkemedlet vid ett annat. Läkemedlen tas i de flesta studier fastande, men i vissa fall
bör läkemedlet tas med föda, till exempel om originalläkemedlet rekommenderas att tas med föda. För läkemedel med snabb frisättning administreras läkemedlet som en engångsdos, men för formuleringar med långsam frisättning (depotberedningar) krävs dessutom bioekvivalensstudier med upprepat intag. Plasmakoncentrationer av den aktiva substansen mäts över tid och plasmaexponeringen i form av AUC (area under plasmakoncentrationstidskurva), Cmax (maximal plasmakoncentration) och tmax (tid till maximal
plasmakoncentration) beräknas för generika respektive originalläkemedel (Figur 1).
Figur 1. Schematisk beskrivning av
de farmakokinetiska parametrar som
tas fram från plasmakoncentrationstidskurvan.
Figur 2. Exempel på 90-procentigt konfidensintervall för fall
där bioekvivalens visats (blå) respektive där bioekvivalens
inte har visats (svart).
Cmax
Koncentration
Bioekvivalent
Ej bioekvivalent
Tmax
Tid
0,80
1,00
1,25
För AUC och Cmax beräknas medelvärdeskvoten mellan generika/originalläkemedel. Utvärdering av bioekvivalens baseras på 90 %
konfidensintervall för punktestimatet för medelvärdeskvoten generika/original för AUC respektive Cmax. Bioekvivalens anses visad
om det 90-procentiga konfidensintervallet för dessa medelvärdeskvoter faller inom vissa acceptansgränser, vanligtvis 80–125 %
(Figur 2). För substanser med snävt terapeutiskt fönster kan acceptansgränserna behöva minskas till 90–111 %. För substanser
med hög intraindividuell variabilitet kan i vissa fall acceptanskriteria för Cmax vidgas till maximum 70–143 %. Mer information om vilka
krav som ställs angående design, utförande och utvärdering av bioekvivalensstudier finns i den europeiska riktlinjen för bioekvivalensstudier (3).
Det kan räcka med en bioekvivalensstudie som stöd för godkännande av flera styrkor av ett generikum, förutsatt att vissa kriterier
för sammansättning, tillverkning, in vitro-upplösningsprofil och farmakokinetiska egenskaper är uppfyllda.
I vissa fall kan orala generiska läkemedel godkännas utan stödjande bioekvivalensstudie. Det gäller vissa orala lösningar som inte innehåller hjälpämnen som kan påverka absorption av aktiv substans. Det gäller även vissa tablettformuleringar med snabb upplösning förutsatt att vissa kriterier, som fullständig absorption av aktiv substans och snabb in vitro-upplösningsprofil, uppfyllts. Detta kallas BCSbiowaiver efter ett biofarmaceutiskt klassificeringssystem där läkemedel klassas efter grad av löslighet och permeabilitet. För mer
information om när avsaknad av bioekvivalensstudier kan accepteras, se den europeiska riktlinjen för bioekvivalensstudier (3).
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
9
NYHE TER OCH R APPORTER
Faktaruta 2. Utbytbarhet.
•
•
•
•
•
•
•
Enligt lagen om läkemedelsförmåner m.m. (2002:160) är apoteken skyldiga att byta det förskrivna läkemedlet mot det billigaste
likvärdiga läkemedel som finns tillgängligt och som omfattas av läkemedelsförmånen.
Läkemedelsverket ansvarar för att göra den medicinska bedömningen av vilka läkemedel som är utbytbara. Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket (TLV) ansvarar för att värdera om ett läkemedel ska ingå i läkemedelsförmånen och utser
periodens vara.
Utbytbara läkemedel innehåller samma aktiva substans, i samma styrka och har samma beredningsform. De är också bedömda
som terapeutiskt likvärdiga och har samma medicinska effekt.
Alla generiska läkemedel är inte utbytbara. Det ställs ytterligare krav på utbytbara läkemedel utöver de krav som ställs inför ett
godkännande.
Läkemedelsverket gör en separat utbytbarhetsbedömning för varje godkänt läkemedel. Till exempel är läkemedel med snävt
terapeutiskt intervall oftast inte utbytbara, eftersom det inte kan uteslutas att ett byte mellan olika generika och originalläkemedel hos en enskild individ skulle kunna resultera i en kliniskt relevant skillnad i effekt eller säkerhet. Detta gäller exempelvis
läkemedel med indikationen epilepsi och läkemedel som ges efter en transplantation för att förhindra avstötning.
Den som förskriver läkemedel bedömer på medicinska grunder om ett utbyte är lämpligt för patienten. Exempel på när ett
generiskt byte kan vara olämpligt är när patienten har en känd allergi mot något hjälpämne. Det kan också gälla patienter med
uttalad risk för dubbelmedicinering eller förväxling på grund av att de har många läkemedel och/eller kognitiva svårigheter.
För mer information om utbytbara läkemedel se informationsmaterial om generiskt utbyte från Läkemedelsverket och TLV (4)
samt Läkemedelsverkets webbplats (5).
Läkemedelsverket gör även en bedömning om produkten är
utbytbar mot andra likvärdiga läkemedel på den svenska
marknaden. Denna bedömning görs separat från godkännandeprocessen och innefattar ytterligare kriterier, utöver
visad bioekvivalens, som måste var uppfyllda för att ett läkemedel ska bedömas som utbytbart. För mer information om
bedömning av utbytbarhet, se Faktaruta 2.
Syftet med Läkemedelsverkets genomgång var att studera
hur stor skillnaden var i genomsnittlig plasmaexponering av
aktiv substans efter administrering av generika och originalläkemedel. Undersökningen baserades på bioekvivalensdata
för orala generiska läkemedel med snabb frisättning godkända i Sverige under tre år (2010–2012). Till läkemedel
med snabb frisättning räknas till exempel konventionella
tabletter och kapslar, munsönderfallande tabletter och orala
lösningar.
”För produkter som inne­
håller flera aktiva substanser
utvärderas bioekvivalens för
varje substans”
Metod
En genomgång gjordes av bioekvivalensdata för samtliga
orala generiska produkter med snabb frisättning som godkändes i Sverige under åren 2010–2012. För många läkemedel finns flera styrkor och i denna sammanställning räknas
varje styrka som en produkt. Det kan förekomma att samma
bioekvivalensstudie ligger till grund för godkännandet av
flera generika, till exempel för produkter som ansökts som
duplikat (samma läkemedel som säljs under olika namn av
olika företag). Vissa produkters godkännande baseras på
flera bioekvivalensstudier, till exempel om studier utförts
både vid fasta och vid samtidigt födointag. För produkter
10
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
som innehåller flera aktiva substanser utvärderas dessutom
bioekvivalens för varje substans.
Från interna utredningsrapporter extraherades följande
data:
• antal försökspersoner
• analyserad substans
• punktestimat för medelvärdeskvoten generika/originalprodukt för AUC (AUC-kvot),
• punktestimat för medelvärdeskvoten generika/originalprodukt för Cmax (Cmax-kvot)
• övre och nedre gräns för 90 % konfidensintervall för
dessa punktestimat.
För varje bioekvivalensstudie beräknades avvikelsen
(procentuell skillnad) i medelvärdet för AUC respektive Cmax
för generika jämfört med originalläkemedel. Därefter beräknades ett övergripande medelvärde och mått på spridning för samtliga ingående bioekvivalensstudier avseende
avvikelse i AUC respektive Cmax. I denna beräkning användes absolutbeloppet (negativa tal sätts till positiva) av avvikelsen för generika från originalläkemedel.
Resultat
Totalt godkändes 1 439 orala generiska produkter med
snabb frisättning i Sverige under åren 2010–2012. Av dessa
var det 630 produkter som godkändes baserat på bioekvivalensstudier. En produkts bioekvivalensresultat baserades på
urindata och inte plasmadata som för övriga 629 produkter.
Ytterligare 683 produkter var andra styrkor av en produkt
för vilken bioekvivalensstudie utförts. Resterande 126 produkter godkändes utan stödjande bioekvivalensstudie: 31
produkter godkändes som BCS-biowaiver och 27 produkter
var orala lösningar (se Faktaruta 1). Återstående 68 produkter var i egentlig mening inte nya produkter utan var exakt
samma produkt som respektive originalprodukt med identisk komposition.
Läkemedelsverkets undersökning inkluderade de 629
produkter vars bioekvivalensdata baserades på plasmadata.
NYHE TER OCH R APPORTER
För dessa produkter sammanställdes totalt 771 bioekvivalensresultat. Antalet försökspersoner var i genomsnitt 40 personer och varierade mellan 15 och 193 personer. I tio bio-ekvivalensstudier användes vidgade acceptansgränser för Cmax
(för mer information, se Faktaruta 1). För resterande bioekvivalensstudier användes de vanliga acceptansgränserna 80–
125 % avseende 90 % konfidensintervall för punktestimatet
för Cmax. I alla studier hade bioekvivalens visats.
Det övergripande medelvärdet för de 771 bioekvivalensresultaten avseende avvikelsen för generika jämfört med originalläkemedel för AUC och Cmax beräknades till 3,6 % respektive 4,7 % (se Tabell I). Antalet studier med högre
respektive lägre plasmaexponering för generika var ungefär
lika många. I 96,4 % av studierna var skillnaden i medelvärdet
för AUC mellan generika och original mindre än 10 % och
för Cmax var skillnaden i medelvärdet mellan generika och
original mindre än 10 % i 91,1 % av studierna (se Tabell II). I
endast en studie var skillnaden i medelvärdet för AUC mellan generika och original större än 15 % (15,5 %). För Cmax var
det sex studier där skillnaden mellan generika och original
var större än 15 %. I fyra av dessa bioekvivalensstudier användes vidgade acceptanskriterier. Den största skillnaden i
medelvärdet för Cmax mellan generika och originalläkemedel
var 18 % (Tabell I och II).
Figur 3 åskådliggör fördelningen av punktestimaten för
AUC-medelvärdeskvot och Cmax-medelvärdeskvot (generika/
originalläkemedel) för de 771 studierna. Punktestimaten
ligger väl samlade runt 1,0 för både AUC och Cmax.
Tabell I. Medelvärde och mått på spridning för absolut skillnad i AUC och Cmax mellan generika och originalläkemedel.
Bioekvivalens-
Medel
Median
Min och max
studier
% avvikelse
% avvikelse
% avvikelse
N
(Medel ± SD)
(Q1 ; Median ; Q3)
(Min ; Max)
AUC
771 3,6 ± 2,8
1,4 ; 3,0 ; 5,0
0,0 ; 15,5
Cmax
771
4,7 ± 3,5
1,8 ; 4,0 ; 6,6
0,0 ; 18,0
Tabell II. Fördelning av absolut skillnad i AUC och Cmax mellan generika och originalläkemedel.
Fördelning
Procent av totalt antal bioekvivalensstudier
% avvikelse
(Antal studier, n)
AUC
Cmax
0–5
76,8 (592)
59,8 (461)
> 5–10
19,6 (151) 31,3 (241)
> 10–15
3,5 (27) 8,2 (63)
> 15
0,1 (1) 0,8 (6)
10
9
9
Punktestimat AUC-kvot (generika/original)
1,20
1,15
1,10
1,05
1,00
0,95
0,90
0,85
0
2
1
0
1,20
1
3
1,15
2
4
1,10
3
5
1,05
4
6
1,00
5
7
0,95
6
0,90
7
8
0,85
8
0,80
Procent av totalt antal studier (%)
10
0,80
Procent av totalt antal studier (%)
Figur 3. Histogram över fördelning av punktestimat för AUC-kvot och Cmax-kvot (generika/original).
Punktestimat Cmax-kvot (generika/original)
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
11
NYHE TER OCH R APPORTER
Diskussion
Bioekvivalens mellan ett generikum och dess originalläkemedel anses visad om 90 % konfidensintervall för medelvärdeskvoten (generika/original) för AUC och Cmax faller inom
vissa acceptansgränser, normalt 80–125 %. Det innebär i
princip att en skillnad i AUC och Cmax mellan generika och
originalläkemedel på 20 % på gruppnivå kan accepteras. Men
i en bioekvivalensstudie måste hela konfidensintervallet ligga
inom dessa gränser vilket betyder att punktskattningen för
skillnaden i medelvärden måste vara betydligt mindre än
20 %.
”Resultaten stämmer
väl överens med tidigare
publicerade data”
I den här undersökningen har vi fokuserat på punktestimaten för medelvärdeskvoterna (generika/original) för AUC
respektive Cmax då det anses vara det mått som bäst beskriver
skillnaden i genomsnittlig plasmaexponering mellan generika och originalläkemedel. Konfidensintervallet speglar
osäkerheten i punktestimatet men bredden på konfidensintervallet är beroende av andra faktorer, såsom antalet försökspersoner som ingått i studien samt den aktiva substansens intraindividuella variabilitet.
Resultatet visar mycket bra överensstämmelse mellan generika och originalläkemedel då plasmaexponeringen i form
av genomsnittlig AUC för generika i medeltal endast avvek
3,6 % från originalläkemedel, lika ofta uppåt som nedåt. I de
flesta bioekvivalensstudierna (96,4 %) var exponeringsskillnaden mindre än 10 %. I endast en bioekvivalensstudie var
skillnaden i genomsnittlig AUC större än 15 %. AUC speglar
total mängd absorberad substans och är oftast den parameter
som korrelerar bäst till effekt av ett läkemedel.
Cmax är ett mått som beror både på mängd absorberad
substans och på absorptionshastigheten. För Cmax var skillnaden i medelvärde mellan generika och originalläkemedel i
genomsnitt 4,7 %, det vill säga marginellt större än skillnaden i AUC. Cmax är generellt en mer variabel parameter vilket
avspeglas i resultaten.
Även om denna undersökning endast inkluderade läkemedel med snabb frisättning så kan liknande resultat förväntas för andra typer av formuleringar. Resultaten stämmer väl
överens med tidigare publicerade data. Den amerikanska läkemedelsmyndigheten, FDA, har gjort en liknande undersökning baserad på drygt 2 000 singeldosstudier under
tolv år (1996–2007). I denna studie var både läkemedel med
snabb frisättning och läkemedel med modifierad frisättning
(till exempel depotpreparat) inkluderade. För läkemedel med
snabb frisättning noterade de en skillnad mellan generika
och originalläkemedel för genomsnittlig AUC på i medeltal
3,2 % och i nära 98 % av fallen var skillnaden i genomsnittlig
AUC mellan generika och original mindre än 10 %. För läkemedel med modifierad frisättning var skillnaden mellan ge-
12
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
nerika och originalläkemedel i medeltal 3,8 % och i 96 % av
fallen var skillnaden i AUC mellan generika och original
mindre än 10 % (2).
Våra resultat bekräftar att om läkemedelsmyndigheternas
krav på bioekvivalens har uppfyllts kommer plasmaexponeringen efter administrering av ett generiskt läkemedel i
medeltal vara väldigt lik den exponering som uppnås efter
administrering av originalläkemedlet. För enskilda individer
kan skillnaden vara något större. Det är dock viktigt att påpeka att skillnaden mellan generika och originalläkemedel är
liten i förhållande till den variabilitet i plasmaexponering av
ett läkemedel som normalt finns mellan individer och generellt även inom en individ vid olika administreringstillfällen
av samma läkemedel. Eftersom sambandet mellan koncentration och effekt ofta är relativt flackt kommer en skillnad i
koncentration dessutom innebära en betydligt mindre skillnad i effekt. För läkemedel med snävt terapeutiskt fönster
kan däremot en mindre skillnad i plasmakoncentration vara
betydelsefull hos en enskild individ. Detta är en av många
faktorer som tas i beaktande vid Läkemedelsverkets bedömning av utbytbarhet.
Sammanfattning
Läkemedelsverkets undersökning baserades på de bioekvivalensstudier som ligger till grund för godkännande av orala
generiska läkemedel med snabb frisättning i Sverige under
tre år. Den genomsnittliga plasmaexponeringen efter administrering av generika och originalläkemedel jämfördes för
varje studie och i medeltal avvek medelexponeringen i form
av AUC för generika 3,6 %, lika ofta uppåt som nedåt. I
drygt 96 % av studierna var skillnaden i genomsnittlig plasmaexponering mellan generika och originalläkemedel mindre än 10 %.
Resultaten visar att den genomsnittliga skillnaden i
plasmakoncentration av aktiv substans efter administrering
av generiska läkemedel i förhållande till originalläkemedel
generellt är mycket liten.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
eHälsomyndigheten.Läkemedelsförsäljningen i Sverige 2013. Augusti
2014. http://www.ehalsomyndigheten.se/Documents/statistik/
L%c3%a4kemedelsf %c3%b6rs%c3%a4ljn ingS V_%c3%85rsrappo
rt_2013_1.0_dig.pdf
Davit BM, Nwakama PE, Buehler GJ, et al. Comparing generic and
innovator drugs: a review of 12 years of bioequivalence data from the
United States Food and Drug Administration. Ann Pharmacother
2009;43(10):1583–97.
European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products
for Human Use (CHMP). Guideline on the investigation of Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1. Januari 2010.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500070039.pdf
Tandvårds- och Läkemedelsförmånsverket samt Läkemedelsverket.
Ett tryggt byte på apotek. September 2013. http://www.tlv.se/Upload/Apotek/Utbytesmaterial/Kunskapsunderlag_forskrivare.pdf
Läkemedelsverket. Utbytbara läkemedel. Januari 2014. http://www.
lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Forskrivning/Utbytbara-lakemedel-/
NYHE TER OCH R APPORTER
Webbpublicering av kunskapsdokument om
sömnstörningar hos barn
Ett möte med experter på sömnproblem hos barn i olika
situationer genomfördes våren 2014 för att ta fram ett
kunskapsdokument som stöd till hälso- och sjukvården
för Behandling av sömnstörningar hos barn. Barn behöver
sömn för att må bra och för att kropp och hjärna ska
utvecklas och fungera optimalt. Icke-farmakologisk be­
handling är alltid förstahandsalternativ eftersom befint­
liga läkemedel kan ha problem med biverkningar och
säkerhet eller är otillräckligt dokumenterade.
Som ett led i regeringsuppdraget att ”Utvidga kunskapen
om barns läkemedel och deras användning” har Läkemedelsverket mött representanter för barn- och ungdomspsykiatrin för att inventera områden där barnsjukvården har
särskilda behov av att samla kunskap. Det område som prioriterades högst, för att via ett expertmöte ta fram ett behandlingsstöd, var ”Behandling av sömnstörningar hos barn”.
Kunskapsdokumentet är sammanställt och publiceras i dagarna på vår webbplats www.lakemedelsverket.se tillsammans med bakgrundsdokument som har författats av deltag-
ande experter. Publicering i denna tidskrift kommer att ske i
nummer 2, 2015.
Kunskapsdokumentet tar upp bakgrund, utredning och
behandling av sömnproblem hos i övrigt friska barn, men
även hos barn med olika underliggande sjukdomar som
ADHD, autism, flerfunktionshinder och depression.
När det gäller läkemedel för behandling av sömnstörningar hos barn finns enstaka läkemedel godkända för barn
över två år. Med anledning av den akuta effekt- och säkerhetsprofilen för dessa preparat rekommenderar expertgruppen att de endast ges till barn i undantagsfall. Det finns
redan en omfattande användning av melatonin, som inte är
godkänt för barn, där experterna bedömer den akuta effektoch säkerhetsprofilen som positiv.
Rationell användning av läkemedel innebär inte bara att
det läkemedel som har bäst nytta/riskbalans används, utan
också att onödig läkemedelsbehandling undviks. Kunskapsdokumentet innehåller därför även icke-farmakologisk behandling som alltid är förstahandsalternativ vid behandling
av sömnstörningar hos barn.
Barnvaccinationsprogrammet hindrar spridning
av allvarliga sjukdomar
Folkhälsomyndigheten och Läkemedelsverket har sam­
manställt utfallet av barnvaccinationsprogrammet för
2013. Vaccinationstäckningen är hög, sjukdomskon­
trollen är god och vaccinerna är säkra, visar den första
samlade rapporten om programmet.
Den allmänna delen av vaccinationsprogrammet i Sverige
omfattar skydd mot tio sjukdomar: difteri, stelkramp, kikhosta, polio, allvarlig sjukdom av Hib, pneumokocker,
mässling, röda hund, påssjuka samt för flickor även infektion
med humant papillomvirus (HPV). Därtill erbjuds barn i
definierade riskgrupper även vaccination mot tuberkulos,
hepatit B, influensa och pneumokocker inom det riktade
vaccinationsprogrammet.
Det övergripande målet med barnvaccinationsprogrammet är att förbättra folkhälsan genom att ge ett gott skydd
mot allvarliga sjukdomar och att förebygga smittspridning i
befolkningen. Folkhälsomyndigheten och Läkemedelsverket presenterar nu för första gången en gemensam årsrapport
över utfallet. Den visar att vaccinationstäckningen överlag är
mycket hög med över 97 % av tvååringarna vaccinerade och
över 95 % av eleverna i årskurs sex med två doser av vaccinet
mot mässling, påssjuka och röda hund.
– Det är siffror som vi är mycket glada över. Sjukdomsövervakningen visar också att de flesta sjukdomarna i programmet är under god kontroll, säger Ann Lindstrand, enhetschef
på Folkhälsomyndigheten.
Fallen av kikhosta år 2013 var färre än året innan, men ett
trettiotal spädbarn under sex månader insjuknade. Invasiv
pneumokocksjukdom har minskat kraftigt hos barn under
fem år sedan vaccinintroduktionen i programmet år 2009.
Antalet mässlingsfall hade dock ökat något med flera små
utbrott kopplat till individer som smittats utomlands.
I fjol hade 82 % av flickorna i skolvaccinationsprogrammet
vaccinerats mot HPV, ett vaccin som introducerades
hösten 2012.
Läkemedelsverket har följt upp alla inrapporterade
biverkningar under 2013 och har inte sett något som avviker
från det förväntade. Genomgången av de inrapporterade
biverkningarna visar att vaccinerna har en god säkerhetsprofil med redan kända och övergående biverkningar. De vanligaste inrapporterade biverkningarna var feber, yrsel och
smärta vid injektionsstället.
De vacciner som ges inom barnvaccinationsprogrammet
är godkända enligt de bestämmelser som gäller för alla läkemedel. Detta innebär att de är godkända efter att kliniska
studier har genomförts och granskats. Vaccinerna följs sedan
upp kontinuerligt vad gäller effekt och säkerhet.
Det nationella vaccinationsregistret togs i bruk i januari 2013 och är ett viktigt verktyg för uppföljningen av vaccinationsprogrammet. Under det första året registrerades
över 1,1 miljoner vaccinationer.
Se även ”Barnvaccinationsprogrammet i Sverige 2013årsrapport” på www.lakemedelsverket.se.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
13
NYHE TER OCH R APPORTER
Att utvidga kunskapen om barns läkemedel
och deras användning
Läkemedelsverkets uppdrag är att se till att den enskilda
patienten och hälso- och sjukvården får tillgång till
säkra och effektiva läkemedel av god kvalitet och att de
används på ett ändamålsenligt och kostnadseffektivt
sätt. Hälso- och sjukvården har länge påtalat brist på
barnanpassade läkemedel, viktiga kunskapsluckor och
potentiella säkerhetsproblem vad gäller barns läkeme­
delsanvändning. I ett regeringsuppdrag inom ramen för
den nationella läkemedelsstrategin har Läkemedelsver­
ket sedan 2011 arbetat med att ”Utvidga kunskapen om
barns läkemedel och deras användning”. Här samman­
fattas några av de aktiviteter som genomförts under
åren 2011–2014.
Barn är växande individer med en fysiologi och läkemedelsomsättning som skiljer sig från vuxnas och som dessutom
förändras med ökande ålder och mognad. Barn löper ökad
risk att drabbas av läkemedelsrelaterade problem, eftersom
läkemedel som används till barn ofta inte är utvecklade för
barn och inte heller är barnanpassade vad gäller dos och läkemedelsform. Även barns läkemedelsbiverkningar kan
skilja sig från vuxnas och kan vara svåra att identifiera och
tolka. Läkemedelsbehandling till barn innebär således flera
olika faktorer att ta hänsyn till (Figur 1).
Kartläggningar av barns läkemedelsanvändning
Barns läkemedelsanvändning i öppen och sluten
vård
En kartläggning av barns läkemedelsanvändning visade att
73 % av alla barn under två år tog ut ett receptbelagt läkemedel under ett år (1). De vanligaste läkemedlen var antibiotika
och läkemedel mot besvär från luftvägarna. Vissa av de receptbelagda läkemedel som förskrivs till barn vid vanliga
sjukdomar är väldokumenterade för användning till barn,
men många läkemedel används på ett sätt som avviker från
godkänd produktinformation (off label) är apotekstillverkade eller ges på licens, det vill säga barn får i stor utsträckning otillräckligt dokumenterade läkemedel. En nationell
kartläggning av alla läkemedelsordinationer till barn som
sjukhusvårdades i Sverige visade att nästan hälften av ordinationerna utgjordes av otillräckligt dokumenterade läkemedel (2). Paracetamol, som var den vanligaste läkemedelssubstansen, utgjorde omkring 12 % av alla ordinationer.
Hos nyfödda utgjordes knappt 70 % av ordinationerna av
otillräckligt dokumenterade läkemedel, och bland dem utgjorde vitaminer, elektrolyter, järnpreparat och intravenösa
antibiotika den största volymen. Vanliga anledningar till
läkemedelsordination var smärta, infektioner och sjukdomar
associerade med att vara för tidigt född.
Allmänhetens frågor om läkemedel till barn, gravida
och ammande
Läkemedelsupplysningen (LMU) vid Läkemedelsverket
svarar på frågor om läkemedel från allmänheten. Under en
vecka per kvartal registreras anonymt frågor som rör läkemedel till barn och läkemedel under graviditet och amning,
i syfte att kartlägga allmänhetens behov av information
inom dessa områden. LMU får drygt 2 200 samtal per
vecka, varav frågor om läkemedel under graviditet eller amning eller läkemedel till barn vid kartläggningen 2013 utgjorde omkring 13 %. Resultaten av denna kartläggning redovisas separat i artikeln ”Frågor om läkemedel till barn
samt till gravida och ammande kvinnor” på sidan 18.
Figur 1. Faktorer att ta hänsyn till vid läkemedelsbehandling till barn.
Ofullständig kunskap om läkemedel till barn
Barnanpassat ordinationsstöd saknas ofta
Ordination
Otillräcklig utvärdering av
läkemedelsanvändning
Iordningställande
Utvärdering
Svårt att administrera
läkemedel till barn
Barn har svårare att
kommunicera
Administrering
14
•
Lämplig läkemedelsform
och styrka för barn
saknas ofta
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
NYHE TER OCH R APPORTER
Särläkemedel till barn
Många sällsynta sjukdomar är medfödda och/eller diagnostiseras under barndomen. En EU-gemensam lagstiftning
som syftar till att stimulera utveckling av läkemedel vid dessa
ovanliga sjukdomar, så kallade särläkemedel, finns. För att
klassas som särläkemedel ska sjukdomen/tillståndet förekomma hos färre än 5 per 10 000 i befolkningen. Effekt- och
säkerhetsdata är som regel mycket begränsade vid godkännande av ett särläkemedel varför uppföljning efter godkännandet är nödvändig. Kartläggningar har visat att förskrivningen av särläkemedel skiljer sig åt i olika landsting. Vid ett
expertmöte påtalades den geografiskt ojämlika förskrivningen av särläkemedel liksom behovet av långtidsuppföljning av effekt/säkerhet vid behandling av barn med vissa
sällsynta sjukdomar (3).
”Att sammanställa befintlig
kunskap är en av hörnpelarna för att förbättra barns
läkemedelsanvändning”
där de kan laddas ned för att till exempel ingå i ett elektroniskt ordinationsstöd.
Följande kunskapsdokument som helt eller delvis berör
barn och ungdom, har publicerats:
•
Enteral läkemedelsadministrering (7)
Läkemedel måste ibland ges via sond både till barn och
vuxna men hur sådan läkemedelsadministrering bör
hanteras finns vanligen inte beskrivet i läkemedlens
produktinformation. Läkemedelsadministrering i sond
kräver extra noggrann uppföljning av både effekt och
komplikationer och vårdpersonal behöver särskilda
kunskaper.
•
Neonatal sepsis (8)
Neonatal sepsis är ett livshotande tillstånd som kräver
intensivvård och specifik behandling med antibiotika.
Många aktuella läkemedel vid neonatal sepsis är inte
godkända för nyfödda barn, vilket kan göra terapivalet
svårt i den akuta situationen.
•
Antikonception (9)
Att förebygga oönskad graviditet och abort hos ungdomar är en viktig folkhälsoinsats. Den vanligaste preventivmetoden bland sexuellt aktiva ungdomar är
horm­onella metoder, där kunskap hos rådgivare om effektivitet och potentiella risker och biverkningar har
betydelse för fortsatt användning.
•
Smärtsamma procedurer – behandling av barn i
hälso- och sjukvård (10)
Alla barn utsätts för smärtsamma procedurer, till exempel vaccinationer, provtagningar och mindre ingrepp. Många procedurer sker utanför barnsjukvården,
där barnkompetens hos personalen ibland kan vara begränsad. Bristande smärtbehandling kan ha direkt negativa effekter men också påverka den växande individens upplevelse av smärta i framtiden.
Identifiering av kunskapsluckor
Läkemedelsverket har tillsammans med representanter för
olika delar av barn- och ungdomssjukvården identifierat
viktiga kunskapsluckor som har betydelse för vården av barn
och ungdomar. Vid möten med representanter från barnoch ungdomsmedicin (4), barn- och ungdomspsykiatri (5)
och barnanestesi och barnintensivvård (6) föreslogs en rad
terapiområden, där behov ansågs föreligga för sammanställning av befintlig kunskap för att underlätta för vården att
välja rätt läkemedel. Inom flera av dessa områden har sedan
expertmöten genomförts (se nedan).
I samband med dessa genomgångar har läkemedelsrelaterade kunskapsluckor identifierats och sedermera, genom
samarbete med SBU, publicerats i SBU:s databas över vetenskapliga kunskapsluckor. Till exempel har melatonin som
sömnläkemedel till barn, liksom läkemedel för behandling
och prevention av tromboembolisk sjukdom hos barn, identifierats och publicerats som vetenskapliga kunskapsluckor.
Samla och utveckla befintlig kunskap
Mot bakgrund av bristerna vad gäller barns läkemedel är det
särskilt viktigt att all den kunskap som ändå finns sammanställs, baserat på bästa tillgängliga evidens eller beprövad
erfarenhet, och görs tillgänglig för barnsjukvården. Syftet
med kunskapsdokumenten är att ge hälso- och sjukvården
ett så bra underlag som möjligt vid val av behandling. Ibland
är icke-farmakologisk behandling ett alternativ till läkemedelsbehandling och inkluderas för att undvika onödig användning av läkemedel.
Kunskapsdokumenten publiceras i Information från Läkemedelsverket och görs även tillgängliga genom publicering
på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se,
•
Behandling av sömnstörningar hos barn (11)
Det finns enstaka läkemedel för behandling av sömnstörningar godkända för barn över två år men effektoch säkerhetsprofilen gör att experterna rekommenderar att de bara används i undantagsfall. Det finns
begränsat vetenskapligt underlag men stor klinisk erfarenhet av behandling av sömnstörningar med melatonin, som inte är godkänt för barn. Under de senaste
åren har en kraftig ökning i förskrivning av melatonin
till barn skett och 2013 fick nära 1 % av alla barn mellan 5 och 19 år recept på melatonin.
Att sammanställa befintlig kunskap fortsätter att vara en
av hörnpelarna för att förbättra barns läkemedelsanvändning. Under den närmaste framtiden planeras ett expertmöte
om handläggning av RS-virusinfektion för att publiceras
innan nästa RS-virussäsong. Vidare planeras ett expertmöte
om neuroleptikabehandling till barn, ett ämne som prioriterats av barn- och ungdomspsykiatrin.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
15
NYHE TER OCH R APPORTER
Informations- och kunskapsspridning
Information om Barn och Läkemedel
Kunskapsdokument, liksom andra rapporter inom ramen
för regeringsuppdraget, publiceras i tidskriften Information
från Läkemedelsverket.
För att underlätta för hälso- och sjukvården att hitta
information och kunskap speciellt om barns läkemedel och
läkemedelsanvändning har Läkemedelsverket sedan oktober 2014 en webbsida om Barn och Läkemedel, som samlar
information som riktar sig till hälso- och sjukvården
(www.lakemedelsverket.se/barn).
Läkemedelsboken
Läkemedelsboken har stor spridning inom hälso- och
sjukvården. Redan 2011–2012 infördes ett ökat barnperspektiv med nya avsnitt om barn och läkemedel, till exempel praktiska aspekter vid läkemedelsbehandling till barn
(12) samt krav vid utveckling av nya läkemedel till barn
(13). Denna satsning kommer att fortsätta så att alla avsnitt
i Läkemedelsboken, där det är relevant, kommer att ha ett
barnperspektiv.
Patientsäker läkemedelsanvändning
för barn
Aktuella problem med läkemedelssäkerhet för barn och
ungdomar ingår i en större rapport om läkemedelssäkerhet
som sammanställts av Läkemedelsverket, ”Läkemedelssäkerhet 2013” (14).
Under 2013 inkom totalt 822 biverkningsrapporter gällande barn i Sverige, varav vacciner utgjorde merparten. Om
vaccinbiverkningar räknas bort, inkom endast omkring 220
biverkningsrapporter om barns läkemedel. Samma låga rapporteringsfrekvens har förelegat de senaste 30 åren och kan
förmodas spegla en mycket liten andel av det verkliga antalet
biverkningar och läkemedelsrelaterade problem som barn
drabbas av. Läs gärna mer om vikten av att biverkningsrapportera i nr 5:2014 av Information från Läkemedelsverket.
Signalspaning för potentiella läkemedelsbiverkningar
genomförs även via en EU-gemensam biverkningsdatabas,
varifrån det bland annat rapporterades om försämrad andning vid användning av kodein för behandling av smärta till
barn. Denna biverkan granskades av den europeiska säkerhetskommittén, PR AC, som rekommenderade begränsning
av användningen av kodein till barn. Vissa läkemedel vid
hosta och förkylning till barn är ett annat exempel på ett
område som granskas på EU-nivå. Bakgrunden är nya säkerhetssignaler samtidigt som effekten av flera läkemedel som
används vid förkylning redan tidigare ifrågasatts.
Arbete pågår för att möjliggöra för Läkemedelsverket att
även kunna fånga upp säkerhetsignaler via avvikelserapporter och anmälningar enligt Lex Maria samt problem med
läkemedelshantering, där spädning, delning och upplösning
av mediciner, som inte är anpassade till barn, kan innebära
risk för farliga fel.
”Kunskapsstöd vid
läkemedelsordinationer till
barn är viktigt för patientsäkerheten”
Kunskapsstöd/ordinationsstöd vid
läkemedelsordination till barn
Barnsjukvården har speciellt stort behov av ett elektroniskt
ordinationsstöd då många läkemedel används utanför sitt
godkända indikationsområde. Ett sådant ordinationsstöd
för barnläkemedel är viktigt för patientsäkerheten och bör
baseras på såväl evidens som på beprövad erfarenhet om indikationer, användningsområden, beredningsformer, dosering i olika åldrar och vid olika kroppsvikter, spädningar,
avvikelser, risker osv. Läkemedelsverket har bidragit med
expertis inom uppdraget”Kunskapsstöd vid läkemedelsordinationer till barn” som Sveriges kommuner och Landsting
ansvarar för.
För barnsjukvården relevanta terapirekommendationer/
kunskapsdokument från Läkemedelsverket har lagts in i det
befintliga ordinationsstödet för barn.
Nätverk för klinisk läkemedelsforskning
Läkemedelsutveckling till barn försvåras av att det är
svårt att identifiera ett tillräckligt stort antal barn med en
viss diagnos inom ett litet land som Sverige för en klinisk
läkemedelsprövning. Både för att genomföra prövningar
och för att stödja utveckling av säkrare läkemedelsanvändning för barn behövs därför nätverk av kliniska
forskare. Krav på nätverksbyggande finns inlagt i den pediatriska EU-lagen, Paediatric Regulation, och fungerande
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2014 finns på www.lakemedelsverket.se
16
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
NYHE TER OCH R APPORTER
nätverk i de nordiska länderna skulle underlätta för kliniska
prövningar och därigenom sannolikt bidra till att fler nya
läkemedel görs tillgängliga för barn och ungdom i Norden.
Redan 2007 bildades ett nätverk för klinisk läkemedelsforskning i Finland (FinPedMed). Efter kontakt med detta
nätverk (15) och tillsammans med Barnläkarföreningen
ordnade Läkemedelsverket ett möte med intresserade barnläkare i Sverige och med representation från Norge, Danmark och Finland. Med FinPedMed som modell bildades ett
svenskt nätverk för klinisk läkemedelsforskning på barn,
SwedPedMed. Vidare diskuterades utvecklingen av ett nordiskt nätverk för klinisk läkemedelsforskning under mötet
(16).
Referenser
”Det är viktigt att arbetet
med att utvidga kunskapen
om barns läkemedel ses som
ett långsiktigt åtagande”
8.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
9.
10.
11.
12.
Rationell läkemedelsanvändning till barn
– en framtida utmaning
Även om den pediatriska EU-lagen innebär att alla nya läkemedel ska utvecklas för barn, kommer barns speciella behov
vad gäller bättre läkemedel och säkrare läkemedelsanvändning att finnas kvar inom en överskådlig framtid. Det är
viktigt att arbetet med att utvidga kunskapen om barns läkemedel och deras användning ses som ett långsiktigt åtagande
att brett verka för ökade kunskaper, för att barn ska få en effektiv, säker och barnanpassad läkemedelsbehandling med
väldokumenterade läkemedel som administreras på ett korrekt och säkert sätt.
13.
14.
15.
Olsson J, Kimland E, Pettersson S, Odlind V. Paediatric drug use with
focus on off-label prescriptions in Swedish outpatient care – a nationwide study. Acta Paediatr 2011;100(9):1272–5.
Kimland E, Nydert P, Odlind V, Böttiger Y, Lindemalm S. Paediatric
drug use with focus on off-label prescriptions at Swedish hospitals – a
nationwide study. Acta Paediatr 2012;101(7):772–8.
Är behandlingen med särläkemedel ojämlik – och vad kan i så fall göras
åt detta? Information från Läkemedelsverket 2013:(24)6.
Bättre läkemedelsanvändning till barn – expertmöte för att identifiera
prioriterade områden. Information från Läkemedelsverket 2012:(23)1.
Sammanfattning av expertmöte om läkemedel inom barn och ungdomspsykiatrin i syfte att identifiera kunskapsluckor. Information från
Läkemedelsverket 2012:(23)5.
Möte med Svensk Förening för Barnanestesi och Barnintensivvård
(SFBABI) om kunskapsluckor inom området. Information från Läkemedelsverket 2013:(24)6.
Enteral läkemedelsadministrering – nytt kunskapsstöd. Information
från Läkemedelsverket 2013;24(2):11–28.
Neonatal sepsis – ny behandlingsrekommendation. Information från
Läkemedelsverket 2013;24(3):15–25.
Antikonception – behandlingsrekommendation. Information från
Läkemedelsverket 2014;25(2):14–28.
Behandling av barn i samband med_smärtsamma procedurer i hälsooch sjukvård – Kunskapsdokument. Information från Läkemedelsverket 2014;25(3):9–22.Behandling av sömnstörningar hos barn – ett
kunskapsdokument. www.lakemedelsverket.se/behandlingsrekommendationer/somn 2014.
Lindemalm S. Läkemedelsboken - Praktiska aspekter vid läkemedelsbehandling av barn: Läkemedelsverket; 2014. http://www.lakemedelsverket.se/lakemedelsboken.
Odlind V. Krav vid utveckling av läkemedel till barn. Läkemedelsboken 2014.
Läkemedelssäkerhetsrapport. www.lakemedelsverket.se/lakemedelssakerhet.
Klinisk läkemedelsforskning på barn – ett angeläget område som kräver
nätverk. Information från Läkemedelsverket 2014:(25)3.
SwedPedMed – ett nytt nätverk som ska främja klinisk läkemedelsforskning på barn. Information från Läkemedelsverket 2014:(25)5.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
•
17
NYHE TER OCH R APPORTER
Ibuprofen kan användas för smärta och feber hos barn
En rapport i Läkartidningen nu i höst om två fall av le­
versvikt efter att barn fått ibuprofen ledde till många
frågor om riskerna med läkemedlet. Leverpåverkan är en
sällsynt men känd biverkan av ibuprofen. Fullt utvecklad
leversvikt, som i de aktuella fallen, är ytterst sällsynt.
Det finns därför med nuvarande kunskapsläge inga skäl
att utfärda någon varning för användning av ibuprofen
till barn. Men även mycket sällsynta biverkningar kan
inträffa för alla läkemedel, och det är en viktig anled­
ning till att läkemedel ska användas på rätt sätt, och bara
när det finns ett behov.
I en artikel i Läkartidningen nu i höst rapporterade fem läkare om två fall av Reyes syndrom. Artikeln fick stor uppmärksamhet i media och orsakade dessutom oro och frågor
bland föräldrar, vårdnadshavare och vårdpersonal.
Reyes syndrom är en mycket sällsynt men allvarlig sjukdom med hög dödlighet som framför allt drabbar barn,
ung­domar och gravida. Orsaken är okänd men man har sett
ett samband med föregående virusinfektion – framför allt
influensa och vattkoppor har i kombination med acetylsalicylsyra associerats med syndromet. En liknande symtombild
har setts vid användning av andra läkemedel, till exempel
vissa läkemedel mot epilepsi.
I artikeln beskrivs två fall
•
Ett barn på 22 månader, tidigare friskt, insjuknade med
feber och luftvägssymtom som behandlades bland annat
med ibuprofen i normaldos. Barnet förbättrades men
insjuknade några dagar senare i vad som bedömdes som
Reyes syndrom och avled ytterligare några dagar senare.
• Det andra barnet hade också feber, men flera komplicerande faktorer, bland annat epilepsi. Barnet började utveckla leversvikt innan ibuprofen gavs och den primärt
utlösande orsaken till leversvikten hos det barnet bedöms i artikeln vara epilepsiläkemedlet valproat, även
om det inte kan uteslutas att ibuprofen spelat in.
Ibuprofen är i receptfria förpackningar avsedda för barn
godkänt för korttidsbehandling av akuta smärttillstånd av
lätt till medelsvår intensitet och av feber vid förkylning, hos
barn ned till sex månaders ålder (efter läkarordination ned
till tre månaders ålder).
Utifrån två beskrivna fall av en känd och svår men också
mycket sällsynt biverkan, där ett av dessa mer sannolikt orsakats av ett annat läkemedel (valproat), finns inte skäl att varna
för eller ändra vid vilka tillstånd ibuprofen kan användas.
Däremot visar det på vikten av att inte använda läkemedel i
onödan eftersom det finns risker med alla läkemedel.
Det är också viktigt att doseringen och andra rekommendationer för hur läkemedel ska användas följs. I bipacksedeln
som finns med i förpackningen av ibuprofen finns information och råd om hur ibuprofen ska användas.
Frågor om läkemedel till barn samt till gravida
och ammande kvinnor
Att undersöka vilka frågor allmänheten har om läkeme­
del är ett sätt att kartlägga vilka områden där kunskap
och information om läkemedel kan förbättras. I samtal
till Läkemedelsupplysningen (LMU) framkommer att
frågor om egenvårdsbehandling är särskilt vanliga när
det gäller läkemedel till barn, men också under gravidi­
tet och amning.
Sedan några år tillbaka finns en upplysningstjänst – Läkemedelsupplysningen (LMU) – på Läkemedelsverket dit allmänheten kan vända sig med frågor om läkemedel. Frågorna besvaras av legitimerade apotekare och receptarier. LMU tog
emot drygt 121 000 samtal under 2013, vilket motsvarar
omkring 2 300 frågor per vecka. Många frågor rör läkemedelssäkerhet – ofta biverkningar och interaktioner. Även om
man som patient har fått information om läkemedel hos sin
förskrivare och på apoteket kan frågor uppstå i hemmet när
man ska använda sin medicin. LMU kan här fylla en viktig
funktion för användarna.
18
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
Sedan 2012 kartläggs vilka frågor som kommer till LMU för
att öka kunskapen om vilket behov av information om läkemedel som finns hos allmänheten. Kartläggningen genomförs med hjälp av ett frågeformulär under en vecka varje
kvartal, då alla frågor till LMU dokumenteras. Metoden
finns beskriven mer detaljerat i Information från Läkemedelsverket nummer 2, 2014. Att undersöka vilka frågor allmänheten har om läkemedel är ett sätt att bättre förstå vilka
aspekter av läkemedelsanvändning som kan vålla oro eller
osäkerhet och där informationen till användarna skulle
kunna förbättras.
I Läkemedelsverkets regeringsuppdrag att ”Utvidga
kunskapen om barns läkemedel och deras användning” ingår
att verka för en rationell läkemedelsanvändning till barn och
ungdomar. När det gäller läkemedel till barn, liksom effekter
på barn genom gravida eller ammande kvinnors läkemedelsanvändning, kan uppgifter om säker användning vara
bristfälliga i produktinformationen. Därför har frågor till
LMU avseende läkemedel till barn eller till gravida och
ammande kvinnor kartlagts i ett delprojekt.
NYHE TER OCH R APPORTER
Tabell I. Samtliga frågor till LMU samt frågor om läkemedel till barn, gravida och ammande under de fyra
undersökningsveckorna 2013.
Kategori
Antal samtal
Andel egenvård (%)
Frågan ställd före intag av läkemedel (%)
Alla
8 695
19
Ej framtaget
Barn
670
31
66
Graviditet
299
40
73
Amning
137
45
72
Resultat
LMU fick under de fyra studieveckorna 2013 knappt 8 700
samtal varav frågor om läkemedel till barn, gravida och ammande utgjorde 13 %. Av dessa frågor rörde 61 % läkemedel
till barn, 27 % rörde läkemedel under graviditet och 12 %
rörde läkemedel under amning (Tabell I). Vid en jämförelse
av alla frågor till LMU med frågor avseende barn, gravida
och ammande var frågor som rörde egenvårdsbehandling
ungefär dubbelt så vanliga i den senare gruppen (Tabell I).
De vanligaste frågorna gällde läkemedel för smärta, förkylning och infektioner, där paracetamol var det läkemedel
som förekom oftast. Frågorna till LMU är av mycket varierande art och nedan beskrivs några exempel på frågor som
rör barn, gravida och ammande kvinnor (Faktaruta 1–3).
Barn
Frågor om läkemedel till barn rörde ofta olika läkemedelsbiverkningar, hur väl ett visst läkemedel till barn var dokumenterat för användning till just barn, läkemedlets omsättning i kroppen samt dosering och administreringssvårigheter. Vårdnadshavaren ringde något oftare inför att
ett barn skulle behandlas med läkemedel än efter att barnet
exponerats för läkemedel (Tabell I). Barnets ålder var känd i
drygt 80 % av frågorna och flest frågor ställdes om läkemedel
till spädbarn (< 1 år) följt av läkemedel till barn mellan ett
och tre år.
Faktaruta 1. Exempel på frågor som rör barn.
Faktaruta 2. Exempel på frågor som rör gravida.
Jag är gravid och täppt i näsan. Har använt Nezeril en
längre tid. Har även Pulmicort och har nu köpt nässprayen
Nasonex receptfritt. Kan jag börja använda den utan
läkarkontakt?
Jag har använt Voltaren gel men fick höra att den kan vara
skadlig under graviditet. Stämmer det?
Blev tidigare idag ordinerad Kåvepenin och undrar om det
kan användas under graviditet? Jag är gravid i vecka 14,
men glömde nämna detta för läkaren.
Amning
Även i samtal om läkemedelsanvändning under amning
ställdes flest frågor om ett läkemedel kan ha en negativ inverkan på barnet. Frågorna ställdes oftast innan barnet hade
exponerats.
Faktaruta 3. Exempel på frågor som rör ammande
kvinnor.
Jag ammar en två veckor gammal bebis. Kan man använda
Klindamycin 300 mg då?
Kan jag ta Treo flera dagar i rad när jag ammar?
Kan man amma när man tagit Cocillana-Etyfin?
Hur doserar man Alvedon munsönderfallande tabletter
250 mg till en treåring som väger 11 kg?
Har hittat en kapsel på tonåringens rum. Vit och röd med
texten pgn 75 pfizer. Vad kan det vara?
Min son på 4,5 år har fått Kåvepenin mixtur och vi glömde
att ställa in den i kylskåpet igår kväll. Är den förstörd?
Min flicka är 12 år och laktosintolerant. Kan man som
laktosintolerant använda Ipren eller Alvedon?
Graviditet
I samtal om läkemedel under graviditet var den vanligaste
frågan om fostret kan ta skada av användningen. De flesta av
frågorna ställdes innan den blivande mamman hade tagit
läkemedlet.
Slutsats
I kartläggningen av samtal till LMU framgår att allmänhetens frågor är av varierande art och att läkemedel till barn,
gravida och ammande ofta handlar om läkemedelssäkerhet,
där frågor om egenvårdsbehandling är vanligt förekommande. Det är viktigt att det finns möjligheter för allmänheten och speciellt för vårdnadshavare till barn, liksom för
gravida och ammande kvinnor att ställa frågor om läkemedel. Kartläggningen talar för att LMU utgör en viktig
kunskapskälla för allmänheten och är en enkel tjänst att
vända sig till vid oro eller osäkerhet om läkemedelsanvändning. Inte minst tycks LMU:s verksamhet kunna bidra med
efterfrågad information om användning av och eventuella
risker med egenvårdsläkemedel, av vilka många numera säljs
utanför apotek, där det saknas läkemedelskunnig personal
som får ge råd.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
•
19
NYHE TER OCH R APPORTER
Vad innehåller vacciner?
Läkemedelsverket får ofta frågor om innehållsämnen i
vacciner. Här presenteras därför en sammanställning av
de vanligaste vaccinkomponenterna.
Förutom ett eller flera antigen innehåller alla vacciner hjälpämnen, till exempel konserveringsmedel, stabilisatorer,
ämnen för att påverka pH och jonstyrka, samt ämnen för att
förstärka effekten (adjuvans). Förutom dessa avsiktligt tillsatta ämnen kommer vaccinet att innehålla små restmängder
av substanser använda i tillverkningen av aktiv beståndsdel.
En allmän genomgång av olika tillsatsämnen finns på Läkemedelsverkets webbplats (1).
Delar av innehållet nedan är publicerat i Socialstyrelsens
bok ”Vaccination av barn” (art.nr. 2008-126-9; författare
överläkare Rose-Marie Carlsson i samarbete med informatör
Anders Burholm).
”Adjuvans är ämnen som
blandas med antigenet för
att förstärka immunförsvaret”
Tillverkningsfaser
Vacciner kan indelas i levande och inaktiverade. Levande
vacciner består av levande försvagade stammar av bakterier
eller virus. I de inaktiverade vaccinerna har de ingående
bakterierna eller virusen avdödats i tillverkningen. Dessutom
finns vacciner som innehåller framrenade komponenter från
bakterier eller virus, till exempel proteiner eller polysackarider. Ett fåtal vacciner består av proteiner framställda med
rekombinant DNA-teknik.
Tillverkningen av alla vacciner innefattar en odling av
bakterier eller virus. Odlingen startar med ett standardiserat
ympämne (seed lot), som får föröka sig i ett lämpligt odlingsmedium som innehåller olika näringsämnen, buffertsalter
och ibland antibiotika.
En del vacciner, till exempel de flesta influensavacciner,
odlas i befruktade hönsägg.
Efter en tids odling skördas mikroorganismerna genom
centrifugering eller filtrering. Eventuellt avdödas mikroorganismerna genom tillsats av till exempel formaldehyd.
En del vacciner består av inaktiverade toxiner (toxoider)
från bakterier. Dessa tillverkas genom att bakterier odlas och
det bildade toxinet renas fram och inaktiveras med till exempel formaldehyd eller glutaraldehyd.
Polysackarider ger oftast ett sämre immunsvar än protein,
särskilt hos barn. Därför är en del polysackarider i vacciner
kemiskt kopplade till ett bärarprotein. Exempel på sådana är
vacciner mot Hib- och pneumokockinfektion. De bärarproteiner som oftast används är tetanustoxoid, difteritoxoid och
CRM 197, som är en icke-toxisk mutant av difteritoxin.
Vid tillverkningen av det färdiga vaccinet blandas det
framrenade vaccinantigenet med de övriga ingredienserna i
vaccinet och fylls sedan i den slutliga behållaren. En del vacciner frystorkas innan förslutning för att förbättra stabiliteten.
20
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
Tillsatsämnen
Adjuvans
Adjuvans är ämnen som blandas med antigenet för att
förstärka immunsvaret mot detta. Till skillnad från
bärarproteiner är adjuvans inte kemiskt kopplade till antigenet. Adjuvans används främst för inaktiverade vaccin. De
vanligaste adjuvansen är aluminiumsalter men ett fåtal andra
finns godkända i Sverige, till exempel AS04. De beskrivs
nedan och är även angivna i Tabell I. Mer om adjuvans och
deras funktion i vaccin finns att läsa i en nyligen publicerad
översiktsartikel (2).
Aluminiumsalter
De vanligaste adjuvansen är aluminiumhydroxid och aluminiumfosfat. De är suspensioner av aluminiumsaltpartiklar med
en medelstorlek på 3–4 µm (spann 0,5–10 µm), där antigenet
är adsorberat till partiklarna. Aluminiumsalter har använts i
vaccin sedan 1920-talet.
Mängden aluminium per dos ligger ofta mellan 0,5 mg
och 0,7 mg per dos. Den högsta tillåtna mängden enligt
Europafarmakopén är 1,25 mg/dos. Aluminium finns naturligt i mat och dricksvatten och små mängder ackumuleras
i kroppen. Mer information om aluminium finns på Livsmedelsverkets webbplats, www.slv.se (3).
Den beräknade sammantagna mängden aluminium som
absorberas från vaccin i barnvaccinationsprogrammet och
dieten är under den nivå som anses säker (4).
AS04 och AS04C
Adjuvanset AS04 består av 3-O-desacyl-4-monofosforyllipid
A (MPL) och aluminiumhydroxid. AS04C består av MPL
och aluminiumfosfat. MPL är en detoxifierad form av lipid A
från Salmonella minnesota. AS04 ingår i vaccinet Cervarix
och AS04C i Fendrix (5).
MF59C.1 och AS03
Adjuvanset MF59C.1 är en olja-i-vatten-emulsion, bestående
av skvalen, polysorbat 80, sorbitantrioleat, natriumcitrat, citronsyra och vatten. Det ingår i influensavaccinet Fluad (6).
Adjuvanset AS03, som ingick i Pandemrix (det pandemivaccin som användes i Sverige 2009), är även det en olja-ivatten-emulsion, bestående av skvalen (från hajleverolja), polysorbat 80 och DL-α-tokoferol (en form av vitamin E) (7).
Mer om AS03 och MF59C.1 finns på Läkemedelsverkets
webbplats, www.lakemedelsverket.se (8).
Virosomer
Virosomer är sfäriska partiklar med en diameter på
cirka 150 nm, bestående av ett dubbelmembran uppbyggt av
fosfolipiderna lecitin (fosfatidylkolin) och kefalin (fosfatidyletanolamin) samt renade ytantigen (hemagglutinin och
neuraminidas) från influensavirus. Virosomerna fungerar
som bärare av antigen och ger på så sätt ett ökat immunsvar
mot det associerade antigenet.
NYHE TER OCH R APPORTER
Konserveringsmedel
Konserveringsmedel måste tillsättas till vacciner som är
förpackade i flerdosförpackningar för att förhindra bakterieväxt vid upprepade uttag av doser från samma flaska. Det
används även i vissa endosförpackningar, då en del vacciner
inte kan värmebehandlas eller filtreras på samma sätt som
andra läkemedel. På senare år har konserveringsmedel tagits
bort från många vacciner och det stora flertalet vacciner på
den svenska marknaden idag innehåller inte konserveringsmedel (se Tabell I).
”Stabilisatorer används
främst för att skydda anti­
genet mot nedbrytning”
2-Fenoxietanol
2-Fenoxietanol har bred antimikrobiell effekt och har därför
använts som konserveringsmedel i kosmetika och hygienprodukter i flera decennier (åtminstone de senaste 50 åren) i
en halt av 0,5–1 %. 2-Fenoxietanol är också ett vanligt
innehållsämne i parfymer. I läkemedel är 2-fenoxietanol inte
så vanligt förekommande, men finns förutom i vissa vacciner
också i några andra produkter på den svenska marknaden
(krämer, medicinska schampon). Även på vaccinsidan ser
man en klar minskning och från att ha varit ganska vanligt
innehåller nu bara sex vacciner på den svenska marknaden
2-fenoxietanol. Halten i vaccinerna är i regel 2,5 mg/dos.
Vid upprepad tillförsel ligger NOAEL-doserna
(NOAEL = No Observed Adverse Effect Level), det vill säga
de doser vid vilka inga skadliga effekter kan iakttas, 200–800
gånger högre än den dos som ges vid vaccinering. Outspädd
2-fenoxietanol är irriterande för ögon, hud och slemhinnor.
Någon irritation har däremot inte observerats vid de 2-fenoxietanolkoncentrationer som används i kosmetika/hygienprodukter eller i vacciner. Ämnet är inte heller sensibiliserande (framkallar inte allergier) i djurförsök och inga
allergier mot 2-fenoxietanol hos människa har rapporterats.
Fenol
Fenol används som konserveringsmedel i tre vacciner
(Typhim Vi, Typherix och Pneumovax), som är okonjugerade polysackaridvacciner mot tyfoidfeber respektive
lunginflamm­ation och ges till vuxna och barn över två år.
Mängden är 1,1–1,25 mg/dos i dessa vacciner. Fenol förekommer också i andra läkemedel som konserveringsmedel,
till exempel vissa insulinpreparat. Fenol finns i dessa preparat
i mängder upp till 3 mg/mL och de ges också dagligen över
lång tid. Den mängd fenol man får i sig vid vaccination blir
således väsentligt lägre.
Tiomersal
Kvicksilverföreningar som tiomersal (på engelska även thimerosal eller merthiolate) har ingått i vacciner över hela
världen sedan 1930-talet, oftast i en koncentration av 50 μg/
dos (varav cirka 50 % utgör kvicksilver). I kroppen bryts tiomersal ned till etylkvicksilver och tiosalisylat. Organiskt
bundet kvicksilver som intas via födan tas upp nästan fullständigt av kroppen. Man kan därför jämföra mängd som
intas via föda med mängd som ges vid vaccinering.
En grupp inom den europeiska läkemedelsmyndigheten
EMA har vid flera tillfällen under 2000-talet bedömt vilka
risker användning av kvicksilverinnehållande läkemedel
skulle kunna medföra (9–12).
Deras slutsats var att tiomersal som konserveringsmedel,
i de doser det är fråga om i vacciner, inte medför någon risk
för biverkningar förutom överkänslighetsreaktioner. Det
har därför inte funnits något skäl att förbjuda tiomersal, men
allmänna miljöhänsyn har ändå lett till att de kvicksilverhaltiga konserveringsmedlen tagits bort ur våra vacciner.
Idag säljs i Sverige inget humant vaccin där tiomersal används som konserveringsmedel. Redan 1994 försvann tiomersal som konserveringsmedel från de vacciner som
använd­es i barnvaccinationsprogrammet. Vid den senaste
influensapandemin förekom dock vacciner som innehöll tiomersal, då de var förpackade i flerdosbehållare som måste
vara konserverade. Pandemrix, som användes i Sverige,
innehöll 5 μg tiomersal (det vill säga cirka 2,5 μg kvicksilver), en mängd som kan jämföras med den mängd som
man får i sig via en portion fisk eller med hälften av vad som
är tillåtet i en barnmatsburk om 200 g.
För vidare information om tiomersal, se Läkemedelsverkets webbplats (13).
Stabilisatorer
Stabilisatorer används främst för att skydda antigenet mot
nedbrytning och öka mängden torrsubstans i vaccin som
frystorkas. Vanliga stabilisatorer är sockerarter som sackaros
och mjölksocker (laktos), sockeralkoholer som sorbitol och
mannitol samt humant serumalbumin och gelatin i olika
former.
Sockerarter och sockeralkoholer
Sockerarter och sockeralkoholer är mycket vanliga stabiliseringsämnen i alla typer av läkemedel. Patienter med vissa
sällsynta, ärftliga tillstånd som fruktosintolerans bör inte
använda dessa vacciner. Varningstexter finns i bipacksedlar
och produktresuméer när så är relevant.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2014 finns på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
•
21
NYHE TER OCH R APPORTER
Gelatin
Hydrolyserat eller korsbundet gelatin används som stabilisator i vissa virusvacciner. Detta gelatin är utvunnet från gris
och potentiell risk för överföring av TSE-smitta (transmissibel spongiform encefalopati) finns därför inte. Vissa biverkningar relaterade till överkänslighet mot gelatin har
rapporterats. En utförlig redogörelse för gelatin som stabilisator i vaccin och biverkningar behäftade med detta finns på
Läkemedelsverkets webbplats (14).
Albumin
Humant serumalbumin (HSA) används som stabilisator i
vissa virusvacciner, oftast i koncentrationer kring 1 mg/dos.
Det utvinns ur human plasma och genomgår samma rigorösa tester och tillverkningsprocess som HSA används som
för plasmaexpansion.
Ämnen som påverkar pH och jonstyrka
Mest används fosfatbuffrar för att stabilisera pH och natriumklorid för att upprätthålla isotonicitet.
Restprodukter
Förutom de tillsatsämnen som förekommer, innehåller alla
vacciner små restmängder av ämnen som använts i tillverkningen. Exempel på restprodukter är odlingsmediekomponenter, rester från cellsubstrat och medel som använts vid
inaktivering.
Vissa av restprodukterna varnas för i produktresumén,
oavsett vilken mängd som finns kvar i vaccinet. Det gäller exempelvis för vissa substanser som kan ge allergiska reaktioner. Exempel på restprodukter som varnas för är formaldehyd,
antibiotika tillsatta vid odling, äggproteiner från odling av
virus på hönsägg eller kycklingembryokulturer.
Formaldehyd
Formaldehyd är ett flyktigt ämne som används vid tillverkningen av vissa vacciner framställda av bakterie- eller viruskomponenter. Formalin, en vattenlösning av formaldehyd,
används för att inaktivera beståndsdelar i en del vacciner, till
exempel de toxiner som ingår i DTP-vaccin (difteri-tetanus
och pertussisvacciner). Små mängder formalin kan finnas i
det färdiga vaccinet (se Tabell I).
Formalin kan ge kontaktallergier. Vi utsätts för formalin
på många sätt i det dagliga livet, eftersom det i gasform frigörs från bland annat spånplattor i möbler och byggnadsmaterial och dessutom är en beståndsdel i tobaksrök. Inom-
husluft innehåller 0,01–0,1 mg per kubikmeter luft (15). Ett
vilande spädbarn andas under 4 till 40 timmar inomhus in
ungefär samma mängd formaldehyd som finns i till exempel
en dos DTP-vaccin. Den lilla mängd formalin som tillförs i
samband med vaccinationer är därför försumbar, jämfört
med den totala mängd som barnet utsätts för under hela
spädbarnsåret och därefter under hela livet. Det finns inga
belägg för att formalin utlöser allergiska reaktioner i samband med vaccination.
Den europeiska läkemedelsstandarden Europafarmakopén anger i sin monografi för vacciner, som ska användas till
människor, att halten fri formaldehyd maximalt får vara
0,2 mg/mL. Nivåerna i de godkända vaccinerna ligger långt
under detta.
”Alla vacciner innehåller
små restmängder av ämnen
som använts i tillverkningen”
Odlingsmediekomponenter
Medium 199 Parker/medium 199 är en komponent som
förekommer i flera vacciner innehållande virusantigen. Det
är ett mycket komplext odlingsmedium med cirka 60 komponenter, som mineralsalter, aminosyror, vitaminer och
andra beståndsdelar, som nukleosider, kolesterol och kolhydrater. Dess funktion är att främja växt av virus och det
används därför vid kultivering av virus. Mindre mängder
följer med när man blandar de olika beståndsdelarna, även
om det inte avsiktligt sätts till slutprodukten. Så sker till exempel i produktionen av Infanrix-Polio + Hib, då den överförda mängden är mycket liten, cirka 1 mg.
För andra levande försvagade virusvacciner, till exempel
mot mässling, påssjuka och röda hund, tillsätts mediet också
till slutprodukten för att stabilisera viruset som annars har en
tendens att inaktiveras vid lagring.
Ofta ingår också antibiotika i någon form i odlingsmedierna för att förhindra oönskad bakterieväxt.
Andra rester från cellodling
I vissa fall förekommer rester från de celler som virus odlats på.
Det kan till exempel vara proteiner från hönsägg eller kycklingembryokulturer. Risker behäftade med detta beskrivs i
bakgrundsdokument till Läkemedelsverkets behandlingsrekommendation om vaccination av allergiska barn (16).
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]
22
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
NYHE TER OCH R APPORTER
Tabell I. Godkända vacciner i Sverige och deras innehåll av tillsatsämnen och restprodukter.
Under kolumnen ”Övrigt” tas sådana tillsatsämnen eller restprodukter upp som nämns under avsnitten ”Kontraindikationer” eller
”Varningar och försiktighet” i produktresumén (SmPC:n) samt eventuella kopplade bärarprotein.
Vaccin
Konserveringsmedel
Adjuvans
Övrigt
Inget
Inget
Spårmängder av neomycin.
Inget
Aluminiumhydroxid
Spårmängder av formaldehyd.
Infanrix
Inget
Aluminiumhydroxid
Spårmängder av formaldehyd.
Boostrix
Inget
Aluminiumhydroxid,
Aluminiumfosfat
–
diTekiBooster
Inget
Aluminiumhydroxid
Spårmängder av formaldehyd.
Triaxis
2-fenoxietanol
Aluminiumfosfat
Spårmängder av formaldehyd och glutaraldehyd.
Bältros
Zostavax
Difteri, tetanus (DT)
diTeBooster
Difteri, tetanus, kikhosta (DTP)
DTP + polio (inaktiverat poliovaccin, IPV)
DiTeKiPol
Inget
Infanrix Polio
Aluminiumhydroxid
Spårmängder av formaldehyd.
Aluminiumhydroxid
Spårmängder neomycin, polymyxin och
formaldehyd.
Tetravac
2-fenoxietanol
Aluminiumhydroxid
Spårmängder av glutaraldehyd, neomycin,
streptomycin, polymyxin B. Innehåller fenylalanin, etanol och formaldehyd.
Boostrix Polio
inget
Aluminiumhydroxid,
aluminiumfosfat
Spårmängder av neomycin, polysorbat 80 och
polymyxin.
DTP-IPV-Haemophilus influenzae typ b (Hib)
Pentavac
2-fenoxietanol
Aluminiumhydroxid
Spårmängder av glutaraldehyd, neomycin,
streptomycin och polymyxin B. Innehåller
formaldehyd. Hib-komponenten konjugerad till
tetanusprotein.
Infanrix-Polio+Hib
Inget
Aluminiumhydroxid
Spårmängder av formaldehyd, neomycin och
polymyxin. Hib-komponenten konjugerad till
tetanustoxoid.
Infanrix hexa
Inget
Aluminiumhydroxid,
aluminiumfosfat
Spårmängder av neomycin och polymyxin.
Hib-komponenten konjugerad till tetanustoxoid.
Hexacima
Inget
Aluminiumhydroxid
Spårmängder av glutaraldehyd, formaldehyd,
neomycin, streptomycin och polymyxin B.
Hib-komponenten konjugerad till tetanusprotein.
Hexyon
(duplikat till Hexacima)
Inget
Aluminiumhydroxid
Spårmängder av glutaraldehyd, formaldehyd,
neomycin, streptomycin och polymyxin B.
Hib-komponenten konjugerad till tetanusprotein.
Encepur
Encepur Barn
Inget
Aluminiumhydroxid
Spårmängder av formaldehyd, neomycin,
klortetracyklin och gentamycin.
FSME-IMMUN Vuxen
FSME-IMMUN Junior
Inget
Aluminiumhydroxid
Spårmängder av kycklingprotein, formaldehyd,
neomycin, gentamycin och protaminsulfat.
Behållaren innehåller naturgummilatex.
Inget
Inget
Spårmängder av kycklingprotein.
Inget
Inget
Spårmängder av formaldehyd. Konjugerat till
tetanusprotein.
Avaxim
2-fenoxietanol
Aluminiumhydroxid
Spårmängder av neomycin. Innehåller formaldehyd.
Epaxal
Inget
Virosomer
Spårmängder av äggprotein och formaldehyd.
DTP-IPV-Hepatit B-Hib
Fästingburen encefalit (TBE)
Gula febern
Stamaril
Haemophilus influenzae typ b (Hib)
Act-HIB
Hepatit A
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
23
NYHE TER OCH R APPORTER
Tabell I. Fortsättning.
Vaccin
Konserveringsmedel
Adjuvans
Övrigt
Havrix
Inget
Aluminiumhydroxid
Spårmängder av formaldehyd och neomycin.
Vaqta
Inget
Aluminiumhydroxifosfatsulfat
Spårmängder av neomycin och formaldehyd.
Behållaren innehåller naturgummilatex.
Twinrix Paediatric
Inget
Aluminiumhydroxid,
aluminiumfosfat
Spårmängder av neomycin.
Twinrix Vuxen
Inget
Aluminiumhydroxid,
aluminiumfosfat
Spårmängder av neomycin.
Ambirix
Inget
Aluminiumhydroxid,
aluminiumfosfat
Spårmängder av neomycin.
2-fenoxietanol
Aluminiumhydroxid
Spårmängder av neomycin. Innehåller formaldehyd.
Engerix-B
Inget
Aluminiumhydroxid
–
HBVAXPRO
Inget
Aluminiumhydroxifosfatsulfat
Spårmängder av formaldehyd och kaliumtiocyanat.
Fendrix
Inget
AS04C
–
Agrippal
Inget
Inget
Spårmängder av cetyltrimetylammoniumbromid,
polysorbat 80, bariumsulfat, äggprotein,
kanamycinsulfat, neomycinsulfat och
formaldehyd.
Fluad
Inget
MF59C.1
Spårmängder av cetyltrimetylammoniumbromid,
bariumsulfat, äggprotein, kanamycinsulfat,
neomycinsulfat och formaldehyd.
Fluarix
Inget
Inget
Spårmängder av äggprotein, gentamycinsulfat,
formaldehyd och natriumdeoxikolat.
Influvac
Inget
Inget
Spårmängder av äggprotein, gentamycin,
formaldehyd, cetyltrimetylammoniumbromid,
polysorbat 80.
Vaccin mot influensa
(duplikat till Vaxigrip)
Inget
Inget
Spårmängder av äggprotein, formaldehyd,
neomycin, oktoxynol 9.
Vaxigrip
Inget
Inget
Spårmängder av äggprotein, neomycin,
formaldehyd och oktoxynol 9.
Afluria
Inget
Inget
Spårmängder av äggprotein, neomycin och
polymyxin.
Hepatit A, forts.
Hepatit A+B
Hepatit A + tyfoidfeber
ViATIM
Hepatit B
Influensa
Inflexal V
Inget
Virosomer
Spårmängder av äggprotein och polymyxin B.
Fluenz
Inget
Inget
Spårmängder av äggproteiner och gentamicin.
Innehåller gelatin.
Fluenz Tetra
Inget
Inget
Spårmängder av äggproteiner och gentamicin.
Innehåller gelatin.
IDflu
Inget
Inget
Spårmängder av äggprotein, neomycin,
formaldehyd och oktoxynol 9.
Intanza (duplikat till IDflu)
Inget
Inget
Spårmängder av äggprotein, neomycin,
formaldehyd och oktoxynol 9.
Optaflu
Inget
Inget
–
Preflucel
Inget
Inget
Spårmängder av formaldehyd, bensonas och
sackaros.
24
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
NYHE TER OCH R APPORTER
Tabell I. Fortsättning.
Vaccin
Konserveringsmedel
Adjuvans
Övrigt
Inget
Aluminiumhydroxid
Spårmängder av protaminsulfat, formaldehyd,
bovint serumalbumin, värdcells-DNA, natriumbisulfit och värdcellsproteiner.
Inget
Inget
Spårmängder av formaldehyd.
Japansk encefalit
Ixiaro
Kolera
Dukoral
Meningokocker
NeisVac-C
Inget
Aluminiumhydroxid
Konjugerat till tetanustoxoid.
Bexsero
Inget
Aluminiumhydroxid
Naturgummilatex kan förekomma i nålskydd,
spårmängder kanamycin.
Menveo
Inget
Inget
Konjugerat till bärarprotein CRM197.
Menjugate Set
Inget
Aluminiumhydroxid
Naturgummilatex kan förekomma i nålskydd.
Konjugerat till bärarprotein CRM197.
Nimenrix
Inget
Inget
Konjugerat till tetanustoxoid.
Mässling, påssjuka, röda hund (MPR)
M-M-RVAXPRO
Inget
Inget
Spårmängder av rekombinant humant albumin,
kycklingprotein och neomycin. Innehåller sorbitol.
Priorix
Inget
Inget
Spårmängder av neomycin och kycklingprotein.
Innehåller sorbitol.
Priorix Tetra
Inget
Inget
Spårmängder av neomycin och kycklingprotein.
Innehåller sorbitol.
ProQuad
Inget
Inget
Spårmängder av rekombinant humant albumin,
kycklingprotein och neomycin. Innehåller sorbitol.
Cervarix
Inget
AS04
–
Gardasil
Inget
Amorft aluminiumhydroxyfosfatsulfat
–
Silgard (duplikat till Gardasil)
Inget
Amorft aluminiumhydroxyfosfatsulfat
–
MPR-varicella
Papillomvirus (HPV)
Pneumokocker
Pneumovax
Fenol
Inget
–
Synflorix
Inget
Aluminiumfosfat
Konjugerade till protein D (härstammande från
icke-typningsbara Haemophilus influenzae)
tetanustoxoid resp. difteritoxoid.
Prevenar
Inget
Aluminiumfosfat
Konjugerade till bärarprotein CRM197.
Prevenar 13
Inget
Aluminiumfosfat
Konjugerade till bärarprotein CRM197.
Imovax Polio
2-fenoxietanol
Inget
Spårmängder av neomycin, streptomycin,
polymyxin B. Innehåller formaldehyd.
VeroPol
Inget
Inget
Spårmängder av formaldehyd.
Polio (IPV)
Rabies
Rabies-Imovax
Inget
Inget
Spårmängder av neomycin.
Rabipur
Inget
Inget
Spårmängder av neomycin, klortetracyklin,
amfotericin B och kycklingprotein. Innehåller
polygelin.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
•
25
NYHE TER OCH R APPORTER
Tabell I. Fortsättning.
Vaccin
Konserveringsmedel
Adjuvans
Övrigt
Rotavirus
Rotarix
Inget
Inget
Innehåller sackaros.
RotaTeq
Inget
Inget
Innehåller sackaros.
Inget
Inget
Spårmängder av kycklingprotein, bensonas och
gentamicin.
Inget
Inget
–
Smittkoppor
Imvanex
Tuberkulos
BCG-vaccin
Tyfoidfeber
Vivotif
Inget
Inget
Innehåller laktos och sackaros.
Typherix
Fenol
Inget
–
Typhim Vi
Fenol
Inget
Spårmängder av formaldehyd.
Varilrix
Inget
Inget
Innehåller neomycin och humant albumin.
Varivax
Inget
Inget
Hydrolyserat gelatin och spårmängder
av neomycin.
Varicella
Referenser
1.
http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Allmanhet/Vad-ar-ettlakemedel/Hjalpamnen-i-lakemedel/.
Reed SG, Orr MT, Fox CB. Key roles of adjuvants in modern vaccines.
Nature Medicine 19 (2013) 1597–1608.
http://www.slv.se/sv/grupp1/R isker-med-mat/Metaller/Aluminium/Aluminium---fordjupning/.
Mitkus RJ et al. Updated aluminum pharmacokinetics following infant exposures through diet and vaccination. Vaccine 29 (2011) 953843.
Didierlaurent AM, et al. AS04, an Aluminum Salt- and TLR4 AgonistBased Adjuvant System, Induces a Transient Localized Innate Immune
Response Leading to Enhanced Adaptive Immunity. J Immunol 183
(2009) 6186-6197.
Podda A, Del Giudice G. MF59-adjuvanted vaccines: increased immunogenicity with an optimal safety profile. Expert Rev Vaccines 2
(2003) 197-203.
Garçon N, Vaughn DW, Didierlaurent AM. Development and evaluation of AS03, an Adjuvant System containing α-tocopherol and squalene in an oil-in-water emulsion. Expert Rev Vaccines 11 (2012) 34966.
http://www.lakemedelsverket.se/Alla-nyheter/NYHETER-2009/
Pandemrix--adjuvans-immunstimulerande-komponenter/.
21 October 1999. CPMP position paper on thiomersal. Implementation of the warning statement relating to sensitisation. CPMP/2612/99.
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pp/261299EN.pdf.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10. 29 June 2000. EMEA position statement. Recent developments concerning thiomersal in vaccines. EMEA/CPMP/1578/00. http://
www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pos/157800en.pdf.
11. 26 April 2001. Committee for Proprietary Medicinal Products
(CPMP). Points to consider on the reduction, elimination or substitution of thiomersal in vaccines. CPMP/BWP/2517/00 (adopted, April
2001). http://www.emea.eu.int/pdfs/human/bwp/251700en.pdf.
12. 24 March 2004. EMEA public statement no thiomersal in vaccines for
human use - recent evidence supports safety of thiomersal-containing
vaccines. EMEA/VEG/1194/04. http://www.emea.eu.int/pdfs/
human/press/pus/119404en.pdf.
13. http://www.lakemedelsverket.se/Alla-nyheter/NYHETER-2009/
Sammanfattning-av-kunskapslaget-for-tiomersal/.
14. Haglund M. Gelatin som stabilisator i vaccin. Information från Läkemedelsverket 2001;12 (3) 28-35. http://www.lakemedelsverket.se/
upload/om-lakemedelsverket/publikationer/information-fran-lakemedelsverket/Info_fr_LV_2001-3.pdf.
15. Miljörelaterade hälsorisker. Bilaga 1 till miljöhälsoutredningen. SOU
1996:124 sid 104–105
16. Foucard T, Lilja G, Rietz H. Vaccinationer, allergi och praktisk handläggning. Information från Läkemedelsverket 2001;12 (3) 25-27
http://www.lakemedelsverket.se/upload/halso-och-sjukvard/behandlingsrekommendationer/bakg_dok/vaccination_bakgrund.pdf
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2014 finns på www.lakemedelsverket.se
26
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
NYHE TER OCH R APPORTER
Biologiska läkemedel, biverkningsrapportering
och batchnummer
Sedan EU:s nya lagstiftning om säkerhetsövervakning
trädde i kraft 2012 måste batchnummer anges vid bi­
verkningsrapportering av biologiska läkemedel. Det kan
ibland vara svårt att avgöra om ett läkemedel innehåller en
biologisk substans. Denna artikel ska reda ut begreppen.
Enligt EU:s nya lagstiftning från 2012 om säkerhetsövervakning av läkemedel, finns angivet att batchnummer måste
anges vid biverkningsrapportering gällande läkemedel som
innehåller biologiskt framställda aktiva substanser (1).
Många rapportörer, främst från hälso- och sjukvården, anger
batchnumret vid biverkningsrapportering avseende vacciner.
Det är dock inte lika vanligt att batchnumret noteras vid biverkningsrapportering för andra läkemedel som innehåller
en eller flera aktiva substanser av biologiskt ursprung. Det
kan ibland vara svårt att avgöra vilka aktiva substanser eller
produkter som räknas som biologiska läkemedel. Vilka läkemedel omfattas och varför är det så viktigt att ange batchnumret?
”Det kan ibland vara svårt
att avgöra om ett läkemedel
innehåller en biologisk
substans”
Biologiska läkemedel
Ett biologiskt läkemedel är ett preparat vars aktiva substans
har producerats i, eller renats fram ur, material av biologiskt
ursprung (levande celler eller vävnad). De kan ofta vara
mycket komplexa och kan förutom vacciner till exempel vara:
• Plasmaderiverade produkter (till exempel albumin,
Immunoglobuliner, koagulationsfaktorer)
• Antiserum (mot olika typer av gift, till exempel ormgift)
• Polyklonala antikroppar (till exempel anti-humant
tymocyt-immunglobulin)
• Monoklonala antikroppar
• Enzymer
• Interferoner
• Peptidhormoner
• Vissa komplexa polysackarider (till exempel hepariner)
• Avancerade terapiprodukter (genterapi, somatisk cellterapi eller vävnadsteknisk produkt).
Däremot räknas inte gelatin, magnesiumstearat, dextraner,
stärkelse, enkla polysackarider, aminosyror, vitaminer, antibiotika, syntetiska peptider och syntetiska oligonukleotider
(såsom aptamerer och antisense) som biologiska substanser.
Alla som rapporterar biverkningar kan på ett enkelt sätt ta
reda på om ett läkemedel är biologiskt och om batchnumret
därför ska anges i biverkningsrapporten, genom att använda
söktjänsten ”Läkemedelsfakta” på Läkemedelsverkets webbplats (www.lakemedelsverket.se). Där får man fram en lista
på alla godkända biologiska läkemedel genom att klicka på
”Utökad sökning” och sedan välja ”Färdiga sökningar”. De
två färdiga sökningarna som visas längst ner på sidan presenterar listor på biologiska läkemedel respektive biologiska
substanser.
Via söktjänsten ”Läkemedelsfakta” är det även möjligt att
ta reda på, för varje enskilt läkemedel, om det är ett biologiskt
läkemedel genom att skriva in produktnamn eller substans i
sökrutan. I ”Träfflista” för produkten eller substansen visas
denna information under flik ”Detaljinformation”, där det
står angivet om det krävs särskilda regler för läkemedlet vid
biverkningsrapportering.
Batchnummer
Batchnumret är en identifikation av tillverkningssatsen för
en produkt. Ibland brukar detta nummer även i vissa sammanhang benämnas sats- eller lotnummer. Batchnummer
ska finnas med i märkningen av produkten och vara angivet
på behållare eller förpackning. Numren kan se väldigt olika
ut och ibland vara svåra att hitta på produkterna. De består
av olika sifferkombinationer eller datumangivelser.
Biologiska läkemedel är ofta mer komplexa, har högre
variabilitet i produktionen och skillnader mellan batcher/
tillverkningssatser. Därför är det av stor betydelse att ange
batchnumret vid biverkningsrapportering av biologiska läkemedel. Batchnumret är nödvändig information om en viss
batch/tillverkningssats eventuellt måste återkallas eller andra
säkerhetsåtgärder måste vidtas. Om man trots efterforskningar inte kan få fram batchnumret för det läkemedel man
misstänker ha orsakat biverkningen, ska den informationen
anges i biverkningsrapporten.
1.
Guideline on good pharmacovigilance practice (GVP). Module VI –
Management and reporting of adverse reactions to medicinal products.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
•
27
NYHE TER OCH R APPORTER
Läkare på Läkemedelsverket – ett annat sätt
att arbeta för patienterna
Hur är det att arbeta som läkare på Läkemedelsverket
(LV) – är det ett torrt skrivbordsjobb? Nej, tvärtom
menar våra medarbetare att blandningen av vetenskap,
medicin och regelverk skapar ett arbete med spännande
dynamik där ingen dag är den andra lik!
Inledning
Att vara läkare på LV innebär att bidra med medicinsk
kompetens och klinisk erfarenhet i ett vetenskapligt präglat
arbete kring läkemedel. Patienterna är visserligen fysiskt
frånvarande men påtagligt närvarande i alla bedömningar
och beslut. Patienten är i fokus när det gäller till exempel att
avgöra säkerheten och värdet av en planerad klinisk prövning, att bedöma om nyttan av ett nytt läkemedel överväger
risker och när information utformas om läkemedel till sjukvården och allmänheten. Myndighetsrollen innebär att förhålla sig till såväl svenska som europeiska lagar och regler
kring läkemedel, samt att delta i beslutsfattande som kan
beröra många patienter. I denna artikel kan du läsa om vad
arbetet på LV innebär för våra läkare. Fokus ligger på arbetet
med godkännande av läkemedel då de flesta läkare på LV
arbetar med detta.
Läkare behövs på många håll
Läkemedelsverket är en stor myndighet. Totalt arbetar omkring 800 personer med olika yrkesbakgrund på LV. Utbildningsnivån är generellt hög, omkring 180 av medarbetarna
är disputerade. En genomsnittlig anställningstid på åtta år
vittnar om att när man kommit till LV så stannar man gärna
länge. Läkemedelsverket är en av de myndigheter i Sverige
som har flest läkare anställda. I juni 2014 arbetade drygt 70
läkare vid LV, varav omkring 60 specialistläkare representerande ett trettiotal olika specialiteter.
Behov av läkare finns inom flera verksamhetsområden.
Förutom att delta i arbetet med att godkänna nya läkemedel
ingår i en läkares uppgifter att kontinuerligt värdera data för
läkemedlens säkerhet efter godkännandet. Här är de medicinska kunskaperna betydelsefulla för att bedöma relevansen
av de signaler (information om en möjlig biverkan som inte
tidigare är känd) som fångas upp via olika källor under klinisk användning. Några läkare arbetar med att bedöma kliniska prövningar.
Läkemedelsverket har också behov av läkare för att hantera
frågor som relaterar till olika aspekter av användning av läkemedel, där arbetsuppgifterna ofta sker på uppdrag av
departement och i samarbete med andra myndigheter. Ett
exempel är regeringsuppdraget ”Psykisk ohälsa”.
Ett antal av LV:s läkare arbetar med informationsverksamhet och bidrar där med sitt medicinska kunnande, i den
strida ström av aktuella och ofta akuta frågor med läkemedelsanknytning där myndighetens syn och åtgärder behöver
kommuniceras. Här ingår att regelbundet informera om
beslut och rekommendationer som fattats inom det europe-
28
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
iska samarbetet, men också att snabbt kommunicera i nationella frågor, till exempel när ett läkemedel plötsligt inte går
att få tag på. Medicinsk kompetens behövs då för att bedöma
vilka behandlingsalternativ som finns att tillgå. I informationsarbetet ingår också att utforma denna tidskrift, Information från Läkemedelsverket, och att utarbeta behandlingsrekommendationer som publiceras på LV:s webbplats
och i tidskriften. Några läkare arbetar med medicintekniska
produkter och vid Giftinformationscentralen (GIC), som
också hör till LV, arbetar en grupp läkare med olika frågor
som relaterar till rådgivningsverksamheten.
I LV:s vetenskapliga ledningsfunktion arbetar läkare tillsammans med andra yrkesgrupper för att i alla aspekter av
myndighetens verksamhet bidra till en god vetenskaplig
kvalitet. Här finns de som leder LV:s kvalitetssäkringsforum,
det så kallade ”Q-mötet” som nämns längre fram i artikeln.
De personer som representerar Sverige i det europeiska samarbetet kring godkännande av humanläkemedel, CHMP, för
närvarande två läkare, återfinns också i den vetenskapliga
ledningen, liksom två läkare som ingår i den europeiska
kommittén för läkemedelssäkerhet, PR AC.
”Behov av läkare finns
inom flera verksamhetsområden”
Att utvärdera läkemedel på patienter
– kliniska prövningar
Vid enheten för kliniska prövningar arbetar fem till tio läkare, vilket innebär att detta är det näst största verksamhetsområdet för läkare på LV. Alla kliniska prövningar som genomförs i Sverige behöver tillstånd från LV. Årligen kommer
cirka 350 ansökningar om att få starta en klinisk prövning in
till LV. Till varje ansökan kopplas en grupp experter med
speciell kompetens i de olika delar av ansökan som ska bedömas (statistik, preklinik, farmaci och klinik). Det är alltid en
läkare som bedömer de kliniska delarna av ansökan och gör
den slutgiltiga helhetsbedömningen av om ansökan kan
godkännas. Den kliniska bedömningen innebär att avgöra
om studien är lämpligt utformad vad gäller till exempel den
studerade patientgruppen och de metoder som är tänkta att
användas för utvärdering av klinisk effekt och säkerhet. Här
är det medicinska kunnandet och den kliniska erfarenheten
i det aktuella terapiområdet betydelsefullt för att göra en
relevant bedömning som innebär både att studien blir
meningsfull och att patienten skyddas från onödiga risker.
NYHE TER OCH R APPORTER
Att godkänna nya läkemedel och följa
säkerheten
Det verksamhetsområde som sysselsätter flest läkare på LV är
godkännande och säkerhetsuppföljning av läkemedel. Här
arbetar knappt 40 läkare som kliniska utredare tillsammans
med kinetiker, toxikologer och statistiker med att bedöma
ansökningar om godkännande av läkemedel och med den
regelbundna säkerhetsuppföljningen av redan godkända läkemedel. Förutom läkare så arbetar ett 25-tal medarbetare
med annan yrkesbakgrund som kliniska utredare.
Lagarbete och ensamjobb
När ett företag lämnar in en ansökan om godkännande av ett
läkemedel tillsätts, på samma sätt som för en ansökan om
klinisk prövning, ett team av experter vilka tillsammans
täcker alla de kompetensområden som krävs för att bedöma
ansökans olika delar. Läkaren (klinikutredaren) ansvarar för
att bedöma den kliniska effekten och säkerhetsprofilen. Den
kliniska delen av ansökan innehåller ett paket av studier avsedda att stödja doseringsregimen och effekten samt ge en
bild av biverkningsprofilen. Klinikutredarens uppgift är
också att granska att företagets plan för riskhantering (Risk
Management Plan, RMP) är fullständig och relevant. Att
sammanfatta effekt- och säkerhetsstudierna och göra en bedömning av resultaten är delvis ett ensamjobb där såväl
medicinskt kunnande som erfarenhet av vetenskapligt arbete
kommer till nytta. Genom att bolla olika frågeställningar
med mer erfarna kollegor, informellt eller i LV:s kvalitetssäkringsfora, får man stöd i arbetet. Läkemedelsverket arbetar aktivt för att bilda team av kliniska utredare för olika
terapiområden för att underlätta kunskapsutbyte och skapa
laganda. Till hjälp för bedömningarna finns också i många
fall riktlinjer som har accepterats gemensamt av de europeiska myndigheterna.
”Läkemedelsverkets
kvalitetssäkringssystem
är relativt unikt”
Kvalitetssäkring
För att säkerställa att LV:s prövningar av ansökningar om
godkännande av läkemedel håller en god kvalitet och att
bedömningarna överensstämmer mellan likartade ansökningar över tid, har LV ett kvalitetssäkringssystem som är
relativt unikt bland europeiska läkemedelsmyndigheter. När
klinikutredaren är klar med sin egen sammanfattning och
värdering presenteras den för kollegorna i ett kvalitetssäkringsforum och man diskuterar tillsammans alla betydelsefulla frågor för att bedömningarna ska bli av god kvalitet.
Dessa möten ger möjlighet till kompetensbreddning då alla
utredare engageras att läsa igenom varandras utredningar.
Det blir ofta intressanta vetenskapliga diskussioner på mötena, där läkarnas kliniska erfarenhet och medicinska kunnande är värdefull för att göra väl avvägda värderingar. Alla
delar av utredningen (klinik, preklinik, kinetik och farmaci)
kvalitetssäkras på detta sätt i separata fora. När alla experter
är klara med sin del kvalitetssäkras hela ansökan vid kvalitetssäkringsforumet ”Q-mötet”, där man säkerställer att alla
viktiga frågor i ansökan har belysts och att LV:s slutsatser är
rimliga och väl avvägda ur ett medicinskt, vetenskapligt och
regulatoriskt perspektiv. Även på det mötet deltar utredaren
och förklarar de ståndpunkter man kommit fram till under
utredningens gång.
Rådgivning till läkemedelsföretagen
Läkemedelsföretagen har möjlighet att få vetenskaplig rådgivning från LV, som en hjälp att planera sina utvecklingsprogram. Detta ger möjlighet att anpassa utvecklingsarbetet
så att det blir effektivt och ändamålsenligt i förhållande till
myndigheternas krav. Läkemedelsverket är en populär myndighet för företagen att besöka – i genomsnitt kommer omkring 200 delegationer varje år för rådgivning. Förklaringen
kan vara att LV är känt för att erbjuda en bra vetenskaplig
dialog vid mötena. Läkemedelsverket är också mycket aktiv
och därmed tongivande i EU-samarbetet kring godkännande
av läkemedel, vilket kan göra det speciellt intressant att få
LV:s råd. Läkemedelsverket tar också ofta huvudansvar vid
utformningen av EU-gemensamma råd till läkemedelsföretag (så kallad central rådgivning), vilket sker skriftligt. Som
läkare deltar man ofta i rådgivningar, antingen vid fysiska
möten eller genom att skriva de centrala råden, och får då
både inblick i utvecklingsfronten och möjlighet att indirekt
bidra till utvecklingen av nya läkemedel inom sitt specialistområde.
Samarbete i Europa
Som läkare och klinikutredare arbetar man i stor utsträckning i ett europeiskt sammanhang då allt fler ansökningar
om godkännande av nya läkemedel sker på europeisk nivå.
Samarbetet vid nya godkännanden innebär att två länder får
huvudansvaret för att i detalj gå igenom alla studier och
annan information som finns i ansökan (rapportörsländer).
De skriver varsin rapport där de sammanfattar all information och ger sin värdering av såväl nyttan som riskerna. Övriga länder läser utredningarna och ger eventuellt synpunkter.
Sverige ligger, trots att vi är ett litet land i Europa, bland de
mest anlitade länderna när det gäller att göra dessa centrala
utredningar, vilket ger speciella möjligheter till inflytande.
Att delta som utredare i centrala utredningar av nya läkemedel inom sitt eget specialistområde är stimulerande då det
innebär att aktivt delta som en av kuggarna då nya behandlingsalternativ når patienterna.
Vid den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) finns
ett stort antal arbetsgrupper som bidrar med expertkunskap
till EMA kring godkännande och tillsyn av läkemedel på
central nivå. Varje medlemsland utser ”sin” representant
till de olika grupperna och som klinisk utredare kan man
få komma att representera Sverige. Grupperna träffas
regelbund­et vid EMA:s kontor i London. Att delta i en arbetsgrupp innebär att konkret bidra till godkännanden och
tillsyn av läkemedel för hela EU. De nätverk av kontakter
med utredare från andra europeiska länder som jobbet skapar, är dessutom till nytta vid arbetet på hemmaplan.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
•
29
Genom sina specialistkunskaper anlitas ofta läkare över LV:s
verksamhetsgränser för att bidra i olika uppdrag där det
medicinska kunnandet behövs, vilket gör arbetet omväxlande.
Avslutning
Läkares medicinska kunnande och kliniska erfarenhet behövs inom många av LV:s verksamhetsområden. Arbetet är
mycket varierande oavsett inom vilken gren av myndigheten
man befinner sig. En gemensam nämnare är dock att uppgifterna löses i samarbete med kollegor med olika yrkeskompetens, där målet är att tillsammans göra bra vetenskapliga
och medicinska överväganden med utgångspunkt i myndighetens uppdrag och i regelverk. Dagarna är därmed fyllda av
stimulerande och prestigefria utbyten och ”öppen dörr” är
en princip som är väl etablerad.
Intervju med tre läkare på Enheten
för effekt och säkerhet (ES) inom
verksamhetsområde Tillstånd
1. Varför valde du Läkemedelsverket?
2. Vad uppskattar du mest med arbetet?
3. Nämn något uppdrag/någon händelse som varit
speciellt intressant.
4. Saknar du patienterna?
Foto: Helena Mohlin.
Sigrid Klaar (specialist i allmän onkologi som arbetat
på LV sedan 2008):
1. Här på LV får jag
göra två saker som jag
verkligen gillar – analysera studieresultat och
skriva
vetenskapliga
texter. Möjligheten till
flexibla arbetstider är
också värdefullt för mig
som förälder.
2. Jag gör nytta för patienterna och får arbeta
i team med många olika
kompetenser. Att arbeta
vetenskapligt i förhållande till en myndighets
regelverk är en spännande utmaning som ger nya kunskaper. Genom vår rådgivning till företag får jag också
vara med och påverka läkemedelsutvecklingen.
3. Det kommer hela tiden nya läkemedel inom mitt område och det är ett roligt och stimulerande arbete att få
vara med och värdera patientnyttan och säkerheten
inför ett godkännande.
4. Jo visst, men inte arbetsförhållandena.
30
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
Helena Möllby (specialist i reumatologi och invärtesmedicin som arbetat på LV sedan 2010):
1. Mitt intresse för läkemedelsutveckling
växte allt mer då jag
under några år, efter
rätt lång kliniktjänst,
jobbade med kliniska
prövningar på ett läkemedelsföretag. En
kollega som nyligen
hade börjat på LV
och trivdes här, tipsade om att LV sökte
en reumatolog. Jag
sökte jobbet.
2. Variation och intellektuell stimulans. Jag får jobba brett med medicinska
och vetenskapliga frågor och dessutom följa läkemedelsutvecklingen i mitt eget specialistområde.
3. Att utreda nya indikationer för flera TNF-blockare där
Sverige har varit huvudansvarig har varit spännande
och roligt. Att delta i central och nationell rådgivning
kring företagens utvecklingsprogram är också mycket
stimulerande.
4. Jo kanske lite, men arbetet på LV har så konkret anknytning till patienterna så jag känner att jag gör nytta
som läkare även i den här rollen.
Anders Lignell (specialist i infektionssjukdomar som
arbetat på LV sedan 2013):
1. Jag hade haft ögonen
på LV under några år.
Jag pratade med kollegor som jobbar här
och det stärkte min
bild av att LV är en
intressant arbetsplats.
Kontorstider och att
kunna fortsätta arbeta på hemorten var
också lockande.
2. Att jobba vetenskapligt tillsammans med
andra för att komma
fram till väl avvägda
slutsatser är stimulerande. Jobbet är varierande och mina
kunskaper som läkare efterfrågas både externt och inom
myndigheten, vilket gör att jag känner att jag gör nytta.
3. Det är speciellt stimulerande att delta i att granska och
värdera nya läkemedel när LV tagit på sig ett huvudansvar för hela EU-området.
4. Visst kan jag ibland sakna patientkontakten. Neddragningar inom vården gjorde det dock svårt att arbeta
efter mina egna ambitioner. I det läget blev LV ett
mycket bra alternativ att göra nytta.
Foto: Helena Mohlin.
Läkare som internkonsult
Foto: Helena Mohlin.
NYHE TER OCH R APPORTER
NYHE TER OCH R APPORTER
Veterinärmedicinska läkemedel – hur kan de påverka djur- och folkhälsa?
Läkemedelsverket har ett delansvar inom området vete­
rinär folkhälsa, som innefattar olika veterinärmedicinska frågor som också berör människors hälsa. För
Läkemedelsverkets del innebär det att, i samband med
godkännande av läkemedel till djur, bedöma säkerheten
för den person som hanterar läkemedlet (användarsäker­
het) och säkerheten i samband med konsumtion av livs­
medel som producerats av djur som behandlats med läke­
medel (konsumentsäkerhet). För antibiotika görs en
bedömning av riskerna för överföring av resistenta
bakt­erier och/eller resistensmekanismer till människa.
Inledning
I ett tidigare nummer av denna tidskrift (Nr 5 2014) beskrevs
i artikeln ”Veterinärmedicinska läkemedel – hur kan de påverka människa och miljö?” vad Läkemedelsverkets värdering
inom området konsumentsäkerhet innefattar. I denna artikel
ges motsvarande beskrivning av områdena användarsäkerhet, miljö och antibiotikaresistens.
”Sannolikheten för
exponering varierar mellan
olika produkter”
Användarsäkerhet
Både personer som hanterar läkemedel till djur, till exempel
veterinärer och djurägare, och de som kommer i kontakt
med läkemedelsbehandlade djur måste kunna känna sig
trygga med att hanteringen av läkemedlet eller umgänget
med det behandlade djuret inte medför någon hälsofara. Av
det skälet görs alltid en riskvärdering för ”användarna” vid
godkännandet av nya läkemedel till djur. Principerna följer
dem som är typiska för en riskvärdering där det första steget
är att identifiera faran, nästa steg att bedöma exponeringen
och i ett sista steg med utgångspunkt från faran och exponeringen karaktärisera risken. Utifrån risken kan lämpliga
riskhanteringsåtgärder föreslås (Figur 1).
Fara
Faran karaktäriseras utifrån toxikologiska studier på olika
laboratoriedjur där dos-effektförhållanden studerats och
NOAEL (No Adverse Effect Level) fastställts. Om substansen används på människa är information från användning
på människa självklart av stort värde. Studierna ska spegla
såväl akuta som kroniska effekter, påverkan på reproduktionsfunktioner och eventuell genotoxicitet och karcinogenicitet. Beroende på substans och beredningsform kan även
information krävas om till exempel påverkan vid inhalation,
lokala effekter på hud och ögon samt påverkan på immunsystemet.
Exponering
Exponeringen beror på läkemedlets olika egenskaper (till
exempel beredningsform), hur det ska användas, hur ofta det
ska hanteras och vem som ska hantera det. En tablett som
djurägaren själv ska blanda i maten till en hund, ett granulat
avsett att blandas i fjäderfäfoder av en tekniker på en foderfabrik och en lösning som en lantbrukare ska ladda i en automatspruta för injektion av grisar, utgör vitt skilda exponeringsscenarion. Exponering kan huvudsakligen ske genom
kontakt med hud eller ögon, inhalation eller (oavsiktlig)
självinjicering. I vissa fall kan oralt intag utgöra en möjlig
exponeringsväg, framför allt för barn som får tag i läkemedlet eller stoppar handen i munnen efter att ha klappat ett
sällskapsdjur som behandlats med läkemedel som sprids i
pälsen. Sannolikheten för exponering varierar mellan olika
produkter och detta måste vägas in i bedömningen. Läkemedlets farmakokinetiska egenskaper, det vill säga absorption, biotillgänglighet etc., kan vara av intresse för att bedöma vilken dos en användare kan komma att exponeras för
vid hantering av läkemedlet.
Risk
För vissa former av toxikologisk påverkan, till exempel hudirritation, kan inte ett dos-effektsamband fastställas och risken
kan därmed inte kvantifieras. Risken kan dock karaktäriseras
rent kvalitativt genom att man fastställer hur stor sannolikheten är för denna effekt och hur allvarlig den kan bli.
För toxikologiska effekter som kan kvantifieras, jämförs
den exponering som användaren utsätts för, med de nivåer
som i experimentella studier inte visat sig ge någon påverkan
(NOAEL). En säkerhetsmarginal räknas därefter fram. Olika
osäkerhetsfaktorer används också beroende på vilka data
som använts, för att bland annat ta hänsyn till skillnader mellan arter och individer, typ av effekt och studiernas kvalitet.
Om säkerhetsmarginalen inte bedöms tillräckligt stor, behöver olika former av riskhanteringsåtgärder anges för att hanteringen av läkemedlet ska vara förknippat med acceptabel risk.
Figur 1. Principflöde för riskvärdering och riskhantering.
Identifiera
fara
Bedöm
exponeringen
Karaktärisera
risken
Föreslå
riskhanteringsåtgärder
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
•
31
NYHE TER OCH R APPORTER
Riskhanteringsåtgärder
De åtgärder som kan behöva vidtas beror på vilken kunskap
och vana av att hantera läkemedlet användarna kan tänkas
ha, och de måste vara praktiskt genomförbara för den tänkta
användaren. De åtgärder som kan vidtas för att minska riskerna vid hanteringen till en acceptabel nivå beskrivs i produktinformationen. Exempel på åtgärder är att ange att läkemedlet bara får administreras av veterinär, att utesluta
hantering av vissa grupper samt olika anvisningar för hantering av läkemedlet och/eller djuret för att minska risken för
exponering.
Ett exempel på en riskhanteringsåtgärd är att det för ett
halsband som innehåller ett insektsdödande medel, avsett
för bekämpning av ektoparasiter (till exempel loppor och
fästingar) på hund och katt, anges att djuret inte ska sova i
samma säng som sin ägare, speciellt inte barn. Ytterligare
exempel är anvisningar om att använda en speciell säkerhetsinjektor vid administrering av ett läkemedel för tillfällig kemisk kastrering av gris för att undvika självinjektion. En
vanlig riskhanteringsåtgärd är att rekommendera att användaren skyddar sig mot direkt kontakt med läkemedlet, exempelvis genom att använda handskar.
Miljösäkerhet
För alla veterinärmedicinska läkemedel ska en bedömning
av vilken påverkan den tänkta användningen kan ha på miljön göras. Oacceptabelt höga miljörisker kan medföra att
läkemedlet inte godkänns. Värderingen av eventuell miljöpåverkan inleds med en bedömning av i vilken utsträckning
miljön kommer att exponeras vid den avsedda användningen.
Här bedöms risken för miljön utifrån vilket djurslag och/
eller vilken grupp av djur som ska behandlas samt den aktiva
substansens karaktär.
Läkemedel som ska användas till enskilda djur eller ett
mindre antal djur i en grupp bedöms inte kunna utgöra en
miljörisk då exponeringen blir begränsad. Inte heller bedöms läkemedel som består av naturligt förekommande
substanser, eller substanser som snabbt metaboliseras i det
behandlade djuret, utgöra någon risk för miljön.
För läkemedel som används till livsmedelsproducerande
djur där större grupper behandlas samtidigt, kan exponeringen till miljön dock bli så stor att den utgör en risk. Eftersom läkemedelsrester från djur framför allt sprids till jord,
till skillnad från humanläkemedel där rester framför allt
sprids till vatten genom avloppssystemen, baseras riskbedömningen på de halter som kan uppkomma i jorden. Ett så
kallat PECsoil-värde (PEC: Predicted Environmental Concentration) beräknas baserat på den tänkta användningen och
spridningen till miljön (till exempel naturlig spridning via
urin och gödsel från betesdjur eller maskinell spridning av
gödsel på åkrar).
Om det beräknade PECsoil-värdet överstiger 100 μg/kg,
vilket bedöms vara gränsen för när påverkan på olika mikroorganismer i jorden kan förväntas, behöver studier göras för
att ge mer detaljerad information om graden av miljöpåverkan. Vad gäller fiskodling som bedrivs i öppna kassar i hav
eller sjö, måste sådana mer detaljerade studier alltid genomföras. För läkemedel avsedda att behandla ekto- och endoparasitinfestation hos fisk och livsmedelsproducerande djur på
32
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
bete, måste också fördjupade studier alltid genomföras.
Anledningen är att effekter på mikroorganismer i vatten och
jord i dessa fall kan förväntas även vid låga koncentrationer i
miljön. I dessa studier exponeras olika jord- och vattenlevande markörorganismer som jordmaskar, dyngbaggar, alger,
kräftdjur och fiskar för olika koncentrationer av läkemedlet
varigenom den minsta koncentration som inte medför några
toxiska effekter fastställs (PNEC: Predicted No Effect
Concentration).
Om kvoten mellan PEC-värdet och PNEC-värdet är
mindre än ett anses i de flesta fall ingen miljörisk föreligga.
I det motsatta fallet kan ytterligare studier behöva göras för
att kartlägga miljöpåverkan mer i detalj. Ofta kan lämpliga
riskhanteringsåtgärder identifieras som gör att läkemedlet
kan användas utan att riskera oacceptabel påverkan på miljön. Dessa anges i produktresumén under punkt 4.5. Sådana
åtgärder kan vara att lagra gödseln en tid före spridning på
åkrar så att läkemedlet hinner brytas ner, att undvika att djuren får kontakt med ytvatten under en tid efter behandlingen
eller att ange att behandlingen ska ske i olika beteshagar år
från år för att minska spridningen på en enskild plats.
”Oacceptabelt höga miljörisker kan medföra att
läkemedlet inte godkänns”
Antibiotikaresistens
All användning av antibiotika, såväl till människa som till
djur, innebär risk för utveckling av resistens. Behandling av
djur medför risk för resistensutveckling hos de bakterier hos
djuren som läkemedlet är avsett att behandla, vilket kan
medföra att behandlingseffekten med tiden försämras. Av
betydelse för folkhälsan är att det också föreligger risk för
utveckling av resistens som kan överföras från djur och livsmedel till människa. Detta kan till exempel ske genom direktkontakt med djur som är bärare av resistenta bakterier,
som MRSA. Av störst betydelse är dock indirekt exponering
via kontaminerade livsmedel, till exempel otillräckligt värmebehandlat kött, eftersom många fler människor exponeras på
detta sätt.
Spridningsvägar
Spridning kan ske genom att en bakterie som utvecklat resistens förökar sig (klonal spridning) eller genom att genetiskt
material som kodar för resistens förs över – till exempel via
plasmider – mellan bakterier (horisontell spridning). I det
senare fallet kan resistens som utvecklats i djurens normalflora ”smitta” över till humanpatogener. Exempel på detta är
spridning av genetiskt material som kodar för ESBL (Extended Spectrum Betalactamases). Därför kan inte bara primärpatogena bakterier med zoonotisk potential vara problematiska utan även kommensala bakterier i djurens tarmflora.
De bakterier som framför allt diskuterats som faror för livsmedelsburen resistens är salmonella, campylobacter, E. coli
och enterokocker.
NYHE TER OCH R APPORTER
Risk bedöms när läkemedel godkänns
I samband med att antibiotika för djur godkänns görs alltid
en bedömning av vilken risk den avsedda användningen
utgör när det gäller överföring av resistenta bakterier eller
resistensgener till människa. Faran för människa är i det här
avseendet inte själva läkemedlet utan de resistenta bakterier
eller resistensgener som selekterats genom behandling av
djuren. Faran är ofta likartad för antibiotika som tillhör
samma klass, så faroidentifieringen behöver inte göras för
varje produkt, utan tidigare kunskap om klassen kan användas. Bakteriernas exponering för den aktiva substansen och
därmed i vilken omfattning resistens kan utvecklas, är dock
produktberoende. Vid lokalbehandling av juverinflammation i juvret på en ko är till exempel risken för resistensutveckling hos bakterier som kan spridas till människa mindre,
jämfört med om samma substans ges systemiskt. I det senare fallet är risken större att läkemedlet når sådana koncentrationer i djurets tarm att det påverkar mikrofloran och
därmed bidrar till selektion av resistens som kan överföras
till människa via kontaminerade livsmedel.
”Riskerna för människa
kan inte kvantifieras”
Av betydelse för resistensriskvärderingen är också genom
vilka mekanismer som resistens utvecklas, risken för korsoch/eller co-resistens, vilka bakteriearter som är känsliga för
den aktuella substansen och vilken betydelse substansen har
för behandling av infektioner hos människa.
Riskerna för människa kan inte kvantifieras, då sannolikheten för att människan exponeras för resistens orsakad av
en viss läkemedelsbehandling hos djur är beroende av många
olika faktorer, där flera – som slakthygien och hur livsmedlet
hanteras av konsumenten – inte är förknippade med själva
behandlingen av djuret. Det går inte heller att fastställa en
”säker” nivå för exponering enligt vad som tidigare beskrivits för ADI-konceptet (Acceptabelt dagligt intag eller Acceptable Daily Intake), varför riskvärderingen måste bli kvalitativ. För att motverka att användning av antibiotika till djur
medför att resistens utvecklas och överförs till människa, är
det dock viktigt att med så stor noggrannhet som möjligt
karaktärisera dessa risker. För att förbättra riskvärderingen
ur ett folkhälsoperspektiv pågår för närvarande ett arbete vid
den europeiska läkemedelsmyndigheten med att ta fram gemensamma riktlinjer för hur riskvärderingen ska utföras.
Åtgärder för att minska resistensrisken
Risken för överförbar antibiotikaresistens går inte att minimera bara genom att fokusera på vissa substanser. På grund
av co-resistens är det viktigt att den totala antibiotikaanvändningen hålls så låg som möjligt. Därför verkar Läkemedelsverket tillsammans med andra myndigheter för ansvarsfull antibiotikaanvändning till djur. Detta arbete inbegriper
uppdatering av produktinformation och medverkan i arbete
för att ta fram behandlingsrekommendationer för antibiotika
inom veterinärmedicinen.
För att minska riskerna kan lämpliga riskhanteringsåtgärd­
er tillämpas. För vissa substansklasser, bland andra fluorokinoloner och tredje och fjärde generationens cefalosporiner,
har den europeiska läkemedelsmyndigheten utfärdat generella rekommendationer att dessa substanser bara ska användas när behandling med andra substanser, med smalare spektrum, inte varit effektiv eller inte kan förväntas ge
tillfredsställande effekt. Detta mot bakgrund av att substanserna är kritiskt viktiga för behandling av infektioner hos
människa och att högre risk för folkhälsan bedöms föreligga
vid allmänbehandling av djur jämfört med andra antibiotika.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
33
NYHE TER OCH R APPORTER
Både förskrivare och apotek behöver
informera patienter om utbyte av läkemedel
Informerar du dina patienter om att deras läkemedel
kan bytas ut på apoteket? Din information behövs och
som stöd kan du använda den folder som följer med
detta nummer av Information från Läkemedelsverket.
Den finns nu dessutom i åtta nya språkversioner.
Du hittar foldern och annat
informationsmaterial om utbytet på tlv.se
samt lakemedelsverket.se. Den distribuerades till alla
Sveriges vårdcentraler och apotek i början av året.
Syftet med det generiska utbytet är att varken patient eller
samhälle ska behöva betala mer än nödvändigt för läkemedel.
Utbytet frigör miljardbelopp varje år, belopp som motsvarar
den årliga kostnaden att driva nästan 300 vårdcentraler.
Översatt till åtta språkversioner
Osäkerhet i samband med bytet kan
påverka patientsäkerheten
Det generiska utbytet påverkar patienters läkemedelsanvändning. En del kan känna osäkerhet med anledning av att
läkemedlet byts ut och undrar om läkemedlen ger samma
effekt. Det kan bero på att namn, färg och form på läkemedlet kan variera mellan expeditionstillfällena. I de allra flesta
fall besväras inte patienten av utbytet. Men brist på information eller kunskap kan leda till felmedicinering.
Foldern har tagits emot positivt. För att möta behovet av
språkversioner har TLV och LV översatt den till arabiska,
engelska, franska, persiska, bosniska/kroatiska/serbiska,
somaliska, sorani/sydkurdiska och spanska (se Figur 1). Alla
språkversioner finns att ladda ned och skriva ut från myndigheternas webbplatser.
Kvaliteten i översättningarna har granskats av farmaceuter på Apoteket AB, med goda kunskaper i respektive språk.
Språkvalen är gjorda baserat på underlag från Statistiska
centralbyrån, Migrationsverket och Stockholms universitet.
Figur 1. Patientfoldern om det generiska utbytet finns
nu på nio olika språk.
Förbered patienten på det generiska
utbytet
Förskrivaren är oftast den som bäst känner patienten och har
en mer fullödig bild av sjukdomstillstånd och behandling än
apotekspersonalen. Därför har förskrivaren störst möjlighet
att påverka patientens uppfattningar om generiska läkemedel
och kan öka patientsäkerheten vid generiskt utbyte. Information från förskrivaren om utbytet förbereder patienten inför
apoteksbesöket. Forskning visar att patienten känner sig
tryggare om han eller hon får information från sin läkare om
utbytet. Ofta räcker det med några korta ord om utbytet för
att patienten bättre ska förstå och acceptera det när det sedan
blir aktuellt på apoteket. Information och dialog om utbytet
bidrar till en tryggare situation för patienten och därmed till
bättre läkemedelsanvändning där patienten får så stor nytta
av sin behandling som möjligt.
Informationsmaterial i flera delar
För att stödja och underlätta samtalet med patienten har
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) och Läkemedelsverket (LV) tagit fram ett informationsmaterial i flera
delar, bland annat den bifogade patientfoldern som kan användas i dialogen om det generiska utbytet. Materialet, som
nyligen har uppdaterats, är efterfrågat av apoteken och baserat på de frågor patienten ofta ställer.
Fler foldrar kan beställas
Ett exemplar av patientfoldern på svenska följer med detta
nummer av Information från Läkemedelsverket och fler finns
att beställa kostnadsfritt via myndigheternas webbplatser.
34
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
Framtaget i samråd med berörda
Informationsmaterialet är framtaget i samråd med patientorganisationer, pensionärsföreningar, landsting, Svenska Läkaresällskapet, apoteksaktörer, Sveriges apoteksförening och Apotekarsocieteten genom Läkemedelsakademin. Informationen bygger
på aktuella författningar och vägledningar, forskningsresultat
och andra studier samt underlag från Läkemedelsupplysningen.
NYHE TER OCH R APPORTER
Identifiering av patientrisker med infusionspumpar
Läkemedelsverket har sammanställt en rapport, ”Infu­
sionspumpar – identifiering av risker”, efter en genom­
förd probleminventering av infusionspumpar. Vid in­
venteringen upptäcktes fler problem och risker än vad
myndigheten har känt till tidigare. Läkemedelsverket
bedömer ändå att nyttan med infusionspumpar är
större än riskerna och att man därför kan fortsätta an­
vända dem. Produktsäkerheten behöver dock förbätt­
ras. Myndigheten efterlyser förbättrade rapporterings­
rutiner både hos tillverkare och hälso- och sjukvården
vad gäller negativa händelser och tillbud med denna
produktgrupp.
Rapporten visar att under perioden 1 januari 2011 till
31 december 2012 har ett stort antal händelser, cirka 1 700,
inträffat med infusionspumpar inblandade. Många sjukhus
har haft händelser som varit allvarliga för patienterna och
hälso- och sjukvårdspersonal upplever att det är brister i
infusionspumparnas mjukvara och användargränssnitt. De
identifierade problemen kan leda till situationer där det
uppstår patientrisker, till exempel utebliven eller felaktig
infusion av vätska och/eller läkemedel till patienten.
Få av dessa händelser, mindre än 50, har rapporterats
från tillverkare till Läkemedelsverket under samma period.
Det tyder på att vissa tillverkare av infusionspumpar saknar
ett tillräckligt bra system för att samla in och bearbeta erfarenheter från praktisk användning av produkterna och att
det finns brister i deras rapporteringssystem. Detta tillsam-
mans med en bristfällig riskhanteringsprocess kan leda till
att nödvändiga säkerhetsrelaterade korrigerande åtgärder
inte alltid initieras.
Mot bakgrund av de fynd som identifierats i den här inventeringen anser Läkemedelsverket att nyttan med infusionspumpar överskrider riskerna. Läkemedelsverket kommer att ha fortsatt fokus på produktområdet. Om
förhållandet mellan risk och nytta ändras kommer Läkemedelsverket göra en ny bedömning och eventuella åtgärder
kan då vidtas utifrån den nya informationen.
Den genomförda inventeringen har begränsats till att
endast omfatta volympumpar, sprutpumpar och ambulatoriska/bärbara pumpar med strömkälla. Läkemedelsverket
utesluter inte att fler liknande undersökningar kan komma
att genomföras inom området infusionsterapi, exempelvis
genom översyn av andra typer av infusionspumpar och tillbehör.
Läkemedelsverket efterlyser fler rapporter både från tillverkare och från hälso- och sjukvården för att säkerheten
med infusionspumparna ska kunna förbättras. Tillverkare
förväntas följa den medicintekniska lagstiftningen i sina rapporteringsrutiner. Hälso- och sjukvården rapporterar till Läkemedelsverket enligt de krav som ställs av Socialstyrelsen. För
mer information om rapportering av olyckor och tillbud se
Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se,
samt artikeln nedan.
Hjälp oss att utveckla patientsäkerheten för
medicintekniska och in vitro-diagnostiska produkter
Läkemedelsverket, Inspektionen för vård och omsorg,
Socialstyrelsen, Swedish Medtech och Swedish Labtech
har gemensamt tagit fram ett informationsblad för att
uppmärksamma vårdgivare om vikten av att rapportera
negativa händelser och tillbud med medicintekniska
produkter.
Figur 1. Så här ser det nedladdningsbara Informationsbladet ut.
Negativa händelser och tillbud som inträffar med medicintekniska produkter och in vitro-diagnostiska produkter ska
rapporteras till tillverkare och till Läkemedelsverket för att
öka patientsäkerheten. Mer information om hur du som
vårdgivare kan rapportera negativa händelser och tillbud
samt vilken blankett du kan använda finns på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se. Ett informationsblad (se Figur 1) finns för nedladdning och utskrift för att
underlätta för vårdgivaren på sidan http://www.lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Rapportera-medicintekniska-olyckor-och-tillbud/.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
35
NYHE TER OCH R APPORTER
Nyttan överväger riskerna för det antidepressiva
läkemedlet Valdoxan (agomelatin)
Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har av­
slutat en granskning av Valdoxan och kommit fram till
att nyttan med läkemedlet fortsätter att överväga riskerna. EMA rekommenderar dock ytterligare åtgärder
för att minska risken för leverskada. Valdoxan används
för att behandla egentlig depression hos vuxna.
•
Valdoxan godkändes 2009, baserat på studier som visade att
det hade jämförbar effekt med andra antidepressiva läkemedel. Verkningsmekanism och säkerhetsprofil var annorlunda
och Valdoxan ansågs kunna utgöra ett värdefullt behandlingsalternativ för vissa patienter, förutsatt att leverfunktionen regelbundet kontrollerades. Leverbiverkningar har dock
fortsatt att rapporteras och en observationsstudie har visat
att rekommendationerna om leverkontroller inte följts i tillräcklig utsträckning. EMA anser därför att det finns behov
av att påminna om betydelsen av leverkontroller, vilka är en
förutsättning för säker användning av läkemedlet.
En broschyr som informerar om risken för leverskada
samt om vikten av att kontrollera leverfunktionen kommer
därför att delas ut till alla patienter som använder Valdoxan.
Dessutom kommer varningarna i produktinformationen att
skärpas för att betona att leverfunktionstester ska utföras
innan behandlingsstart och regelbundet under tiden behandlingen pågår.
Rekommendationen har gått vidare till den europeiska
kommissionen för ett legalt bindande beslut.
•
•
Tecken och symtom på leverskada är till exempel mörk
urin, ljus avföring, gulfärgning av hud och ögon,
smärta i övre högra delen av magen och oförklarlig
trötthet under längre tid. Sluta ta Valdoxan och sök
omedelbart sjukvård om du får sådana symtom.
En broschyr med information om leverbiverkningar
kommer att delas ut till alla patienter som tar Valdoxan.
Kontakta din läkare om du har frågor kring din behandling.
Information till vårdpersonal
Vårdpersonal ska följa nedanstående rekommendationer:
• Leverfunktionstest ska utföras hos alla patienter innan
behandlingsstart. Behandling ska inte inledas hos patienter med transaminasnivåer som är högre än tre
gånger den övre normalgränsen.
• Leverfunktionen ska följas regelbundet under behandlingen, vid 3, 6, 12 och 24 veckor* efter behandlingsstart och regelbundet därefter då det är kliniskt motiverat.
• Behandlingen ska upphöra omedelbart vid transaminasstegring till mer än tre gånger den övre normalgränsen eller om patienten visar tecken eller symtom på
leverskada.
• Patienter ska informeras om symtom på leverskada och
om vikten av att kontrollera leverfunktionen. De ska
uppmanas att sluta ta Valdoxan och omedelbart söka
sjukvård om sådana symtom uppkommer.
Information till patienter
Leverproblem har rapporterats hos patienter som tar Valdoxan. Detta läkemedel innehåller agomelatin och används
för att behandla egentlig depression. För att minska risken
för leverskada bör patienter vara medvetna om följande:
• Innan behandlingen påbörjas och regelbundet under
tiden den pågår kommer din läkare att kontrollera att
din lever fungerar normalt. Om leverproblem upptäcks,
kommer behandlingen avbrytas.
*Rättelse: Under perioden 1–10 oktober stod det felaktigt ”månader” på Läkemedelsverkets webbplats.
Detta har nu rättats så att det står ”veckor”. Se även
www.lakemedelsverket.se/Alla-nyheter/
NYHETER-2014/Nyttan-overvager-riskerna-for-detantidepressiva-lakemedlet-Valdoxan-agomelatin/
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2014 finns på www.lakemedelsverket.se
36
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
NYHE TER OCH R APPORTER
PRAC rekommenderar ytterligare begränsning
för användning av valproat till kvinnor och flickor
Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskom­
mitté, PRAC, rekommenderar skärpta begränsningar
för användning av läkemedel som innehåller valproat på
grund av risk för missbildningar och försenad utveck­
ling hos barn som exponerats för valproat i livmodern.
Valproat används för behandling av epilepsi och bipolär
sjukdom.
Det är känt att valproat, som används för att behandla epilepsi eller bipolär sjukdom, innebär risker för fostret om det
används under graviditet. Enligt de nya EU-gemensamma
rekommendationerna ska valproat inte användas av flickor
och kvinnor som är eller kan bli gravida, såvida inte andra
behandlingsalternativ är ineffektiva eller inte tolereras. Kvinnor som måste använda valproat ska använda effektiva preventivmedel och behandlingen ska inledas och övervakas av
läkare som har erfarenhet av att behandla dessa tillstånd.
Kvinnor som har fått valproat förskrivet ska inte sluta ta
sina läkemedel utan att först ha rådfrågat sin läkare, som kan
ta ställning till lämpligaste behandling.
PR AC rekommenderar även att läkare som förskriver
valproat förser kvinnorna med fullständig information för
att säkerställa att de förstår riskerna med behandling under
graviditet.
De nya rekommendationerna är ett resultat av en genomgång av tillgänglig kunskap om exponering för valproat under graviditet. Under tiden granskningen pågick
tillfråg-ades även företrädare för patienter och familjer som
har påverkats samt en grupp med vetenskapliga och kliniska
experter. Eftersom valproat kvarstår som en möjlighet för
de patienter där annan behandling har varit otillräcklig
eller inte tolererats konstaterade kommittén att kvinnor
och sjukvårdspersonal behöver bli bättre informerade om
riskerna med exponering för valproat i livmodern och behovet av effektiva preventivmedel.
Nyligen genomförda studier har visat en risk för försenad
utveckling med upp till 30–40 % hos barn i förskoleåldern
som exponerats för valproat i livmodern, inklusive försenad
utveckling av till exempel förmåga att gå och att tala,
minnes­
problem, språksvårigheter och lägre intellektuell
förmåga.
Data visar dessutom att barn som exponerats för valproat
i livmodern löper en risk på cirka 11 % för missbildningar vid
födseln (som neuralrörsdefekter, till exempel ryggmärgsbråck och gomspalt), jämfört med en risk på 2–3 % för barn
i den allmänna befolkningen. Tillgängliga data visar även att
barn som exponerats för valproat i livmodern har en ökad
risk för autismspektrumstörning (cirka tre gånger högre än i
den allmänna befolkningen) och autism (fem gånger högre
än i den allmänna befolkningen). Det finns även begränsade
data som antyder att barn som exponerats för valproat i livmodern kan vara mer benägna att utveckla symtom på adhd.
PR AC rekommenderar nu att all sjukvårdspersonal inom
EU och alla kvinnor som förskrivits valproat ska få ett utbildningsmaterial som informerar om dessa risker. Läkare ska
regelbundet utvärdera behovet av behandling av flickor och
kvinnor, inklusive vid pubertet och när en kvinna planerar
att bli gravid. PR AC betonar att kvinnor inte ska sluta ta
valproat utan att först rådgöra med sin läkare, då behandling
av epilepsi och bipolär sjukdom är mycket viktig.
Produktinformationen för de valproatläkemedel som
finns i Sverige innehåller redan information om att behandling under graviditet innebär förhöjd risk för missbildningar, men även risk för försenad utveckling och autismspektrumstörning. Produktinformationen kommer att
uppdateras med samma information i alla EU-länder med
den senaste kunskapen och de aktuella rekommendationerna, och ett utbildningsmaterial för patienter och sjukvård
har utarbetats.
Inga säkra bevis för ökad risk för hjärtproblem
med testosteronläkemedel
Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskom­
mitté, PRAC, har slutfört en EU-omfattande utredning
av läkemedel som innehåller testosteron efter farhågor
om allvarliga hjärt-kärlbiverkningar, inklusive hjärtin­
farkt. PRAC kom fram till att nyttan med testosteron
fortsätter att överväga riskerna, men rekommenderade
att testosteronbehandling endast ska ges då testosteron­
brist konstaterats via både symtom och laboratorietest.
Produktinformationen för alla testosteronläkemedel bör
uppdateras med denna rekommendation samt med varningar
angående användning vid allvarliga hjärt-, lever- eller njurproblem. Det finns dessutom begränsad information om
säkerhet och effekt hos patienter över 65 år. Det är känt att
testosteronnivåerna sjunker med stigande ålder, men det
saknas åldersspecifika referensvärden för testosteron. Även
detta bör uppmärksammas i produktinformationen.
PR AC fann inga entydiga bevis för att testosteronbehandling hos män utan tillräcklig egen testosteronproduktion (hypogonadism) ökar risken för hjärtproblem. Några
studier, däribland tre nyligen publicerade, visade en ökad risk
hos män som använde testosteron jämfört med män som inte
gjorde det. Studierna hade dock begränsningar och resultaten bekräftas inte av andra studier. PR AC konstaterade även
att testosteronbrist i sig själv kan medföra en högre risk för
hjärtproblem.
Säkerheten för testosteronläkemedel kommer även fortsättningsvis att följas. Ett antal studier pågår för närvarande
och resultaten kommer att beaktas i kommande nytta/riskutvärderingar.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
37
NYHE TER OCH R APPORTER
Läkemedelsverkets vetenskapliga råd inrättat
Läkemedelsverkets vetenskapliga råd är nu inrättat efter
att Läkemedelsnämnden för humanmedicin avvecklades
i slutet av 2013. Det nya rådet har ingen beslutande
funktion, utan är en rådgivande instans som ska kom­
plettera myndighetens egen medicinska och vetenskapliga kompetens. Rådet ska också fungera som brygga till
nationell hälso- och sjukvård. Rådets första möte hölls
den 26 september på Läkemedelsverket.
•
•
•
•
Läkemedelsverkets vetenskapliga råd är en utveckling av den
tidigare Läkemedelsnämnden för humanmedicin, en nämnd
som funnits sedan 1970-talet och som haft både rådgivande
och beslutande uppdrag, men som avvecklades vid årsskiftet
2013/2014.
Det nyinrättade vetenskapliga rådet för humanläkemedel
är ett rådgivande organ. Syftet med rådet är att ge Läkemedelsverket ett utökat medicinskt vetenskapligt stöd och
bred­a re förankring i sjukvården i viktiga läkemedelsrelaterade frågor.
– Vi får också möjlighet till bra återkoppling på vår egen
utveckling av vetenskapliga frågeställningar, metodologi
och omvärldsanalysarbete, säger Bror Jonzon, ämnesområdesansvarig inom farmakoterapi. Våra större nationella
uppdrag och hur vi kan förbättra kunskapsöverföring till
sjukvården är två exempel på komplexa frågor där vi
välkomn­a r de ytterligare perspektiv vi kan få.
Rådet består av 18 ordinarie ledamöter med kunskaper i
ämnesområden av betydelse för myndighetens arbete och
som arbetar aktivt med läkemedelsfrågor. De har alla vetenskaplig kompetens och lång erfarenhet inom läkemedelsrelaterad sjukvård.
För sammansättningen har det varit viktigt att få både
regional spridning, representation av en rad relevanta kunskapsområden och att ledamöterna inte har nära kopplingar
vare sig till myndighetens eget arbete eller till kommersiella
aktörer. Varje ledamot har ett treårigt förordnande som kan
förlängas maximalt två perioder.
Ledamöter
•
Anders Svenningsson, specialist i neurologi, Neurocentrum, Universitetssjukhuset i Umeå.
Bengt Curman, specialist i invärtesmedicin och medicinsk gastroenterologi, Danderyds sjukhus, Stockholm.
Björn Wettermark, apotekare, Enheten för analys och
utvärdering, hälso- och sjukvårdsförvaltningen, Stockholms läns landsting.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ellen Vinge, specialist i klinisk farmakologi, nätverket
Sveriges läkemedelskommittéer (LOK), Landstinget i
Kalmar län.
Göran Petersson (adjungerad), specialist i öron-näsahalssjukdomar, eHälsoinstitutet, Linnéuniversitetet,
Kalmar.
Håkan Hanberger, specialist i infektionssjukdomar,
Universitetssjukhuset i Linköping.
Håkan Wallén, specialist i kardiologi, invärtesmedicin
samt klinisk farmakologi, Hjärtkliniken, Danderyds
sjukhus, Stockholm.
Ingemar Engström, specialist i barn- och ungdomspsykiatri, Örebro läns landsting, sakkunnig Statens
medicinska etiska råd.
Jan Håkansson, specialist i allmänmedicin och distriktsläkare, Krokom.
Kristina Gemzell-Danielsson, specialist i obstetrik och
gynekologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.
Lena Flyckt, specialist i psykiatri, Karolinska Institutet.
Maria Unenge Hallerbäck, specialist i barn- och ungdomspsykiatri, Enheten för neuropsykiatrisk behandling och habilitering, Barn- och ungdomspsykiatriska
kliniken, Karlstad.
Mef Nilbert, specialist i medicinsk onkologi, regionalt
Cancercentrum Syd, (RCC syd), Lund.
Mikael Hoffmann, specialist i klinisk farmakologi samt i
infektionssjukdomar, Stiftelsen Nätverk för läkemedelsepidemiologi (NEPI), Linköping.
Mona Landin Olsson, specialist i invärtesmedicin och
endokrinologi, Lasarettet i Lund.
Monica Bergqvist, sjuksköterska, Sektionen för omvårdnad, Karolinska Institutet och Stockholms läns
landsting.
Nina Nelson, specialist i barn- och ungdomsmedicin,
neonatologi och barnkardiologi, Sahlgrenska sjukhuset, Göteborg.
Per Ljungman, specialist i invärtesmedicin samt hematologi, Hematologi Centrum, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna.
Susanna Wallerstedt, specialist i klinisk farmakologi,
Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]
38
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
NYHE TER OCH R APPORTER
PRAC rekommenderar ytterligare åtgärder för att
minska risken för allvarlig blodpropp med Iclusig
Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhets­
kommitté, PR AC, har efter fördjupad granskning
kommit fram till att nyttan med leukemiläkemedlet
Iclusig (ponatinib) fortsätter att överväga riskerna.
Man rekommenderar dock att varningarna i produkt­
informationen skärps, särskilt när det gäller risken för
allvarlig blodpropp.
PR AC har utvärderat tillgängliga data när det gäller typ,
frekvens och svårighetsgrad av blodpropp i samband med
Iclusig. Man kunde konstatera att risken för blodpropp sannolikt är dosberoende, men att det saknas tillräckliga data
för att rekommendera en lägre dos. Det är också risk att lägre
doser inte är lika effektiva hos alla patienter och vid långtidsbehandling.
PR AC rekommenderar därför att startdosen fortsätter
vara 45 mg en gång dagligen. Produktinformationen kom-
mer att uppdateras med aktuell information för förskrivare
som överväger att sänka dosen för patienter med kronisk
myeloisk leukemi (KML) i kronisk fas, som svarar bra på behandlingen men har en ökad risk för blodpropp. Dessutom
rekommenderas att behandlingen avbryts för patienter som
inte svarat på behandlingen efter tre månader och att patienter följs noga med avseende på högt blodtryck och tecken på
hjärtproblem.
En ny studie med Iclusig är planerad för att klargöra om
lägre doser medför en lägre risk för blodpropp med samtidigt
bibehållen effekt hos patienter med KML i kronisk fas.
PR AC:s rekommendation överlämnades i oktober till den
europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s vetenskapliga
kommitté, CHMP, som gav stöd åt PR AC:s rekommendationer. CHMP:s beslut har sänts vidare till EU-kommissionen för ett legalt bindande beslut i alla medlemsstater.
Nya regler förtydligar farmaceuts möjlighet
att motsätta sig utbyte
Läkemedelsverket har i samråd med Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) och eHälsomyndigheten
tagit fram en bestämmelse om möjligheten för en farma­
ceut att motsätta sig utbyte av läkemedel på apotek. Be­
stämmelsen har tillkommit på grund av en lagändring
som träder i kraft den 1 januari 2015. Syftet med be­
stämmelsen är att det ska bli tydligare i vilka situationer
farmaceuten kan motsätta sig utbyte.
För att specificera i vilka fall farmaceuten kan motsätta sig
utbyte på apotek har Läkemedelsverket, tillsammans med
TLV och eHälsomyndigheten, fått i uppdrag av regeringen
att ta fram en föreskrift. Resultatet av detta uppdrag är en ny
bestämmelse om farmaceutkryss i 5 kap. 8 a § (LVFS 2009:13)
som publicerades den 30 oktober i år. Bestämmelsen träder i
kraft den 1 januari 2015, samtidigt som lagändringen.
Enligt lagändringen får ett läkemedel inte bytas ut om
den expedierande farmaceuten har motsatt sig utbyte, med
hänsyn till att utbytet skulle kunna innebära en betydande
olägenhet för patienten. Andra lagändringar innebär att
farmaceutkryssen ska dokumenteras och följas upp. TLV
ansvarar för att följa upp användningen av farmaceutkryssen
och utöva tillsyn över att apoteken följer reglerna. eHälsomyndigheten ska hantera uppgifterna om dem.
Sammanfattningsvis innebär lagändringen ingen utvidgad tillämpning av farmaceutkryssen jämfört med vad som
gäller i dag utan är avsedd som ett förtydligande.
Myndigheterna har även tagit fram en särskild vägledning
till bestämmelsen. I vägledningen finns information om utbyte generellt och farmaceutkryss specifikt, inklusive konkreta exempel på de situationer då farmaceuten kan motsätta
sig utbyte enligt 5 kap. 8 a § (LVFS 2009:13). Där förklaras
också hur farmaceutkryssen kan dokumenteras.
För bestämmelsen 5 kap. 8 a § (LVFS 2009:13) samt
vägledningen, se www.lakemedelsverket.se under Alla nyheter/Nyheter 2014/Nya regler förtydligar farmaceuts
möjligheter att motsätta sig utbyte.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2014 finns på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
39
NYHE TER OCH R APPORTER
En förstudie om klinisk utvärdering
av journalsystem har genomförts
Under 2013 gav Läkemedelsverket i uppdrag åt
e-Hälsoinstitutet vid Linnéuniversitetet att i en studie
ta fram ett underlag för hur klinisk utvärdering av
elektroniska patientjournalsystem bör gå till. Läkeme­
delsverket är positivt till studiens resultat och de rekom­
mendationer som lämnats. Arbetet med en ny vägled­
ning kommer att genomföras i samråd med berörda
intressenter under 2015.
– Sverige ligger i framkant när det gäller klinisk utvärdering av medicinska informationssystem och det finns ett
stort internationellt intresse för dessa frågor och en ny
svensk vägledning, säger Mats Ohlson, tillsynsstrateg på
Läkemedelsverket.
Förstudien föreslår bland annat att man tar fram en vägledning anpassad till svenska förhållanden och att man ordnar specifik utbildning om avsedd användning och regelverket runt klinisk utvärdering i ämnet.
En slutsats i rapporten är att intressenterna är positiva till
kraven på klinisk utvärdering av systemen men att man behöver en hel del klargöranden. Koppling saknas emellertid
mellan tillverkarens avsedda användning, hur användare
uppfattat syftet med systemet och vad eventuell utvärdering
har omfattat.
En annan av slutsatserna i förstudien är att man efterlyser
att branschen hjälper till i arbetet med att komma överens
om tolkning av kraven. Detta ska ligga till grund för tydligare krav vid Läkemedelsverkets tillsyn.
Rapporten ”K linisk utvärdering av medicinska informationssystem” från Linnéuniversitetet finns att läsa på
www.lakemedelsverket.se under Alla nyheter/Nyheter
2014.
SAMMS – projekt för utveckling av samverkansformer för uppföljning av läkemedel
Under 2014–2015 genomförs ett pilotprojekt i samarbete mellan Läkemedelsverket, Tandvårds-och läkeme­
delsförmånsverket (TLV) och Regionalt cancercentrum Stockholm/Gotland (RCC Stockholm/Gotland)
med ett antal utvalda läkemedel. Målet är att utveckla
samverkansformer för uppföljning av läkemedel mellan
myndigheter och sjukvård samt att redogöra för praktiska och legala hinder.
Den nationella läkemedelsstrategin har som målsättning att
främja innovativ utveckling och jämlik vård. En förutsättning för att nya, medicinskt värdefulla läkemedel tidigt ska
komma patienter till godo är att myndigheter och sjukvård
samverkar effektivt. Detsamma gäller för strukturerad uppföljning och analys av läkemedels effekt och säkerhet i klinisk
praktisk användning.
Läkemedel är en viktig tillgång för hälso- och sjukvården
och det är angeläget att landets patienter så snabbt som
möjligt får tillgång till effektiva, säkra och kostnadseffektiva
läkemedel. Regulatoriska läkemedelsmyndigheter godkänner att läkemedlet marknadsförs baserat på studier som visar
på effekt och säkerhet, ett arbete som sedan 1990-talet är
harmoniserat inom det europeiska samarbetet. TLV och
sjukvårdshuvudmännen bedömer läkemedlets värde inom
hälso- och sjukvården som grund för prisförhandlingar och
förmånsbeslut.
40
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
Läkemedelsverket och den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, har för avsikt att vidareutveckla möjligheterna
med ett koncept kallat stegvist godkännande eller ”adaptive
licensing”. Syftet är dels att de patienter som har störst
medicinskt behov ska få tillgång till innovativa läkemedel
tidigt och dels att systematiskt följa upp effekt och säkerhet
för att ge underlag till eventuella utvidgade indikationer och
bedömning av kostnadseffektivitet. Behovet av uppföljning
av läkemedlen i klinisk användning ökar därmed ytterligare,
liksom behovet av samverkan mellan myndigheter, landsting
och läkemedelsföretag.
Läkemedelsverket har under 2014 tagit initiativ till projektet SAMMS (SAMverkan Myndigheter och Sjukvård vid
uppföljning av läkemedel i praktisk tillämpning). Projektet
genomförs i samarbete mellan Läkemedelsverket, TLV och
RCC Stockholm/Gotland. RCC leder det praktiska arbetet
med insamlande och analys av data från pilotläkemedlen via
INCA läkemedelsregister (INCA = Informationsnätverk för
cancervården).
Projektet bygger på uppföljning av pilotläkemedel inom
cancerområdet för att
• Utveckla samverkansformerna mellan aktörer
• Identifiera praktiska och legala hinder för tillgång till
information
• Ge förslag till åtgärder för att effektivisera samverkan
mellan myndigheter och sjukvården och snabbare ge
patienterna tillgång till medicinskt värdefulla läkemedel.
Arbetet beräknas vara slutfört om drygt ett år.
NYHE TER OCH R APPORTER
Akut indragning av ögonsalvan Zovirax
Tillverkaren av ögonsalvan Zovirax drog den 24 okto­
ber tillbaka en tillverkningssats från apoteken, eftersom
det fanns risk för att den kunde innehålla metallpartiklar
som kan orsaka skador på hornhinnan.
Ögonsalvan är märkt på följande sätt:
4,5 g ögonsalva
Zovirax 3 %
Aciklovir
Berörda tuber och ytterförpackningar är även märkta med:
Zovirax används mot herpesinfektioner i ögat. Metallpartiklarna som hittades var cirka 0,1–1 mm stora. Det var endast
tillverkningssatser med batchnummer 3M941 som drogs in.
De patienter som använt ögonsalvan med det aktuella batchnumret uppmanades kontakta sjukvården för undersökning.
De som inte använt salvan uppmanades att återlämna den till
apoteket för utbyte.
Batch nr: 3M941
Foto: Linda Skogfeldt.
EMA granskar möjliga läkemedel mot ebolavirusinfektion
Den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) granskar
tillgänglig information om läkemedel som för närvarande
är under utveckling för behandling av infektion ebolavi­
rus. Syftet är att ge en översikt över det aktuella kun­
skapsläget om experimentella läkemedel, som kan ligga
till grund för hälsovårdsmyndigheters beslut.
För tillfället finns inga godkända läkemedel som skyddar
mot eller behandlar ebolainfektion. Läkemedel mot denna
sjukdom är fortfarande i tidigt utvecklingsstadium. Vissa
experimentella behandlingar har rapporterats visa positiva
resultat i laboratorium eller hos djur, men de har inte fullt ut
studerats på människa.
– Hälsomyndigheter och representanter för sjukvården
som behöver ta beslut om en experimentell behandling ska
användas eller inte till en patient som insjuknat i ebola saknar
för tillfället oberoende information, säger professor Guido
Rasi, EMA:s verkställande direktör. Jag har därför bett EMA:s
vetenskapliga kommitté att noggrant granska all tillgänglig
information om experimentella behandlingar och sammanställa allt vi hittills vet om deras effektivitet, säkerhet och
kvalitet. Målet är att stödja evidensbaserat beslutsfattande.
EMA har bildat en grupp som består av europeiska experter med specialistkunskap om vacciner, infektionssjukdomar
och design av klinisk prövning som kommer att bedöma
data.
Beslutet att be EMA:s vetenskapliga kommitté att göra en
formell granskning av tillgänglig vetenskaplig information
innebär att företag uppmanas att skicka alla tillgängliga
kvalitetsdata, prekliniska och kliniska data för läkemedel
under utveckling till EMA.
Granskningen kommer att fokusera på läkemedel under
utveckling som används för att behandla människor som
smittats av viruset. Vacciner för att skydda människor från att
insjukna och blodterapier där blod från människor som
överlevt en ebolainfektion ingår inte i granskningen.
Ebolakrisen påkallar samarbete mellan
myndigheter
Genomgången av experimentella behandlingar mot ebola är
en del i EMA:s bidrag till bekämpningen av ebolautbrottet i
Västafrika. EMA arbetar nu tillsammans med myndigheter
runt om i världen för att stödja Världshälsoorganisationen
(WHO) och ge råd om möjliga vägar för utveckling, utvärdering och godkännande av läkemedel för att bekämpa ebola.
Syftet med samarbetet mellan internationella myndigheter är att påskynda utvecklingen och tillgången till experimentella behandlingar för patienter i nöd under det nuvarande utbrottet.
För ytterligare information se www.ema.europa.eu/ema;
www.who.int samt msb.se/ebola.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
41
?
F R ÅG O R T I L L L Ä K E M E D E L S V E R K E T
Frågor till Läkemedelsverket
Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några
frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av.
Har du en fråga? Vi nås via e-post [email protected] eller telefon 018-17 46 00. Växeln är öppen
helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon
0771-46 70 10, helgfria vardagar 08.00–20.00.
Varför innehåller så många läkemedel laktos?
Innebär det inte problem om man är laktosintolerant?
Anledningen till att laktos ingår i så många läkemedel är att
ämnet har bra kemiska och produktionstekniska egenskaper
för bland annat tablettillverkning. Alla pulver går inte att
pressa ihop till tabletter men laktos ger ofta tabletter som
inte spricker eller smulas sönder under transport. Att tabletterna håller är viktigt ur säkerhetssynpunkt eftersom varje
tablett ska innehålla en viss mängd verksamt ämne. Det är
omöjligt att veta hur stor dosen från en trasig tablett är.
Dessutom är laktos billigt och för de flesta oskadligt.
Enligt Livsmedelsverket tål de flesta med laktosintolerans
en viss mängd laktos, även om det finns stora individuella
skillnader. Läkemedel innehåller normalt sett mycket små
mängder laktos och flertalet laktosintoleranta kan äta läkemedel som innehåller laktos utan problem. I sällsynta fall,
till exempel vid mjölkproteinallergi, kan man inte utesluta
att patienten kan få problem på grund av laktosinnehållet
vilket innebär att behandlande läkare måste överväga alternativ behandling.
I innehållsförteckningen för mitt läkemedel finns
något som heter pregelatiniserad stärkelse. Innehåller
det gelatin?
Pregelatiniserad stärkelse innehåller inte gelatin. Processen
gelatinisering innebär att stärkelsen förbehandlas kemiskt
eller mekaniskt med till exempel hett vatten, vilket leder till
att den sönderdelas och därmed antar en annan struktur.
Processen ger stärkelsen bättre egenskaper som hjälpämne
vid läkemedelstillverkning.
När jag skulle hämta ut mitt licensläkemedel på
apoteket senast var det slut och gick inte att beställa.
Jag gick då till ett apotek inom en annan kedja som
hade läkemedlet i lager, men de kunde inte lämna ut
det då licensen inte var giltig där. Hur ska jag göra
för att få mitt läkemedel?
Orsaken till det inträffade är att en licens endast är giltig på
det apotek som har fått licensen beviljad, samt på apotek
inom samma kedja med samma ägare. Om ett apotek som
tillhör en annan kedja har produkten i lager kan situationen
lösas genom att de ansöker om en egen licens, det vill säga
försäljningstillstånd för den specifika produkten. Apoteket
kan då i sin ansökan referera till den motivering som finns på
den redan beviljade licensen, om förutsättningarna är de­
samma. Detta görs genom att i ansökan ange diarienummer
på den licens de vill referera till. På så sätt underlättas arbets-
42
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
gången något genom att apoteket inte behöver be förskrivaren
om en ny motivering. Aktuellt diarienummer kan apoteket få
via kontakt med Läkemedelsverkets licensavdelning eller via
kontakt med det apotek som har den beviljade licensen.
Hur kan det komma sig att så många läkemedel mot
svår värk, till exempel morfin, också ger kraftiga
biverkningar i form av förstoppning? Varför får
företagen fortsätta tillverka läkemedel som ger
dessa biverkningar?
Morfin tillhör läkemedelsgruppen opioider. Smärtläkemedel som tillhör denna grupp ger ofta förstoppning som biverkning. Det beror på att opioider, förutom att hjälpa mot
smärtan, bland annat även minskar rörelserna i tarmen.
Därför är det viktigt att man försöker förebygga förstoppning redan när behandlingen med opioider börjar, särskilt
om man även i vanliga fall har förstoppningsproblem. Förstoppning förebyggs generellt sett enklast genom att till exempel dricka mycket vätska och äta fiberrik mat, men i vissa
fall räcker inte det och då kan läkemedel behövas. Vilka läkemedel som är lämpligast för dig, både för att förebygga och
behandla förstoppning samt smärtläkemedel, behöver du
diskutera med sjukvården.
En biverkning är en icke avsedd effekt av ett läkemedel.
Självklart strävar man efter att göra läkemedel så specialiserade som möjligt för att minimera biverkningarna, men det
är tyvärr oundvikligt att ett läkemedel påverkar kroppen
även på andra sätt än att ge den önskade effekten. För att ett
läkemedel ska godkännas krävs att nyttan med behandlingen
är större än riskerna, det vill säga biverkningarna. Denna
bedömning görs efter att man har studerat läkemedlet på
större grupper av människor, och det kan därför alltid finnas
individer som får mer besvär med biverkningar än nytta av
behandlingen.
Flera av mina läkemedel är förpackade i blisterkartor
och då jag har artros i mina fingrar har jag ofta
problem med att få ut tabletterna ur dessa. Kan man
inte ställa krav på tillverkarna att alltid förpacka
tabletterna i burk?
Jag förstår att det är ett problem för dig att få ut tabletterna
ur blisterkartan på grund av din artros och att denna förpackningstyp kan vara svår att hantera. Men vissa läkemedel
måste förpackas i blisterkartor för att man ska kunna
garantera hållbarheten. Det finns till exempel läkemedel
som är känsliga för fukt, eller för luftens syre, och det verksamma ämnet kan då förstöras om tabletterna ligger lösa i en
F R ÅG O R T I L L L Ä K E M E D E L S V E R K E T
burk. I dessa fall ger blisterförpackningen ett bättre skydd
mot omgivningen så att kvaliteten på läkemedlet bevaras
under användningstiden. Ibland kan det också vara mer hygieniskt med styckförpackade läkemedel.
Det är frivilligt för företagen att förpacka sitt läkemedel i
burk eller blisterförpackning, men hållbarheten vid bestämda
temperatur- och luftfuktighetsförhållanden måste kunna
garanteras i förpackningstypen och självklart är det viktigt
att förpackningen är användarvänlig. Om man har synpunkter eller klagomål på förpackningen kan man vända sig direkt
till företaget.
I många fall finns läkemedel både i burk och i blisterförpackning. Det är däremot inte säkert att båda förpackningstyperna ingår i högkostnadsskyddet. Om både burk och
blisterförpackning ingår i högkostnadsskyddet och är utbytbara mot varandra måste läkaren markera på receptet att byte
inte får ske på apoteket för att du som patient inte ska få
någon merkostnad. Nästa gång du träffar din läkare för att få
nya recept kan ni titta på om just dina läkemedel går att få
förpackade i burk.
Vi har precis behandlat familjen med Vanquin mot
springmask. Jag har trots behandling hittat levande
mask i ändtarmsöppningen hos en familjemedlem.
Hur lång tid tar det för maskarna att dö efter första
dosen?
Vanquin har effekt på levande springmaskar och larver. Det
verksamma ämnet i tabletterna måste hinna passera från
magsäcken, genom tarmsystemet fram till maskarna innan
det kan ge effekt och döda maskarna. För olika personer kan
tiden som det tar för ämnet att passera genom tarmen variera.
Det är därför möjligt att man kan se levande maskar i ändtarmsöppningen något dygn efter första dosen. Behandlingen med Vanquin ska upprepas efter 2–3 veckor för att
döda nya larver som hunnit kläckas men som ännu inte är
könsmogna och har hunnit lägga nya ägg. Det kan därför
också vara så att man ser maskar/larver i intervallet mellan
de två doserna beroende på nykläckta larver och ny smitta av
icke könsmogna larver.
Det finns inte några kända problem med att springmaskar
skulle ha utvecklat resistens mot medel som Vanquin. Om
man inte blir av med springmasken trots att man genomfört
behandlingen enligt instruktionerna i bipacksedeln bör man
kontakta sjukvården för vidare rådgivning. Om man misstänker att läkemedlet verkligen saknar effekt kan man rapportera det som en biverkning och ange att den förväntade
effekten uteblev. Du kan rapportera biverkningar på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.
Jag jobbar på ett apotek och får nu under vinterhalvåret många frågor om D-vitamin. Dagligt
rekomm­enderat intag för oss i Norden känner jag till,
men hur är det med maxdos?
Dygnsbehovet av D-vitamin via föda eller som kosttillskott
är inte samma sak som maxdos vid behandling av medicinsk
brist på D-vitamin. Vid behandling av bristsjukdomar ska
läkaren ta hänsyn till kost och solexponering när hen uppskattar hur mycket den enskilde patienten behöver. När Dvitamin ges för att behandla en konstaterad medicinsk brist
så gäller de dosrekommendationer som ges i produktresumé
och bipacksedel för respektive läkemedel.
Vad gäller D-vitaminintag via föda och eventuella kosttillskott är det Livsmedelsverket som står för rekommendationerna om hur mycket olika grupper behöver. Rekommendationen som de ger är att vuxna inte bör få i sig mer än
100 mikrogram D-vitamin per dag. Mer information finns
på Livsmedelsverkets webbplats, www.slv.se.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2014 finns på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
43
G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N
Giftinformationscentralen
Den svenska Giftinformationscentralen (GIC) startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är GIC en själv­
ständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker
och symtom vid olika typer av akut förgiftning samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om
aktuella frågor inom vårt område.
Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för
sjukvårdspersonal; 08-7360384.
Från och med detta nummer av Information från Läkemedelsverket kommer det i varje nummer att finnas ett stående inslag med
aktuell information från Giftinformationscentralen (GIC). Det kan till exempel handla om säsongsbundna förgiftningsfall, vanligt
förekommande frågor, internetdroger eller om vetenskapliga artiklar vi har publicerat.
Giftinformationscentralen har under 2014 publicerat två artiklar i Läkartidningen. Den ena handlar om en kartläggning
av förgiftningar hos barn och den andra beskriver ett fall av botulism orsakat av rökt sik. Här kan du läsa korta
sammanfattningar av artiklarna.
Förgiftningar hos barn – ett tjugoårsperspektiv
Giftinformationscentralen får varje år drygt 30 000
förfrågningar som gäller förgiftningstillbud bland
barn. De flesta frågorna rör enkla tillbud och endast i en
minoritet av fallen är sjukhusvård indicerad. Allvarliga
förgiftningar är ovanligt.
Giftinformationscentralen redovisar i artikeln från 2010, sin
återkommande genomgång av förgiftningsmönstret i barnpopulationen. Data från 2010, inhämtade från epikriser,
Giftinformationscentralens frågestatistik och Socialstyrelsens slutenvårdsregister, har sammanställts och analyserats, och jämförts med data från 1990 och 2000.
Sedan år 1990 har antalet sjukhusvårdade fall minskat med
två tredjedelar. Tillbud med hushållskemikalier dominerar i
GIC:s förfrågningsstatistik medan läkemedel utgör en större
andel av de sjukhusvårdade fallen. Förgiftningspanoramat
för läkemedel och kemikalier är tydligt kopplat till tillgängligheten i hemmet.
Läs hela artikeln ”Giftinformationscentralens kartläggning 2010. Förgiftningstillbud bland barn är vanliga – men
allt färre sjukhusvårdas” i Läkartidningen 16–17/2014.
Fallbeskrivning av förgiftning av botulism
– en behandlingsbar, mycket sällsynt förgiftning
Botulism är en sällsynt förgiftning som orsakas av bo­
tulinumtoxin från bakterien Clostridium botulinum.
Bakterien växer till under anaeroba förhållanden och återfinns, på våra breddgrader, oftast i bristfälligt tillagad fisk.
Botulism ska misstänkas vid snabbt progredierande symmetrisk nedåtstigande muskelparalys och autonoma symtom – framför allt vid pupillpåverkan (mydriasis). Behandlingen består i tillförsel av antitoxin för att förhindra
symtomprogress samt symtomatiskt omhändertagande,
44
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
speciellt med avseende på andningsunderstöd. Långvarig intensivvårdsbehandling kan bli aktuell, men på sikt är prognosen relativt god.
I artikeln redogörs för ett fall där en kvinna insjuknade i
botulism efter förtäring av rökt vakuumförpackad sik. Läs
hela artikeln ” Botulism är en behandlingsbar, mycket sällsynt förgiftning – rökt vakuumförpackad sik gav vägledning
till diagnosen” i Läkartidningen 12–13/2014.
G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N
Förväxlingsrisk mellan stolt fjällskivling
och panterfläckig flugsvamp
Giftinformationscentralen får varje svampsäsong in flera
samtal om förgiftningsfall där förväxling mellan ätliga
och giftiga svampar har skett. Här beskrivs ett fall där
stolt fjällskivling har förväxlats med panterfläckig flug­
svamp.
Bakgrund
Det finns ett flertal fall där panterfläckig flugsvamp har förväxlats med stolt fjällskivling, som är en omtyckt matsvamp.
Stolt fjällskivling har en vackert brunfjällig hatt och en vattrad fot. Man kan skilja den från panterfläckig flugsvamp
genom att stolt fjällskivling har mörka fjäll på ljus botten
medan flugsvampen har ljusa fjäll på mörk botten.
Ett typfall på förgiftning med panterfläckig
flugsvamp
Toxininnehåll och symtom
Panterfläckig flugsvamp (Amanita pantherina) innehåller
isoxazoler, som ibotensyra, muskimol och muskazon. Dessa
toxiner finns även i röd flugsvamp (Amanita muscaria) och
brun flugsvamp (Amanita regalis). De fungerar som falska
transmittorsubstanser i CNS (GABA-agonister) och ger
CNS-excitation omväxlande med CNS-depression. Muskarin i mycket låg halt kan förekomma och kolinerga symtom
har observerats i enstaka fall.
Symtomen kommer ganska snabbt efter förtäring, ofta
inom ½–2 timmar. De når sitt maximum efter cirka 3 timmar och klingar av efter 8–24 timmar. Förtäring av dessa
svampar kan ge förvirring, hallucinationer, medvetandesänkning och i sällsynta fall muskelkramper. I många fall ger
de även magbesvär. Dessa symtom är inte livshotande men
kan kräva observation och behandling på sjukhus. Behandlingen är symtomatisk och syftar till att dämpa en ofta extrem
CNS-excitation och psykomotorisk oro.
En vuxen kvinna plockade och åt sedan samma kväll en
måltid där flera olika sorters svampar ingick. Hon hade bland
annat plockat vad hon trodde var stolt fjällskivling. Ett par
timmar efter svampmåltiden började hon känna sig konstig.
Hon uppträdde förvirrat och fick ett sluddrande tal. Kvinnans make ringde Giftinformationscentralen som med hjälp
av en inskickad bild på svampen hon plockat, kunde konstatera att hon hade ätit panterfläckig flugsvamp. Ambulans
tillkallades och på akuten noterades att hon var påtagligt
förvirrad och hallucinerade. Hon hade av och till ryckningar
i armar och ben. Hon fick även diarré och uppspänd buk.
Behandling inleddes med diazepam. Morgonen därpå var
hon helt återställd, cirka tolv timmar efter svampmåltiden.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
•
45
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Humanläkemedel
En läkemedelsmonografi är Läkemedelsverkets bedömning av effekt och säkerhet samt en övergripande värdering av
läkemedlets plats i terapin. Till skillnad från produktresuméer och bipacksedlar, som måste finnas för varje godkänt
läkemedel, skrivs inte monografier för alla läkemedel, men för de flesta nya substanser eller nya indikationer.
Monografierna finns även att läsa på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.
Elvanse (lisdexamfetamindimesylat)
ATC-kod: N06BA12
Kapsel, hård, 30 mg, 50 mg och 70 mg
Innehavare av godkännande för försäljning: Shire Pharmaceutical Contracts Ltd. Ombud: Shire Sweden AB
Godkännandedatum: 2013-07-22. Decentraliserad procedur.
Indikation, dosering
Elvanse (lisdexamfetamindimesylat) är indicerat som en del i
ett omfattande behandlingsprogram anpassat för Attention
Deficit Hyperactivity Disorder (adhd) hos barn från 6 års
ålder, när svar på tidigare behandling med metylfenidat bedöms vara kliniskt otillräcklig. Hos ungdomar vars symtom
kvarstår i vuxen ålder och som har haft klar nytta av behandlingen kan det vara lämpligt att fortsätta behandlingen.
Elvanse ges peroralt en gång dagligen på morgonen. Eftermiddagsdoser bör undvikas eftersom det kan orsaka insomningssvårigheter. Startdosen är 30 mg för alla patienter,
antingen vid nyinsättning eller vid byte från ett annat läkemedel. Dosen kan ökas stegvis med 20 mg, med cirka en
veckas intervall. Den högsta rekommenderade dosen är
70 mg dagligen. Behandlingen måste upphöra om symtomen
inte förbättras efter lämplig dosjustering under en månad.
Behandlingen ska ske under överinseende av specialist på
beteendestörningar hos barn och/eller ungdomar. Läkare
som väljer att använda Elvanse under längre perioder (mer
än 12 månader) ska omvärdera nyttan av läkemedlet minst
en gång per år och överväga försöksperioder utan behandling för att bedöma hur patienten fungerar utan läkemedel.
I överensstämmelse med användning av andra stimulantia ska risken för missbruk, felanvändning eller avvikande
användning beaktas före förskrivning av Elvanse.
Se även produktresumén för ytterligare information om
undersökningar före behandlingen och kontinuerlig uppföljning.
Bakgrund
Som ett komplement till övriga behandlingsinsatser kan
behandling med läkemedel lindra kärnsymtomen vid adhd
och bidra till förbättring av funktionsnivån för många individer. Den farmakoterapeutiska arsenalen inkluderar
både centralstimulerande och icke-centralstimulerande läkemedel. Båda läkemedelsgrupperna har påvisad effekt på
kärnsymtom vid adhd, särskilt på kort sikt. Bedömning av
tillståndets svårighetsgrad samt av individens förutsättningar för god följsamhet avgör om behandling med centralstimulerande medel ska inledas. Metylfenidat har sedan
2002 varit den enda godkända centralstimulerande substansen för behandling av adhd hos barn och ungdomar i
46
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
Sverige. Amfetamin i racemisk form och dexamfetaminpreparat har enbart funnits tillgängliga för licensförskrivning. Sedan juli 2013 är lisdexamfetamin (Elvanse) och
sedan oktober 2014 är dexamfetamin (Attentin) godkända
för behandling av adhd hos barn och ungdomar i Sverige,
när tidigare behandling med metylfenidat bedöms vara
kliniskt otillräcklig.
Verksam beståndsdel, läkemedelsform
Lisdexamfetamin är en prodrug där dexamfetamin är sammansatt med aminosyran L-lysin. I preparatet föreligger
den aktiva substansen som ett dimesylatsalt. Lisdexamfetamindimesylat är kiral och föreligger som en ren stereoisomer. Substansen har god vattenlöslighet (pH 1–8).
Läkemedelsformen är en konventionell hård kapsel.
Verkningsmekanism och farmakodynamik
Lisdexamfetamin är farmakologiskt inaktiv. Efter oral administrering absorberas lisdexamfetamin snabbt från magtarmkanalen och hydroliseras primärt av erytrocyterna till
dexamfetamin. Effekten av dexamfetamin är sannolikt knuten
till ökad koncentration av extraneuronalt dopamin och extraneuronalt noradrenalin i prefrontala cortex samt ökad
koncentration av dopamin i striatum, troligen genom
blockad av återupptaget till presynaptiska neuron samt ökad
frisättning av båda neurotransmittorerna till den synaptiska
spalten. Verkningsmekanismen i de strukturer som reglerar
uppmärksamhet och impulsstyrning är ofullständigt klarlagd. Ökad noradrenerg och dopaminerg neurotransmission spelar en central roll, såväl för den terapeutiska effekten som för uppkomsten av biverkningar vid monoterapi
och vid kombination med andra läkemedel med liknande
farmakodynamik.
Antipsykotiska läkemedel hämmar de centralstimulerande effekterna av dexamfetamin: haloperidol genom blockad
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
av dopaminreceptorerna och klorpromazin genom blockad
av dopamin- och noradrenalinreceptorerna. Stimulatoriska
och aptitnedsättande effekter av dexamfetamin kan hämmas
av litiumkarbonat. Andra kliniskt betydelsefulla interaktioner kan ske genom den svaga hämningen av CYP2D6.
Farmakokinetik
Födointag påverkar inte nämnvärt exponeringen av lisdexamfetamin, vilket gör att man kan administrera läkemedlet
med eller utan föda. Inaktivt lisdexamfetamindimesylat
ombildas snabbt till dexamfetamin (den aktiva substansen)
och L-lysin via hydrolys i erytrocyterna. Maximal plasmakoncentration nås cirka 3,5 timmar efter peroralt intag.
Koncentrationen av lisdexamfetamin är låg och övergående
eftersom merparten av dosen hydrolyseras till dexamfetamin.
Både lisdexamfetamin och den aktiva metaboliten dexamfetamin elimineras via njurarna. Lisdexamfetamin metaboliseras inte av cytokrom P450-enzymer, men CYP2D6 är
involverat i omsättningen av den aktiva metaboliten dexamfetamin. In vitro-försök tyder på att dexamfetamin kan orsaka svag hämning av CYP2D6 och att en eller flera metaboliter kan ge svag hämning av CYP1A2, CYP2D6 och
CYP3A4.
Surhetsgrad i urinen påverkar urinutsöndringen och
halveringstiden för dexamfetamin. Substanser, kost eller
sjukdomstillstånd som höjer eller sänker urinens pH-värde
kan därför minska eller öka urinutsöndringen av dexamfetamin, vilket påverkar halveringstiden.
Effekt
Två fas III-kontrollerade prövningar (studie SPD489-325
respektive SPD489-326) har genomförts enligt europeiska
riktlinjer för adhd-läkemedel med patienter mellan 6 och
17 år och har legat till grund för godkännandet i Sverige.
Korttidseffektstudie (SPD489-325)
I en randomiserad dubbelblind studie med aktiv komparator
(långverkande metylfenidat) och placebo (1:1:1), utvärderades effekt och säkerhet. Studien omfattade en tidsperiod av
totalt 7 veckor, varav 4 veckor med stegvis titrering till optimal dos och 3 veckor med en fast dosnivå av antingen lisdexamfetamin 30, 50 eller 70 mg dagligen, långverkande metylfenidat 18, 36 eller 54 mg dagligen eller placebo i parallella
grupper. Säkerhet utvärderades efter en veckas washout.
Studiepopulationen bestod av 336 individer mellan 6 och
17 år, med adhd av minst medelsvår allvarlighetsgrad definierad som totalpoäng 28 eller högre på ADHD-RS-IVskalan. Andelen studiedeltagare i lisdexamfetamingruppen
som tidigare behandlats med något adhd-läkemedel var
57,7 %. Deltagarna var av europeiskt ursprung, ungdomar
(13–17 år) utgjorde cirka 28 % och individer av manligt kön
cirka 80 %. Patienter med signifikanta EKG-avvikelser, känd
hjärtsjukdom, psykiatrisk samsjuklighet med påtagliga symtom och misstänkt missbruksproblematik inkluderades inte.
Primärt utfallsmått för utvärdering av korttidseffekten
utgjordes av prövarens skattning av förändring av kärnsymtom med ADHD-RS-IV, totalpoäng. Sekundärt utfallsmått
utgjordes av prövarens skattning av förändring av funktionsnivå med CGI-I. Fördefinierade kriterier för behandlingssvar
bestod av procentandelen med minst 30 % symtomreduktion
av utgångsvärdet på ADHD-RS-IV och förbättring genom
skattning med CGI-I: värde 1 (väldigt mycket förbättrad)
eller 2 (mycket förbättrad).
Av 336 randomiserade patienter fullföljde 196 (58,3 %)
studien. Resultatet var statistiskt säkerställt och kliniskt relevant för lisdexamfetamin jämfört med placebo, både avseende symtomlindring och förbättring av funktionsnivå i
vardagliga aktiviteter (se Tabell I). Andelen behandlade individer som svarade med ≥ 30 % symtomreduktion var 84 %
jämfört med 68 % i den aktiva kontrollgruppen och 23 % i
placebogruppen. De presenterade effekterna är dock överskattningar på grund av att hanteringen av bortfallet har
gynnat aktiv behandling.
Tabell I. Analys av behandlingsresultat vid sista besöket1.
Lisdexamfetamindimesylat
N = 104
Placebo
N = 106
Metylfenidathydroklorid
N = 107
Least square mean
–24,3
–5,7
–18,7
P-värde (jämfört med placebo)
< 0,001
Förändring av ADHD-RS-IV, total poäng:
< 0,001
Behandlingssvar för ADHD-RS-IV:
Patienter med behandlingssvar2
87 (83,7 %)
Skillnad i behandlingssvar jämfört med placebo
61,0
24 (22,6 %)
73 (68,2 %)
45,6
P-värde (jämfört med placebo)
< 0,001
< 0,001
Behandlingssvar för CGI-I:
Patienter som visade förbättring3
78 (75,0 %)
15 (14,2 %)
63 (58,9 %)
Skillnad i förbättring jämfört med placebo
60,8
44,7
P-värde (jämfört med placebo)
< 0,001
< 0,001
Endpoint = Det sista besöket under pågående behandling efter baslinjebesöket under perioden med dosoptimering eller underhållsdos (besök
1–7) med ett giltigt värde.
2
ADHD-RS-IV = ADHD Rating Scale enligt DSM-IV
3
CG-I = Clinical Global Impression – Improvement
1
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
•
47
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Studie avseende bibehållen effekt i barn- och
ungdomspopulation (Studie SPD489-326)
Studiepopulationen utgjordes av 157 patienter mellan 6 och
17 år med adhd av minst medelsvår allvarlighetsgrad definierad som 28 eller högre totalpoäng på ADHD-RS-IV.
Patienterna fick optimerad behandling med lisdexamfetamin i en öppen studie med minst 26 veckors duration. De
påbörjade sedan en sex veckor lång dubbelblind utsättningsperiod, med randomisering till att fortsätta med optimerad
dos lisdexamfetamin eller att byta till placebo. De observerades under den sex veckor långa dubbelblinda fasen med
avseende på symtomrecidiv.
Behandlingssvikt definierades som en ökning med ≥ 50 %
av ADHD-RS-IV totalpoäng och en ökning med ≥ 2 poäng
på CGI-I-skalan jämfört med poängen när utsättningsperioden påbörjades. Behandlingssvikt förekom signifikant mer
sällan (p > 0,001) hos försökspersonerna som fick lisdexamfetamin (15,8 %) jämfört med dem som fick placebo (67,5 %).
För majoriteten av patienterna (70,3 %), som fick behandlingssvikt oavsett behandling, blev adhd-symtomen förvärrade vid eller före besöket i vecka 2 efter randomisering.
Övriga studier i barn- och ungdomspopulation
Studie SPD489-317
En dubbelblind, randomiserad, aktivt kontrollerad dosoptimeringsstudie utfördes med barn och ungdomar i åldrarna
6 till 17 år (n = 267) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna för
adhd. Studiens syfte var att jämföra tid till behandlingssvar
hos lisdexamfetaminbehandlade patienter och atomoxetinbehandlade patienter. Atomoxetinbehandlade deltagare
hade tidigare uppvisat otillräcklig klinisk effekt av behandling med metylfenidat.
I denna 9 veckor långa studie randomiserades (1:1) patienter till en daglig morgondos av lisdexamfetamin (30, 50
eller 70 mg/dag) eller atomoxetin (doserat i enlighet med
patientens vikt upp till 100 mg). Under en dosoptimeringsperiod på 4 veckor titrerades patienterna till en optimal dos,
baserad på biverkningar som uppkom under behandlingen
och klinisk bedömning.
Patienter som behandlades med lisdexamfetamin hade en
kortare tid fram till det första svaret på behandlingen jämfört med patienter som fick atomoxetin (median 13,0 respektive 21,0 dagar, p = 0,003), där svar definierades som att
patienten hade en CGI-I-poäng på 1 (mycket stor förbättring) eller 2 (stor förbättring) vid något av besöken för
dubbelblind behandling. Under alla besöken för dubbelblind behandling var andelen patienter med behandlingssvar i lisdexamfetamingruppen konsekvent högre än andelen
patienter med behandlingssvar i atomoxetingruppen. Skillnaden varierade mellan 16 och 24 procentenheter. Vid stu-
diens slut var de genomsnittliga förändringarna från baslinjen av den totala poängen i ADHD-RS-IV för lisdexamfetamin –26,1 och atomoxetin –19,7, med en skillnad mellan
grupperna på –6,4.
Klinisk effekt och säkerhet av lisdexamfetamin vid adhdbehandling av barn och ungdomar har även studerats i tre
kontrollerade prövningar med barn i åldern 6 till 12 år och
en kontrollerad studie med ungdomar i åldern 13 till 17 år,
samtliga genomförda i USA.
Studie avseende bibehållen effekt i vuxenpopulation
Resultat för bibehållen effekt hos vuxna patienter har påvisats i en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad
utsättningsstudie i USA med 123 deltagare i åldern 18 till
55 år. Patienterna hade vid starten av studien behandlats
med 30 mg, 50 mg eller 70 mg lisdexamfetamin under
minst sex månader. Randomisering genomfördes till fortsatt behandling med lisdexamfetamin i oförändrad dos eller
placebo under högst sex veckor. Primärt utfallsmått jämförde andelen patienter med recidiv i båda grupperna. En
signifikant lägre andel patienter som behandlades med lisdexamfetamin uppfyllde kriterierna för recidiv (8,9 %) jämfört med de patienter som fick placebo (75 %) i den dubbelblinda randomiserade utsättningsfasen. Recidiv definierades
som en ökning med ≥ 50 % totalpoäng på ADHD-RS-IV
och en ökning med ≥ 2 poäng på CGI-I-skalan i förhållande
till poäng på CGI-I-skalan vid randomisering.
Övriga studier i vuxenpopulation
Liknande resultat har påvisats i fyra kontrollerade prövningar med samma utfallsmått och nordamerikansk vuxenpopulation mellan 18 och 55 år som uppfyllde diagnoskriterierna för adhd.
Säkerhet
Av 1 941 individer med adhd som behandlats med lisdexamfetamin i fas II–III-studier, fick 82 % minst en biverkan och
hos merparten (70,8 %) av dem bedömdes biverkan som relaterad till lisdexamfetamin. Genomsnittlig duration för
exponering var 52 dagar (mellan 1 och 431 dagar). Hos patienterna i de dubbelblinda parallellgruppsstudierna var biverkningsincidensen för lisdexamfetamin 72,8 % och för
placebo 52,3 %.
De vanligaste rapporterade biverkningarna av lisdexamfetamin i studierna överensstämmer med den kända biverkningsprofilen för övriga centralstimulantia, nämligen nedsatt aptit, insomni, huvudvärk, muntorrhet, irritabilitet,
smärta i övre delen av buken och viktminskning.
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
48
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Resultaten av studie SPD489-325 tillför en jämförelse med
metylfenidat i långverkande beredningsform. Det totala antalet rapporterade biverkningar är dock för lågt för att dra
statistiskt säkerställda slutsatser. Nedsatt aptit, viktminskning, sömnstörning och illamående visade högre incidens i
lisdexamfetamingruppen än i metylfenidatgruppen, medan
incidensen av huvudvärk var högre i metylfenidatgruppen.
För behandling med lisdexamfetamin rapporterades som
vanligaste förekommande biverkningar nedsatt aptit (25,2 %),
huvudvärk (14,4 %), insomni (14,4 %), viktminskning
(13,5 %) och illamående (10,8 %). En modest ökning av
hjärtfrekvensen hos både lisdexamfetamin- och metylfenidatbehandlade patienter överensstämmer med den kända
biverkningsprofilen för centralstimulantia.
I slutet av den halvårslånga perioden i studie SPD489326 observerades en ökning av hjärtfrekvensen vid den
längre exponeringen samt en genomsnittlig systolisk och
diastolisk blodtrycksstegring med cirka 2 mm Hg jämfört
med utgångsvärdet. Detta är ett observandum i linje med
den kända biverkningsprofilen för övriga centralstimulantia.
För vuxna patienter behandlade med lisdexamfetamin är
exponeringstiden i studier kortare och antal behandlade patienter lägre. Särskilt för långtidsbehandling är underlaget
inte tillräckligt för att utesluta någon riskökning avseende
kardiovaskulära händelser.
Se ytterligare information för säker användning av detta
läkemedel i produktresumén. I Sverige är lisdexamfetamin
föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det
möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Det är
av största vikt att hälso- och sjukvårdspersonal rapporterar
varje misstänkt biverkning.
Läkemedelsverkets värdering
Elvanse är det första preparatet innehållande den aktiva
substansen dexamfetamin som har godkänts för läkemedelsbehandling av barn och ungdomar med adhd.
Kliniskt relevant effekt vid korttids- och underhållsbehandling har visats. Säkerhetsutvärderingen baserat på
kliniska studier har inte visat några nya eller oväntade
biverkningar jämfört med den kända biverkningsprofilen av långverkande metylfenidatprodukter, dock är data
vad gäller långtidssäkerhet begränsade. Elvanse bör reserveras för behandling av patienter som inte uppnått
tillräcklig klinisk effekt med metylfenidat.
Underlag för godkännandet
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade
som opublicerade data. Avseende studier med publicerade
resultat har de utredande myndigheterna vanligen tillgång
till en mer omfattande dokumentation än den publikt
tillgängliga.
Litteratur
1.
2.
3.
4.
5.
Committee for Medicinal Products For Human Use (CHMP). Guideline on the clinical investigation of medicinal products for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD); 2010.
Public assessment report (PAR): http://www.mhra.gov.uk/home/
groups/par/documents/websiteresources/con261790.pdf
Coghill DR, Banaschewski T, Lecendreux M, et al. European, randomized, phase 3 study of lisdexamfetamine dimesylate in children
and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Eur
Neuropsychopharmacol. 2013 Oct;23(10):1208–18.
Coghill DR, Banaschewski T, Lecendreux M, et al. Maintenance of
efficacy of lisdexamfetamine dimesylate in children and adolescents
with attention-deficit/hyperactivity disorder: randomized-withdrawal
study design. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2014
Jun;53(6):647–57.
Dittmann RW, Cardo E, Nagy P, et al. Efficacy and safety of lisdexamfetamine dimesylate and atomoxetine in the treatment of attentiondeficit/hyperactivity disorder: a head-to-head, randomized, doubleblind, phase IIIb study. CNS Drugs. 2013 Dec;27(12):1081–92.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
49
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Entyvio (vedolizumab)
ATC-kod: L04AA33
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning, 300 mg
Innehavare av godkännande för försäljning: Takeda Pharma A/S
Godkännandedatum: 22 maj 2014. Central procedur.
Indikation, dosering
Effekt
Ulcerös kolit
Entyvio är indicerat för behandling av vuxna patienter med
ulcerös kolit med måttlig till svår sjukdomsaktivitet som inte
svarat tillfredsställande på, som uppvisat avtagande behandlingssvar eller som är intoleranta mot konventionell behandling eller en TNF-α-antagonist (antagonist mot tumörnekrosfaktor alfa).
Den använda doseringen i fas III-programmet baserades på:
• resultat från dos/effektanalyser i fas II
• utveckling av humana anti-humana antikroppar
• serumkoncentration av VDZ vid effektiv behandling
• mättnadsgrad av α 4β7 hos lymfocyter involverade i
tarm­ens immunförsvar.
Det kliniska programmet omfattar, förutom fas II-studier, en pivotal studie på UC-patienter (Gemini I) som inleddes med en induktionsfas, vecka 0 till 6, följt av en underhållsfas vecka 6 till 52. Effekten utvärderades vecka 6 och
52. Inkluderade patienter hade måttlig till svår UC (Mayo
score 6–12, endoskopi subscore ≥ 2). Den pivotala studien
på patienter med CD (Gemini II) hade en jämförbar design
och inkluderade patienter med måttlig till svår CD (CDAIscore 220–450).
Båda effektstudierna var randomiserade, dubbelblindade
och placebokontrollerade och både effekt av induktions- och
underhållsbehandling studerades inom ramen för de två
studierna. Studierna var dimensionerade för att möjliggöra
separat utvärdering av induktions- och underhållsfas. Patienterna som inkluderades hade tidigare svarat otillräckligt
på konventionell behandling inklusive kortikosteroider, immunsuppressiva läkemedel (6-merkaptopurin [UC/CD],
azatioprin [UC/CD], metotrexat [CD]) och/eller TNF-αantagonister eller var intoleranta eller hade kontraindikation­
er mot sådana behandlingar. Samtidig peroral behandling
med stabila doser aminosalicylater, kortikosteroider och/
eller immunomodulerare var tillåten. För patienter som behandlades med kortikosteroider och som svarat på induktionsbehandlingen påbörjades nedtrappning av denna
medicinering vecka 6.
I båda studierna var doseringen under induktionsfasen
300 mg VDZ eller placebo vecka 0 och 2. I underhållsfasen
fick patienterna 300 mg VDZ var 4:e eller var 8:e vecka alternativt placebo var 4:e vecka.
En andra pivotal induktionsstudie har genomförts på
patienter med CD där en majoritet av individerna (75 %)
tid­
igare hade svarat otillräckligt på TNF-α-behandling
(Gemini III). Även denna studie var randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad.
Långtidssäkerheten hos VDZ-behandlade patienter med
måttlig till svår UC och CD studeras i en öppen pågående
långtidsstudie (slutrapport planerad mars 2017).
Crohns sjukdom
Entyvio är indicerat för behandling av vuxna patienter med
Crohns sjukdom med måttlig till svår sjukdomsaktivitet
som inte svarat tillfredsställande på, som uppvisat avtagande
behandlingssvar eller som är intoleranta mot konventionell
behandling eller en TNF-α-antagonist (antagonist mot tumörnekrosfaktor alfa).
Den rekommenderade dosen av Entyvio är 300 mg administrerat som en intravenös infusion vecka noll, två och
sex, och därefter var åttonde vecka.
Sammanfattning av kliniska data
Data från barn och ungdomar saknas.
Farmakodynamik och farmakokinetik
Den aktiva substansen, vedolizumab (VDZ) är en rekombinant antikropp som binder till integrin α 4β7. Integrinet uttrycks framför allt på en undergrupp av T-hjälparlymfocyter
som migrerar till tarmen och som anses vara en viktig faktor
för utveckling av de inflammatoriska tarmsjukdomarna
Crohns sjukdom (CD) och ulcerös kolit (UC). Bindningen
inhiberar leukocyternas adhesion till och migration genom
tarmepitelet. Vedolizumab är den första substansen som
enbart binder α 4β7 och förväntas därmed ha en selektiv effekt på en undergrupp av T-lymfocyter predestinerade att
migrera till tarmen.
Inverkan på migreringen av T-lymfocyter och på gastrointestinal inflammation har visats i djurmodell och hos
människa.
Farmakokinetiken för VDZ är jämförbar mellan UCoch CD-patienter. I kliniska doser är kinetiken linjär med en
halveringstid på 25 dagar. Vid låga koncentrationer är halveringstiden kortare. Tidigare behandling med TNF-αantagonister påverkar kinetiken men denna effekt anses inte
kliniskt relevant.
50
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
Ulcerös kolit
Gemini I
Av totalt 895 patienter i induktionsfasen av Gemini I-studien
inkluderades 374 i en dubbelblindad randomiserad del
(ITT-populationen för utvärdering av effekt) och 521 pa-
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
tienter erhöll öppen aktiv behandling. Gruppen som erhöll
aktiv öppen behandling inkluderades för att säkerställa att
det fanns ett tillräckligt antal patienter för inklusion till underhållsfasen. Patienter (n = 373) som svarat på behandlingen
vecka 6 från både den öppna och dubbelblinda delen,
random­iserades och inkluderades i underhållsfasen.
Vid studiestarten dominerades patienterna av kaukasier
(82 %) och män (59 %), genomsnittsåldern var 40,3 år (åldersspann 18–78 år) och 4 % var äldre än 65 år (n = 33).
Fyrtioåtta procent av de inkluderade patienterna hade tidigare behandlats med TNF-α-antagonister och för 367 patienter (41 %) hade den tidigare TNF-α-behandlingen inte lett
fram till induktion av respons/remission.
Primär effektvariabel för induktionsdelen var andel patienter med klinisk respons vecka 6 och för underhållsfasen
klinisk remission vecka 52. Sekundära endpoints för induk-
tionsbehandlingen var bland annat remission och för underhållsbehandlingen slemhinneläkning och varaktig respons/
remission (patienter med respons/remission både vecka 6
och vecka 52) samt kortikosteroidfri klinisk remission.
Respons definierades som en minskning av Mayo score
med minst 3 poäng och minst 30 % skillnad från studiestart.
Remission definierades som Mayo score ≤ 2 och inga subscore > 1, inklusive en minskning av rectal bleeding subscore
(RBS) ≥ 1 alternativt RBS = 0 eller 1.
Behandlingen ledde till klinisk respons hos 47 % av patienterna behandlade med VDZ vecka 6 och till remission
vecka 52 hos 45 % och 42 % av patienterna beroende på doseringsintervall. För resultat av induktionsbehandling för
primär och högst rankade sekundär effektvariabel, se Tabell I.
Resultat av underhållsbehandling visas i Tabell II.
Tabell I. Effekt av induktionsbehandling vecka 6 (ITT) (Gemini I).
VDZ
n = 225
Placebo
n = 149
Antal (%)
106 (47,1)
38 (25,5)
95 % CI
(40,6; 53,6)
(18,5; 32,5)
Skillnad jämfört med placebo
21,7
95 % CI för skillnad mot placebo
(11,6; 31,7)
p-värde
< 0,0001
Klinisk respons*
Klinisk remission*
Antal (%)
38 (16,9)
8 (5,4)
95 % CI
(12,0; 21,8)
(1,7; 9,0)
Skillnad jämfört med placebo
11,5
95 % CI för skillnad mot placebo
(4,7; 18,3)
p-värde
0,0009
*För definition av remission och respons, se text.
Tabell II. Effekt av underhållsbehandling vecka 52 (ITT) (Gemini I).
VDZ-Q8v*
n = 122
VDZ-Q4v**
n = 125
Placebo
n = 126
Antal (%)
51 (41,8)
56 (44,8)
20 (15,9)
95 % CI
(33,1; 50,6)
(36,1; 53,5)
(9,5; 22,3)
Skillnad jämfört med placebo
26,1
29,1
95 % CI för skillnad mot placebo
(14,9; 37,2)
(17,9; 40,4)
p-värde
< 0,0001
< 0,0001
Antal (%)
69 (56,6)
65 (52,0)
30 (23,8)
95 % CI
(47,8; 65,4)
(43,2; 60,8)
(16,4; 31,2)
Skillnad jämfört med placebo
32,8
28,5
95 % CI för skillnad mot placebo
(20,8; 44,7)
(16,7; 40,3)
p-värde
< 0,0001
< 0,0001
Klinisk remission***
Varaktig respons***
*VDZ var 8:e vecka, **VDZ var 4:e vecka, ***För definition av remission och varaktig respons, se text.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
•
51
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
De sekundära effektvariablerna slemhinneläkning, varaktig
klinisk remission och kortikosteroidfri klinisk remission visade också på statistiskt signifikanta skillnader för VDZ
jämfört med placebo.
Skillnaden mellan aktiv behandling och placebobehandling var statistiskt signifikant för det primära utfallsmåttet, vilket också stöds av resultaten av de sekundära
effektvariablerna.
Crohns sjukdom
Gemini II
Av totalt 1 116 patienter med måttlig till svår CD i induktionsfasen av Gemini II-studien, inkluderades 368 i en
dubbelblindad randomiserad delstudie (ITT-populationen
för utvärdering av effekt av induktionsbehandling) och 748
patienter erhöll öppen aktiv behandling. Patienter som svarat på aktiv behandling vecka 6 (svar definierades här som
CDAI-minskning ≥ 70 poäng) från både den öppna och
dubbelblinda delen, randomiserades och inkluderades i
uppföljningsfasen.
Vid studiestarten dominerades patienterna av kaukasier
(89 %). Femtiotre procent av populationen var kvinnor, genomsnittsåldern var 36,1 år (åldersspann 18–77 år) och 2 %
var äldre än 65 år (n = 23). Hälften av patienterna i ITTpopulationen vid studiestart hade tidigare behandlats med
TNF-α-antagonister och 48 % hade upplevt behandlingssvikt med minst ett TNF-α-läkemedel.
Primär effektvariabel för induktionsdelen var andel patienter med klinisk remission vecka 6 och klinisk respons
vecka 6. Remission definierades som CDAI ≤ 150 och respons definierades som en minskning av CDAI ≥ 100 poäng
(förstärkt kliniskt svar) från studiestart. Remission vecka 52
var primär effektvariabel för underhållsbehandlingen. Sekundära endpoints var bland annat respons, kortikosteroidfri remission vecka 52 och varaktig remission (patienter med
remission vid ≥ 80 % av besökstillfällena inklusive vecka 52).
Behandlingen ledde till klinisk respons vecka 6 hos 31 %
och till remission hos 15 % av patienterna behandlade med
VDZ, och till remission vecka 52 hos 39 % och 36 % av pa-
tienterna beroende på doseringsintervall. För resultat av induktionsbehandling för primär effektvariabel, se Tabell III.
Resultat av underhållsbehandling för den primära effektvariabeln och för den högst rankade sekundära effektvariabeln
visas i Tabell IV.
För övriga sekundära effektvariabler i underhållsfasen var
skillnaden mellan VDZ och placebo statistiskt signifikant
för kortikosteroidfri remission vecka 52 (p < 0,05) medan
skillnaden mellan VDZ-behandling och placebobehandling
för andelen patienter med varaktig remission inte var statistiskt säkerställd.
Effekten av induktionsbehandling var statistiskt säkerställd för den ena av två primära endpoints (remission) medan
respons, definierat som en minskning av CDAI ≥ 100 poäng,
inte uppfylldes. För underhållsfasen var primär endpoint statistiskt signifikant och resultatet för två av tre sekundära
endpoints visade på fördel för VDZ gentemot placebo.
Gemini III
Totalt inkluderades 416 patienter med måttlig till svår CD i
studien. Av dessa var det 315 (76 %) som tidigare inte hade
svarat på behandling med en TNF-α-antagonist och 101 av
patienterna (24 %) var TNF-α-naiva. Patienterna randomiserades till behandling med 300 mg VDZ intravenöst
vecka 0, 2 och 6 eller till placebo. Primär endpoint var andel
patienter i remission vecka 6 i subgruppen av patienter som
tidigare inte hade svarat på behandling med en TNF-αantagonist. Högsta rankade sekundära endpoints var remission i hela gruppen (patienter som inte svarat på TNF-α och
patienter som var TNF-α-naiva) vecka 6, och andelen patienter i remission vecka 10 i gruppen med tidigare behandlingssvikt och remission vecka 10 för hela gruppen.
Vid studiestarten dominerades patienterna av kaukasier
(90 %). Andelen kvinnor i populationen var 57 %, genomsnittsåldern var 37,9 år (åldersspann 19–77 år) och 2,0 % var
äldre än 65 år (n = 8). Andelen patienter med tidigare behandlingssvikt med en TNF-α-antagonist som var i remission
vecka 6 visas i Tabell V.
Tabell III. Effekt av induktionsbehandling vecka 6 (ITT) (Gemini II).
VDZ
n = 220
Placebo
n = 148
Antal (%)
32 (14,5)
10 (6,8)
95 % CI
(9,9; 19,2)
(2,7; 10,8)
Skillnad jämfört med placebo
7,8
95 % CI för skillnad mot placebo
(1,2; 14,3)
p-värde
0,0206
Klinisk remission*
Klinisk respons*
Antal (%)
69 (31,4)
38 (25,7)
95 % CI
(25,2; 37,5)
(18,6; 32,7)
Skillnad jämfört med placebo
5,7
95 % CI för skillnad mot placebo
(–3,6; 15,0)
p-värde
0,2322
*För definition av remission och respons, se text.
52
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Tabell IV. Effekt av underhållsbehandling vecka 52 (ITT) (Gemini II).
VDZ-Q8v*
n = 153
VDZ-Q4v**
n = 154
Placebo
n = 153
Klinisk remission***
Antal (%)
60 (39,0)
56 (36,4)
33 (21,6)
95 % CI
(31,3; 46,7)
(28,8; 44,0)
(15,1; 28,1)
Skillnad jämfört med placebo
17,4
14,7
95 % CI för skillnad mot placebo
(7,3; 27,5)
(4,6; 24,7)
p-värde
0,0007
0,0042
67 (43,5)
70 (45,5)
46 (30,1)
(22,8; 37,3)
Klinisk respons***
Antal (%)
95 % CI
(35,7; 51,3)
(37,5; 53,3)
Skillnad jämfört med placebo
13,4
15,3
95 % CI för skillnad mot placebo
(2,8; 24,0)
(4,6; 26,0)
p-värde
0,0132
0,0053
*VDZ var 8:e vecka, **VDZ var 4:e vecka, ***För definition av remission och respons, se text.
Tabell V. Effekt av induktionsbehandling vecka 6 hos patienter med tidigare TNF-α-behandlingssvikt (ITT)
(Gemini III).
VDZ
n = 158
Placebo
n = 157
Klinisk remission*
Antal (%)
24 (15,2)
19 (12,1)
95 % CI
(9,6; 20,8)
(7,0; 17,2)
Skillnad jämfört med placebo
3,0
95 % CI för skillnad mot placebo
(–4,5; 10,5)
p-värde
0,4332
*För definition av remission, se text.
Tabell VI. Effekt av induktionsbehandling vecka 10, primär effektvariabel (ITT) (Gemini III).
TNF-α-behandlingssvikt
ITT-subgrupp
Hela ITT-populationen
VDZ
n = 158
Placebo
n = 157
VDZ
n = 209
Placebo
n = 207
Antal (%)
42 (26,6)
19 (12,1)
60 (28,7)
27 (13,0)
95 % CI
(19,7; 33,5)
(7,0; 17,2)
(22,6; 34,8)
(8,5; 17,6)
Skillnad jämfört med placebo
14,4
15,5
95 % CI för skillnad mot placebo
(5,7; 23,1)
(7,8; 23,3)
p-värde
0,0012
< 0,0001
Klinisk remission*
*För definition av remission, se text.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
•
53
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Skillnaden mellan aktiv behandling och placebobehandling
vecka 6 för hela populationen var 6,8 % (95 % CI: 0,1; 13,8;
p = 0,0478).
Andelen patienter i remission vecka 10 visas i Tabell VI.
Remission hos patienter med tidigare behandlingssvikt
var inte statistiskt säkerställd gentemot placebo vecka 6
medan statistiskt signifikanta skillnader i remission mellan
VDZ- och placebobehandlade patienter vecka 10 uppnåddes
i båda populationerna (svikt/naiva).
Säkerhet
Vid godkännandet innehöll säkerhetsdatabasen data från
197 friska personer, 1 089 patienter med UC och 1 619 med
CD som erhållit minst en dos VDZ. Antalet patienter som
exponerats ≥ 1 år var 1 195 och 502 hade exponerats ≥ 2 år.
I de placebokontrollerade pivotala fas III-studierna rapporterades biverkningar hos patienter med aktiv behandling
i något högre frekvens än för placebobehandlade (non-ITTplacebo = patienter enbart behandlade med placebo) (UC:
77 % placebo och 80 % VDZ; CD: 80 % placebo och 87 %
VDZ). Det fanns endast små skillnader mellan de två doseringarna av VDZ avseende antal rapporterade biverkningar.
De mest frekvent rapporterade biverkningarna var relaterade till mag-tarmkanalen och till infektioner. Biverkningar relaterade till mag-tarmkanalen var framför allt försämring av den underliggande sjukdomen UC eller CD.
Infektioner, vilka rapporterades med en högre frekvens hos
aktivt behandlade patienter, var nasofaryngit, influensa och
sinuit. Vanliga biverkningar som bedömdes vara relaterade
till behandlingen var huvudvärk och ryggsmärta. Resultat
från den öppna uppföljningsstudien tyder inte på att långtidsbehandling ökar risken för biverkningar. Biverkningar
som ledde till att patienterna avslutade sitt deltagande i studierna var högre för placebobehandlade patienter med UC
än för VDZ-behandlade (11 % jämfört med 6 %). För patienter med CD var förhållandet det omvända (10 % placebo,
11 % VDZ). Den vanligaste orsaken till avbrutet deltagande
var bristande effekt.
Allvarliga biverkningar som rapporterades, både för patienter med UC och CD, var gastrointestinala tillstånd och
infektioner. Antalet rapporterade allvarliga biverkningar hos
placebobehandlade UC-patienter var 11 % (non-ITT-placebo) och 12 % hos de patienter som fick aktiv behandling. För
CD-patienter var motsvarande siffror 16 % för placebo och
24 % för VDZ. I den sistnämnda gruppen ingår patienter
som inte svarade på VDZ-behandling vecka 6 och som i
högre utsträckning drabbades av allvarliga biverkningar i
mag-tarmkanalen. Allvarliga infektioner var associerade
med exacerbation av UC eller CD. Tre fall av koloncancer
rapporterades, en patient i UC-studien (av dem som fick
aktiv behandling) och två patienter i uppföljningsstudien.
För patienterna med koloncancer upptäcktes dessa efter i
genomsnitt nio år efter diagnos av UC/CD. Risken för
malignitet är förhöjd hos båda patientgrupperna men en
potentiellt ökad risk vid långtidsbehandling med VDZ kan i
nuläget inte uteslutas.
54
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
Totalt rapporterades det tolv dödsfall i utvecklingsprogrammet. Fyra patienter med UC (bedömdes som inte relaterade
till behandlingen) och åtta patienter med CD (två bedömdes
vara relaterade till behandlingen, sepsis eller septisk chock i
samband med kirurgi eller exacerbation av CD).
Inga fall av progressiv multifokal leukoencefalopati
(PML) har rapporterats. Potentiella effekter av VDZ på den
systemiska immunfunktionen och risk för PML har adresserats i produktinformationen.
Ett utbildningsmaterial för förskrivare är utformat av
företaget i samband med godkännandet, där bland annat
vikten av övervakning av eventuella symtom på PML poängteras. Det framgår också att på grund av en potentiell risk för
att utveckla PML hos patienter som tidigare har behandlats
med natalizumab ska behandling med Entyvio inte sättas in
förrän 12 veckor efter den sista dosen av natalizumab.
Läkemedelsverkets värdering
För patienter som inte svarar på TNF-α-terapi kan Entyvio vara en värdefull behandlingsmöjlighet. Även för
patienter som inte svarar på första linjens behandling
kan Entyvio, med en annan verkningsmekanism och
säkerhetsprofil än redan etablerade metoder, utgöra ett
alternativ. En direkt jämförelse med en TNF-αantagonist saknas dock.
Entyvio har i kliniska studier visat på en god effekt i
behandlingen av patienter med UC, både för induktion
och för underhåll av symtom på längre sikt. För patienter med CD kan det ta upp till 14 veckor för att uppnå
full effekt. Detta bör uppmärksammas, speciellt för patienter med svår sjukdomsaktivitet.
Underlag för godkännandet
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
Litteratur
1.
En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i European Public Assessment Report (EPAR) (www.
ema.europa.eu).
Nedanstående publicerade referenser har inte granskats av
Läkemedelsverket:
1.
2.
3
Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction
and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med
2013;369:699–710.
Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med
2013;369:711–21.
Sands BE, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed. Gastroenterology. 2014
Sep;147(3):618–627.
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
SIMBRINZA (brinzolamid, brimonidintartrat)
ATC-kod: S01EC54
Ögondroppar, suspension 10 mg/mL brinzolamid, 2 mg/mL brimonidintartrat
Innehavare av godkännande för försäljning: Alcon Laboratories (UK) Ltd
Godkännandedatum: 2014-07-18. Central procedur.
Indikation, dosering
Sänkning av förhöjt intraokulärt tryck (IOP) hos vuxna patienter med öppenvinkelglaukom eller okulär hypertoni då
monoterapi inte gett en tillräcklig sänkning av det intraokulära trycket.
Rekommenderad dos är en droppe SIMBRINZA i det
(de) påverkade ögat (ögonen) två gånger dagligen.
Sammanfattning av kliniska data
Säkerhet
Säkerhetsprofilen för SIMBRINZA liknar dem som tidigare
rapporterats för de enskilda komponenterna och domineras
av lokala biverkningar i form av hyperemi och allergiska reaktioner hos cirka 6–7 % av patienterna. Smakrubbningar
och muntorrhet rapporterades hos cirka 3 % och dåsighet
rapporterades hos cirka 2 % av patienterna. Det bör noteras
att brimonidinkomponenten i SIMBRINZA kan ge allvarliga CNS-relaterade biverkningar hos barn. SIMBRINZA är
därför kontraindicerat för användning till barn under 2 år.
SIMBRINZA innehåller de aktiva substanserna brinzolamid och brimonidin. Både brinzolamid och brimonidin
sänker det intraokulära trycket genom att minska produktionen av kammarvatten, men med olika verkningsmekanismer,
och brimonidin ökar också det uveosklerala utflödet. De
enskilda substanserna finns tidigare tillgängliga som monoterapier samt i kombination med betablockeraren timolol för
behandling av glaukom eller okulär hypertension. SIMBRINZA är det första ögontryckssänkande kombinationspreparatet som inte innehåller timolol.
Effekt
Effekten av SIMBRINZA jämfördes med brinzolamid och
brimonidin som monoterapier (knappt 200 patienter/grupp)
och med samtidig administrering av de enskilda komponenterna (cirka 450 patienter/grupp) i två kontrollerade sexmånadersstudier i fas III. Studierna inkluderade vuxna patienter
som antingen hade ett otillräckligt kontrollerat ögontryck
vid monoterapi eller som behandlades med flera trycksänkande ögondroppar.
Effekten av SIMBRINZA, i jämförelse med när brinzolamid eller brimonidintartrat använts ensamt, gav en genomsnittlig sänkning av det intraokulära trycket månad 3 (primärt utfallsmått) med 7,9 mm Hg jämfört med med
6,5 mm Hg för brinzolamid (95 % CI –1,9; –0,6; p < 0,0001)
och 6,4 mm Hg för brimonidin (95 % CI –2,0; –1,0;
p < 0,0001) jämfört med ögontrycket vid studiestart.
Effekten av SIMBRINZA jämfört med en kombinationsbehandling av brinzolamid och brimonidintartrat, vilka
gavs i separata droppar, var likvärdig (medelskillnad
0,1 mm Hg, 95 % CI –0,5; 0,2). Effekten efter 6 månaders
behandling var jämförbar med den som observerats månad 3.
Läkemedelsverkets värdering
Behandling med SIMBRINZA innebär en praktisk
fördel för patienter som inte normaliserar sitt intraokulära tryck med monoterapi, då de båda substanserna kan
tillföras i en och samma ögondroppe. SIMBRINZA är
också det första ögontryckssänkande kombinationspreparatet som inte innehåller timolol. Detta bedöms vara
av värde för patienter i behov av kombinationsbehandling, särskilt då behandling med ögondroppar innehållande betablockerare är kontraindicerade eller bör
undvikas.
Underlag för godkännandet
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de
fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet.
Litteratur
1.
En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för godkännandet finns i (European Public Assessment Report (EPAR) www.
ema.europa.eu).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
•
55
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Strattera (atomoxetin) – ny indikation
ATC-kod: N06BA09
Hård kapsel 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg och 100 mg
Innehavare av godkännande för försäljning: Eli Lilly Sweden AB
Datum för godkännande av vuxenindikation: 2013-06-13. Ömsesidig procedur.
Indikation, dosering
Behandling av ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) hos barn (6 år och äldre), ungdomar och vuxna som
en del i ett komplett behandlingsprogram. Behandling ska
påbörjas av en läkare som är specialiserad på behandling av
ADHD, såsom barnläkare, barn-/ungdomspsykiater, eller
psykiater. Diagnos ska ställas enligt gällande DSM-kriterier
eller riktlinjerna i ICD.
Hos vuxna bör förekomsten av ADHD-symtom ha bekräftats i barndomen. Tredje parts bedömning är önskvärd
och behandling med Strattera bör inte initieras om det är
osäkert om ADHD-symtom i barndomen kan bekräftas.
Diagnosen kan inte fastställas enbart utifrån att ett eller flera
symtom på ADHD bekräftats. Baserat på klinisk bedömning bör patienterna ha ADHD av minst medelsvår allvarlighetsgrad, som kommer till uttryck i minst en medelsvår
funktionsnedsättning inom två eller fler livsområden (till
exempel social, akademisk och/eller yrkesmässig förmåga)
som påverkar flera aspekter av livet hos individen.
Dosering och administreringssätt
För oral användning. Strattera kan ges som en enkeldos på
morgonen. Dosen kan intas oberoende av måltid. Patienter
som inte svarar kliniskt tillfredsställande (tolerans, till exempel illamående eller somnolens, eller effekt) när Strattera
ges som enkeldos kan eventuellt ha nytta av att dela upp
dosen i en morgondos och en dos sent på eftermiddagen
eller tidigt på kvällen.
Dosering till vuxna
Rekommenderad startdos är 40 mg/dygn. Startdosen bör
ges under minst sju dagar innan eventuell doshöjning görs,
beroende på kliniskt svar och tolerans. Rekommenderad
daglig underhållsdos är 80–100 mg. Maximal rekommenderad dygnsdos är 100 mg. Säkerheten av enkeldoser högre
än 120 mg och dygnsdoser högre än 150 mg har inte utvärderats systematiskt.
Ytterligare information för säker användning av detta läkemedel finns beskrivet i produktresumén.
Bakgrund
ADHD är ett neuropsykiatriskt tillstånd som innebär
svårigheter att reglera impulser, uppmärksamhet och aktivitetsnivå. I vuxen ålder kan kvarstående symtom orsaka
funktionsnedsättning som ofta består livet ut. Prevalensen
av ADHD hos den vuxna befolkningen uppskattas till
2–3 %. Strattera är sedan 2006 godkänt i Europa för barn
och ungdomar och godkändes 2013 som det första läke-
56
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
medlet för vuxen-ADHD. Strattera är ett läkemedel utan
amfetamin-liknande centralstimulerande effekt. Den aktiva
substansen atomoxetin är en selektiv och potent hämmare av
presynaptiska noradrenerga transportörer, vilket är dess
troliga verkningsmekanism. Atomoxetin påverkar inte direkt transportörerna av serotonin och dopamin. En av huvudmetaboliterna (4-hydroxiatomoxetin) är ekvipotent med
atomoxetin, men har också en något hämmande effekt på
serotonintransportörerna.
Farmakokinetik
Atomoxetins farmakokinetik är likartad hos vuxna, ungdomar och barn. Då atomoxetin huvudsakligen metaboliseras
av cytokrom P450-systemet, kan långsamma CYP2D6-metaboliserare förväntas få en upp till 10 gånger högre exponering (AUC) jämfört med snabba CYP2D6-metaboliserare.
Det kan därför vara av värde att, om möjligt, identifiera
dessa patienter via genotypning och använda en lägre startdos och/eller långsammare titrering. Detsamma gäller patienter som samtidigt behandlas med hämmare av CYP2D6.
Atomoxetin har en linjär farmakokinetik i doseringsintervallet hos både snabba och långsamma metaboliserare. Patienter med nedsatt leverfunktion har lägre clearance av
atomoxetin och AUC ökade 2-faldigt vid måttligt nedsatt
leverfunktion och 4-faldigt vid svårt nedsatt leverfunktion.
Effekt
Strattera har studerats hos vuxna ADHD-patienter, framför
allt i USA och Kanada. En studie inkluderade patienter från
Europa (LYDO). Vuxenindikationen baseras på tio kliniska
fas III-studier (se Tabell I) inklusive sex korttidsstudier,
varav två pivotala (LYAA, LYAO) och fyra supporterande
(LYBY, LYDQ, LYDZ, LYEE). Därutöver har tre långtidsstudier samt en relapspreventionsstudie utförts. Doseringen
varierade mellan studierna. Från en startdos på 25–60 mg/
dag kunde titreringen öka till en underhållsdos på 100–
120 mg/dag.
Korttidsstudier (LYAA, LYAO, LYBY, LYDQ, LYDZ
och LYEE)
Design: Korttidsstudierna var randomiserade, dubbelblinda
och placebokontrollerade och pågick i 10 till 16 veckor.
Studierna inleddes med en wash-out och screening-period
och de flesta studierna avslutades med en öppen förlängning
på 8 till 12 veckor.
Effektmått: Som primärt effektmått användes förändring
i ADHD-symtom från studiestart till studiens slut. Den
primära skattningsskalan var CAARSInv:SV, förutom i en
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
studie (LYBY) där AISRS användes (se förkortningar under
Tabell I). Båda skalorna är designade för att skatta ADHDsymtom (impulser, uppmärksamhet och aktivitetsnivå) enligt
DSM-IV. Sekundärt användes CGI-S för global skattning av
funktionsnedsättning och, i flertalet av studierna, AAQoL
för selektiv funktionsnedsättning.
Studiepopulation: ADHD-patienter enligt DSM-IV eller
DSM-IV-TR ≥ 18 år ingick i de flesta studierna, men i
LYDZ-studien studerades unga vuxna i åldrarna 18–30 år. I
en av studierna ingick ADHD-patienter med samsjuklighet
alkoholism (LYBY) och i en annan studie ingick ADHDpatienter med samsjuklighet social ångest (LYDQ).
Effektresultat: Strattera uppvisade övertygande resultat jämfört med placebo beträffande reduktion av ADHD-symtom
(Tabell I). Patienter som behandlades med Strattera förbättrades även i ADHD-relaterade funktioner. I poolade analyser
hade patienter som behandlades med Strattera konsekvent
högre svar än placebobehandlade patienter (Tabell II). Patienter med ADHD och samsjuklighet alkoholism eller social ångest studerades i två olika studier och ADHD-symtomen förbättrades i båda studierna. Vid samsjuklighet
alkoholism sågs ingen skillnad mellan Strattera och placebo
med avseende på alkoholanvändning. Vid samsjuklighet social ångest förvärrades inte den sociala ångesten av Stratterabehandling.
Tabell I. Genomsnittlig förändring i effekt i placebokontrollerade studier.
Förändring hos patienter med minst ett mätvärde efter studiens start (LOCF)
Studie
Behandling
CAARS-Inv:SV eller AISRSa
CGI-S
N
Genomsnittlig
förändring
Genomsnittlig
förändring
p-värde
AAQoL
p-värde
Genomsnittlig
förändring
p-värde
Korttidsstudier
LYAA
atomoxetin
placebo
133
134
–9,5
–6,0
0,006
–0,8
–0,4
0,011
–
–
LYAO
atomoxetin
placebo
124
124
–10,5
–6,7
0,002
–0,9
–0,5
0,002
–
–
LYBY
atomoxetin
placebo
72
75
–13,6
–8,3
0,007
–1,0
–0,7
0,048
–
–
LYDQ
atomoxetin
placebo
171
158
–8,7
–5,6
< 0,001
–0,8
–0,6
0,022
14,9
11,1
0,030
LYDZ
atomoxetin
placebo
192
198
–10,7
–7,2
< 0,001
–1,1
–0,7
< 0,001
15,8
11,0
0,005
LYEE
atomoxetin
placebo
191
195
–14,3
–8,8
< 0,001
–1,3
–0,8
< 0,001
12,83
8,20
< 0,001
Sexmånadersstudier
LYBV
atomoxetin
placebo
185
109
–11,6
–11,5
0,412
–1,0
–0,9
0,173
13,90
11,18
0,045
LYCU
atomoxetin
placebo
214
216
–13,2
–10,2
0,005
–1,2
–0,9
0,001
13,14
8,62
0,004
LYCW
atomoxetin
placebo
113
120
–14,3
–8,3
< 0,001
–1,2
–0,7
< 0,001
–
–
Förkortningar: AAQoL = Adult ADHD Quality of Life totalpoäng; AISRS = Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale totalpoäng;
CAARSInv:SV = Conners Adult ADHD Rating Scale, Investigator Rated, screening version Total ADHD Symptom Score; CGI-S = Clinical
Global Impression of Severity; LOCF = Last Observation Carried Forward.
a
ADHD symtomskala; resultat som visas för LYBY-studien är AISRS; resultat för alla andra är CAARS-Inv:SV.
Tabell II. Antal (n) och procent av patienter som uppnår kriterierna för respons i poolade placebokontrollerade
studier.
Grupp
Poolade korttidsstudier
Respons definerat som förbättring
av minst 1 poäng i CGI-S
Respons definerat som 40 % förbättring
av CAARS-Inv:SVat
Behandling
N
n (%)
p-värde
N
n (%)
p-värde
atomoxetin
placebo
640
652
401 (62,7 %)
283 (43,4 %)
< 0,001
841
851
347 (41,3 %)
215 (25,3 %)
< 0,001
atomoxetin
placebo
758
611
482 (63,6 %)
301 (49,3 %)
< 0,001
663
557
292 (44,0 %)
175 (31,4 %)
< 0,001
a
Poolade sexmånadersstudiera
a
Inkluderar alla studier i Tabell I utom: CGI-S svarsanalys för akuta studier exkluderar två studier på patienter med komorbid sjukdom (LYBY,
LYDQ); CAARS svarsanalys för akuta studier exkluderar en studie där CAARS inte förekom (LYBY).
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
•
57
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
Sexmånadersstudier (LYBV, LYCU och LYCW)
Design: Sexmånadersstudierna var randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade. Två av studierna (LYBV
och LYCU) bestod av tre perioder: en period med wash-out
och screening upp till 28 dagar, en sexmånaders behandlingsperiod och en frivillig öppen förlängning på fyra månader. Den tredje studien (LYCW) hade samma design och
därutöver en dubbelblind tvåveckorsperiod, direkt följande
efter den sex månader långa perioden, för initiering av
Strattera­behandling av patienter som fått placebo. LYCWstudien avslutades med en öppen 12-veckors förlängning.
Effektmått: Förändring i ADHD-symtom (LYCU och
LYCW) och förbättrad produktivitet i arbetet (LYBV) utvärderades genom att de jämförde den genomsnittliga förändringen från utgångsvärdet med värdet vid studiens slut.
Primära effektmått var antingen EWPS (Endicott Work
Productivity Scale), AISRS eller CAARSInv:SV. Ett sekundärt effektmått på säkerhet var MADRS (Montgomery Åsberg Depression Rating Scale) för bedömning av symtom på
depression.
Studiepopulation: ADHD-patienter enligt DSM-IV eller
DSM-IV-TR ≥ 18 år ingick i alla studierna med en övre
gräns i 50-årsåldern i LYCU och LYBV.
Effektresultat: Bibehållen effekt bekräftades i två placebokontrollerade studier på sex månader, men inte i en tredje
(LYBV). I analyser av kliniskt betydelsefullt behandlingssvar för de båda framgångsrika studierna hade patienter som
behandlades med Strattera konsekvent högre svar än placebobehandlade patienter (Tabell II). Inga skillnader kunde
påvisas i MADRS, och inte heller i det specifika måttet
självmordsrelaterade tankar (LYCU och LYCW).
Relapspreventionsstudie (LYDO)
Design: Efter en första behandlingsperiod med aktiv behandling i 24 veckor randomiserades patienter med uppnådd
respons ( ≥ 30 % minskning av CAARS-Inv och CGI-S ≤ 3)
till dubbelblind behandling med Strattera eller placebo i ytterligare sex månader.
Effektmått: Andel av patienterna som bibehöll kliniskt
betydelsefull effekt under den randomiserade perioden. Ett
av de sekundära effektmåtten var AAQoL, som skattar
funktionsnedsättning.
Studiepopulation: ADHD-patienter (18–50 år) som uppfyllde DSM-IV-kriterierna. Till skillnad från de övriga studierna rekryterades en majoritet av patienterna från EUländer.
Effektresultat: En högre andel av patienterna som behandlades med Strattera uppfyllde kriterierna för bibehållet
kliniskt betydelsefullt behandlingssvar i slutet av de sex
månaderna jämfört med placebobehandlade (64,3 % respektive 50 %; p = 0,001). Stratterabehandlade patienter uppvisade statistiskt signifikant bättre bibehållen funktion än
placebobehandlade patienter. Detta visades med lägre genomsnittlig förändring för AAQoL efter tre månader
(p = 0,003) samt efter sex månader (p = 0,002).
Bortfall
I likhet med andra ADHD-studier varierade bortfallet i
storlek beroende på duration och samsjuklighet. Bortfallet
var genomgående 5–10 procentenheter mindre vid placebobehandling. I de pivotala korttidsstudierna avbröt
28–36 % av de Stratterabehandlade patienterna. I korttidsstudierna med komorbida patienter var dessa siffror
43–56 %. I sexmånadersstudierna avbröt 56–62 % av Stratterapatienterna. Störst var bortfallet i relapspreventionsstudien, där 74 % avbröt under den initiala sexmånadersperioden med aktiv behandling. De tre mest förekommande
orsakerna till behandlingsavbrott var, i sjunkande ordning,
lost to follow up, biverkningar och patientens beslut.
Säkerhet
Över 4 800 vuxna ADHD-patienter har exponerats för
minst en dos av Strattera. De vanligast rapporterade biverkningarna var minskad aptit (15 %), sömnlöshet (11 %), huvudvärk (16 %), muntorrhet (18 %) och illamående (27 %).
Majoriteten av dessa biverkningar var milda eller måttliga.
Allvarliga biverkningar som rapporterades mest frekvent var
illamående, sömnlöshet, utmattning och huvudvärk. Urinretention eller svårighet att tömma blåsan (6 %) hos vuxna
bör betraktas som potentiellt relaterade biverkningar av
Strattera. Förekomsten av biverkningar relaterade till sexuell
dysfunktion hos män behandlade med Strattera var cirka
9 %.
Självmordsrelaterat beteende (såsom suicidtankar och
självmordsförsök) har rapporterats som en mindre vanlig
biverkning hos vuxna. I dubbelblinda kliniska placebokontrollerade studier på vuxna identifierades fyra biverkningar
av självmordsrelaterat beteende, två hos atomoxetin-behandlade patienter och två hos placebobehandlade patienter.
Atomoxetin bör inte användas till patienter med allvarlig
kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom. De flesta patienter som behandlas med atomoxetin får en liten ökning
av hjärtfrekvens (medelvärde < 10 slag per minut) och/eller
förhöjt blodtryck (medelvärde < 5 mm Hg). Kombinerade
data från kontrollerade och okontrollerade kliniska prövningar för patienter med ADHD visar dock att cirka 10 % av
både barn, ungdomar och vuxna får mer uttalade föränd-
Samtliga läkemedelsmonografier finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
58
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
L ÄKEMEDELSMONOGR AFIER – HUMANA
ringar i hjärtfrekvens (20 slag per minut eller mer) och
blodtryck (15–20 mm Hg eller högre). Analys av dessa data
från kliniska prövningar visade att cirka 20 % av barn och
ungdomar samt cirka 30 % av vuxna som får sådana förändringar i blodtryck och hjärtfrekvens under behandling med
atomoxetin, hade en kvarstående eller progressiv ökning.
Långvariga kvarvarande förändringar i blodtryck skulle
potentiellt kunna bidra till kliniska konsekvenser såsom
hjärthypertrofi. Hjärtfrekvens och blodtryck bör följas under
behandlingen, och de europeiska läkemedelsmyndigheterna
har rekommenderat företaget att följa upp långsiktiga oönskade effekter av Strattera på kardiovaskulär status.
Läkemedelsverkets värdering
Underlag för godkännandet
Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierapporter som legat till grund för godkännandet. Godkännande kan baseras på såväl publicerade som
opublicerade data. Avseende studier med publicerade resultat
har de utredande myndigheterna vanligen tillgång till en mer
omfattande dokumentation än den publikt tillgängliga.
Litteratur
En utförlig beskrivning av de data som ligger till grund för
godkännandet finns i Public Assessment Report (PAR),
www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-a/documents/websiteresources/con020684.pdf
Strattera är det första icke-centralstimulerande ADHDläkemedel som godkänts för vuxna. Den kliniska relevansen av effektstorleken har bedömts som måttlig,
särskilt mot bakgrund av de omfattande avbrotten vid
underhållsbehandling. Biverkningsprofilen hos vuxna
liknar den som ses vid behandling av barn och ungdomar. Långtidsdata för kardiovaskulära effekter saknas.
Strattera är ett alternativ till centralstimulerande läkemedel och kan vara av särskilt värde för patienter med
potentiell missbruksrisk, som en del i ett komplett behandlingsprogram.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via [email protected]
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
•
59
T LV
Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar
som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en
ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och
hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Hyprosan (hypromellos) ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Hyprosan (hypromellos) för behandling av torra ögon
hos vuxna ingår i högkostnadsskyddet med begräns­
ning från och med den 28 maj 2014.
Läkemedlet Hyprosan är ett tårsubstitut som används vid
behandling av symtom vid torra ögon hos vuxna, inklusive
torr horn- och bindhinneinflammation (keratoconjunctivitis sicca).
Hyprosan innehåller inga substanser med farmakologisk
effekt. Läkemedlet är okonserverat men tillhandahålls i en
droppflaska som har en insats som håller beredningen steril
och medför att den är hållbar i en månad.
Det finns ingen evidens för att något tårsubstitut inom
läkemedelsförmånerna har bättre effekt än de andra. Ögondroppar med konserveringsmedel bör dock undvikas vid
kontinuerlig behandling. Företaget har gjort en kostnadsjämförelse och ansökt om ett lägre pris jämfört med priset
för relevanta jämförelsealternativ.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Hyprosan, ögondroppar, ska vara subventionerade och ingå i högkostnadsskyddet med följande begränsning: Subventioneras endast
för patienter som behöver kontinuerlig behandling eller patienter som inte tolererar konserveringsmedel.
Metojectpen (metotrexat) ingår i högkostnadsskyddet
Det antireumatiska läkemedlet Metojectpen (metotrexat) ingår i högkostnadsskyddet från och med den
28 augusti 2014.
Metojectpen är ett antireumatiskt läkemedel för behandling av
• kroniska, inflammatoriska reumatiska sjukdomar hos
vuxna patienter
• polyartritiska former av juvenil idiopatisk artrit där
NSAID inte gett adekvat svar
• psoriasis som inte svarar adekvat på andra terapiformer
som fototerapi, PUVA och retinoider samt
• svår psoriasisartrit hos vuxna patienter.
Metojectpen, förfylld injektionspenna, ingår redan idag
i förmånen som Metoject, förfyllda injektionssprutor,
med samma styrkor som ansökts för Metojectpen. Företaget bekräftar att det inte förekommer någon kliniskt
relevant skillnad mellan Metoject och Metojectpen. Företaget har dessutom ansökt om samma pris som för
jämförelsealternativen.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Metojectpen,
förfylld injektionspenna, ska subventioneras och ingå i
högkostnadsskyddet.
Salmeterol/Fluticasone Cipla (salmeterol
och flutikason) ingår i högkostnadsskyddet
Salmeterol/Fluticasone Cipla (salmeterol och flutika­
son) godkänd för behandling av astma när behandling
med kombinationsläkemedel anses lämpligt ingår från
och med den 29 augusti 2014 i högkostnadsskyddet.
Salmeterol/Fluticasone Cipla är en inhalationsspray som
innehåller en fast kombination av en långverkande luftrörsvidgare (salmeterol) och en inflammationsdämpande (flutikason). Salmeterol/Fluticasone Cipla bedöms vara bioekvivalent med referensprodukten, Seretide Evohaler Forte,
25/250 mikrogram.
Kostnaden för att behandla med Salmeterol/Fluticasone
Cipla är lägre än för behandling med jämförelsealternativet.
Salmeterol/Fluticasone Cipla är därför kostnadseffektivt
vid behandling av astma.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Salmeterol/Fluticasone Cipla ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
RoActemra (tocilizumab) ingår i högkostnadsskyddet
RoActemra (tocilizumab), lösning i förfylld spruta, som
används för behandling av reumatoid artrit (RA) ingår
i högkostnadsskyddet från och med den 29 augusti
2014.
RoActemra används för behandling av måttlig till svår aktiv
R A hos vuxna patienter som svarar otillräckligt på tidigare
behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande läke-
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
60
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
T LV
medel. Inom läkemedelsförmånerna finns RoActemra sedan
tidigare i en form som används för intravenös infusion. Den
nya formen av RoActemra injiceras subkutant. Vi bedömer
att den har en likvärdig effekt och kostnad jämfört med den
sedan tidigare subventionerade formen av läkemedlet.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att RoActemra, lösning i förfylld spruta, ska vara subventionerad och ingå i
högkostnadsskyddet.
sjukhusinläggningar eller specialistbesök. Det innebär att
kostnaderna för sjukvård kommer att stiga. Kostnaden för
Natriumklorid Abcur är låg i förhållande till kostnaderna för
sjukvården och vi bedömer därför att kostnaden för Natriumklorid Abcur är rimlig i förhållande till dess förväntade
effekt.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Natriumklorid
Abcur, tablett, ska vara subventionerad och ingå i högkostnadsskyddet.
Setofilm (ondansetron) ingår i högkostnadsskyddet
Setofilm (ondansetron), munsönderfallande film, för
förhindrande av illamående i samband med kemoterapi,
strålbehandling eller operation ingår i högkostnads­
skyddet från och med den 3 september 2014.
Illamående och kräkningar är biverkningar som kan drabba
patienter i samband med cytostatikabehandling, strålbehandling eller efter operation. För att förebygga biverkningarna
används serotonin (5-HT3)-receptorantagonister i kombination med kortikosteroider, som standardbehandling.
Det finns idag flera alternativ inom förmånerna med
samma indikationer som Setofilm. Bland de alternativ som
finns är ondansetron filmdragerade tabletter det alternativ
som ger lägst kostnad per behandling. Ondansetron finns
även som munsönderfallande tabletter. TLV bedömer att
Setofilm kommer att användas av samma patientgrupp som
idag behandlas med munsönderfallande tabletter.
Kostnaden för behandling med Setofilm är lägre än kostnaden för de munsönderfallande tabletter innehållande
ondansetron som ingår i förmånssystemet med generell
subvention. Utifrån detta gör TLV bedömningen att kostnaden för Setofilm framstår som rimlig.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Setofilm, munsönderfallande film, ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Natriumklorid Abcur (natriumklorid) ingår
i högkostnadsskyddet
Natriumklorid Abcur (natriumklorid), tablett, som an­
vänds för behandling av patienter med symtomatisk kro­
nisk euvolemisk hyponatremi som står på vätskerestriktion
och patienter med hypovolemisk hyponatremi, ingår i
högkostnadsskyddet från och med den 3 september 2014.
Symtomatisk kronisk euvolemisk hyponatremi och hypovolemisk hyponatremi innebär att patienten har en för låg
koncentration av natrium i förhållande till kroppens vätskenivå. Kroppen behöver därför tillskott av natriumklorid i
form av tabletter för att inte få en rubbad elektrolytbalans.
Det finns inget alternativ till behandling med natriumklorid
i tablettform inom förmånen, då dessa patienter inte kan
behandlas med vätskebaserat natriumklorid.
Enligt TLV:s expertutlåtande medför utebliven behandling för dessa patienter med stor sannolikhet ytterligare
Aranesp och NeoRecormon kvarstår
i högkostnadsskyddet
Aranesp och NeoRecormon är så kallade erytropoesstimu­
lerande läkemedel (ESL). När hela gruppen ESL ompröva­
des av TLV var det vissa parallellimporterade produkter
som låg kvar på ett högre pris än direktimportörerna
(originalen).
TLV bad därför de parallellföretag som marknadsför Aranesp och NeoRecormon och som låg högre i pris, om prissänkningar till samma nivå som originalföretagens priser.
Samtliga berörda parallellföretag inkom med prissänkningar
till samma nivå som direktimportörens priser.
Mot bakgrund av prissänkningarna har TLV beslutat att
alla aktuella preparat även fortsättningsvis kvarstår inom
förmånerna med generell subvention.
Palexia och Palexia Depot (tapentadol) ingår
i högkostnadsskyddet med begränsning
Palexia Depot (tapentadol) får fortsatt subvention i
högkostnadsskyddet med samma begränsning som tidi­
gare. Palexia, ny beredningsform av Palexia Depot, ingår
i högkostnadsskyddet med samma begränsning som för
Palexia Depot. Besluten gäller från och med den 30 sep­
tember 2014.
Palexia Depot är godkänt för behandling av svår kronisk
smärta hos vuxna patienter för vilka endast läkemedel med
opioider ger tillräckligt smärtlindrande effekt. Palexia är
tänkt att användas av samma patientgrupp som Palexia
Depot, som en tilläggsbehandling vid dostitrering vid behandlingsstart och svår akut smärta hos vuxna där endast
opioidanalgetika ger tillräcklig effekt.
Det ansökande företaget har inte visat att läkemedlet är
ett kostnadseffektivt behandlingsalternativ för alla patienter
som rekommenderas behandling med starka opioider. TLV
bedömer också att de patienter som inte kan behandlas med
oxikodon eller morfin och där Palexia Depot är ett kostnadseffektivt alternativ redan omfattas av begränsningen såsom
den är skriven idag.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Palexia och Palexia
Depot ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter med svår långvarig smärta som provat, men
inte tolererat, en stark opioid och avbrutit behandlingen.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
•
61
T LV
Uppföljningsvillkoret för Palexia Depot uppfyllt
Vi finner att uppföljningsvillkoret för Palexia Depot är
uppfyllt. Någon omprövning av läkemedlets subven­
tionsstatus kommer inte att ske i dagsläget.
Vid subventionsbeslutet för Palexia Depot år 2010 sattes ett
uppföljningsvillkor. Detta villkor innebar att företaget
skulle undersöka om begränsningen för Palexia Depot följs.
Palexia Depot bedömdes som ett kostnadseffektivt alternativ
för de patienter som inte kan behandlas med oxikodon eller
morfin, förutsatt att begränsningen följs.
Företaget har redovisat att begränsningen följs till en
godtagbar nivå. TLV bedömer därför att läkemedlets subventionsstatus inte ska omprövas i nuläget. TLV finner att
uppföljningsvillkoret för Palexia Depot är uppfyllt.
Beslutet fattades den 25 september 2014.
Simbrinza (brinzolamid och brimonidintartrat) ingår
i högkostnadsskyddet
Simbrinza (brinzolamid och brimonidintartrat) för be­
handling av glaukom eller förhöjt tryck i ögat ingår i
högkostnadsskyddet från och med den 27 september
2014.
Simbrinza ögondroppar är en fast kombination som innehåller ämnena brinzolamid och brimonidintartrat och
tillhör kombinationen karbanhydrashämmare och alfa2-adrenerga receptoragonister.
Inom högkostnadsskyddet finns ögondroppar som innehåller enskilda substanser eller olika kombinationer. Den
fasta kombinationen är effektivare än de enskilda substanserna använda var för sig samt lika effektiv som de enskilda
substanserna använda tillsammans. Behandlingskostnaden
för den fasta kombinationen är lägre jämfört med samtidig
behandling med de enskilda substanserna.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Simbrinza ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Fampyra (fampridin) ingår inte i högkostnadsskyddet
Fampyra (fampridin) för behandling av gångförmågan
hos vuxna patienter med multipel skleros kommer inte
att ingå i högkostnadsskyddet. Företaget som mark­
nadsför produkten har inte visat att nyttan av Fampyra
motsvarar kostnaden.
Fampyra är avsett att användas som en symtomatisk behandling för att förbättra gångförmågan.
Studier har visat att en grupp av patienter kan få en förbättrad gånghastighet av Fampyra och att patienter som
svarar på behandlingen kan få en förbättrad livskvalitet. TLV
finner dock att det är alltför oklart om kostnaden är rimlig i
förhållande till nyttan av behandling med Fampyra.
Företaget har inte kunnat visa att nyttan av behandlingen
väger upp dess kostnad och därmed inte kunnat visa att behandlingen är kostnadseffektiv.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Fampyra inte ska
vara subventionerad och inte ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet fattades den 30 september 2014.
Strattera och Elvanse kvarstår i högkostnadsskyddet
med begränsning
TLV har omprövat subventionen av ADHD-läkemedel.
Priserna på de dyrare metylfenidatpreparaten har sänkts
och därmed kvarstår de i högkostnadsskyddet med ge­
nerell subvention. Strattera kvarstår i högkostnadsskyd­
det med begränsning och Elvanse får ny begränsning.
Begränsningarna trädde i kraft i samband med att beslu­
tet fattades i september och prissänkningarna trädde i
kraft den 1 oktober 2014.
TLV bedömer att Strattera (atomoxetin) får kvarstå i högkostnadsskyddet med begränsning då företaget som marknadsför läkemedlet inte sänkt priset. Begränsningen innebär
att Strattera subventioneras till patienter där tidigare behandling med metylfenidat bedöms vara kliniskt otillräckligt
eller när behandling med centralstimulerande medel är
olämplig.
Elvanse subventioneras med ny begränsning
Tidigare hade marknadens enda lisdexamfetaminpreparat
Elvanse en begränsning. Begränsningen innebar att det
subventionerades till barn som andrahandsalternativ efter
metylfenidat men det subventionerades inte vid nyinsättning
hos vuxna.
TLV bedömer att åldersbegränsningen ska tas bort och
begränsningen av Elvanse ändras till att endast subventioneras när svar på tidigare behandling med metylfenidat bedöms
vara otillräcklig.
Använd metylfenidatpreparatet med lägst pris i första
hand
Alla metylfenidatpreparat kvarstår inom högkostnadsskyddet, en del till lägre pris än tidigare. Förskrivare uppmanas
att använda metylfenidatpreparaten med lägst pris i första
hand och att följa begränsningen för Strattera och Elvanse.
Likvärdig effekt mellan olika ADHD-läkemedel
TLV bedömer att den kliniska effekten hos patienter som
svarar på olika preparat är likvärdig. Däremot kan andelen
som svarar på behandlingen skilja sig mellan preparaten.
Preparaten skiljer sig även åt vad gäller varaktigheten av effekten, dosering och antal administreringar och i viss mån
även biverkningar. Det har funnits omotiverade prisskillnader mellan dessa preparat.
Läs mer om omprövningen www.tlv.se/adhd.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
62
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
T LV
Cluvot ingår i högkostnadsskyddet
Cluvot 250 IE och 1 250 IE (renframställt koncentrat
av koagulationsfaktor XIII) för behandling av medfödd
faktor XIII-brist ingår i högkostnadsskyddet från och
med den 1 oktober 2014.
Patienter med medfödd faktor XIII-brist har en konstant
risk för allvarliga och livshotande blödningar och behandlas
därför med faktor XIII. Det främsta målet med en sådan
behandling är att undvika blödningar under ”normala”
förhållanden och vid kirurgiska ingrepp.
Profylaktisk behandling med Cluvot har visat goda resultat. Medfödd faktor XIII-brist är en sällsynt sjukdom som
medför svårigheter att studera tillståndet. Företagets hälsoekonomiska analys visar på en acceptabel kostnad per kvalitetsjusterat levnadsår givet sjukdomens höga svårighetsgrad.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Cluvot 250 IE
och 1 250 IE ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Colecalciferol Meda (kolekalciferol) ingår
i högkostnadsskyddet
Colecalciferol Meda (kolekalciferol) godkänt för att fö­
rebygga och behandla D-vitaminbrist hos vuxna och
ungdomar ingår i högkostnadsskyddet från och med
den 1 oktober 2014.
Vid en jämförelse med de läkemedel som redan finns inom
högkostnadsskyddet och som innehåller samma verksamma
ämne bedömer TLV att Colecalciferol Meda har likvärdig
effekt som dessa. Det ansökta priset är detsamma som för
det billigaste av de läkemedel TLV jämfört med.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Colecalciferol
Meda ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Emselex (darifenacin) utesluts ur högkostnadsskyddet
TLV har omprövat subventionen av läkemedlen Toviaz
(fesoterodin), Vesicare (solifenacin) och Emselex (dari­
fenacin) som används vid behandling av trängningsin­
kontinens. Företaget som marknadsför Emselex har
inte sänkt priset och därmed utesluts det ur högkost­
nadsskyddet. Priset på Toviaz och Vesicare har sänkts
och får därmed vara kvar i högkostnadsskyddet, dock
med begränsning.
Subventionen för Toviaz och Vesicare begränsas eftersom
det fortfarande ligger över jämförelsealternativet generiskt
tolterodin i pris. Begränsningen för Toviaz och Vesicare
innebär att det subventioneras till patienter som inte nått
behandlingsmålet med generiskt tolterodin. TLV uppmanar förskrivare att använda Toviaz och Vesicare enligt den
begränsning som gäller.
Under utredningens gång har det visat sig att det kan
vara av värde att ha tillgång till ytterligare ett läkemedel för
behandling av trängningsinkontinens för vissa patienter
som inte nått tillräcklig effekt med jämförelsealternativet
tolterodin. Efter att priset för Toviaz och Vesicare sänkts
med 30 % är de båda läkemedlen kostnadseffektiva behandlingsalternativ för dessa patienter.
Kostnaden för de omprövade läkemedlen är cirka
120 miljoner kronor per år i förmånskostnader och omprövningen förväntas frigöra omkring 75 miljoner kronor per år.
TLV bedömer att Toviaz, Vesicare, Emselex och tolterodin SR 4 mg har likvärdiga effekter. TLV menar att Toviaz,
Vesicare och Emselex inte är kostnadseffektiva till dagens
priser, jämfört med generiskt tolterodin.
Prissänkningarna träder i kraft den 1 november 2014.
Begränsningen av Toviaz och Vesicare börjar gälla den
1 januari 2015.
Emselex utesluts från och med den 1 februari 2015. Beslutet avser direktimporterat Emselex. Det kan finnas parallellimporterat Emselex i högkostnadsskyddet men tillgången
är osäker.
Noxafil (posakonazol) enterotabletter ingår
i högkostnadsskyddet
Noxafil (posakonazol), enterotablett, för behandling
och profylax av invasiva svampinfektioner ingår i hög­
kostnadsskyddet från och med den 24 oktober 2014.
Noxafil är ett behandlingsalternativ för behandling av invasiva svampinfektioner hos patienter med behandlingsresistent sjukdom eller med intolerans mot förstahandsalternativet för behandling av dessa svampinfektioner. Noxafil är
även indicerat som profylax av invasiva svampinfektioner
hos patienter med akut myeloisk leukemi (AML) och Graft
versus host disease (GVHD). Tillståndet bedöms ha hög
svårighetsgrad.
TLV bedömer att den nya beredningsformen Noxafil,
enterotablett, ger likvärdig nytta till en likvärdig kostnad
som Noxafil, oral suspension. Mot denna bakgrund beslutar
vi att Noxafil enterotabletter ska vara subventionerade och
ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 24 oktober 2014.
Xifaxan (rifaximin) ingår i högkostnadsskyddet
Xifaxan (rifaximin) som är avsett för att minska åter­
komsten av episoder av manifest leverencefalopati ingår
i högkostnadsskyddet från och med den 25 oktober
2014.
Xifaxan har i en klinisk studie visats kunna öka tiden till
utbrott av manifest leverencefalopati jämfört med placebo. I
studien fick patienterna samtidig behandling med laktulos.
De patienter som fick behandling med Xifaxan blev inlagda
på sjukhus i mindre utsträckning. Antalet oönskade händelser var lika i båda grupperna.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
63
T LV
TLV bedömer att kostnaden för den nytta Xifaxan ger är
rimlig. Mot denna bakgrund beslutar TLV att Xifaxan ska
vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet gäller från och med den 25 oktober 2014.
Olysio (simeprevir) och Sovaldi (sofosbuvir) ingår
i högkostnadsskyddet för de svårast sjuka
Olysio (simeprevir) och Sovaldi (sofosbuvir) är läkeme­
del som används vid behandling av kronisk hepatit C. De
båda läkemedlen ingår i högkostnadsskyddet med be­
gränsning till de svårast sjuka, de patienter som utveck­
lat fibrosstadium F3 och F4, under tiden 30 oktober
2014 till och med den 1 juli 2015.
För patienterna i fibrosstadium F0 och F1 bedöms svårighetsgraden vara låg, för F2 bedöms den vara medelhög.
Osäkerheten i beslutsunderlaget för dessa fibrosstadier är
stor. För patienterna i fibrosstadium F3 och F4 bedöms svårighetsgraden vara hög och osäkerheten i beslutsunderlaget
lägre. Vid en hög svårighetsgrad kan TLV acceptera en
större osäkerhet i underlaget, medan det för en låg svårighetsgrad ställs högre krav på tillförlitlighet. Sammantaget
gör detta att Olysio och Sovaldi subventioneras till de svårast
sjuka patienterna, det vill säga de i de högre fibrosstadierna,
F3 och F4.
Olysio
Olysio är avsett att användas till patienter med genotyp 1
eller genotyp 4 av kronisk hepatit C och ska alltid användas i
kombination med andra läkemedel.
Begränsningsbeslut för Olysio:
Olysio subventioneras endast för patienter med kronisk
hepatit C-infektion som
a) utvecklat fibrosstadium F3 eller F4 (enligt Metavir eller
Batts/Ludwig eller motsvarande fibrosstadium med
annan skattningsskala) verifierat med leverbiopsi eller leverelasticitetsmätning eller
b) oavsett fibrosstadium genomgått organtransplantation
eller uppvisar svåra extrahepatiska manifestationer av
hepatit C-infektion.
Olysio subventioneras för behandling under tolv veckor
med undantag för de patienter som utifrån en klinisk bedömning behöver längre behandlingstid.
Olysio subventioneras vid förskrivning av läkare vid infektionsklinik eller gastroenterologisk klinik/enhet med erfarenhet av att behandla patienter med kronisk hepatit Cinfektion.
Sovaldi
Sovaldi är ett effektivt läkemedel som i de flesta fall botar
kronisk hepatit C. Sovaldi ska alltid användas i kombination
med andra läkemedel.
Begränsningsbeslut för Sovaldi:
Sovaldi subventioneras endast för patienter med kronisk
hepatit C-infektion som
a) utvecklat fibrosstadium F3 eller F4 (enligt Metavir eller
Batts/Ludwig eller motsvarande fibrosstadium med
annan skattningskala) verifierat med leverbiopsi eller en
kombination av biomarkörer i blod, klinisk bild och leverelasticitetsmätning eller
b) oavsett fibrosstadium genomgått organtransplantation
eller uppvisar svåra extrahepatiska manifestationer av hepatit C-infektion.
Sovaldi subventioneras för behandling under tolv veckor
med undantag för de patienter som utifrån en klinisk bedömning behöver längre behandlingstid.
Sovaldi subventioneras vid förskrivning av läkare vid infektionsklinik eller gastroenterologisk klinik/enhet med erfarenhet av att behandla patienter med kronisk hepatit Cinfektion.
Utträde ur förmånerna den 1 oktober 2014
Efter att företagen som marknadsför nedanstående produkter har begärt utträde för dem, vill TLV uppmärksamma
förskrivarna på att substanserna inte längre finns tillgängliga
i några läkemedel inom läkemedelsförmånerna från och med
den 1 oktober 2014.
PharmaCoDane ApS
Oncovin, injektionsvätska, lösning, 1 mg/mL, injektionsflaska 1 mL.
Oncovin, injektionsvätska, lösning, 1 mg/mL, injektionsflaskor, 10 × 1 mL.
Stragen Nordic A/S
Cefotaxim, pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning,
injektionsflaskor, 10 × 1 g.
Cefotaxim, pulver till injektionsvätska, lösning, injektionsflaskor, 10 × 0,5 g.
Cefotaxim, pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning,
injektionsflaskor, 10 × 2 g (i 20 mL injektionsflaska).
Utträde ur förmånerna den 1 november 2014
Actavis AB
Confortid, suppositorium, 50 mg, strips, 50 suppositorier.
Confortid, suppositorium, 100 mg, strips, 10 suppositorier.
Confortid, suppositorium, 75 mg, strips, 10 suppositorier.
Confortid, suppositorium, 50 mg, strips, 10 suppositorier.
Alternova A/S
Cefonova, pulver till injektionsvätska, lösning, 1 g, injektionsflaska, 1 × 1 g.
Mylan AB
Donepezil Mylan, munsönderfallande tablett, 10 mg, blister, 28 tabletter (Al).
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
64
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
T LV
Azithromycin Mylan, filmdragerad tablett, 250 mg, blister,
6 tabletter.
Tolterodin Mylan, depotkapsel, hård, 2 mg, blister, 28 kapslar.
Tolterodin Mylan, depotkapsel, hård, 4 mg, blister, 98 kapslar.
Fentanyl Mylan, depotplåster, 100 mikrogram/timme,
påse, 10 × 1 plåster.
Tolterodin Mylan, depotkapsel, hård, 2 mg, blister, 98 kapslar.
Fentanyl Mylan, depotplåster, 75 mikrogram/timme, påse,
10 × 1 plåster.
Maprotilin Mylan, tablett, 25 mg, burk, 100 tabletter.
Sandoz A/S
Anastrazol Sandoz, filmdragerad tablett, 1 mg, blister,
30 tabletter.
Laxiriva, pulver till oral lösning i dospåse, dospåsar,
10 × 1 stycken.
Donepezil Sandoz, munsönderfallande tablett, 10 mg, blister, 98 tabletter.
Clozapine Sandoz, tablett, 25 mg, plastburk, 100 tabletter
(dosdispensering).
Novartis Sverige AB
Trileptal, filmdragerad tablett, 300 mg, tryckförpackning,
50 tabletter.
Trileptal, filmdragerad tablett, 600 mg, tryckförpackning,
50 tabletter.
Trileptal, filmdragerad tablett, 150 mg, tryckförpackning,
50 tabletter.
CSL Behring AB
Rhophylac, injektionsvätska, lösning, förfylld spruta,
1 500 IE (300 mikrogram) förfylld spruta, 2 mL.
Roche AB
Tamiflu, pulver till oral suspension, 12 mg/mL, glasflaska
75 mL.
Sammanställningar
Se denna sida på TLV:s webbplats för månadsvisa sammanställningar över utträden www.tlv.se/beslut/beslut-lakemedel/Begarda-uttraden-ur-lakemedelsformanerna/
Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS
Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV.
Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din
e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta
prenumerationen när du vill. Du kan också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: [email protected]
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
65
BIVERKNINGSBL ANKET TER
66
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
BIVERKNINGSBL ANKET TER
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
67
BIVERKNINGSBL ANKET TER
Blanketten skickas till
IVO (inspektionen för vård och omsorg)
Box 45184
104 30 Stockholm
68
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
BIVERKNINGSBL ANKET TER
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
• 69
BIVERKNINGSBL ANKET TER
70
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 6 : 2 014
BIVERKNINGSBL ANKET TER
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 6 : 2 014
•
71
B
Tidigare nummer
Supplement: 2014
3: 2014
Tema:
Ekto- och endoparasiter hos hund
och katt
Tema:
Behandling av barn i samband med
smärtsamma procedurer i hälso- och sjukvård
Monografier:
Aprokam (cefuroxim)
Esmya (ulipristalacetat)
Stribild (elvitegravir/kobicistat/
tenofovirdisoproxil/emtricitabin)
Nobivac L4 (vaccin mot leptospiros hos hund)
Vetzin (zinkoxid 1 000 mg/g)
Svensk sammanfattning av EU-gemensam
monografi för Aesculus hippocastanum L.,
semen (hästkastanjfrö)
Information från Läkemedelsverket 2014(25)supplement
Information från Läkemedelsverket 2014(25)3
5: 2014
2: 2014
Tema:
Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel
Tema:
Antikonception
Monografier:
AUBAGIO (teriflunomid)
Bexsero (vaccin mot meningokockinfektion
grupp B [rDNA, komponent, adsorberat])
Mirvaso (brimonidin)
Ritalin (metylfenidathydroklorid) – ny indikation
Xolair (omalizumab) – ny indikation
Monografier:
Lemtrada (alemtuzumab)
Sinupret och Sinupret forte
Information från Läkemedelsverket 2014(25)5
Information från Läkemedelsverket 2014(25)2
4: 2014
1: 2014
Tema:
Behandling av akne
Tema:
Rekommendationer för antibiotikabehandling i tandvården
Monografier:
Betmiga (mirabegron)
Tivicay (dolutegravir)
Tresiba (insulin degludek)
Ultibro Breezhaler (indakaterol/glykopyrronium)
Information från Läkemedelsverket 2014(25)4
Monografier:
ADCETRIS (brentuximab vedotin)
Helixor (extrakt av Viscum album L. [mistel])
Iscador (extrakt av Viscum album L. [mistel])
Veregen 10 % salva (extrakt av Camellia
sinensis (L.) Kuntze, folium [grönt te, blad])
Information från Läkemedelsverket 2014(25)1
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
Foto: Shutterstock
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: [email protected]