Tillväxt – GH – IGF-1

Tillväxt – GH – IGF-1
Niklas Andersson
Sektionen för endokrinologi
Avdelningen för internmedicin
©2007 [email protected]
NA05-1
BEN OCH TILLVÄXT
• Benmorfologi
• Benbildning
Intramembranös
Endochondral
• Benremodellering
• Bentillväxt
Tillväxtplattan
Reglering
• Hormoner
Thyroidea Hormon
GH/IGF-1
Könshormoner
NA05-2
BEN OCH TILLVÄXT
• Benmorfologi
• Benbildning
Intramembranös
Endochondral
• Benremodellering
• Bentillväxt
Tillväxtplattan
Reglering
• Hormoner
Thyroidea Hormon
GH/IGF-1
Könshormoner
NA05-3
1
Benvävnad
• 50-70% Oorganiskt material (mineral)
Calciumhydroxyapatit
Stabilitet-Styrka
• 20-40% Organiskt material (extracellulär matrix)
Flexibilitet
98 % Type I Kollagen
osteonectin, proteoglykaner, phosphoproteiner
• 5-10%
Vatten
• <3%
Fett
NA05-4
Skelettet
Funktion:
• Axial
• Appendiculär
2 typer av ben
Trabekulärt ben
• Kortikalt ben
rörelse
mineral homeostas
hemopoiesis
kotor, skallen, platta ben
långa rörben
epifys
metafys
diafys
20% svampigt
metabolt aktivt
ändarna på rörben, kotor
80% kompakt
NA05-5
Trabekulärt vs Kortikalt
Två makroskopiskt olika vävnader
Samma celler och matrix men
strukturella och funktionella
skillnader
Kortikalt Kompakt ben
mekanisk styrka
Trabekulärt ben (spongy)
metabolisk aktivitet
mekanisk styrka
Trabekulärt ben
Kortikalt ben
NA05-6
2
Trabekulärt – ”spongy”
Kortikalt – ”kompakt”
Trabekulärt
Kortikalt
20%
80%
50%
50%
4
2
20
4
Andel av skelettet
Andel av benomsättning
Ben mot yta (mm2/mm3)
Nybildat ben per år (%)
NA05-7
Relative proportions of cortical (compact) and trabecular
(cancellous) bone in different parts of the skeleton.
(Primer on the Metaboloc Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 5:th Ed.,
American Society for Bone and Mineral Research, Washington DC, 2003)
NA05-8
Benceller
Osteoblast
bildar ben (formation)
styr benmetabolism
syntetiserar osteoid
mesenkymalt ursprung
Osteocyt
utdifferentierad osteoblast
finns i mineraliserat ben
mechanoreceptorfunktion
Osteoklast
bryter ner ben (resorption)
finns: kortikalt:
cutting cone
trabekulärt:
Howship´s lacunae
hemopoetiskt ursprung
flera kärnor
NA05-9
3
OB
OB
OB
OB
OB
OB
OB
OB
40X
NA05-10
Benceller
Osteoblast
bildar ben (formation)
styr benmetabolism
syntetiserar osteoid
mesenkymalt ursprung
Osteocyt
utdifferentierad osteoblast
finns i mineraliserat ben
mechanoreceptorfunktion
Osteoklast
bryter ner ben (resorption)
finns: kortikalt:
cutting cone
trabekulärt:
Howship´s lacunae
hemopoetiskt ursprung
flera kärnor
NA05-11
OB
C
C
C
C
OB
NA05-12
OB
OB
OB
OB
OC
20X
4
Benceller
Osteoblast
bildar ben (formation)
styr benmetabolism
syntetiserar osteoid
mesenkymalt ursprung
Osteocyt
utdifferentierad osteoblast
finns i mineraliserat ben
mechanoreceptorfunktion
Osteoklast
bryter ner ben (resorption)
finns: kortikalt:
cutting cone
trabekulärt:
Howship´s lacunae
hemopoetiskt ursprung
flera kärnor
NA05-13
OSTEOCLAST
40X
NA05-14
OSTEOCLAST
NA05-15
40X
5
OSTEOBLAST
Härstammar från samma stamceller som:
Kondroblaster (broskceller)
Adipocyter (fettceller)
Myoblaster (muskelceller)
Syntes av kollagen + grundsubstans
100-400 st/formationsställe
Slutstadie av osteoblast´:
1) OSTEOCYT
Inkorporeras i benet under benformation
Känner ev. av mekanisk påverkan / stress
2) ”LINING CELL”
NA05-16
Gemensam Mesenkymal Stamcell för Osteoblaster,
Kondrocyter, Myoblaster, Adipocyter
Sox9
NA05-17
Core Binding factor 1a (Cbfa1) inaktivering blockerar benbildning
Cbfa1 krävs för både intramembranös och endokondral benbildning
NA05-18
6
Osteoblast differentiering
TG:
KO:
Bentillväxt
Benbildning
TG: Osteosarcoma
KO: Osteopetros
NA05-19
OSTEOKLAST
• Multinukleär (4-20 kärnor)
• ”Ruffled border”
• Surt pH i ”bone-resorbing compartment”
• Syntes av lysosomala enzym och collagenase
• 1-2 st/resorptionsställe
• Härstammar från:
Hematopoetiska celler
Monocyt/Makrofag linjen
NA05-20
Osteoklast differentiering
RANK/RANKL/OPG systemet
Vit D, PTH
M-CSF
Differentiering
Preosteoklast
Osteoklast
RANK
OPG
RANKL
Signal
PTH Æ Cbfa1
Cytokiner
(IL6, TNF-α), PGE2
Osteoblast
(Yasuda et al, PNAS 1998)
NA05-21
7
OPG, RANK och RANKL KNOCK-OUT (KO) FENOTYPER
RANKL KO
OPG KO
-/-
+/+
Osteopetros
Osteoporos
RANK KO
Osteopetros
NA05-22
BEN OCH TILLVÄXT
• Benmorfologi
• Benbildning
Intramembranös
Endochondral
• Benremodellering
• Bentillväxt
Tillväxtplattan
Reglering
• Hormoner
Thyroidea Hormon
GH/IGF-1
Könshormoner
NA05-23
Intramembranös benbildning
(bla calvariet, mandibeln, maxillan)
Mesenkymala celler vandrar till stället där ben ska bildas
(FGFs, BMPs, PTHrP, och transkriptionsfaktorer Cbfa1)
Cellerna kondenserar
Osteoblaster utvecklas
Osteoid (ECM) utsöndras (kollagen oregelbundet)
Mineral (fördröjt, fläckvis calcifiering) bygger på Æ ”vävt ben” trabecula
Genomgår sedan remodellering (ARF) och bildar moget lamellärt ben
NA05-24
8
Endochondral benbildning (långa rörben)
Mesenkymala celler vandrar till stället där ben ska bildas (bla FGFs, BMPs, Cbfa1)
Mognar till prekondroblaster Æ kondroblaster
Osteoid (ECM) utsöndras. Kondroblaster inbäddas i brosk och blir kondrocyter
(prolifierar jmf osteocyt) Æ kondrocythypertrofi, mineralisering
Vaskularisering, osteoclastaktivering Æ primärt (1) och sekundärt
ossifieringscentrum (2) Osteoblaster utsöndrar än mer ECM Æ Calcifiering
2
1
NA05-25
BEN OCH TILLVÄXT
• Benmorfologi
• Benbildning
Intramembranös
Endochondral
• Benremodellering
• Bentillväxt
Tillväxtplattan
Reglering
• Hormoner
Thyroidea Hormon
GH/IGF-1
Könshormoner
NA05-26
Benremodellering
Ben är en dynamisk och levande vävnad med hög omsättning
• Anpassning till mekaniska förhållanden
• Byter ut gammalt ben mot nytt
• BMU (Bone Metabolic Unit)
• Ytan i trabekulära benet
• Harversians kanaler i kortikala benet (cutting cones)
• Trabekulärt har större omsättning än kortikalt
• Omsättningshastigheten minskar med åldern
NA05-27
9
Benremodellering
NA05-28
Remodelleringscykel (A-R-F)
Aktivering av preosteoklaster
Resorption (60 dagar)
Formation (160 dagar)
OC = Osteoklast
POB = Preosteoblast
OB = Osteoblast
NA05-29
Benremodellering
NA05-30
10
Remodellering i
trabekulärt
och kortikalt ben
”Cutting cone”
NA05-31
BEN OCH TILLVÄXT
• Benmorfologi
• Benbildning
Intramembranös
Endochondral
• Benremodellering
• Bentillväxt
Tillväxtplattan
Reglering
• Hormoner
Thyroidea Hormon
GH/IGF-1
Könshormoner
NA05-32
Tillväxtplattan
= Growth Plate
- endochondral benbildning
TRABEKULÄRT
BEN
KORTIKALT BEN
NA05-33
11
Germinala zonen:
Vilande, långsamt delande stamceller. Rekryteras
till
Proliferativa zonen:
snabb celldelning, differentierar ut till mogna
kondrocyter i
Hypertrofa zonen:
större pga ökad cytoplasmavolym (sväller upp)
Kalcifieringszon:
Kondrocyter i apoptos. Vävnad vaskulariseras
och invaderas av osteoblaster → benbildning
NA05-34
Tillväxtplattan
BLÅ
ROSA
BRUN
Broskmatrix
Mineraliserat ben
(Kollagen)
Benmärg
NA05-35
NA05-36
12
Endokrina och lokala faktorer som
påverkar tillväxtplattan
1. Thyroidea Hormon
Krävs för differentiering till hypertrofa celler
2. GH/IGF-1 (Tillväxthormon/Insulin-like Growth Factor 1)
Stimulerar proliferation av chondrocyter
3. Könshormoner (Östrogener och Androgen)
Ökad tillväxt via reglering av GH vid tillväxtspurt
Krävs för slutning av tillväxtplattan
4. Tillväxtfaktorer
TGF-β, FGF, IGF-1, BMP
NA05-37
MOLEKYLÄR REGLERING AV BROSKDIFFERENTIERING
Vortkamp et al Science 1996
IHH – Indian Hedgehog Koordinator OB, K
PTHrP – Parathyroid hormone related peptide
PTC - Patched
NA05-38
PTH/PTHrP RECEPTOR OCH LÄNGDTILLVÄXT
”Jansen’s metaphyseal
chondrodysplasia”
Shipani et al 1995 Science
• Konstitutivt aktiv
PTH/PTHrP receptor
• Försenad endochondral
benbildning
• Dvärg
• Samma fenotyp i möss
som överuttrycker
PTH/PTHrP receptorn
NA05-39
13
PTH/PTHrP RECEPTOR OCH LÄNGDTILLVÄXT
”Blomstrand
chondrodysplasia”
Jobert et al 1998 JCI
• Punktmutation i
PTH/PTHrP receptorn
• Ökad kondrocyt
differentiering
• ”Premature ossification”
• Samma fenotyp i möss
som saknar PTH/PTHrP
receptorn
NA05-40
Hormoner viktiga under utvecklingen
<2 år:
2 år → pubertet:
Pubertet:
Thyroideahormoner
GH/IGF-I
Könshormoner
NA05-41
Tillväxt av ben hos pojkar och flickor
• Män är 10 % längre än kvinnor
• Män har 25 % högre bendensitet än kvinnor
Två perioder av snabb tillväxt
• Spädbarnsåldern
• Puberteten
Varför blir män längre?
• Senare pubertet
• Längre tillväxtspurt
NA05-42
14
Peak Bone Mass
• Maximal benmassa
• Uppnås vid ~20 års ålder
NA05-43
ETHNICITY
NUTRITION
INTERACTION
GENETIC
FACTORS
ENVIRONMENTAL PHYSICAL
ACTIVITY
FACTORS
SMOKING
PEAK
BONE
MASS
NA05-44
Physical Activity a Strong Predictor of
Cortical Bone Size
Cortical BMC (mg/mm)
340
Cortical Thickness
Tibia
ABC
335
ABc
330
325
A
320
315
310
305
300
295
Sedentary 1st
2nd
3rd
4th
Quartiles of Amount of
Physical Activity (hrs/wk)
NA05-45
Cortical Thickness (mm)
Cortical BMC
Tibia
4,7
AB
AB
3rd
4th
Ab
4,6
4,5
4,4
4,3
Sedentary 1st
2nd
Quartiles of Amount of
Physical Activity (hrs/wk)
Lorentzon et al JBMR 2005
15
Mechanism of Physical Activity
on Bone Mass
Sedentary
Physically
Active
NA05-46
Lorentzon et al JBMR 2005
Bone Adaptation Requires ER-α
Control
Loading
WT
ERα
ERα-/-
Lee et al Nature 2003
NA05-47
Does Smoking Reduce Peak Bone Mass ?
• Smoking associated with lower PBM in
– Men (Valimaki, BMJ, 1994)
– In women (in some studies; Hopper&Seeman, NEJM, 1994)
• Twin study: 5-10% deficit in BMD in smokers at
menopause
– The GOOD study (1068 men, 18-20 yrs). The largest
cross-sectional study yet available on vBMD and smoking
1,16
1,14
1,12
Femoral Neck
aBMD-DXA
*
1,1
NA05-48
270
266
mg/cm3
g/cm2
1,2
1,18
262
258
Trabecular
vBMD-pQCT
*
254
250
Non- Smokers
smokers
Non- Smokers
Lorentzon et al 2005
smokers
16
Heridity – Bone Density & Fracture
• Daughters of women with osteoporosis have lower BMD
(PBM) of the lumbar spine and femoral neck (Seeman, 1989, NEJM)
• Daughters of women with hip fractures have lower
femoral neck BMD (Tabensky, JBMR, 2002)
NA05-49
Longitudinal Growth and Puberty
• The pubertal growth spurt is initiated due to the rise in
estradiol levels in both boys and girls, resulting in increases
in the pulsatile GH secretion (Riggs, Endo Rev 2002)
• Gender differences in longitudinal growth
• Boys have a 2-year longer pre-pubertal growth period
than girls
• Boys have a longer growth spurt (4 years) than girls
→ resulting in a 10% difference in adult stature between the
sexes
NA05-50
Bengeometri och tillväxt
• Högre periostal (androgener, GH, IGF-1) tillväxt hos
pojkar än flickor under puberteten
• Hos flickor stimulerar östrogen endostalbenbildning
och hämmar periostal apposition
• Ökad benstorlek hos män Æ Minskad frakturrisk
NA05-51
17
Effects of puberty and delayed puberty on bone
development in boys and girls
(Seeman, Lancet 2002,
Finkelstein, NEJM, 1992)
NA05-52
Bengeometri och åldrande
• Lika stor endostal benförlust hos kvinnor, män
• Mindre periostal bennybildning hos kvinnor
NA05-53
BEN OCH TILLVÄXT
• Benmorfologi
• Benbildning
Intramembranös
Endochondral
• Benremodellering
• Bentillväxt
Tillväxtplattan
Reglering
• Hormoner
Thyroidea Hormon
GH/IGF-1
Könshormoner
NA05-54
18
HORMON SOM PÅVERKAR REMODELLERINGEN
• GH/IGF-1
• Parathyroid hormon (PTH)
• Thyroideahormon (T3)
• Östrogen (Testosteron)
• Glukokortikoider
• Calcitonin
• Vitamin D
NA05-55
Growth Hormone (GH)
Tillväxthormon
Somatotropin
GH struktur:
191 aminosyror (22 kDa)
2 disulfidbryggor
4 α-helix
GH-receptorn:
class I cytokine receptor superfamily
transmembranprotein
620 aminosyror (70 kDa)
Signaltransduktion
Dimerisering av receptorn
Aktivering av JAK2 (fosforylering)
Tyrosinfosforylering av GHR
Aktivering av STAT
Genreglering
NA05-56
Reglering av GH insöndring
Hypothalamiska hormon
GHRH (GH Releasing Hormone)
Somatostatin
Negativ feedback
IGF-1
Yttre faktorer
Stress
Fysisk aktivitet
Trauma
Hypoglykemi
Könshormoner
NA05-57
19
GHs Sekretionsmönster
Tillväxt ↑
Tillväxt ↑↑↑
(tillväxtplatta, apposition)
NA05-58
IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1)
Somatomedin
• IGF-1 har 50 % sekvenshomologi med insulin
• olika transkript uttrycks i olika vävnader
• binder till IGF-1 receptorn men även till insulin receptorn
(tyrosinkinas familjen)
• 6 st bindarprotein (IGFBPs) stabiliserar IGF-1
NA05-59
GH/IGF-1 och Tillväxt
Postnatal längdtillväxt - Direkt GH effekt/via IGF-1, IGF-2?
GH
Tillväxtplatta
IGF-1
• Hypofysadenom (↑GH) i barndom Æ gigantism
• Defekter i GHR, GH frisättning Æ dvärgväxt (mus, män.)
• GHR, IGF-1R uttryck i tillväxtplattans kondrocyter
• Injekt. GH i tibia Æ ↑ längdtillväxt (ej på kontralat.sida)
NA05-60
• GH behandling Æ 0 effekt på längdtillväxt hos IGF-1
gendeletion
20
Acromegali
grekiska för extremiteter och stor
• överuttryck av GH
• 90 % beror på tumör i hypofysen
• uppkommer spontant
• förstorade händer, fötter, mm.
• uppkommer detta innan epifysplattan
har slutits blir resultatet gigantism
NA05-61
IGF-1 MUTATION
• INTRA UTERINE TILLVÄXTHÄMNING
• POSTNATAL TILLVÄXTHÄMNING
• DÖVHET
• MENTAL RETARDATION
• INGEN IGF-1 PRODUKTION
• ÖVERSEKRETION AV GH
NA05-62
IGF-1 MUTATION
NA05-63
21
GH insensitivity Syndrome
(GHIS, Laron Dwarfism)
• GH receptor deficiency
• Tillväxt retardation postnatalt (normalt prenatalt)
• Höga GH koncentrationer
• Låga IGF-1 koncentrationer
• Ingen effekt av GH
• IGF-1 behandling ökar tillväxt
NA05-64
Chondrodystrofi (Achondroplasi)
•
vanligaste typen av dvärgväxt
•
mutation i fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3)
(1994), Æ autoaktivering
•
autosomal dominant men oftast spontanmutation
•
syns redan vid födseln, stort huvud och panna,
liten näsa och näsgång, korta extremiteter
•
FGFR3 är uttryckt i vilande men ej
hypertrofa celler i tillväxtplattan
•
FGFR3 fungerar som en negativ regulator
NA05-65
UTSLAGNING AV IGF-1 FRÅN LEVERN
HOS MÖSS
GH
GH
IGF-1
IGF-1
NA05-66
22
Utslagning av lever deriverat IGF-1 i möss
• Serum IGF-1 sjunker med 80%
• Ingen förändring av kroppsvikten
• Ökade GH nivåer
• Ingen förändring av GHRP eller somatostatin uttrycket i hypothalamus,
dock ökat uttryck av receptorerna i hypofysen
• Tillväxten är mycket lite påverkad, axialt något mer än appendikulärt
NA05-67
Liver-derived IGF-1 is permissive for ovariectomy
(OVX)-induced trabecular bone loss
SHAM
BV/TV
OVX
12
WT
BV/TV (%)
10
LI-IGF-1-/-
SHAM
OVX
8
***
6
4
2
0
WT
LI-IGF-1-/-
NA05-68
GH/IGF-1 och benremodellering
GH
IGF-1 ?
+
Benresorption
↑ Oc aktivitet
+
Benbildning
Ob har GH rec
↑ Benomsättningsmarkörer
• GH brist Æ ↓ BMD hos människa och försöksdjur
• GH rec gendeletion Æ ↓ benmassa
• GH behandling av GH brist pat. (>12-18 mån) ↑ BMD
• GH behandling av friska råttor Æ ↑ benmassa (periostal apposition)
NA05-69
23
IGF-1 och benremodellering
• IGF-1 uttryck i Ob celler
• IGF-1 uttryck regleras av PTH, Vit D, östrogen
• IGF-1 gendeletion Æ ↓ kortikal BMD, ↑trabeculär BMD
(svarar ej på PTH behandling)
• IGF-1 överuttryck (TG) Æ normal BMD, ↑längdtillväxt
• Anabola effekter av PTH via lokal produktion av IGF-1
• IGF-1 nivåer korrelerade till BMD, fraktur hos
äldre kvinnor
NA05-70
PTH
(Parathyroideahormon)
• Bildas i bisköldkörtlarna (parathyroidea)
• Dominerar kalcium-homeostas
Lågt kalcium ⇒ CASR i parathyroidea ”chief cells”
⇒ ökad frisättning PTH
• Ökar kalcium bla genom ökad benresorption
• Ökar renal tubulär Ca absorbtion
• Ökar renal produktion av 1,25-dihydroxyvitamin D3
⇒ ↑ Ca upptag i tarm
• Pulsatil behandling med PTH ökar benformation (Forsteo®)
• Kontinuerligt förhöjda nivåer ⇒ hyperparathyroidism,
ökad resorption
NA05-71
- Premature growth plat
closure-short stature
NA05-72
24
THYROIDEA HORMON
• Bildas i sköldkörtleln (thyroidea)
• T3 effektivast
• Höjer benomsättning
• Ökar benresorption samt benformation, dock störst
ökning av benresorption
• Hyperthyreos ger sänkt benmassa
NA05-73
Kretinism
hypothyreos hos barn
• medfödd defekt Æ dysgenesi av
thyroidea
• normal utveckling prenatalt
• postnatalt Æ
kortväxt
mental retardation
• TSH mäts efter förlossning
• behandlas med tyroideasubstitution
NA05-74
Könshormoner
TESTOSTERON
AROMATISERING
ÖSTROGEN
Syntes sker i:
• Ovarier
• Testiklar
Binjurar
Placenta
Lever
Fettväv
mm…
Estradiol > Estrone > Estriol
NA05-75
25
Könshormoner
Fertila kvinnor:
Estrogen
Testosteron
100% från gonader
>60% från binjurar
Postmenopausala kvinnor:
Estrogen
0% från gonader (perifer omvandlig viktig)
Testosteron
~ 50% från gonader resp. binjurar
Män:
Estrogen
Testosteron
gonader resp. binjurar, aromatisering fr. testosteron
95% från gonader
NA05-76
H3 C
OH
Androgen receptor
H
O
H
H
Testosterone
Estrogen
receptor α
AROMATASE
H3 C
Estrogen
receptor β
OH
H
HO
H
H
Estradiol
cyp450
HO
HO
H3 C
OH
COMT
H
H
H
Hydroxyestradiol
H3 C
CH3
O
HO
OH
H
H
H
Methoxyestradiol
NA05-77
Expression of ERα, ERβ and AR
in Growth Plate Cartilage
ERα
12 year old male Tanner stage 1
NA05-78
ERβ
AR
(Nilsson et al. J Endocrinol 2003, 177:319)
26
Östrogen och benmassa
Normal trab BMD
Östrogenbrist
NA05-79
ÖSTROGEN
• Tillväxtspurt
Indirekt via ökad GH sekretion
• Slutning av tillväxtplattan
Ökad differentiering av chondrocyter
• Östrogen hämmar osteoklast aktivitet och antal
• Östrogenbrist (postmenopausalt) leder till ökad
benresorption. Vanligaste orsaken till osteoporos.
• Två östrogen receptorer (ER´s) ERα, ERβ (1996, J-Å Gustafsson)
(ERα viktigast för östrogeneffekt på trabekulärt ben)
NA05-80
HERKO
(Human Estrogen Receptor Knock Out)
Male, 28 years of age
Unfused growth plates
Osteoporosis (DXA)
No effect of estradiol
(Smith et al N Engl J Med. 1994)
1994)
NA05-81
27
Growth curve and bone age before and
during estrogen administration
• 17-yr-old aromatase
deficient boy
- eunochoid skeletal
proportions
- low bone density
• Estradiol, p.o. 1 mg
daily
• Epyphyseal closure
(Bouillon, R. et al. J Clin Endocrinol
Metab 2004;89:6025-6029)
NA05-82
Östrogen vs. Androgener
• AIS (Androgen Insensitivity Syndrome)
Saknar funktionell AR
Tillväxtspurt
⇒ Estrogen viktigt för tillväxt
Androgener
Aromatisering
• DHT (Dihydrotestosteron)
Kan ej aromatiseras
Ökar tillväxt
⇒ Androgener viktiga för tillväxt
Östrogen
AR
ERα
ERβ
NA05-83
Male ERα-/- mice have reduced periosteal
bone expansion during sexual maturation
pQCT
L6
WT
NA05-84
ERα
ERα-/- ERβ
ERβ-/- ERα
ERα-/-β-/-
(Vidal et al. PNAS 2000 97:5474)
28
Reduced cortical radial growth
in ERβ inactivated female mice
1,0
WT
**
0,9
ERβ-/-
Cortical cross
sectional area (mm2) 0,8
0,7
0,6
FEMALE
MALE
(Windahl et al. JCI 1999 104:895)
NA05-85
Role of sex steroid receptors for periosteal
expansion before PBM is achieved
AR
ER-α
ER-β
NA05-86
BACKGROUND
Androgens are important regulators
of bone mass.
Testosterone
Aromatase
Estrogen
ERα ERβ
AR
NA05-87
29
Independent Pathways for ERα and AR to
Regulate Trabecular BMD in Male Mice
Trabecular BMD
250
200
Vehicle
Estradiol
**
**
**
150
(mg/cm3)
100
DHT
50
0
WT
ERα-/-β-/(Moverare et al PNAS 2003, 100:13573)
NA05-88
The Androgen Receptor is Required for
Periosteal Bone Expansion in Male Mice
ORX at 3 weeks of age, treatment for 5 weeks
Cortical dynamic histomorphometry
ORX
ORX + DHT
1.4
(μm2/μm/day)
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
WT
NA05-89
AR-/- (Venken et al, JBMR, 2006, 21:576)
BACKGROUND
Androgens are important regulators
of bone mass.
Testosterone
Aromatase
5α-reductase
DHT
Estrogen
ERα ERβ
AR
NA05-90
30
BACKGROUND
Testosterone
DHT
Androgen
receptor
NA05-91
5α-reductase isoenzymes
Testosterone
Testosterone
Androgen
receptor
Bone
NA05-92
5α-reductase,
type 1 (Srd5a1)
5α-reductase,
type 2 (Srd5a2)
DHT
DHT
Androgen
receptor
Prostate
Seminal vesicles
AIM
Role of 5α-reductase, type 1
for bone mass?
NA05-93
31
METHOD
• 5α-reductase, type 1 (Srd5a1) inactivated mice
Mahendroo et al 1997 Mol Endocrinol 11:917
• Wild type and 5α-reductase, type 1 inactivated mice
(littermates) were analyzed at 3-monts of age
• Femur investigated by pQCT
• Cortical bone: mid-diaphyseal section
• Trabecular BMD: metaphyseal section
• Uterine weight in females
• Seminal vesicles in males
NA05-94
Reproductive organs
wet weight, mg
300
200
150
NS
WT
5α KO
100
50
0
NA05-95
NS
250
Seminal
vesicles
Uterine
weight
SUMMARY (I)
Testosterone
5α-reductase
DHT
5α-reductase, type 1 is not
crucial for the stimulatory effect
of androgens on reproductive
tissues in males.
NA05-96
32
trabecular BMD, mg/cm3
Trabecular BMD (pQCT)
450
400
350
*
300
NS
WT
5αKO
250
200
150
100
50
0
Male
Female
NA05-97
Cortical BMC, mg/mm
Cortical BMC (pQCT)
1.8
1.6
*
1.4
1.2
WT
5α KO
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Male
NA05-98
Periosteal Circumference (pQCT)
6
mm
5.5
5
*
NS
WT
5α KO
4.5
4
Male
Female
NA05-99
33
Endosteal Circumference (pQCT)
4.5
4
mm
*
3.5
NS
WT
5α KO
3
2.5
Male
Female
NA05-100
Cortical bone
5α-reductase
wild type
type 1 KO
NA05-101
SUMMARY (II)
Testosterone
5α-reductase
DHT
Male 5α-reductase, type 1
inactivated mice have:
• Reduced trabecular BMD
• Reduced cortical BMC due
to reduced bone size
NA05-102
34
CONCLUSION (I)
5α-reductase, type 1-dependent
conversion of testosterone to DHT is:
•
Involved in the stimulatory effect of
androgens on bone in males
•
but not in the effects on reproductive
tissues in males
NA05-103
NA05-104
Calcitonin
• Utsöndras från thyroidea (vid höga serum Ca nivåer)
• Hämmar osteoclaster och benresorption
• Minskar calciumupptag i tarm
• Ökar calciumutsöndring i njuren
• Används ffa vid akutbehandling av hypercalcemi
(Miacalcic)
NA05-105
35
SAMMANFATTNING
Benresorption
Östrogen (SERM)
OPG
Bisfosfonater
Calcitonin
Stimulerande RANKL
IL-6
effekt
Glukokortikoider
T3
Hämmande
effekt
Benformation
Glukokortikoider
(kortisonpreparat)
PTH (pulsatilt)
GH
IGF-1
Strontium ranelate
NA05-106
36