16-04-13
Schizofreni och dess behandling
Rekommenderad läsning:
Sophie Erhardt
Sektionen för Neuropsykoimmunologi
Inst. för Fysiologi & Farmakologi
Karolinska Institutet
Psykos
Rang, Dale, Ritter & Moore 6th Edition s 545-556
Rang and Dale´s 7th Edition
Rang and Dale´s
8th
Edition
s 559-569
Schizofreni
Schizofreni
Reaktiv psykos
• Förekomst: 1 % av befolkningen
Graviditets- amningspsykoser
• Tragisk sjukdom som drabbar ungdomar på väg in i vuxenlivet
Demens
• Debuterar vanligen i 20-30 års ålder
Organisk psykos; Ex. Hjärntumör, Epilepsi
Affektiva sjukdomar; Depression, mani
Missbruk; Alkohol, LSD, Hasch
Schizofreni
• Hög självmordsfrekvens (10-15%)
• Bakomliggande mekanismer i hjärnan är okända
• Vårdkostnader i Sverige beräknas till omkring 4-5 miljarder kronor/år
Symptom
Genetisk influens:
En förälder sjuk: 12% risk
Två föräldrar: 30-40% risk
Enäggstvillingar: 50% risk
Andra Riskfaktorer:
Prenatala te.x virusinfektioner, stressat foster
Perinatala komplikationer
Född på vintern
Storstadsliv
s 553-563
Positiva symptom
Hallucinationer
Förföljelse-mani
Tankestörningar
Negativa symptom
social tillbakadragenhet
amotivation apati
Anhedoni
Försämrat språk
Kognitiva symptom
Arbetsminne
Ambivalens
Sviktande omdöme och insikt
1
16-04-13
Historik
Beskrivs i kinesiska skrifter från 3000 f.kr.
Historik
1883, Emil Kraepelin (1856-1926)
Trepanerade stenålderskranium
Manodepressiv sjukdom <-> Dementia Praecox
Depression, mani och psykos beskrivs i gamla testamentet.
1911, Eugen Bleuler (1857-1939)
1500-talet: De som hörde röster och såg saker som inte fanns
brändes på bål.
1953, Klorpromazin introduceras
”Dementia Praecox oder die Gruppe der Schizophrenien”
1963, Arvid Carlsson - ”Dopaminhypotesen”
Patofysiologi
Hjärnans dopaminsystem
Nigrostriatala DA systemet
Biverkningar
Kontroll av rörelser
Dopamin-hypotesen
PCP-modellen/Glutamatbrist-hypotesen
Mesolimbiska DA systemet
Hyperfunktion
Emotionella funktioner, Motivation, belöning
Kynurensyra-hypotesen
Mesokortikala DA systemet
Hypofunktion
Kognitiva funktioner, Fokuserad uppmärksamhet, Arbetsminne, Exekutiv
funktion
Tuberoinfundibulära DA systemet Biverkningar
Hämmar prolaktininsöndring
Dopamin-hypotesen
+ Amfetamin och L-DOPA kan framkalla psykoser
+ Alla antipsykotiska l.m. blockerar DA-receptorer.
+ PET studier visar att schizofrena patienter frisätter mer
dopamin än friska vid amfetamintillförsel.
- Amfetamin framkallar inte negativa symtom.
- Klassiska antipsykotiska ej effektiva mot negativa symtom.
- Inga förändrade nivåer av HVA och DOPAC i likvor hos
schizofrena.
2
16-04-13
Patofysiologi?
Normalt
PCP-modellen/Glutamatbrist-hypotesen
Schizofreni
+ Fencyklidin (PCP, angels dust) är ett narkotikum som hos friska
individer ger helt identiska symptom som schizofreni
Drogen förvärrar de symtom en schizofren person redan har.
+ Fencyklidin kan blockera glutamatets receptorer, de s.k.
NMDA-receptorerna
+ Antipsykotiska läkemedel lindrar symtomen.
+ Låga halter glutamat i CSF hos schizofrena.
Kynurensyra-hypotesen
Kynurensyra tillverkas och finns i hjärnan i låga koncentrationer hos
alla människor.
70% högre halter i CSF hos schizofrena än hos friska.
Hypotesen innebär att förhöjda halter av kynurensyra orsakar
schizofreni
Läkemedel som ökar koncentrationen av kynurensyra kan ge
hallucinationer som biverkan.
Läkemedel som sänker halterna av kynurensyra har också
antipsykotiska effekter.
Varför är kynurensyra förhöjt?
Kynurensyra-hypotesen
Djurförsök visar:
Ökade endogena nivåer av kynurensyra ökar dopaminaktiviteten i hjärnan.
Ökade kynurensyra-nivåer framkallar ”schizofreni-liknande”
beteende.
Klozapin verkar genom att stimulera det ”site” på NMDAreceptorn som kynurensyra blockerar.
Patienter med nydebuterad schizofreni
3
16-04-13
Kynurensyra-hypotesen
Patienter med nydebuterad schizofreni
X
TDO
Behandlingshistorik
http://www.soci.org/News/
Fine-MedChem-2011.aspx
47!
Från Hippokrates tid och framåt: Åderlåtning. kräkning, lavemang,
alkohol, opium
1869 Kloralhydrat
Slutet av 1800-talet; Sängliggande, långbad
Början av 1900-talet; sömnkurer (Barbiturater 1903), apomorfin
1930-talet; Insulinkoma
Slutet av 1930-talet; Elektrokonvulsiv behandling
Slutet av 1930-talet; Lobotomi
1952 Reserpin introduceras
1953 Klorpromazin introduceras
1961, 1975, 1989 Klozapin
1990-talet Second Generation Antipsykotika
Behandling idag
Klassiska anitpsykotika (Haldol®, Hibernal®)
Atypiska antipsykotika (Leponex®)
Second generation antipsykotika (Olanzapin®, Serquel®,
Risperdal®, Zeldox®)
4
16-04-13
Klorpromazin (Hibernal®)
Hög affinitet för D2, α1
Medelhög affinitet för D1, H1, M2
Relativt hög risk för EPS
Sedativ och antiemetisk effekt
Ger hypotension
Ökad prolaktin frisättning - gynekomasti
D2 receptor occupancy och effekt
~70% av striatala D2-receptorer måste
blockeras för adekvat antipsykotisk effekt.
~80% blockad av D2-receptorerna ger upphov
till biverkningar.
Snävt terapeutisk intervall
Haloperidol (Haldol®)
Hög affinitet för dopamin-D2 receptorer
Låg affinitet för övriga receptorer
Hög risk för extrapyramidala
biverkningar (EPS)
Anti-emetisk effekt
Neurologiska biverkningar av klassiska
antipsykotiska läkemedel
Extrapyramidala biverkningar (EPS)
Akuta
Behandling
Parkinsonism
Antikolinergika
Akut dystoni
Antikolinergika
Akatisi
Propranolol, BZ
Kroniska
Tardiv dyskinesi
Byte till nyare AP
Övriga biverkningar
Gynekomasti, laktation (D2),
Sexuella biverkn.
Muntorrhet (M2)
Hypotension (α1)
Sedation (H1)
-Leverfunktion
-Övervikt
-Hjärtkärl, diabetes II
-Malignt neuroleptika syndrom
Atypiska antipsykotika läkemedel
Stringent definition
Antipsykotisk effekt men avsaknad av EPS
Effekt på terapiresistenta patienter
Effekt på negativa och kognitiva symtom
Blockerar D2-receptorer
Blockerar även 5-HT2A-receptorer
Aktiverar av NMDA-receptorn
5
16-04-13
Klozapin (Leponex®)
God antipsykotisk effekt redan vid ~40% blockad av D2 receptorer.
Hög affinitet för 5-HT2A, D4
Medelhög affinitet för D1, D2, alpha1, alpha2, M2, H1
Aktivering av glycin-sitet på NMDA-receptorn
Effekt på terapiresistenta patienter
Effekt på positiva, negativa och kognitiva symtom
Ger ej EPS
Antikolinerga biverkningar, sedation, salivation
Agranulocytos ~1-2%; regelbundna blodprover
Myocardit
Kraftig viktökning
Second generation AP
CATIE-studien
Clinical Antipsychotic Trials for Intervention Effectiviness
1493 patients med schizofreni rekryterades och följdes i 18 mån
Dubbel-blind, randomiserad studie, patienterna fick antingen
olanzapin, quetiapin, ziprasidon risperidon eller perfenazin
Totalt 74% av patienterna (1061 av 1432) avbröt behandlingen
innan 18 mån.
64% av patienterna avbröt om de fick olanzapin (9.2 mån)
75% av patienterna avbröt om de fick perfenazin (5.6 mån)
82% av patienterna avbröt om de fick quetiapin (4.6 mån)
74% av patienterna avbröt om de fick risperidon (4.8 mån)
79% av patienterna avbröt om de fick ziprasidon (3.5 mån)
Quetiapin (Seroquel®, AstraZeneca)
Risperidon (Risperdal®, Janssen Pharmaceutical)
Ziprasidon (Zeldox®, Pfizer)
CATIE-studien- Mål
Att beskriva skillnader mellan dessa 5 läkemedel avseende dess
totala effektivitet, dvs:
Fungerar 2nd generation a.p. bättre än traditonella a.p?
CATIE-studien Resultat - Fas 1
Olanzapin (Zyprexa® , Eli Lilly)
Är 2nd generation a.p. mer kostnadseffektiva?
Hur skiljer sig 2nd generation a.p. åt avseende effektivitet?
Catie-studien Resultat - Fas 1
Orsaker till att patienten avbröt behandlingen
Utebliven effekt
Intolerans
Beslut av patienten
6
16-04-13
Catie-studien Resultat - Fas 1
Alla patienter blev bättre oavsett behandling
De som fick olanzapin hospitalierades inte lika hög grad (pga av
förvärrade symtom)
CATIE-studien slutsatser - Fas 1
Olanzapin var mer effektivt än de andra men var också
associerat med en signifikant viktökning och metaboliska
förändringar.
Det klassiska a.p. perfenazin var lika effektivt som de övriga 3
samt tolererades i lika hög grad.
CATIE-studien - Fas 2
De patienter som avbröt behandlingen erbjöds att gå in i fas 2
där de fick ett nytt antipsykotikum.
Behandling med klozapin ingick i denna fas
Behandling med perfenazin utgick
CATIE-studien Slutsatser - Fas 2
CATIE-studien Resultat - Fas 2
Totalt 543 patienter fortsatte in i fas 2.
mån).
48 patienter fick klozapin, av dessa avbröt 56% (10.5 mån)
Övriga patienter fick olanzapin, quetiapin, ziprasidon risperidon.
71%-93% av dessa patienterna avbröt behandlingen (2.7-3.3
Behövs nya antipsykotiska läkemedel?
Klozapin gav en mer robust förbättring av psykotiska symtom
Olanzapin fungerade bäst på patienter som avbrutit fas 1 pga
utebliven effekt.
Risperidon fungerade bäst på patienter som avbrutit fas 1 pga
intolerans.
7
16-04-13
Behövs nya antipsykotiska läkemedel?
Dagens antipsykotika har....
- dålig compliance
- mycket biverkningar
Trots den behandling som finns idag tar upp mot
10-15% av patienterna livet av sig.
8
