D ebatt ASCOT-studiens hypertonidel är i skrivande stund inte publicerade och ASCOT är inte med i metaanalysen. Emellertid är även denna studie gjord på patienter med högre risk än patienter med okomplicerad hypertoni. Inklusionskriterier i ASCOT [11] var förutom hypertoni att patienterna samtidigt skulle ha tre eller flera specificerade kardiovaskulära riskfaktorer. Patienterna har således även i denna studie en högre risktillhörighet än vid okomplicerad hypertoni. MAPHY Metaanalysens författare framhåller i sina kommentarer att MAPHY-studien [12] inte har någon plats i diskussionen om metaanalysen och dess slutsatser. Detta är ägnat att förvåna eftersom man i Lancet [2], som stöd för sina slutsatser, refererar till just MAPHY (sidan 1687). I försök att förklara varför atenolol, till skillnad från den selektiva betablockeraren metoprolol, skulle ha en mindre primärpreventiv effekt på patienter med hypertoni, framhåller man skillnaden i preparatens lipidlöslighet. Man refererar även till en experimentell undersökning [13], där 30-minutersmortaliteten bland kaniner som utsatts för koronarocklusion registrerades efter att djuren förbehandlats med metoprolol eller atenolol. Denna studie bidrog till ett teoretiskt antagande om att en relativt lipidlöslig betablockerare som metoprolol har större förmåga att förebygga ventrikelflimmer, genom sin större benägenhet att ackumuleras i centrala nervsystemet (CNS), än en vattenlöslig betablockerare som atenolol. Betablockad skulle således utöva sin kardioprotektiva effekt företrädesvis genom att motverka effekter av ischemi och stress, dels genom att direkt skydda hjärtat mot förhöjd sympatikustonus, dels indirekt genom att öka vagustonus via påverkan på adrenerga receptorer i CNS. Stöd för detta antagande finns i humanstudier som visar att metoprolol ökar hjärtfrekvensvariabiliteten, som är ett uttryck för ökad vagal tonus. Stämmer hypotesen om att ökad vagal tonus utgör en del av betablockerares hjärtskyddande effekt gäller detta också för atenolol och är inte kopplat till preparatens lipidlöslighet. En rad studier där atenolol och metoprolol har jämförts i detta avseende visar att preparaten har en likvärdig effekt på vagustonus [1416]. Därtill kan läggas att det inte existerar någon jämförande undersökning på patienter där metoprolol visats förebygga ventrikelflimmer effektivare än atenolol, ett faktum som torde vara välkänt för metaanalysens författare. Att antyda 414 något annat härvidlag är att inte ge »hela bilden«. * Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Har tidigare varit anställd 31 år i samma läkemedelsföretag (ICI-Pharma, senare Zeneca), varav 19 år som informationschef för företagets kardiovaskulära läkemedel. Arbetar nu som konsult åt olika läkemedelsföretag, i huvudsak med sammanfattning av litteratur och bevakning av vetenskapliga kongresser. Inget läkemedelsföretag har på något sätt, vare sig ekonomiskt eller i övrigt, varit involverat på min sida i den aktuella metaanalysen om atenolol. Referenser 1. Forsén K. Uppmärksammad metaanalys av atenolol ger inte hela bilden. Läkartidningen 2005;102:61-3. 2. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004; 364:1684-9. 3. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Finns möjligen hela bilden om atenolol hos Kent Forsén? Läkartidningen 2005;102:151-2. 4. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party. BMJ 1992;304:405-12. 10. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Neiss A, Mancia G, Dal Palú C, et al. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European Lacidipine Study on atherosclerosis (ELSA), a randomised, double-blind, long-term trial. Circulation 2002; 106:2422-7. 11. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, et al. Rationale, design, methods and baseline demography of participants of the AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial. J Hypertension 2001;19:1139-47. 12. Wikstrand J, Warnold I, Olsson G, Tuomilehto J, Elmfeldt D, Berglund G. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MAPHY Study. JAMA 1988;259: 1976-82. 13. Åblad B, Bjurö T, Björkman JA, Edström T, Olsson G. Role of central nervous beta-adrenoceptors in the prevention of ventricular fibrillation through augmentation of cardiac vagal tone. J Am Coll Cardiol 1991;17(suppl):165A. 15. Lurje L, Wennerblom B, Tygesen H, Karlsson T, Hjalmarson Å. Heart rate variability after acute myocardial infarction in patients treated with atenolol and metoprolol. Int J Cardiol 1997;60:157-64. 16. Kardos A, Long V, Bryant J, Singh J, Sleight P, Casadei B. Lipophilic versus hydrophilic beta(1) blockers and the cardiac sympatho-vagal balance during stress and daily activity in patients after acute myocardial infarction. Heart 1998;79:153-60. Replik: Inget nytt från Forsén – slutsatsen i Lancet kvarstår Vår slutsats att den samlade dokumentationen avseende atenolol inte räcker för att placera atenolol som ett förstahandsmedel, än mindre som en bra referenssubstans vid behandling av högt blodtryck, kvarstår. Vi hoppas att läsarna även ger sig tid att ta del av vår originalpublikation i Lancet. BO CARLBERG överläkare, institutionen för folkhälsa och klinisk medicin, Umeå universitet; ledamot av projektgruppen för SBUs rapport »Måttligt förhöjt blodtryck« [email protected] OLA SAMUELSSON docent, avdelningen för njurmedicin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/ Sahlgrenska, Göteborg; ledamot av projektgruppen för SBUs rapport »Måttligt förhöjt blodtryck« [email protected] LARS H LINDHOLM professor, institutionen för folkhälsa och klinisk medicin, Umeå universitet; ordförande i projektgruppen för SBUs rapport »Måttligt förhöjt blodtryck« [email protected] ❙❙ Forséns påstående att ingen av de studier vi inkluderat i vår metaanalys [1] har statistisk styrka och adekvat design att enskilt stödja vår slutsats innebär såvitt vi förstår att han ändå anser att dokumentationen av atenolol är bristfällig vad avser dess förmåga att förebygga hjärtinfarkt och slaganfall. Några nya data som stöder behandling med atenolol – vilka vi efterlyste – har han inte presenterat i detta sitt andra inlägg. Varför göra en metaanalys? Skälet till att överhuvudtaget utföra en metaanalys är att man vill slå samman olika studier som var och en för sig inte har tillräcklig styrka att med säkerhet utvärdera om en behandling har effekt på kliniska händelser. Vår metaanalys avser frågan om huruvida behandling av högt blodtryck med atenolol påverkar insjuknandet i hjärt–kärlsjukdom mer Läkartidningen ❙ Nr 6 ❙ 2005 ❙ Volym 102 D ebatt eller mindre effektivt än placebo eller mer eller mindre effektivt än annan blodtryckssänkande terapi. i metaanalysen. Däremot är den citerad i vår diskussion om möjliga verkningsmekanismer avseende hur olika betablockerare fungerar, vilket väl må vara oss tillåtet. Inkluderade studierna av god kvalitet Valet av studier må kritiseras av Forsén, men det förtjänar påpekas att samtliga ingående studier i vår metaanalys också har kvalificerat sig för inklusion i flera andra metaanalyser avseende behandling av högt blodtryck, och att studierna bedömts vara av god kvalitet i den nyss avslutade SBU-utredningen av måttligt förhöjt blodtryck [2]. Vår slutsats står sig – läs originalartikeln! Vår slutsats att den samlade dokumentationen avseende atenolol inte räcker för att placera atenolol som ett förstahandsmedel, än mindre som en bra referenssubstans vid behandling av högt blodtryck, kvarstår. Vi hoppas att läsarna av vår diskussion om atenolols plats vid hypertoni inte bara läser Forséns debatt med oss här i Läkartidningen, utan även ger sig tid att läsa vår originalpublikation i Lancet [1]. * Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Angivna i Carlberg och medarbetare [1]. Atenolol endast till lågriskpatienter ? Forsén upprepar återigen att han anser att flera av de studier vi inkluderat i vår metaanalys innehåller hypertoniker med alltför hög risk. Han menar sålunda att individer med lite högre risk än »låg risk« inte ska erbjudas atenolol i första hand. Vi anser inte att detta är tillräcklig grundval för att rekommendera ett läkemedel som förstahandsmedel, än mindre att rekommendera det som »referenssubstans« i studier där olika blodtryckssänkande regimer jämförs med varandra. Cirka 20 procent av hypertonikerna har låg risk för hjärt–kärlsjukdom [2]. Forséns inlägg tolkar vi som att dessa skulle kunna behandlas med atenolol. I SBU-rapporten rekommenderas ickefarmakologisk behandling till denna grupp [2] – atenolol är måhända billigare. Stor andel hypertoni i studierna Så återigen till frågan om Forséns specifika synpunkter på vårt urval av studier. Han underkänner bl a inklusionen av TEST [3] och Dutch TIA [4] i vår metaanalys. Definitionen av hypertoni är enligt WHO/ISH [5] ett systoliskt blodtryck på 140 mm Hg eller högre eller ett diastoliskt blodtryck på 90 mm Hg eller högre. I TEST [3] var ett systoliskt blodtryck på 140 mm Hg eller lägre ett exklusionskriterium! Det är sålunda svårt att översätta detta till att »ett stort antal patienter« i TEST inte hade hypertoni, som Forsén hävdar! I publikationen av Dutch TIA finns en tabell där det anges att 28–29 procent av patienterna hade hypertoni. Definitionen av hypertoni i just denna studie finns dessvärre inte angiven i originalpublikationen. Däremot presenterar man att medelblodtrycket vid studiens start var 157/91 mm Hg [4]! Det torde knappast vara svårt att förstå att de flesta patienterna hade ett (behandlat eller obehandlat) systoliskt blodtryck över 140 mm Hg, och att därmed majoriteten hade hypertoni även i denna studie. Som jämförelse kan nämnas att i ALLHAT [6], Läkartidningen ❙ Nr 6 ❙ 2005 ❙ Volym 102 Referenser Bo Carlbergs och medarbetares artikel om atenolol var den mest nedladdade från Lancet i november 2004. (Lancet 2005;365:287.) som hitintills är världens största hypertonistudie, var det genomsnittliga blodtrycket vid inklusion 145/ 83 mm Hg hos behandlade och 156/89 mm Hg hos obehandlade hypertoniker. Vad gäller MAPHY-studien vill vi upprepa att vi inte har inkluderat studien 1. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004; 364:1684-9. 2. Statens beredning för medicinsk utvärdering. Måttligt förhöjt blodtryck. En systematisk litteraturöversikt. Vol 1 och 2. Stockholm: SBU; 2004. 3. Eriksson S, Olofssson BO, Wester PO. Atenolol in secondary prevention after stroke. Cerebrovasc Dis 1995;5:21-5. 4. The Dutch TIA Trial Study Group. Trial of secondary prevention with atenolol after transient ischemic attack or nondisabling ischemic stroke. Stroke 1993; 24:543-8. 5. World Health Organization – International Society of Hypertension. Guidelines for the management of hypertension. Guidelines subcommittee. J Hypertens 1999;17:151-83. 6. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288: 2981-97. Slutreplik: Värdera metaanalysens slutsats efter att ha läst studierna! ❙❙ Metaanalysens författare har svårt att förlika sig med att utvalda studiers begränsningar och brister avspeglar sig i analysens utfall. Av utrymmesskäl medges inte ytterligare diskussion om enskilda studier. Att man efterlyser »nya data« och refererar till studier som inte finns med i analysen (ASCOT, ALLHAT) ökar inte metaanalysens trovärdighet. Skulle ett läkemedelsföretag extrapolera resultat från olika studier med patienter av olika risktillhörighet och dra långtgående slutsatser av dessa, skulle kritiken från den medicinska professionen inte låta vänta på sig. Rekommendationen att läsa original- publikationen räcker inte – för att få »hela bilden« måste läsaren dessutom läsa de studier som författarna har inkluderat. Kent Forsén medicinsk marknadskonsult, Mölndal [email protected] 415