Observationsstudier versus randomiserade studier Vad kan vi lita på? Måns Rosén Typ av studie: • Randomiserade försök • Observationsstudier – Longitudinella kohortstudier – Longitudinella fall-kontrollstudier • Tvärsnittsundersökningar • Fallstudier Point estimates for RCT (filled circles) and observational studies (unfilled circles) Källa: Concato et. al. NEJM 2000;342:1887-92. RCT versus observational studies • Observational studies overestimate the effects • Viewed individually, the observational studies had less variability in point estimate than RCT on the same topic (Concato et al NEJM 2000;342:1887-92) • The results of well-designed observational studies do not systematically overestimate the magnitude of the effects of treatment as compared with those in RCT (Concato et al NEJM 2000;342:1887-92) • We found little evidence that estimates of treatment effects in observational studies reported after 1984 are either consistently larger than or qualitatively different from those obtained in RCTs. (Benson & Hartz, NEJM 2000;342:1878-86). Meta-analysis of adverse effects derived from RCT and observational studies • ”The pooled ratio of odds ratios of RCTs compared to observational studies was estimated to be 1.03 (95% CI 0.93-1.15)” • ”There was less discrepancy with larger studies” • ”No consistent difference between risk estimates” • Conclusion: ”Systematic reviews of adverse effects should not be restricted to specific study types” Su Golder et al. Meta-analyses of adverse effects data derived from randomised controlled trials as compared to observational studies; Methodological overview. PLoS Med 2011;8:1-13. Kan man lita på observationsstudier? Varför går det snett ibland? • Östrogenbehandling och risk för CHD • Antioxidanter och hjärt-kärlsjukdom • Betakaroten och lungcancer Vilka faktorer har störst betydelse för hälsan? • • • • • • Uppväxtvillkor Utbildning Yrke Ekonomi Social position Levnadsvanor • Dvs. socio-ekonomiska förhållanden Risk för CHD efter östrogenbehandling (HRT) före och efter kontroll för socio-ekonomiska faktorer Källa: Humphrey LL et al Ann Intern Med 2002;137:273-84 Vilka käkar/får i sig vitaminer? • ”Intake of vitamins A, C and E and fruits and vegetables was significantly more in better educated” (Singhal et al, 1998) • ”..women who were socio-economically deprived were much less likely to take folic acid..” (Relton et al, 2005) • ”unhealthy dietary patterns in the USA especially among lowincome households..” (Bhargava A, 2004) • … Those confounded vitamins: What can we learn from the difference between observational versus randomised trial evidence? Lawlor DA et al, Lancet 2004 • ”A more likely explanation in the association between antioxidants and disease in observational studies are confounded by social and behavioural factors acting across the life course” • ”...people from poorer socioeconomic positions att any time had lower vitamin concentrations” Läkemedel på lika villkor? Läkemedel Utbildningsnivå Utbildningsnivå Utbildningsnivå : Låg : Medel : Hög Betablockerare M 1.2 Kv 1.3 M 1.2 Kv 1.3 M 1.0 Kv 1.0 Antipsykotiska M 2.0 Kv 1.9 M 1.4 Kv 1.4 M 1.0 Kv 1.0 Östrogen Kv 0.64 Kv 0.87 Kv 1.0 Viagra m.m. M 0.64 M 0.87 M 1.0 ARB M 0.88 Kv 1.01 M 1.00 Kv 1.12 M 1.0 Kv 1.0 Antibakteriella M 0.94 Kv 0.85 M 0.98 Kv 0.95 M 1.0 Kv 1.0 Källa: Ringbäck G, Rosén M, Ericsson Ö, Ljung R. Education and drug use in Sweden – a nationwide register-based study. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2008 Hur stor andel av alla behandlingsstudier (observationsstudier) kontrollerar för socioekonomi? • Mindre än 30 % av alla observationella behandlingsstudier kontrollerar för socioekonomi i Lancet, NEJM, BMJ och JAMA. Source: Rosén, Axelsson, Lindblom. Lancet 2009;373:2026 Slutsatser randomiserade studier versus observationsstudier • Randomiserade studier är generellt bäst på att visa effekter av behandling • Ofta visar bra observationsstudier och randomiserade studier likartade resultat • Riskerna för felslut vid observationsstudier är mindre när utfallet är oväntat (biverkningar) • Riskerna för felslut vid observationsstudier verkar vara störst när det gäller icke-akuta åtgärder som kan efterfrågas av välinformerade patienter Tre exempel där registerbaserade studier hade avgörande betydelse för SBU:s evidensgradering • H.pylori-eradikering efter blödande magsår • Vaccination för mässling, påssjuka och röda hund och risken för autism • Val av antipsykotiska läkemedel Blödande magsår (SBU rapport 2011) – registerstudie (patient- och läkemedelsregistret) • H. pylori-eradikering efter en episod med blödande magsår minskar risken för förnyad blödning • Resultat 1: Endast 43 % av alla patienter med blödande magsår har fått h.pylori-eradikering inom 3 månader efter vårdtillfället • Resultat 2: Risk att dö vid uppföljning 3 månader – 1år – Fått h.pylori-eradikering : 7,5 % – Ej fått h.pylori-eradikering: 13,4 % • Slutsats: Underbehandling RR= 1,71 (1,44-2,03) Vaccination för mässling, påssjuka och röda hund och risken för autism • Kohortstudie av alla barn födda i Danmark 1991 – 1998, 537 303 barn • 440 655 barn vaccinerades and 96 648 barn vaccinerades inte • Samkörning av flera register • Confounding control for många bakgrundsfaktorer hos barnen inklusive socio-economiska faktorer • Resultat: Relativ risk (RR)) för autism bland vaccinerade barn jämfört med ovaccinerade var 0.92 (0.68 – 1.24) Källa: Madsen KM et al. A pouplation-based study of measles, mumps and rubella vaccination and autism. NEJM 2002;347:1477-82 Rekommenderade antipsykotiska läkemedel • Reommendationen (”Kloka Listan”) i Stockholm föreslår att klozapin ska vara tredjehandsalternativ i behandling av schizofreni • Det bygger på en bedömning av riskerna för viktuppgång och agranulocytosis • Men, hur är det med dödlighet och risk för självmord? Andel patienter som har samma läkemedel (med monoterapi) över tid (3 år). Fråga: Risk för självmord/självmordsförsök med klozapin jämfört med andra antipsykotiska läkemedel hos schizofrenipatienter • En randomiserad studie: Klozapin mot olanzapin hazard ratio = 0.76 (0.58 – 0.97) (2 års uppföljning) • FIN 11: Kohortstudie: Jämförelse av alla antipsykotiska läkemedel (11 års uppföljning) • Svensk registerstudie (SBU): Jämförelse av alla antipsykotiska läkemedel ( ~4 års uppföljning) FIN11, 66 881 individer med schizofreni, kohortstudie, 11 års uppföljning Läkemedel Självmord HR Clozapine 27 0.34 (0.20 – 0.57) Haloperidol 7 0.61 (0.27 – 1.37) Olanzapine 57 0.94 (0.61 – 1.45) Perphenazine (ref) 33 1.0 … Source: Tiihonen J et al. Lancet 2009;374:620-627 Svensk registerstudie, 25 325 individer med schizofreni, fall-kontroll, ~4 års uppföljning Läkemedel Självmordsförsök OR Clozapine 42 0.44 (0.28 – 0.70) Olanzapine 87 0.61 (0.41 – 0.91) Perphenazine 48 1.03 (0.66 – 1.61) Haloperidol (ref) 36 1.0 … Source: Ringbäck et al and SBU rapport nr 213 2012 Schizofreni Nytta-risk: Självmordsförsök kontra agranulocytos Registerstudie SBU • Bland alla som behandlats för schizofreni mellan 2006-2009 i Sverige så fanns – 1 dödsfall och 23 vårdade i agranulocytos – 222 självmord – 831 självmordsförsök • Jämförelse mellan klozapin och klassiska läkemedel – Användning av klozapin istället för första generationens läkemedel skulle ha kunnat förebygga 95 fall av självmordsförsök (OR=2.14) Fördelar med registerbaserade utvärderingar • Många register är tillgängliga • Data finns redan, inga förseningar pga datainsamling • Oselekterade patientgrupper i rutinsjukvård (utvärdera verkligheten) • Stora patientgrupper • Långsiktiga effekter/risker kan belysas • Nya hypoteser kan testas retrospektivt med prospektivt insamlade data