HPV vaccination
Vaccinationsdag,
Göteborg
19 maj 2015
Ingrid Uhnoo
Nyheter
Årsskiftet 2014/15 Gardasil ska användas i ett 2-dos
schema (0, 6 mån) i nationella programmet för flickor till
och med 13 år (ändring i Socialstyrelsens föreskrifter
(SOSFS 2006:22)
Utvidgad indikation för Gardasil: analcancer hos kvinnor &
män
Nya data om duration av skyddseffekt och säkerhet
Stockholm och Skåne erbjuder kostnadsfri HPV vaccination
av kvinnor upp till 26 år
9-valent HPV vaccin (Gardasil 9) på gång godkännas i EU
Sid 2. 2015-06-04
Virologi
Egen familj: Papillomaviridae
Infekterar hud, genital- och svalgslemhinna
> 100 virustyper; ~40 infekterar genitalt
”Högrisk" & "lågrisk" typer avseende cancerrisk
HPV 16 och 18 70% av all cervixcancer
HPV 6 och 11 90% av könsvårtor
Sid
.
Bakgrund
HPV vanligaste sexuellt överförda infektionen
HPV associerad med cancer i cervix, vulva, vagina, anus, penis, svalg
(tonsillcancer). HPV orsakar 5% av all cancer i världen
Livmoderhalscancer globalt näst vanligaste orsaken till cancerdöd
hos kvinnor i världen - 490 000 nya fall/år varav 250 000 dör.
I Sverige är livmoderhalscancer på 17:e plats i statistiken över nya
cancerfall hos kvinnor- ca 450 kvinnor per år varav 150 dör
Gynekologisk cellprovscreening har minskat livmoderhalscancer med
50-70% (Sedan 1967 i Sverige kv 23-50 år: 3 års intervall, kv 50-64 år: 5
års intervall)
Sid
.
Incidensen av livmoderhalscancer har minskat
signifikant i Sverige sedan 1970-talet
(SoS statistikdatabas)
35
30
1970-79
25
1980-89
20
1990-99
15
2000-2009
2010-2011
10
5
0
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84
Sid
.
85+
Sjukdomsbörda Sverige
Kvinnor
Män
Därav
Antal fall HPV16/18
Cervixcancer
Vaginal ca
Vulva ca
440
45
125
300
14
40
Oropharynx ca
Anal ca
Penis ca
30
48
16
33
Antal Därav
fall HPV16/18
103
83
89
403
Därav
HPV6/11
Kondylom
Sid
.
Larynxpapillom
9000
8000
10
10
56
68
22
146
Därav
HPV 6/11
10000
9000
Naturalförlopp HPV
• Ca 5 år efter sexdebut ~50% av unga kvinnor infekterade
med HPV - relaterat till antal sex partners.
• Förekomst av HPV-infektion högst i unga år (20 år) minskar
sedan gradvis
• Självläkning i hög procent:
–80-90% av HPV-infektioner, 60% av lätta cellförändringar
läker ut spontant
• Kliniskt spektrum: asymtomatisk HPV infektion vissa får
en persisterande (kvarstående) infektion cellförändringar
lätta, måttliga, svåra (CIN 1,2,3) varav 10-20% cancer
Sid
.
5
Episome
Integration into Host Cell Genome
Cancerutveckling
tar ~20 år
Detection of
E6/E7 Oncogenes
Years
Months
Normal
Epithelium
HPV Infection
Koilocytosis
CIN1
LSIL
Screening
Sid
.
Treatment
CIN2
CIN3
HSIL
Decades
(micro-)invasive
carcinoma
HPV vacciner
• Innehåller viruslika partiklar
(VLP) uppbyggt av höljeprotein (L1) från de ingående
typerna
• Utseende och immunologiskt
identiska med virus
• Icke-levande, kan inte föröka
sig eller ge infektion
Sid
.
Två godkända HPV vacciner
Gardasil (Merck, Sanofi-Pasteur MSD)
-4 HPV typer (HPV 6, 11 16, 18)
-Innehåller aluminium-baserad adjuvant
-Godkänd i EU och Sverige 24 september 2006
Cervarix (GSK)
-2 HPV typer (HPV 16 och 18)
-Innehåller adjuvant aluminium+MPL (AS04)
-Godkänd i EU och Sverige 20 september 2007
Sid
.
Immunsvar efter vaccination i olika
åldersgrupper
• Maximal effekt av vaccination om den ges innan sexdebut
och infektion med HPV.
• Immunsvar på HPV-vaccin omvänt proportionell med åldern ju yngre ju högre immunsvar
Figur: Antikroppsnivåer mot HPV 16 en månad efter vaccination med 3 doser
Gardasil hos flickor 9-23 år
Sid 11. 2015-06-04
Införande av 2-dosschema (0,6 mån) i
programmet från årsskiftet 2014/15
• Åldersgrupper
– Flickor 10-13 år (för Cervarix 10-14 år)
• Intervall
– Doserna ska ges med ett intervall på minst 6 månader
– Om kortare intervall mellan dos 1 och 2 ge enligt 3-dosschema
– Båda doserna ska ges inom 1 år
• Flickor som påbörjat ett 3-dosschema med 1-2 mån mellan dos 1
och 2 ska fullfölja det dosschemat
• Alla över 13 (Cervarix 14) år och immunsupprimerade barn oavsett
ålder ska vaccineras enligt ett 3-dosschema
Sid 12. 2015-06-04
Mål med HPV
vaccinationsprogram
•Huvudsyftet är att minska förekomsten av
livmoderhalscancer - vaccination är ett
komplement till cellprovskontrollprogrammet
•Hög vaccinationstäckning avgörande för
hög effekt av programmet. Målet är att uppnå
en täckningsgrad på över 90%.
Sid
.
Skydd mot livmoderhalscancer
Den svenska strategin för att skydda kvinnor mot
livmoderhalscancer består nu av två delar
cellprovskontroll
vaccination
vaccination
+
cellprovskontroll
Bäst skydd får den kvinna som vaccineras
som ung och sedan regelbundet går på
cellprovskontroller som vuxen
Sid
.
HPV vaccinationsprogram i Sverige
• 2006-2011 Opportunistisk (icke-organiserad) vaccination
– 2007 Högkostnadsskydd flickor 13-17 år
– Över 130 000 kvinnor vaccinerades
• 2012 Nationellt vaccinationsprogram
– Flickor 10-12 år i årskurs 5 och 6 (skolbaserat, elevhälsan)
• 2012 Catch-up vaccinationsprogram (SKL)
– Flickor födda 1993-1998 (olika vaccinationsstrategier org av landstingen)
• 2012 Utökat högkostnadsskydd
– Unga kvinnor 18-26 år (opportunistiskt)
Sid 15. 2015-06-04
Utmaningar för uppföljningen av
HPV-vaccination
• Åldersgrupp och dosschema – bara flickor, 2 (3) doser
• HPV infektion ger inga kliniska symtom - kan inte vara
anmälningspliktig enligt smittskyddslagen
• Vaccinet täcker inte alla HPV cancertyper – (70% av
livmoderhalscancer) behov av virustypning i uppföljning
• Långt intervall infektion/vaccination och cancer ~20 år - tidiga
effektmarkörer behövs i övervakningen (HPV förekomst,
höggradiga cellförändringar och kondylom)
• Ingen miniminivå av antikroppar som korrelerar till skydd etablerad
- övervaka klinisk sjukdom för att upptäcka genombrott och
duration av skydd
Sid
.
Arbetsplan för HPV övervakning
• Vaccinationsstatistik
• Kliniska studier
– HPV prevalens
– Seroimmunitetsstudier
• Laboratorieövervakning
– Systematisk HPV typning av
cellförändringar, cancer
• Registerbaserad uppföljning
– Samkörning av olika hälsodata/vårdregister för vaccineffekt
och säkerhet
Sid
.
NÄR kan vi börja se mätbara effekter av
HPV vaccination?
Register-Baserad Uppföljning
HPV DNA
Prevalens
minskar
Kondylom
minskar
Cellförändringar
minskar
Cancer
incidens
minskar
2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027
Vaccinationsprogram för
fllickor 12-18 år.
Sid
.
Resultat av HPV uppföljning
hittills i Sverige
Sid
.
Antal givna doser av Gardasil
•Totalt 165 miljoner vaccindoser givna i
världen varav 31 miljoner i Europa
•I Sverige totalt antal givna doser t.o.m. 201503-30: över 1,2 miljon doser
•I Sverige har 464 732 flickor/unga kvinnor
vaccinerats med minst en dos sedan 2006
Sid 20. 2015-06-04
Vaccinationstäckning
Svevac - Frivilligt rapporteringssystem med samtycke. Från 1 jan
2013 nationella Vaccinationsregistret för skolvaccinationen.
Genomsnittlig täckningsgrad:
• 83% av flickor födda 1999 eller senare
– Viss variation mellan landsting, olika tidpunkt för vaccinationer
– högst i Värmland 92% och Västernorrland 87%
• 59% av flickor födda 1993-1998
– Stor variation, olika vaccinationsstrategier via vårdval eller inom SHV
– högst i Jämtland, Värmland och Västernorrland >80% (skolbaserad)
– 30% högre täckning i län som vaccinerar i skolor
Sid
.
Vaccinationstäckning skolprogrammet
Andel vaccinationer kvinnor födda 1999-2001, data t.o.m. 2014-12-31
100
90
80
Procent
70
60
50
40
30
20
10
0
Län
Sid
.
Vaccinationstäckning i catch-up programmet
Andel vaccinationer kvinnor födda 1993-1998, data t.o.m. 2014-12-31
100
90
80
Procent
70
60
50
40
30
20
10
0
Län
Sid
.
Studie av HPV-förekomst 2008 till 2013
(Söderlund-Strand A et al, CEBP, 2014)
Anonymiserade prover
från klamydiascreening i
Skåne analyserades för 16
olika HPV typer 2008,
2012 och 2013
Resultat: Signifikant
minskning (40-46%)
av HPV 6, 16, 18 åren
2012-13 jfr med 2008, hos
yngre kvinnor (14-22 år).
201506-04.
Sid
HPV 16-prevalence according to age in genital
swab samples with or without urine from women.
24
Registerbaserade studier
i Sverige - kondylom
• Incidens av kondylom undersöktes hos flickor vaccinerade .
under 2006-2010. Totalt vaccinerades 124 000 flickor,
täckningsgrad 25-30%.
–Signifikant minskning av kondylom (>25%) hos flickor 1718 år (Leval et al J Infect Dis, 2012)
–Hög skyddseffekt mot kondylom - 93% hos flickor (<14
år), mindre än 50% hos kvinnor över 20 år. Viktigt fynd 15
ggr vanligare att flickor med en universitetsutbildad
förälder vaccinerades (Leval et al J Nat Cancer Inst, 2013)
Sid
.
Registerbaserade studier
i Sverige (2)
• Höggradiga cellförändringar (CIN2/3)
– Skyddseffekt mot precancerösa cellförändringar var 71%
hos flickor vaccinerade i åldrarna 13-16 år och omkring 29% hos
de vaccinerade i åldrarna 17-19 år. Ingen effekt sågs hos de som
först vaccinerades vid 20-29 år jämfört med ovaccinerade kvinnor
• Deltagande i cellprovsscreening
– Deltagande i cellprovsscreening något högre hos
vaccinerade kvinnor jämfört med ovaccinerade kvinnor
Sid 26. 2015-06-04
Biverkningsstudier
• Registerbaserad biverkningsstudie 2006-11 omfattande över 1 miljon
svenska och danska flickor 10-18 år varav 300 000 vaccinerade
(L Dahlström et al. BMJ 9 okt 2013)
– Ingen ökad frekvens av autoimmuna, neurologiska eller
tromboemboliska händelser
• Registerbaserad biverkningsstudie 2006-13 följdes nära 4 miljoner
flickor/kvinnor 10–44 år i nationella register. (N Scheller, JAMA jan 2015)
– Ingen ökad risk för MS eller andra demyeliniserande sjukdomar hos
vaccinerade jämfört med ovaccinerade kvinnor
• POTS (postural ortostatisk tackycardi syndrom) har rapporterats som
misstänkt biverkan hos flickor i Danmark. Inga fall rapporterade i Sverige.
Sid
.
Slutsatser
• Organiserade vaccinationsprogram behövs för
framgång - vaccination med högkostnadsskydd
ojämlikt och relaterat till föräldrarnas utbildningsnivå
• Registerstudierna har givit tidiga data som stödjer
att HPV vaccinationsprogrammet är effektivt och
säkert.
• Data på skyddseffekten mot kondylom visar på vikten
av att vaccinera i tidig ålder (10-12 år) innan
sexdebut för att få maximal effekt.
Sid 28. 2015-06-04
Duration av skydd mot HPV
6,11,16,18-relaterad sjukdom
Skydd mor cellförändringar och kondylom:
• Kvinnor 16-23 år i 8 år efter vaccination
• Kvinnor 24-45 år i 8 år efter vaccination
• Flickor 9-16 år i 6,9 år efter vaccination
Skydd mot genitala lesioner:
• Pojkar 9-15 år i 6,5 år efter vaccination
• Män 16-26 år i 6 år efter vaccination
Sid 29. 2015-06-04
Vaccinera män?
• Nästan lika stor cancerbörda hos män som kvinnor
• USA, Australien, Canada (vissa provinser), och Österrike
rekommenderar vaccination av pojkar. Många länder utreder om
allmän HPV vaccination innefattande även av pojkar ska införas
• Studier har visat att om hög vaccinationstäckning hos kvinnor
(>50%) inte kostnadseffektivt att vaccinera män – flockeffekt
skyddar män (men ej MSM)
• Bara rikta sig mot MSM? men sexuell orientering inte etablerad i
tidig ålder
• HPV pojkar på Socialstyrelsens prio-lista för bedömning av
ändringar i vaccinationsprogrammet, tidigast 2016
Sid
.
Framtid
• Dagens HPV vacciner mot HPV 16 och 18 skyddar mot
~70% av livmoderhalscancer
• De näst efter HPV 16/18 vanligaste typerna är HPV 31, 33,
45, 52 och 58 som nu inkluderats i ett 9-valent HPV
vaccin (Gardasil 9)
• Gardasil9 täcker ~85-90% av livmoderhalscancer och är
godkänt i 3-dos schema av FDA. Rekommenderat för
godkännande i EU (sannolikt juni 2015)
• I USA har man redan övergått till 9-valent HPV-vaccin i sitt
nationella vaccinationsprogram. Förväntas ske i EU.
Sid
.
TACK!
