Inget nytt från Forsén – slutsatsen i Lancet kvarstår

D ebatt
ASCOT-studiens hypertonidel är i skrivande stund inte publicerade och
ASCOT är inte med i metaanalysen.
Emellertid är även denna studie gjord på
patienter med högre risk än patienter
med okomplicerad hypertoni. Inklusionskriterier i ASCOT [11] var förutom
hypertoni att patienterna samtidigt skulle ha tre eller flera specificerade kardiovaskulära riskfaktorer. Patienterna har
således även i denna studie en högre
risktillhörighet än vid okomplicerad
hypertoni.
MAPHY
Metaanalysens författare framhåller i
sina kommentarer att MAPHY-studien
[12] inte har någon plats i diskussionen
om metaanalysen och dess slutsatser.
Detta är ägnat att förvåna eftersom man
i Lancet [2], som stöd för sina slutsatser,
refererar till just MAPHY (sidan 1687).
I försök att förklara varför atenolol, till
skillnad från den selektiva betablockeraren metoprolol, skulle ha en mindre primärpreventiv effekt på patienter med
hypertoni, framhåller man skillnaden i
preparatens lipidlöslighet.
Man refererar även till en experimentell undersökning [13], där 30-minutersmortaliteten bland kaniner som utsatts
för koronarocklusion registrerades efter
att djuren förbehandlats med metoprolol
eller atenolol. Denna studie bidrog till ett
teoretiskt antagande om att en relativt lipidlöslig betablockerare som metoprolol har större förmåga att förebygga
ventrikelflimmer, genom sin större benägenhet att ackumuleras i centrala
nervsystemet (CNS), än en vattenlöslig
betablockerare som atenolol.
Betablockad skulle således utöva sin
kardioprotektiva effekt företrädesvis genom att motverka effekter av ischemi
och stress, dels genom att direkt skydda
hjärtat mot förhöjd sympatikustonus,
dels indirekt genom att öka vagustonus
via påverkan på adrenerga receptorer i
CNS. Stöd för detta antagande finns i humanstudier som visar att metoprolol
ökar hjärtfrekvensvariabiliteten, som är
ett uttryck för ökad vagal tonus.
Stämmer hypotesen om att ökad vagal tonus utgör en del av betablockerares
hjärtskyddande effekt gäller detta också
för atenolol och är inte kopplat till preparatens lipidlöslighet. En rad studier
där atenolol och metoprolol har jämförts
i detta avseende visar att preparaten har
en likvärdig effekt på vagustonus [1416].
Därtill kan läggas att det inte existerar någon jämförande undersökning på
patienter där metoprolol visats förebygga ventrikelflimmer effektivare än atenolol, ett faktum som torde vara välkänt
för metaanalysens författare. Att antyda
414
något annat härvidlag är att inte ge »hela
bilden«.
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Har tidigare varit anställd 31 år i
samma läkemedelsföretag (ICI-Pharma,
senare Zeneca), varav 19 år som informationschef för företagets kardiovaskulära läkemedel. Arbetar nu som konsult
åt olika läkemedelsföretag, i huvudsak
med sammanfattning av litteratur och
bevakning av vetenskapliga kongresser.
Inget läkemedelsföretag har på något
sätt, vare sig ekonomiskt eller i övrigt,
varit involverat på min sida i den aktuella metaanalysen om atenolol.
Referenser
1. Forsén K. Uppmärksammad metaanalys av atenolol
ger inte hela bilden. Läkartidningen 2005;102:61-3.
2. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol
in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;
364:1684-9.
3. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Finns möjligen hela bilden om atenolol hos Kent Forsén?
Läkartidningen 2005;102:151-2.
4. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC
Working Party. BMJ 1992;304:405-12.
10. Zanchetti A, Bond MG, Hennig M, Neiss A, Mancia
G, Dal Palú C, et al. Calcium antagonist lacidipine
slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European Lacidipine Study on atherosclerosis (ELSA), a randomised, double-blind, long-term trial. Circulation 2002;
106:2422-7.
11. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers
G, Caulfield M, et al. Rationale, design, methods and
baseline demography of participants of the AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial. J Hypertension 2001;19:1139-47.
12. Wikstrand J, Warnold I, Olsson G, Tuomilehto J,
Elmfeldt D, Berglund G. Primary prevention with
metoprolol in patients with hypertension. Mortality
results from the MAPHY Study. JAMA 1988;259:
1976-82.
13. Åblad B, Bjurö T, Björkman JA, Edström T, Olsson
G. Role of central nervous beta-adrenoceptors in the
prevention of ventricular fibrillation through augmentation of cardiac vagal tone. J Am Coll Cardiol
1991;17(suppl):165A.
15. Lurje L, Wennerblom B, Tygesen H, Karlsson T,
Hjalmarson Å. Heart rate variability after acute
myocardial infarction in patients treated with atenolol and metoprolol. Int J Cardiol 1997;60:157-64.
16. Kardos A, Long V, Bryant J, Singh J, Sleight P, Casadei B. Lipophilic versus hydrophilic beta(1) blockers and the cardiac sympatho-vagal balance during
stress and daily activity in patients after acute
myocardial infarction. Heart 1998;79:153-60.
Replik:
Inget nytt från Forsén
– slutsatsen i Lancet kvarstår
Vår slutsats att den samlade dokumentationen avseende atenolol
inte räcker för att placera atenolol som ett förstahandsmedel, än
mindre som en bra referenssubstans vid behandling av högt blodtryck, kvarstår. Vi hoppas att läsarna även ger sig tid att ta del av vår
originalpublikation i Lancet.
BO CARLBERG
överläkare, institutionen för folkhälsa
och klinisk medicin, Umeå universitet;
ledamot av projektgruppen för SBUs
rapport »Måttligt förhöjt blodtryck«
[email protected]
OLA SAMUELSSON
docent, avdelningen för njurmedicin,
Sahlgrenska Universitetssjukhuset/
Sahlgrenska, Göteborg; ledamot av projektgruppen för SBUs rapport »Måttligt
förhöjt blodtryck«
[email protected]
LARS H LINDHOLM
professor, institutionen för folkhälsa
och klinisk medicin, Umeå universitet;
ordförande i projektgruppen för SBUs
rapport »Måttligt förhöjt blodtryck«
[email protected]
❙❙ Forséns påstående att ingen av de studier vi inkluderat i vår metaanalys [1]
har statistisk styrka och adekvat design
att enskilt stödja vår slutsats innebär såvitt vi förstår att han ändå anser att dokumentationen av atenolol är bristfällig
vad avser dess förmåga att förebygga
hjärtinfarkt och slaganfall. Några nya
data som stöder behandling med atenolol – vilka vi efterlyste – har han inte presenterat i detta sitt andra inlägg.
Varför göra en metaanalys?
Skälet till att överhuvudtaget utföra en
metaanalys är att man vill slå samman
olika studier som var och en för sig inte
har tillräcklig styrka att med säkerhet utvärdera om en behandling har effekt på
kliniska händelser. Vår metaanalys avser frågan om huruvida behandling av
högt blodtryck med atenolol påverkar
insjuknandet i hjärt–kärlsjukdom mer
Läkartidningen ❙ Nr 6 ❙ 2005 ❙ Volym 102
D ebatt
eller mindre effektivt än placebo eller
mer eller mindre effektivt än annan
blodtryckssänkande terapi.
i metaanalysen. Däremot är den citerad i
vår diskussion om möjliga verkningsmekanismer avseende hur olika betablockerare fungerar, vilket väl må vara
oss tillåtet.
Inkluderade studierna av god kvalitet
Valet av studier må kritiseras av Forsén,
men det förtjänar påpekas att samtliga
ingående studier i vår metaanalys också
har kvalificerat sig för inklusion i flera
andra metaanalyser avseende behandling av högt blodtryck, och att studierna
bedömts vara av god kvalitet i den nyss
avslutade SBU-utredningen av måttligt
förhöjt blodtryck [2].
Vår slutsats står sig – läs originalartikeln!
Vår slutsats att den samlade dokumentationen avseende atenolol inte räcker för
att placera atenolol som ett förstahandsmedel, än mindre som en bra referenssubstans vid behandling av högt blodtryck, kvarstår. Vi hoppas att läsarna av
vår diskussion om atenolols plats vid hypertoni inte bara läser Forséns debatt
med oss här i Läkartidningen, utan även
ger sig tid att läsa vår originalpublikation i Lancet [1].
*
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden: Angivna i Carlberg och medarbetare [1].
Atenolol endast till lågriskpatienter ?
Forsén upprepar återigen att han anser
att flera av de studier vi inkluderat i vår
metaanalys innehåller hypertoniker med
alltför hög risk. Han menar sålunda att
individer med lite högre risk än »låg
risk« inte ska erbjudas atenolol i första
hand. Vi anser inte att detta är tillräcklig
grundval för att rekommendera ett läkemedel som förstahandsmedel, än mindre
att rekommendera det som »referenssubstans« i studier där olika blodtryckssänkande regimer jämförs med varandra.
Cirka 20 procent av hypertonikerna
har låg risk för hjärt–kärlsjukdom [2].
Forséns inlägg tolkar vi som att dessa
skulle kunna behandlas med atenolol. I
SBU-rapporten rekommenderas ickefarmakologisk behandling till denna
grupp [2] – atenolol är måhända billigare.
Stor andel hypertoni i studierna
Så återigen till frågan om Forséns specifika synpunkter på vårt urval av studier.
Han underkänner bl a inklusionen av
TEST [3] och Dutch TIA [4] i vår metaanalys. Definitionen av hypertoni är
enligt WHO/ISH [5] ett systoliskt blodtryck på 140 mm Hg eller högre eller ett
diastoliskt blodtryck på 90 mm Hg eller
högre. I TEST [3] var ett systoliskt blodtryck på 140 mm Hg eller lägre ett exklusionskriterium! Det är sålunda svårt
att översätta detta till att »ett stort antal
patienter« i TEST inte hade hypertoni,
som Forsén hävdar!
I publikationen av Dutch TIA finns
en tabell där det anges att 28–29 procent
av patienterna hade hypertoni. Definitionen av hypertoni i just denna studie
finns dessvärre inte angiven i originalpublikationen. Däremot presenterar man
att medelblodtrycket vid studiens start
var 157/91 mm Hg [4]! Det torde knappast vara svårt att förstå att de flesta patienterna hade ett (behandlat eller obehandlat) systoliskt blodtryck över 140
mm Hg, och att därmed majoriteten hade
hypertoni även i denna studie. Som jämförelse kan nämnas att i ALLHAT [6],
Läkartidningen ❙ Nr 6 ❙ 2005 ❙ Volym 102
Referenser
Bo Carlbergs och medarbetares artikel
om atenolol var den mest nedladdade
från Lancet i november 2004. (Lancet
2005;365:287.)
som hitintills är världens största hypertonistudie, var det genomsnittliga blodtrycket vid inklusion 145/ 83 mm Hg hos
behandlade och 156/89 mm Hg hos obehandlade hypertoniker.
Vad gäller MAPHY-studien vill vi
upprepa att vi inte har inkluderat studien
1. Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol
in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;
364:1684-9.
2. Statens beredning för medicinsk utvärdering. Måttligt förhöjt blodtryck. En systematisk litteraturöversikt. Vol 1 och 2. Stockholm: SBU; 2004.
3. Eriksson S, Olofssson BO, Wester PO. Atenolol in
secondary prevention after stroke. Cerebrovasc Dis
1995;5:21-5.
4. The Dutch TIA Trial Study Group. Trial of secondary prevention with atenolol after transient ischemic
attack or nondisabling ischemic stroke. Stroke 1993;
24:543-8.
5. World Health Organization – International Society of
Hypertension. Guidelines for the management of
hypertension. Guidelines subcommittee. J Hypertens
1999;17:151-83.
6. The ALLHAT Officers and Coordinators for the
ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized
to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. JAMA 2002;288:
2981-97.
Slutreplik:
Värdera metaanalysens slutsats
efter att ha läst studierna!
❙❙ Metaanalysens författare har svårt att
förlika sig med att utvalda studiers begränsningar och brister avspeglar sig i
analysens utfall. Av utrymmesskäl medges inte ytterligare diskussion om enskilda studier.
Att man efterlyser »nya data« och refererar till studier som inte finns med i
analysen (ASCOT, ALLHAT) ökar inte
metaanalysens trovärdighet. Skulle ett
läkemedelsföretag extrapolera resultat
från olika studier med patienter av olika
risktillhörighet och dra långtgående slutsatser av dessa, skulle kritiken från den
medicinska professionen inte låta vänta
på sig.
Rekommendationen att läsa original-
publikationen räcker inte – för att få
»hela bilden« måste läsaren dessutom
läsa de studier som författarna har inkluderat.
Kent Forsén
medicinsk marknadskonsult, Mölndal
[email protected]
415