Laboratoriediagnostik av diabetes mellitus och

LABORATORIEDIAGNOSTIK AV DIABETES
MELLITUS OCH LIPIDRUBBNINGAR SAMT
BIOKEMISK DIAGNOSTIK AV HJÄRTINFARKT
Laboratoriediagnostik av diabetes mellitus och lipidrubbningar samt biokemisk
diagnostik av hjärtinfarkt .................................................................................... 1
Detta avsnitt beskriver diagnostik av diabetes mellitus, lipidrubbningar, och
hjärtsjukdomar ................................................................................................... 3
Målsättning .............................................................................. 3
Laboratoriediagnostik av diabetes mellitus ............................. 4
Diabetes mellitus ..................................................................... 4
Medicinsk bakgrund ................................................................. 4
Indikationer: ............................................................................. 4
Medicinsk bedömning .............................................................. 4
Beslutsgränser för diabetes mellitus och andra tillstånd med
hyperglykemi enligt WHO 1999 (WHO/NCD/NCS/99.2) ......... 6
fPt – Glukosbelastning ............................................................ 7
Medicinsk bakgrund ................................................................. 7
Indikationer .............................................................................. 7
Princip ...................................................................................... 7
Felkällor och interferenser ....................................................... 8
Glykerat hemoglobin, B-HbA1c ............................................... 9
fS-C-peptid ............................................................................ 10
Urindiagnostik vid diabetesmisstanke ................................... 11
U-Glukos................................................................................ 11
U-Acetoacetat, ”ketonkroppar” .............................................. 12
tU-Albumin ............................................................................. 12
U-Albumin/kreatinin index ..................................................... 12
Plasmalipoproteiner ................................................................. 13
Omsättningen av lipoproteiner .............................................. 13
Lipoproteinbestämning .......................................................... 15
P-Lipoproteinfraktioner, typfall ............................................... 16
Lipoprotein (a), Lp (a) ............................................................... 17
Medicinska beslutsgränser vid bedömning av
lipidrubbningar ....................................................................... 17
Sekundär hyperlipoproteinemi ............................................... 18
Biokemisk diagnostik av akut hjärtinfarkt .............................. 19
Exempel på förändringar av cTnT, CKMB mass och
Myoglobin vid en typisk hjärtinfarkt ....................................... 20
VT 2013 Laboratoriediagnostik av diabetes mellitus och lipidrubbningar samt biokemisk diagnostik av hjärtinfarktutan fall utdelat
VT2013 CLDL (2) CL.doc. Reviderat CL,DL 13-10-17ärm ht 2010
2
Egenskaper hos biokemiska markörer för diagnostik av akut
hjärtinfarkt .............................................................................. 21
Diagnostiska tidsfönster för olika hjärtinfarktmarkörer .......... 22
Uppdaterade diagnoskriterier AMI– RIKS-HIA 090506 .............. 23
Reinfarkt I22.0-I22.9 .............................................................. 24
Natriuretiska peptider ............................................................... 25
Biokemisk bakgrund .............................................................. 25
Blodanalyser av ANP och BNP ............................................. 26
Klinisk användning ................................................................. 26
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
3
DETTA AVSNITT BESKRIVER DIAGNOSTIK AV
DIABETES MELLITUS, LIPIDRUBBNINGAR, OCH
HJÄRTSJUKDOMAR
(OBS! Delar ur avsnittet om diabetesdiagnostik omnämns på ateroskleros seminariet
men är även ämnat för självstudier. Avsnitten som avser lipidrubbningar resp
biokemisk diagnostik av hjärtinfarkt behandlas på seminariet)
Målsättning
Specifika lärandemål i ämnesområdet hjärtmarkörer/blodfetter för medicine
studenter på termin 4, DSM2, klinisk kemi
Studenterna skall vara säkra på hur man väljer och tolkar analyser för att tillsammans med anamnes och status - ställa diagnoserna akut hjärtinfarkt, hjärtsvikt
och hyperlipidemi. De skall också kunna använda lipidanalyser (blodfetter) för att
bedöma risk för framtida hjärtkärlsjukdom.
Kunskap och förståelse
Studenten ska
• Kunna redogöra för vilka klinisk kemiska analyser som används i klinisk
rutinverksamhet vid diagnostik av hyperlipidemi, hjärtinfarkt och hjärtsvikt (S2).
• Kunna redogöra för patologiska förändringar och relatera dessa till förändringar
av analysresultat (S3).
• Kunna förklara när i sjukdomsförloppet olika analyser bör beställas, samt förstå
varför kännedom om tidsförlopp är viktigt (S3-S4).
• Kunna ange viktiga felkällor för klinisk kemiska analyser (S2-S3).
• Kunna förklara skillnaden mellan referensintervall och beslutsgräns (S2).
Färdigheter
Studenten ska
• Kunna beställa relevanta klinisk kemiska analyser vid misstanke om sjukdom
(M2).
• Kunna visa hur man tolkar resultaten av de genomgångna analyserna och hur
man använder de för att ställa diagnos (M3).
Värderingsförmåga och förhållningssätt
Studenten ska:
• Kunna reflektera över olika idéer om och tolkningar av klinisk kemiska
analysresultat (S4).
• Kunna väga olika alternativa diagnostiska strategier mot varandra (S3-S4).
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
4
Laboratoriediagnostik av diabetes mellitus
Diabetes mellitus
Medicinsk bakgrund
Glukos är huvudsaklig energikälla för många av kroppens organ, t.ex. nervsystemet
och erytrocyterna. Glukos fördelas fritt extracellulärt och även intracellulärt i vissa
vävnader såsom erytrocyter, lever och nervsystem. Blodkoncentrationen av glukos är
under strikt metabol kontroll och varierar i normalfall minimalt. Tillskott av glukos sker
genom kosten, men glukos kan också nybildas från andra ämnen , i första hand i
levern. Glukoskoncentrationen regleras av en rad olika hormoner som påverkar
glukosomsättningen både i levern och i andra organ som muskler och fettväv. I första
hand påverkar insulin- och glukagonnivåerna. Insulin insöndras till blodet vid höga
glukosnivåer, hämmar leverns glukosproduktion och leder till ett ökat upptag av
glukos i muskel och fettväv. Effekten av glukagon är i huvudsak motsatsen till
insulinets verkan: det stimulerar i levern till frisättning av lagrat glukos och ökar
nybildningen. Ett stort antal hormoner som adrenalin, binjurebarkshormoner,
tillväxthormon och sköldkörtelhormon påverkar också glukosnivåerna i blodet.
Indikationer:
Diagnos och kontroll av diabetes mellitus. Oklara fall av medvetslöshet.
Endokrinologiska utredningar.
Medicinsk bedömning
Hyperglykemi ses vid diabetes mellitus, dvs. vid brist på insulin eller resistens mot
dess effekter. Överskott av de hormoner som motverkar insulin ger också
hyperglykemi. Övergående höga värden kan ses vid många allvarliga
sjukdomstillstånd som hjärtinfarkt, inflammation i pankreas, stora leverskador och
syrebrist.
Hypoglykemi ses vid insulinöverskott, oftast vid överdosering av insulin hos
diabetiker. Andra endokrina rubbningar t.ex. otillräcklig hypofys - eller
binjurebarkfunktion kan också ge hypoglykemi. Undernäring, malnutrition, kan
speciellt i kombination med alkoholintag ge lågt glukos i blodet.Ovanliga orsaker till
hypoglykemi är metabola sjukdomar som glykogenoser, hereditär fruktosintolerans
och galaktosemi.
Vid diabetesdiagnostik används både glukos mätt i prover som tagits efter 8-12
timmars fasta samt glukos i slumpmässigt (random) taget prov. Med slumpmässigt
taget prov menas att patienten inte fastat erforderligt eller att man inte vet om
patienten varit fastande. Ibland tas postprandiellt glukos d.v.s. efter måltid.
Diagnostiken kan ibland behöva skärpas genom utförande av glukosbelastning. Vid
behandling av diabetes är målsättningen normaliserade nivåer av glukos och HbA1c
i blodet.
Enligt ADA (American Diabetes Association ) och WHO bör diabetesdiagnostiken
numera baseras på fastevärden av glukos. För säker diagnos bör ett förhöjt
fasteblodglukos verifieras en annan dag genom att något av de aktuella
testkriterierna blir positivt:
•
Förhöjt fastevärde
•
Förhöjt 120 minuters värde vid peroral glukosbelastning
•
Förhöjt slumpmässigt taget glukos hos patient med typiska symptom.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
5
Vissa patienter har en onormal glukosreglering utan att uppfylla kraven för diabetes
mellitus. Beroende på diagnostisk metod klassificeras dessa tillstånd som ”icke–
diabetisk fastehyperglykemi” (IFG) eller som ”nedsatt glukostolerans” (IGT). Vid IFG
används fasteglukos medan IGT baseras på resultaten vid peroral glukosbelastning.
Risken för framtida diabetes är störst vid IGT.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
6
Beslutsgränser för diabetes mellitus och andra tillstånd med
hyperglykemi enligt WHO 1999 (WHO/NCD/NCS/99.2)
Fastande
Diabetes
Slumpmässigt
taget prov
kB-Glukos*
vB-Glukos
kP-Glukos
vP-Glukos
≥6,1
≥6,1
≥7,0
≥7,0
kB-Glukos
vB-Glukos
kP-Glukos
vP-Glukos
≥11,1
≥10,0
≥12,2
≥11,1
kB-Glukos
vB-Glukos
kP-Glukos
vP-Glukos
mmol/L
Diabetes
mmol/L
Belastning
Diabetes
mmol/L
Fastande
Förhöjt fastevärde enligt ovan eller…..
120 min
≥11,1
≥10,0
≥12,2
≥11,1
kB-Glukos
vB-Glukos
kP-Glukos
vP-Glukos
Fastande
<6,1
<6,1
<7,0
<7,0
120 min
7,8-11,0
6,7-9,9
8,9-12,1
7,8-11,0
kB-Glukos
vB-Glukos
kP-Glukos
vP-Glukos
Fastande
5,6-6,0
5,6-6,0
6,1-6,9
6,1-6,9 och (om det mäts)
120 min
<7,8
<6,7
<8,9
<7,8
Nedsatt glukostolerans (IGT)
mmol/L
och…..
Icke-diabetisk
fastehyperglyke
mi (IFG)
mmol/L
*Sedan 2004 är alla instrument omkalibrerade så att resultaten anges som P-Glukos istället för B-Glukos.
Kriterier
För diagnosen diabetes mellitus krävs att beslutsgränserna överskrids vid två
provtagningar olika dagar i någon kombination av nedanstående:
•
•
•
Symptom + slumpmässigt taget prov > gräns
Fastevärde > gräns
Belastning 120 min värde > gräns
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
7
fPt – Glukosbelastning
Medicinsk bakgrund
Vid diabetes mellitus liksom vid många andra ämnesomsättningssjukdomar minskar
kroppens förmåga att omsätta glukos. Efter tillförsel av glukos kommer dessa
patienter att få kraftigare och mer långvarig blodglukosstegring än friska. Ett
specialfall är den övergående diabetes som drabbar gravida kvinnor. För att påvisa
dessa tillstånd kan glukosbelastning utföras antingen med peroral eller intravenös
glukostillförsel. Övervägande används den perorala metoden. Den intravenösa
metoden används enbart vid speciella frågeställningar.
Indikationer
Misstänkt diabetes mellitus eller andra tillstånd med nedsatt glukostolerans där PGlukos eller fP-Glukos ej ger tillräcklig information.
Misstanke om graviditetsdiabetes eller kontroll efter tidigare graviditet som
komplicerats av graviditetsdiabetes.
Vid vissa besvär t.ex. postprandial hypoglykemi , där man misstänker att patienten får
hypoglykemisymptom efter måltid pga. snabbt glukosupptag och alltför kraftig
motreglering.
Princip
75 g (417 mmol) glukos ges per os efter att fasteprov tagits. Glukosprover tas
(dubbelprover) därefter under 2 timmar. Analysresultaten kommer att återspegla
kroppens förmåga att svara på stegrat blodglukos.
Beslutsgränser för bedömning av fPt-Glukosbelastning
Bedömning
Tidpunkt
kP-Glukos
Referensintervall
Normal glukostolerans
fastekonc.
120 minuter
4,0-6,0 mmol/L
< 8,9 mmol/L
Icke-diabetisk fastehyperglykemi
fastekonc.
120 minuter
6,1-6,9 mmol/L
< 8,9 mmol/L
Nedsatt glukostolerans
fastekonc.
120 minuter
< 7,0 mmol/L
8,9-12,1 mmol/L
Diabetes mellitus
eller
fastekonc.
120 minuter
> 7,0 mmol/L
> 12,2 mmol/L
Graviditetsdiabetes
Enligt WHO 1999 (WHO/NCD/NCS/99.2) definieras graviditetsdiabetes som nedsatt
glukostolerans (IGT) eller diabetes mellitus enligt ovanstående beslutsgränser.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
8
Felkällor och interferenser
Pre-analytiska felkällor är faktorer som kan påverka glukoskoncentrationerna:
Fasta
Analys av glukoskoncentrationer tas vanligen fastande. För icke fasta gäller speciella
beslutsgränser. Rekommenderat fasta är 8 – 12 timmar.
Plasmaglukos (P-Glukos) versus blodglukos (B-Glukos)
P-glukos är ca. 11% högre jämfört med B-Glukos. Orsaken är den högre andel vatten
i plasma med åtföljande högre glukoskoncentration.
Kapillär (k) versus venös (v) provtagning
k-glukos är ca. 10% högre än v-glukos. Skillnaden är som mest en timme efter måltid,
sedan sjunker skillnaden. Vid fastevärden är k- och v-glukos jämförbara.
Glykolys
I ett provrör sjunker blodglukoskoncentrationen stadigt. Glykolysens hastighet
påverkas av antalet blodceller och temperatur.
Provrör
Venöst blod för glukosbestämning i plasma tas alltid i heparin – fluorid - rör. Fluorid
hämmar glykolysen dock inte helt förrän ca 3 timmar efter provtagning. Vissa
laboratorier utför mätning av glukos i serum. Blodkropparna bör avskiljas från
plasman och serum fortast möjligt, annars finns det risk för något falskt låga värden.
Många sjukdomar och läkemedel kan också påverka glukostoleransen. Otillräckligt
kolhydratintag dagarna före kan ge nedsatt glukostolerans, patienten bör därför stå
på normalkost vid testningen. Belastningen är svårbedömd hos magsårsopererade
där delen av magsäcken avlägsnats.
Referensintervall och beslutsgränser:
Referensintervall fP-Glukos 4,0-6,0 mmol/L
Diagnosgräns för diabetes mellitus fP-Glukos ≥ 7,0 mmol/L
Referensintervall fB-Glukos 3,6-5,5 mmol/L*
Diagnosgräns för diabetes mellitus fB-Glukos ≥ 6.1 mmol/L
OBS! Venöst tagna glukos analyseras alltid som P-Glukos!
*Från och med 2004 skall alla egenmätningar av glukos i blod rapporteras som Pglukos. Analysinstrument som tidigare gav svar som B-Glukos har därför
omkalibrerats för att ge svar som P-Glukos.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
9
Glykerat hemoglobin, B-HbA1c
Princip
Under erytrocytens livstid i cirkulationen (ca 120 d) sker en långsam, icke-enzymatisk
reaktion mellan glukos och hemoglobin, varvid glykerade hemoglobinkomponenter
bildas. Av dessa dominerar kvantitativt HbA1c. Den N-terminala aminosyran i
hemoglobinets beta-kedjor kan reagera med glukos enligt följande formel:
HbA
glukos
+
pre- HbA1c
HbA1c
aldimin
labil
Schiffbas
ketoamin
Schiffbasen står i jämvikt med glukos men övergår också irreversibelt till HbA1c.
Mängden HbA1c som bildas är beroende av glukosnivån den senaste månaden. En
förutsättning för att kunna följa diabetesläget är dock en normal erytrocytöverlevnad
(120 dagar). Vid hemolys ses sänkta värden. Analysen spelar en viktig roll vid
uppföljning och behandling av diabetes mellitus typ I och II.
Metoder
Genom glykeringen av en fri aminogrupp i HbA uppkommer en laddningsförändring,
vilken utnyttjas då man bestämmer HbA1c med jonbyteskromatografi eller isoelektrisk
fokusering. Affinitetskromatografiska metoder finns även (mäter totala glykerade Hbfraktioner), liksom immunkemiska metoder för analys av HbA1c .
Bestämning av B-HbA1c med HPLC
Hemolysat
av
erytrocyter
appliceras
på
en
katjonbytare
i
ett
hötrycksvätskekromatografisk (HPLC) system. De olika Hb-fraktionerna, inklusive
HbA1c, elueras med buffert av ökande jonstyrka eller minskande pH. HbA1c-värdet
beräknas som ytan under HbA1c-toppen i kromatogrammet och uttrycks i procent av
den totala ytan (= totala Hb-mängden).
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
10
fS-C-peptid
Medicinsk bakgrund:
C-peptiden utgör en del av proinsulin där den förbinder insulinets A - och B-kedjor.
Insulin och C-peptid frigörs vid proteolytisk spjälkning av proinsulin. Insulin och Cpeptid lagras i pankreas och frigörs i ekvimolära mängder till blodbanan. Där är ratio
C-peptid/ insulin vanligtvis >5 då dessa hormoner har helt olika omsättning.
Exogent tillfört insulin innehåller inte C- peptid, därför kan man via C-peptidnivån
värdera patientens egen insulinproduktion under pågående insulinterapi.
Indikation:
•
Bedömning av insulinsekretionen hos typ II diabetiker där diabetesläget är
otillfredsställande och man överväger att byta från tablettbehandling till
insulinbehandling.
•
Diagnostik av oklar hypoglykemi.
•
Bedömning av restsekretion vid pankreatektomi.
•
Kontroll hos nydebuterad diabetes typ 1
•
Ev. misstanke om insulinom
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
11
Urindiagnostik vid diabetesmisstanke
U-Glukos
Medicinsk bakgrund
Glukos filtreras fritt genom glomeruli och reabsorberas nästan fullständigt i tubuli.
Därför förväntas morgonurin från en frisk person innehålla en låg halt av glukos,
mindre än 1 mmol/L. Avvikelse från detta är dock vanliga och behöver inte innebära
sjukdom. Exempelvis ses ofta ökad glukosutsöndring under slutet av graviditeten.
Vid blodglukosnivåer över ca 10 mmol/L överskrids den renala (tubulära) tröskeln. I
de flesta fallen beror detta glukosuri sekundär till ökad blodglukoshalt.
Njurtröskeln kan dock öka vid minskad glomerulär filtration, t.ex. vid
hjärtinkompensation och hypertoni. I dessa fall kan uringlukosökningen saknas trots
hög blodglukoshalt. Tvärtom kan en nedsatt tubulär reabsorption ge en renal
glukosuri trots normal blodglukoshalt. Detta ses t.ex. vid Fanconi-syndrom.
Indikationer
Orienterande undersökning av stickprovsurin med avseende på glukos. Uringlukos
har använts som ett mått på blodglukoskoncentrationen. Glukos i urin kan dock inte
användas för att bekräfta diabetes mellitus för detta krävs fP-Glukos
Teststickan
Reaktionsprincip
Reaktionen på teststickan är enzymatisk. Reagensstickans fält är impregnerat med
reagensen: glukosoxidas, peroxidas och en färgindikator. Under medverkan av
luftens syre oxiderar glukosoxidasen förefintlig glukos till glukonsyra och väteperoxid
som mellanprodukter. Tillsammans med peroxidas oxiderar den så bildade
väteperoxiden kaliumjodidkromogenen till en grön eller brun färg.
Utförande
Doppa en sticka innehållande glukosindikatorfält, stryk av överskottsurinen mot
kärlets kant. Avläs svaret efter angiven tid:30 sek.
Bedömning
Då glukosoxidas är specifikt för glukos, ger andra sockerarter ingen förändring.
Under patologiska förhållanden är det i första hand glukos som man vill påvisa, men i
sällsynta fall även andra kolhydrater.
Felkällor
Falskt positiv: I sällsynta fall kan oxiderande ämnen såsom rengöringsmedel i
provtagningskärl eller när urinen samlats i tomma läskedrycksflaskor.
Falskt negativ
Efter intag av mycket höga doser Vitamin C eller där urinen förvarats under längre tid
i rumstemperatur alternativt att gamla stickor använts.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
12
U-Acetoacetat, ”ketonkroppar”
Medicinsk bakgrund
Ketonkropparna utgörs av acetoacetat (acetättiksyra) betahydroxysmörsyra och
aceton. Ketonkroppsbildningen sker uteslutande i levern där triglycerider bryts ned till
fria fettsyror. De två avgörande faktorerna för ketonkroppsbildningen är tillgången på
fria fettsyror i plasma och transport av fettsyrorna från hepatocytens cytoplasma in i
mitokondrierna. Dessa två faktorer står under inflytande av insulin och glukagon. Vid
bl. a. svält och obehandlad diabetes leder den höga glukagon/insulinkvoten till ökad
fettsyranedbrytning i levern som ger överskott av acetyl-CoA och bildning av
ketonkroppar. Ketoner kan tillgodose större delen av hjärnans energibehov och
därmed avsevärt minska kroppens glukosbehov.
En ökad mängd ketonkroppar signalerar ofta ett ökat insulinbehov eller att en
komplikation i form av t.ex. infektion, stress eller kräkningar tillstött. Under normala
förhållanden förekommer ketonkropparna i ringa mängd i blodet och utsöndras i
obetydliga mängder i urinen.
Indikationer
Används i första hand som screening-test vid kontroll av diabetes patienter.
Analysprincip
Acetoacetat ger en röd färgning med nitriprussidnatrium i alkalisk lösning.
Bedömning
Vid diabetesmisstanke är det den starkt positiva reaktionen som är väsentlig att
observera. Behandlade och välinställda diabetiker kan uppvisa svagt positiv reaktion.
Ketonuri kan också finnas vid andra sjukdomar, t.ex. vid hypertyreos genom ökat
ämnesomsättning, vid Cushings syndrom genom glykokortikoideffekt etc. Vidare
leder feber (ökat ämnesomsättning) och bristfällig tillförsel av kohydrater såsom vid
anorexia nervosa och andra former av svält samt kräkningar till ketonuri.
Felkällor
Ett antieptileptikum, valproinsyra finns i urinen som ketosyror och kan ge falskt positiv
reaktion. Svagt positiv reaktion kan ibland ses hos icke –diabetiker efter fasta.
tU-Albumin
Lätt ökad utsöndring av albumin kallas för låggradig hyperalbuminuri
(mikroalbuminuri). För att påvisa mikroalbuminuri samlas urin över natten och
analyseras som tU-Albumin. Denna analys används främst för att följa ev. njurskada
till följd av sjukdom såsom diabetes eller njurskada sekundärt till behandling med
läkemedel. För vidare beskrivning av tU-Albumin se flik 9 avsnitt ”Analysverksamhet
inom primärvården”.
U-Albumin/kreatinin index
Analysen utförs helts i morgonurin och är ett enklare sätt att mäta graden av
albuminuri.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
13
Plasmalipoproteiner
Omsättningen av lipoproteiner
Triglycerider och kolesterol transporteras i plasma i form av komplex med
apolipoproteiner (se Tabell 1.). Dessa utgör viktiga strukturkomponenter i
lipoproteinerna. Dessutom kan de en enzymaktiverande eller receptorbildande
funktion.
1. Exogen lipidtransport
Ca 100-150 g triglycerider och 0,3-0,7 g kolesterol intas med födan varje dag. De
absorberande lipiderna förpackas i kylomikroner och når blodet vid lymfan. I
vävnaderna hydrolyseras triglyceriderna av lipoproteinlipas och tas sedan upp för
lagring, Den resterande kolesterolrika kylomikronpartikeln tas upp av levern via
specifika receptorer.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
14
2. Endogen lipidtransport
Levern syntetiserar VLDL som innehåller triglycerider och kolesterol. Triglyceriderna
spjälkas perifert av lipoproteinlipas och VLDL-partikeln omvandlas därigenom via IDL
och LDL som utgör den viktigaste kolesterolinnehållande lipoproteinfunktionen vid
fasta. LDL tas upp intracellulärt med hjälp av specifika receptorer (LDL-receptorer).
Cellernas behov av kolesterol är relativt konstant och upptaget av LDL-kolesterol
regleras genom expressionen av LDL-receptorer.
Tabell 1. Plasmaproteinernas egenskaper
Benämning
Elektroforetisk
mobililtet
Densitet, g/ml
Diameter, nm
Viktsandel, %
Protein
Fosfolipid
Triglycerid
Kolesterol
Biologisk T½
Kylomikroner
VLDL
IDL
LDL
HDL
<0,94
>100
Pre-beta
0,94-1,006
30-90
beta
1,006-1,019
35
beta
1,006-1,063
20
alfa
1,063-1,21
8-12
2
3-10
75-85
(apoB, apoC,
apoE)
5-15 min
8
15-20
50-75
(apoB)
20
24
19
(apoB)
25
25
10
apoB
50
30
3
apoAI
5-15 min
2-6 min
3-4 d
4-5 d
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
15
Lipoproteinbestämning
Flera faktorer påverkar resultatet av lipidbestämningarna och måste därför beaktas
för tolkning av värdena, bl a:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Kroppsläget: sängläge sänker plasmaproteinhalten med 8-10%
Venös stas: ökar plasmaproteinhalten
Fasta
Metodfelet (precisionen): CV% < 3%
Biologisk variation: ca 6-8%
Kolesterolintaget
Hormoner: tyroxin, östrogener, steroider
Inflammatorisk reaktion (hjärtinfarkt, RA)
Alkoholkonsumtion
Fysisk aktivitet
Läkemedel
Lipoproteinnivåerna kan bestämmas efter ultracentrifugering. Detta är dock en metod
främst använd i vissa forskningssammanhang. Dessa metoder kombineras alltid med
inspektion av ett kylskåpsförvarat serumprov.
1. Fraktionerad kolesterolbestämning:
[total kolesterol]=[VLDL kol]+[LDL kol]+[HDL kol]
Totalt serumkolesterol och triglycerider (TG) mätes
HDL-kolesterol mätes efter att övriga serumlipoproteiner har utfällts med te x dextransulfatmagnsiumsulftat
LDL-kolesterolkoncentrationen beräknas sedan genom Friedewalds empiriska formel:
[LDL kol]+[total kol]-[HDL kol]-[TG/2,2]
S-Kolesterol och S-Triglycerider mäts med enzymatiska metoder.
2. Apolipoproteinbestämningar
Bestämning av ApoA1 och ApoB sker vanligen genom immunkemiska, automatiserade
metoder.
Analysprinciperna varierar mellan olika laboratorier varför referensvärdena kan variera.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
16
3. Inspektion av serumprov
Görs efter förvaring i kylskåp minst 18 timmar. Följande fyra huvudtyper kan iakttagas.
P-Lipoproteinfraktioner, typfall
Som komplement vid bedömningen kan man utnyttja elektroforetisk separation av
lipoproteinerna.
N=normal
IIA, IIB, IV, V = enligt Fredricksson
Klassifikation enligt Fredricksson.
Klass enl Fredricksson lipidfraktion som är
ökad
I
chylomikroner
lipider (ökade)
triglycerider
apolipoproteiner som är
ökade
-
II A
LDL
kolesterol
apoB
II B
LDL + VLDL
kolesterol
triglycerider
apoB
IV
VLDL
triglycerider
-
V
chylomikroner + VLDL
triglycerider
-
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
17
Lipoprotein (a), Lp (a)
Lp (a) är ett glykoprotein som är bundet till en LDL partikel. In vitro kan man påvisa
Lp (a) via immunkemisk teknik genom analys ett ovanligt apolipoprotein, apo (a).
In vivo binds apo (a) medels en disulfidbindning till apolipoprotein B 100 (apo B 100)
på LDL partikeln. Lp (a) har en likhet i aminosyresekvens med plasminogen och har
proteasaktivitet. Trots sin likhet i struktur har den inte plasminogenaktivitet utan
konkurrerar istället dels med plasminogenets bindning till fibrin, dels med
plasminogenreceptorer samt streptokinas-medierat-aktivering av plasminogen och
även med den vävnadsplasminogenaktivator-medierade upplösningen av
fibrinkoaglet. Höga halter av Lp (a) främjar på så sätt ev. bildning av tromboser. Lp(a)
ses i kärlens intima ffa i aterosklerotiska kärl. En ökad halt Lp(a) i blodet (>300 mg /L)
anses vara en oberoende riskfaktor för hjärt- kärl sjukdom och ischemisk
hjärnsjukdom. (hjärtinfarkt, hjärntromboser).
Lp(a) bildas till största del i levern och dess fysiologiska funktion är okänd.
Hos friska är blodhalten av Lp(a) genetiskt bestämd. Lp (a) kan till skillnad från andra
lipoproteiner inte påverkas i någon större utsträckning av kostomläggning eller
lipidsänkare, istället skall andra riskfaktorer minimeras så långt det går.
Vid sjukdomar såsom kronisk njursvikt och RA ses ökade halter, vid levercirrhos låga
halter Lp(a) i blodet.
Medicinska beslutsgränser vid bedömning av lipidrubbningar
Vid bedömning av lipidrubbningar i första hand är medicinska beslutsgränser och inte
referensintervallsgränser som ligger till grund för behandlingsrekommendationer.
Enligt Information från Läkemedelsverket 1:2005 (se bilaga), är följande nivåer
önskvärda:
Önskvärd nivå
Kolesterol <5,0 mmol/L (vid mycket hög kardiovaskulär risk <4,5 mmol/L)
LDL-kolesterol <3,0 mmol/L (vid mycket hög kardiovaskulär risk <2,5 mmol/L)
Indikatorer för ökad risk
Triglycerider >1,7 mmol/L
HDL-kolesterol <1,0 mmol/L för män, samt <1,3 mmol/L för kvinnor
Vid diabetes och samtidig hjärtkärlsjukdom anges i flera behandlings-PM att LDLkolesterol ska vara < 2,0 mmol/L. För adekvat riskbedömning skall kolesterol vägas
samman med andra riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom i ett
riskskattningsinstrument, t ex SCORE. I SCORE ingår kön, ålder, rökning, systoliskt
blodtryck och serumkolesterol. Genom att ta hänsyn till dessa fem faktorer kan
tioårsrisken för kardiovaskulär död beräknas.
Apolipoproteiner kan ha värde för riskbedömningen i fall när konventionell lipidprofil
med totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och triglycerider inte ger
tillräckligt klart beslutsunderlag. Förhöjd Apo B/Apo A1-kvot (kvinnor ≥ 0,6; män ≥
0,7) indikerar förhöjd risk för aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
18
Livsstilsbetingade hyperlipidemier och hyperlipidemier som är sekundära till andra
sjukdomar är vanliga orsaker till förhöjda blodfetter. Ärftliga former av
blodfettsrubbningar är betydligt ovanligare, t.ex. familjär hyperkolesterolemi som i
heterozygot form förekommer med en prevalens på ca 0,2%.
Sekundär hyperlipoproteinemi
Tillstånd där förhöjda lipidvärden
är vanligt
Diabetes mellitus
Hypotyreos
Njurinsufficiens (speciellt nefros)
Leversjukdom (speciellt kolestas)
Inflammation
Utreds med följande
laboratorieanalyser
fP-Glukos
TSH, fritt T4
Kreatinin, U-Albumin
ALAT, ASAT, GT, ALP, bilirubin
Blodstatus, CRP, SR
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
19
Biokemisk diagnostik av akut hjärtinfarkt
Vid myokardskada läcker olika proteiner ut från hjärtmuskelcellerna. Ökade
koncentrationer i serum, plasma eller blod av en eller flera sådana biokemiska
markörer, tillsammans med typiska symptom och EKG-förändringar ligger till grund
för diagnosen akut hjärtinfarkt. Utvecklingen har lett till alltmer sensitiva och specifika
markörer. Katalytisk aktivitetsbestämning av aspartataminotransferas (ASAT),
laktatdehydrogenas (LD) och kreatinkinas (CK) har i dag lagts ned som
infarktmarkörer, till förmån för modernare analyser.
Kreatinkinas B katalytisk aktivitet (CKB kat) har ersatts med immunkemisk mätning
av massakoncentrationen av kreatinkinas MB (CKMB mass). CKMB mass är både
känsligare och mer specifik än CKB kat för detektion av hjärtmuskelskada, men
eftersom CKMB även finns i skelettmuskel är inte heller CKMB mass en helt
hjärtspecifik analys.
De hjärtspecifika troponinerna, troponin T (cTnT) och troponin I (cTnI), är proteiner
som ingår i det myofibrillära troponinkomplexet (troponin-T, -I, -C) och deltar i
regleringen av muskelns kontraktion. cTnT och cTnI har unika aminosyrasekvenser,
som gör att man kan skilja dem från skelettmuskulaturens troponin T och troponin I.
cTnT och cTnI är dessutom ännu känsligare analyser än CKMB mass och man kan
med cTnT och cTnI upptäcka små hjärtskador hos patienter med instabil angina
pectoris då andra infarktmarkörer kan vara normala. Denna patientgrupp har en
sämre prognos än patienter med instabil angina och normala troponiner. Efter en
hjärtinfarkt kvarstår troponinerna förhöjda länge (upp till 3 veckor för cTnT) och såväl
sensitivitet som specificitet är bättre än för LD vid sen diagnostik.
Myoglobin anses vara en av de markörer som stiger tidigast vid akut hjärtinfarkt; den har
dock en låg specificitet då skelettmuskulaturen innehåller mycket myoglobin. Med nya
högkänsliga metoder ökar cTnT och cTnI lika tidigt som myoglobin vid akut hjärtinfarkt.
CKMB2/CKMB1, fatty acid-binding protein (FABP) och glycogen phosphorylase BB
(GPBB) är exempel på andra tidiga markörer som är under klinisk utvärdering.
Vid tolkning av biokemiska hjärtinfarktmarkörer är kunskapen om deras
koncentrationsförändringar över tiden viktig. Begreppet ”diagnostiskt tidsfönster”
avser det tidsintervall efter symptomdebuten då markören kan förväntas vara förhöjd
och därmed användbar för infarktdiagnostik.
Rekommenderade markörer
De analyser som rekommenderas vid hjärtinfarktdiagnostik är i första hand cTnT eller
cTnI. Om dessa inte finns tillgängliga kan CKMB mass användas. För mätning av
cTnT finns bara en metod, medan det för cTnI finns fler än tio olika metoder. De ger
alla olika resultat och det kan skilja upp till fem gånger mellan den metod som ger
lägst och högst värde. Ett internationellt arbete pågår för att standardisera cTnI
metoderna.
För diagnosen akut hjärtinfarkt rekommenderas för troponinerna och CKMB mass en
beslutsgräns som motsvarar 99:e percentilen ur värden från en referenspopulation,
förutsatt att metodens variationskoefficient (CV) vid denna koncentration är ≤10%.
Om så inte är fallet, används den koncentration där metoden har en CV på 10% som
beslutsgräns.
Eftersom cTnT och cTnI är så känsliga markörer, ökar de inte bara vid akut
hjärtinfarkt beroende på myokardischemi. Förhöjt cTnT och cTnI har också
rapporterats
vid
trauma,
sepsis,
myosit,
kardiomyopati,
hjärtsvikt,
vänsterkammarhypertrofi, med flera andra tillstånd som på olika sätt kan påverka
hjärtmuskulaturen.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
20
Vid förhöjt cTnT och cTnI skall således alltid hjärtmuskelskada misstänkas, men det
är inte alltid som hjärtmuskelskada orsakas av akut hjärtinfarkt! Med nya högkänsliga
troponinmetoder kan även måttlig fysisk ansträngning medföra lätt troponinökning
hos i övrigt friska individer. Mekanismerna bakom denna troponinökning är inte helt
klarlagda men anses sannolikt avspegla en benign process.
Vid dialysbehandling pga kronisk njursvikt har upp till ca 50-70% av patienterna
konstant förhöjt cTnT och ca 5-30% förhöjt cTnI, utan tecken på akut hjärtinfarkt.
Orsaken till detta är inte helt klarlagd men för cTnT finns samband med
vänsterkammarhypertrofi och förekomst av kronisk ischemisk hjärtsjukdom. Förhöjt
cTnT hos dialyspatienter innebär också en ökad mortalitetsrisk.
Exempel på förändringar av cTnT, CKMB mass och Myoglobin vid
en typisk hjärtinfarkt
Koncentrationsförändringar i serum för olika markörer
vid akut hjärtinfarkt
Relativ koncentration. Diskriminator=1
160
cTnT
140
CKMB mass
Myoglobin
120
100
80
60
40
20
50
44
38
32
26
20
18
14
8
4
3
0
0
Timmar efter smärtdebut
Diskriminator: respektive analys diagnosgräns för akut hjärtinfarkt
Förloppet för CK och CKB kat liknar mycket det för CKMB mass men de relativa
ökningarna är mindre och koncentrationsökningen ses inte riktigt lika tidigt efter
symptomdebuten.
Vid små cTnT och cTnI ökningar som t ex hos vissa patienter med instabil angina
pectoris, kan troponinkoncentrationerna normaliseras redan inom ett till två dygn.
Patienter med instabil angina pectoris och förhöjt cTnT eller cTnI har sämre prognos
än patienter med instabil angina pectoris och normala troponinvärden. Med
användningen av allt känsligare troponinmetoder, kommer fler av dessa patienter att
få diagnosen akut hjärtinfarkt.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
21
Egenskaper hos biokemiska markörer för diagnostik av akut
hjärtinfarkt
Protein
Molkylmassa,
kDa
Biologisk
T½
Förekomst
Intracellulär
lokalisation
Kreatinkinas MB
(CKMB)
Hjärtspecifikt
troponin T (cTnT)
86
12-15 tim
cytoplasma
37
2 tim
hjärtmuskel,
skelettmuskel
hjärtmuskel
Hjärtspecifikt
Troponin I (cTnI)
22
?
hjärtmuskel
Myoglobin
18
10-15 min
hjärtmuskel,
skelettmuskel
6-8% i cytoplasma
resten
strukturbundet
3-8% i cytoplasma
resten
strukturbundet
cytoplasma
Markör
Diagnostiskt tidsfönster,
timmar
Egenskaper
cTnT
8-72
cTnI
8-72
CKMB mass
Myoglobin
8-24
4-12
Hög sensitivitet och mycket hög specificitet,
brett tidsfönster
Hög sensitivitet och mycket hög specificitet,
brett tidsfönster
Hög sensitivitet och specificitet
Tidig stegring, hög sensitivitet, låg
specificitet, smalt tidsfönster
Med högkänsliga troponinmetoder finns protokoll för att med stor sannolikhet
utesluta akut hjärtinfarkt redan 3 timmar efter ankomst till sjukhus.
Markör
Tid till initial
stegring,
timmar
Tid till
toppvärde,
timmar
Normalisering,
dygn
Egenskaper
cTnT
3-9
12-24
7-21
cTnI
3-9
10-20
4-8
CKMB mass
3-9
12-20
2-3
Myoglobin
1-4
6-12
18-36 timmar
CK
4-8
12-24
3-4
ASAT
12
24-36
3-5
LD/LD1
24-48
3-6 dygn
8-14
Hög sensitivitet
och mycket hög
specificitet
Hög sensitivitet
och mycket hög
specificitet
Hög sensitivitet
och specificitet
Tidig stegring, hög
sensitivitet, låg
specificitet
Hög sensitivitet,
låg specificitet
Låg sensitivitet
och specificitet
Sen stegring,
långsam
normalisering
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
22
Diagnostiska tidsfönster för olika hjärtinfarktmarkörer
Läkartidningen 1998;95:3034-8
I figur 2 visas sensitivitet med konventionella (mindre känsliga)
troponinmetoder. Högkänsliga metoder för troponiner har dock lika hög eller
högre sensitivitet jämfört med myoglobin för att diagnostisera akut hjärtinfarkt
tidigt efter symtombdebuten. I Sverige används idag högkänslig metod för
troponin T medan det för troponin I förekommer både högkänsliga och
konventionella metoder.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
23
Uppdaterade diagnoskriterier AMI– RIKS-HIA 090506
Akut hjärtinfarkt (I21.0 - I21.9)
• Minst ett troponin värde över beslutsgränsen# för aktuell metod och där
upprepade (minst 2 med minst 6 timmars intervall) troponinbestämningar visar ett
stigande eller sjunkande förlopp*
Plus minst ett av följande:
- Typiska symtom: bröstsmärta av ischemisk karaktär under mer än15 minuter
eller lungödem utan annan rimlig förklaring
- Utveckling av patologisk Q-våg i minst 2 EKG-avledningar (duration >0,03 sek
och >25 % av R-vågs amplitud)
- Nya ischemiska EKG-förändringar (nya ST-T-förändringar / nytt LBBB)
- Bilddiagnostiskt bevis för nytillkommen förlust av viabelt myocardium eller ny
regional väggrörelsestörning
• Typiska symtom och ST-höjning och avsaknad av möjligheter till fortsatt
diagnostik
• Myokardnekros eller koronartrombos vid obduktion med en ålder motsvarande
symtom
# beslutsgränsen för den aktuella troponin-metoden definieras som den nivå som är
högst av 99:e percentilen hos friska kontroller eller 10% total CV.
* vid värden nära beslutsgränsen bör ökningen eller sänkningen vara >50% mellan
lägsta och högsta värdet
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
24
Tillverkare
Plattform
Abbott
Diagnostics
Architect
Siemens
ADVIA
Centaur
Dimension
Tropon 99:e perc.
in
gräns
I / T µg/L
(ng/L)
I
0,028
(28)
10 % total CV
konc.
µg/L (ng/L)
0,032
(32)
I
0,04
0,03
(40)
(30)
I
0,07
0,14
(70)
(140)
Immulite
I
0,22
0,33
(220)
(330)
Stratus CS
I
0,07
0,06
(70)
(60)
Beckman Coulter Access
I
0,04
0,04*
(40)
(40)
Ortho Clinical
Vitros ES
I
0,034
0,034
Diagnostics
(34)
(34)
Roche
4th gen TnT
T
0,01
0,03
Diagnostics
(10)
(30)
hs TnT
T
0.014
0.013
(14)
(13)
* “claim” under bedömning hos FDA, beslut väntas dec 2010
Reinfarkt I22.0-I22.9
Ny infarkt inom 4 veckor från första insjuknandet.
Definieras på samma sätt som akut hjärtinfarkt ovan.
Vid tidig reinfarkt med förhöjd markörnivå redan vid
återinsjuknandet krävs ny stegring och högsta värde >50 % över utgångsnivån för
diagnos.
Provtagning med en markör med kort tidsfönster (CKMB) underlättar diagnostiken vid
misstanke på reinfarkt under de första 1-2 veckorna.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
25
Natriuretiska peptider
Biokemisk bakgrund
Vid allvarlig hjärtsvikt sker en neurohormonell aktivering varvid de vasokonstriktiva
hormonerna mobiliseras via ökad sympaticustonus när hjärtat blir sämre. Vid
hjärtsvikt töms hjärtats depot av noradrenalin och sensitiviteten av hjärtats neurohormonella β-receptorer minskar. Sympaticus stimulerar renin-angiotensin-systemet
via njurarna med stigande koncentration av angiotensin II som i sin tur ger
kärlkontraktion och ökning av antidiuretiskt hormon och aldosteron. Dessa ändringar
är kompensatoriska och tenderar att upprätthålla blodtrycket och hjärtats minutvolym
via kärlkontraktion och retention av vatten och natrium. Detta leder till ökande
blodvolym.
Med stigande hjärtsvikt får denna hormonella aktivering biverkningar i form av ödem
och är en stor belastning för hjärtat p. g. a. kontraktion och ökad blodvolym. Som
motregulator frigörs då natriuretiska peptider från hjärtat. Det finns fyra natriuretiska
peptider: ANP, BNP, CNP och DNP (se tabell 1). Det är bara ANP och BNP som
frisätts från hjärtat och har direkt inverkan på blodtrycket och natriumbalansen (se
tabellerna 1 och 2).
Tabell 1.
Familjen "Natriuretiska peptider"
•
ANP: atrial natriuretic peptide ("natriuretisk förmakspeptid"). Insöndras framför allt
från förmaken men även från kamrarna.
•
BNP: brain natriuretic peptide ("natriuretisk kammarpeptid"). Insöndras framför allt
från kamrarna.
•
CNP: Bildas framför allt i hjärna, men även i kärlendotel.
•
DNP: Dendroaspis natriuretic peptide besläktad med ANP, BNP och CNP.
•
Tabell 2.
De natriuretiska peptidernas biologiska funktioner
ANP, BNP
Motregulatoriska hormoner mot renin-agiotensinsystemet samt hämmar sympaticustonus
• insödras vid
− ökning av blodvolym
− ökat tryck på hjärtat
• sänker insöndringen av renin, angiotensin II, aldosteron, katekolaminer, endotelin-I
• antagonister till angiotensin II vad avser
− kärltonus
− aldosteroninsöndring
− renal återresorption av natriumjon och vatten
• hämmar sympaticustonus genom centralnervösa och perifera effekter
• kan hämma den mitogena effekten av vissa tillväxtfaktorer
CNP
• Reglering av kärltonus.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
26
Blodanalyser av ANP och BNP
Strukturellt uppvisar de natriuretiska peptiderna stora likheter. De bildas från
propeptider genom inverkan av endoproteas. Detta resulterar i en biologiskt aktiv
natriuretisk peptid samt i ett biologiskt inaktivt N-terminalt (NT) fragment. BNP,
proBNP, ANP och proANP har i olika studier visats vara användbara vid diagnostik
av hjärtsvikt men det är i första hand BNP och NT-proBNP som används i klinisk
rutinverksamhet.
En förutsättning för klinisk användning av kliniskt kemiska analyser är att analyten är
stabil från provtagning till analysbestämning. In vitro är BNP stabilare än ANP. BNP
har kliniskt acceptabelt stabilitet i ocentrifugerade blodprover som tagits i plaströr
med EDTA. NT-proBNP är ännu mer stabilt och kan tas i vanliga glasrör.
Klinisk användning
Det största värdet av BNP och NT-proBNP är för att utesluta hjärtsvikt och analyserna
rekommenderas som rutin vid diagnostik av hjärtsvikt (Information från Läkemedelsverket
1:2006). Normala koncentrationer av BNP och NT-proBNP utesluter med stor sannolikhet
hjärtsvikt. Förhöjda koncentrationer bör föranleda fortsatt utredning med ekokardiografisk
undersökning. Analyserna BNP och NT-proBNP anses vara ungefär likvärdiga och det finns
inte underlag för att rekommendera den ena metoden framför den andra. Ur praktisk
synvinkel har NT-proBNP fördelen att vara relativt stabil och prover kan förvaras i
rumstemperatur flera dagar, medan BNP är mindre stabil och måste analyseras inom 24
timmar eller tidigare beroende på metod.
Huvudindikationer för beställning av BNP eller NT-proBNP
•
•
•
Symtom/fynd förenliga med hjärtsvikt
Nedsatt vänsterkammarfunktion utan kliniska symtom
Utredning av oklar andfåddhet
Normala koncentrationer talar starkt mot hjärtsvikt och negativt prediktivt värde (NPV) är 95100 %. Det innebär att i ca 95-100 fall av 100 fall med normal koncentration av BNP eller NTproBNP, så har patienten inte hjärtsvikt.
Positivt prediktivt värde (PPV) är betydligt lägre och varierar i olika studier mellan 10-80 %,
dvs. många patienter med förhöjt BNP och NT-proBNP har inte hjärtsvikt enligt gällande
kriterier. Förhöjt BNP och NT-proBNP kan alltså orsakas av andra tillstånd än hjärtsvikt.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
27
Andra faktorer än hjärtsvikt som kan ge höjda koncentrationer av BNP
och NT-proBNP
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Stigande ålder
Kvinnligt kön
Annan hjärtsjukdom
Akut kranskärlssjukdom
Takyarytmier, inkl. förmaksflimmer
Klaffel, t ex aortastenos, mitralisinsufficiens
Kardiomyopati
Vänsterkammarhypertrofi
Hypertoni
Lungsjukdom, lungemboli, pulmonell hypertension
Njurinsufficiens
”Critical illness”
Tyreotoxikos
Faktorer som kan ge sänkta koncentrationer av BNP och NT-proBNP
•
•
•
•
ACE-hämmare (ACE-I), angiotensin-receptor blockerare (ARB)
Betablockare (på lång sikt)
Diuretika
Obesitas
Diagnostisk algoritm vid hjärtsvikt enligt rekommendation från
Läkemedelsverket 2006
Misstänkt VK-dysfunktion
pga. fynd vid undersökningar
Misstänkt hjärtsvikt
pga. symtom och fynd
Tag EKG samt blodprover för analys av
BNP och/eller NT-proBNP
Normalt utfall
Hjärtsvikt eller VK-dysfunktion
osannolik
Avvikande värde
Gör ekokardiografisk undersökning
Normal hjärtfunktion
Hjärtsvikt eller VK-dysfunktion
osannolik
Nedsatt hjärtfunktion
Kartlägg etiologi, grad, utlösande faktorer
och typ av hjärtfunktionsrubbning
Utökad utredning
(ex. koronarangiografi)
Välj behandling
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19
28
Prognos och behandlingsstyrning
Flera studier att visat att koncentrationerna av BNP och NT-proBNP är korrelerade med
graden av hjärtsvikt. Mortaliteten och risken för sjukhuskrävande hjärtsviktvård ökar med
ökande nivåer av dessa natriuretiska peptider. Det finns också studier som visar att BNP och
NT-proBNP kan vara av värde vid monitorering och behandlingsstyrning av
hjärtsviktpatienter. En effektiv hjärtsviktbehandling sänker koncentrationerna av BNP och
NT-proBNP.
VT 2013 Diabetesdiagnostik, lipidstatus, biokemiska hjärtinfarktmarkörer, reviderat, CL, DL, 2013-02-19