2016-01-07
Allmän Farmakologi
INTERAKTIONER & BIVERKNINGAR
INTERAKTIONER
Begreppet läkemedelsinteraktion
Medför en förändrad effekt av ett
läkemedel genom samtidigt eller
tidigare användning av annat/andra lm
effekter kan både försvagas och
förstärkas eller förändras
Läkemedelsrespons
Skillnader i läkemedelsrespons
interindividuell respektive intraindividuell variabilitet
Läkemedelsinteraktion
Genetiska skillnader
Sjukdomspåverkan
Storleksvariation (längd och vikt)
1
2016-01-07
Klinisk betydelse?
A. Interaktionen saknar klinisk betydelse
B. Interaktionens kliniska betydelse är okänd och/eller
varierar
C. Klinisk betydelsefull interaktion som kan hanteras
med t. ex dosjustering
D. Klinisk betydelsefull interaktion – kombinationen
bör undvikas
Interaktioner allmänt
Ibland ses biverkningar och oväntade terapisvar vilka kan
vara r/t att patienten använder läkemedel som inverkar
menligt på varandra.
Polyfarmaci är ju inte ovanligt:
Off Label:
Lätt att ordinera svårare att seponera!
Interaktioner allmänt
Enligt WHO max fem preparat
Socialstyrelsens föreskrifter (SOSFS 2012:9) om ändring i
föreskrifterna och allmänna råden (SOSFS 2000:1) om
läkemedelshantering i hälso- och sjukvården innehåller
bland annat regler om
• obligatoriska läkemedelsgenomgångar för de patienter
som är 75 år eller äldre och som är ordinerade minst fem
läkemedel
• läkemedelsgenomgångar för de patienter som har
läkemedelsrelaterade problem eller där det finns
misstanke om sådana problem
2
2016-01-07
Interaktioner läkemedelsgenomgång
• uppföljning av läkemedelsgenomgångar, inklusive
krav på att patienter i vissa situationer ska tilldelas en
läkare som ansvarar för uppföljningar
• överföring av information vid utskrivning från sluten vård,
till exempel en läkemedelsberättelse.
Interaktioner allmänt
Generellt ökar risken för interaktion vid:
• polyfarmaci
• vid nedsatt njur- leverfunktion
• hög ålder (ändrad fysiologi i allmänhet)
• läkemedel med smal terapeutisk bredd/TI
• läkemedel som påverkar metaboliserande enzymsystem
Interaktioner
I.
Interaktion vid absorption
II.
Interaktion vid bindning till plasmaproteinerna
III. Interaktion vid distribution…
IV. Interaktion vid biofas
V. Interaktion vid metabolism
VI. Interaktion vid exkretion
VII. Ej klassificerbara verkningsmekanismer
3
2016-01-07
Interaktioner Indelning
Läkemedelsinteraktioner kan delas in i
• Farmakodynamiska interaktioner respektive
• Farmakokinetiska interaktioner
Farmakodynamiska interaktioner
När effekten av ett läkemedel kan förändra effekten av
ett annat läkemedel utan att koncentrationen av
läkemedlet har förändrats.
Farmakodynamiska interaktioner
• Samma bindningsställe (samma receptor)
• Interaktioner inom samma organ utan att påverka samma
receptorer
• Påverkan på olika fysiologiska mekanismer
Natur och Kultur/ Illustrerad farmakologi
Farmakodynamisk interaktion
Substanser med affinitet till samma receptor och som
konkurrerar om samma bindningsställe kan påverka
varandras verkan.
Exempel Morfin - naloxon,
Mofin – buprenorfin (Temgesic) högre affinitet - partiell
agonist. Digitalis (digoxin, hjärtsvikt) + diuretika av en icke-kaliumsparande typ
4
2016-01-07
Farmakodynamisk interaktion
Olika receptorer inom ett organ
Alla antipsykosmedel, antidepressiva, centralverkande
analgetika, lugnande, sömnmedel, muskelrelaxantia
dämpar aktiviteter i CNS via olika receptorer:
– förvirring – andningsdepression- cirkulationskollaps –
trötthet – oro
Farmakodynamisk interaktion
Läkemedel kan påverka varandras effekt trots att de
inte verkar på samma fysiologiska mekanismer.
Exempel: Warfarin och ASA/NSAID
För koagulation krävs trombocyter som producerar
tromboxaner.
Acetylsalicylsyra (ASA) och NSAID-preparaten (tromboxan
A2.)
Kombinationen warfarin och ASA/NSAID kan l/t ökad
blödningsrisk
Farmakodynamisk interaktion
Additiv effekt
Genom att kombinera två/ flera läkemedel kan
totaleffekten öka. 1+1+1=3
Synergistisk effekt
När två faktorer förstärker varandra så att slutresultatet
blir större än summan av de enskilda faktorerna.
1+1 >2
(trimetoprim + sulfa)
Potentierad effekt
När en substans kan förstärka en annan substans
effekt… 0+1> 1 (penicillin + probenicid, gabapentin och NSAID…)
Antagonistisk effekt …
5
2016-01-07
Farmakokinetisk interaktion
Definition
Innebär att effekten av ett lm påverkas genom att
koncentrationen av ett läkemedel förändras av ett
annat läkemedel.
Orsaken kan vara påverkan vid
• absorptionen
• distributionen
• eliminationen
Farmakokinetisk interaktion Absorption
Interaktion vid absorption (gäller po läkemedel)
Påverka ventrikeltömningen
Exempel
Atropin och TCA (antikolinerg effekt)
Illamående - minskad ventrikeltömning. Genom att ge
antiemetika…
Farmakokinetisk interaktion
Komplexbildning i GI-kanalen
Exempel: antacida: Innehåller Al3+, Mg2+
Ca2+ bildar komplex med Tetracykliner och
järn, levaxin…liksom
Mjölk(Ca) gör med Tetracykliner, järn,
levaxin, bisfosfonater
Olika tid på dygnet?
Natur & Kultur/ Illustrerad farmakologi
6
2016-01-07
Komplexbildning motverkar absorption
Tetracykliner och
Järnpreparat bildar
komplex som inte
kan absorberas.
Medför att den
biologiska
tillgänglighet för tetracykliner minskar
om de tas
Vid samma tidpunkt som
Järntabletter
Föda: Influence of…
Resultat:
Tillsammans med vatten uppvisade paracetamol, hos de flesta, en större
AUC samt högre Cmax och en snabbare T max än om man kombinerade
tablett med nypondryck…
Plasmakoncentration
MTC (minimum toxic concentration)
Terapeutiskt
område
Cmax
MEC (minimum effective concentration)
AUC
Effekt
start
T max
Tid
Farmakokinetisk interaktion Absorption
I symbios med våra vänner
Tarmbakterierna!
Ex. Östradiol metaboliseras i levern –
konjugatet - med gallan ut i tunntarmen.
Konjugatet är stort - bakteriernas enzymer kan bryta
konjugeringen…
Enterohepatiskt kretslopp.
Östradiol + antibiotika användning har man sett en minskad koncentration av
östradiol i plasma vilket är r/t antibiotikautslagning av tarmflora… ökad risk för
graviditet.
7
2016-01-07
Absorption
P-glukoprotein
• Transport/ bärarprotein…
• I bla tarmslemhinna, bbb, bpb,
njure, lever
• Hämmas p-glukoprotein –
ökad absorption
• Induceras p-glukoprotein –
minskad absorption
Farmakokinetisk interaktion
Plasmaproteinbindning/Distribution
1. Läkemedel i cirkulation i fri/bunden form (till
plasmaprotein)
2. Fri form – läkemedelseffekt/ elimination
3. Proteinbindningsgraden: Bunden del = biologiskt inaktiv
= depå som står i dynamisk jämnvikt med den fria
andelen (massverkan…)
Ex. Sulfonamider (Bactrim/Eusaprim UVI) – terapeutiska
plasmakoncentrationer nära plasmaproteinernas
bindningskapacitet- fetalt bilirubin- hjärnskador
Ex. Verapamil kan tränga undan digoxin från
plasmaproteinet - digoxinförgiftning
Farmakokinetisk interaktion mellan
läkemedels metabolism
Enzyminduktion= nybildning av CYP enzym
ökad metabolism = plasmakoncentration=
minskad effekt
Enzymhämning = inhibering av CYP enzym
Minskad metabolism av annat lm ger
Plasmakoncentration= ökad risk för
biverkan
Enzyminduktion: En lång rad läkemedel
kan framkalla induktion av enzymer i CYP
familjen ffa i levern.
8
2016-01-07
Farmakokinetisk interaktion Elimination
Kända enzyminducerare:
• Antiepileptikum: Fenobarbital, fenytoin, karbamazepin
(Tegretol) används även vid nervsmärta
• Rifampicin (tuberkulosmedel)
• Johannesört (traditionellt växtbaserat lm - depression)
• Etanol
• Rökning
Effekt av induktion tar mellan en och tre veckor efter
insättandet varför patienten måste observeras…
Farmakokinetisk interaktion Elimination
Kroniskt alkoholbruk
medför enzyminduktion av flera enzymsystem.
”Torrperiod” alkoholens inducerande effekt avtar...
Viktigt tänka på induktion respektive hämning av
enzymerna vid in- och utsättandet av lm.
Farmakokinetisk interaktion Elimination
Enzymhämning
Principiellt kan alla läkemedel som bryts ner av samma
enzym hämma varandras nedbrytning.
Intressant: grapefruktjuice har en hämmande verkan på
CYP3A4 som bla metaboliserar SSRI, TCA, statiner,
bensodiazepiner, cytostatika, immunosuppressiva lm…
9
2016-01-07
Genetiska variationer
Ffa knutet till enzymaktivitet och
biotransformationsförmågan
Ffa fettlösliga läkemedel genomgår biotransformation – ger
störst påverkan ex kodein.
Långsamma metaboliserare
Möjliga konsekvenser på läkemedelseffekten:
Minskad 1:a passage metabolim – ökad biotillgänglighet –
minskad elimination – ökade koncentrationer – risk för
biverkning/ toxiska effekter
Prodrug: metaboliseras långsammare – minskad
terapeutisk effekt
Snabba metaboliserare
Möjliga konsekvenser
Utebliven/eller svag terapeutisk effekt vid
normal dosering
Prodrug: För ”mycket” aktiv metabolit bildas – snabb/ kraftig
effekt
1985 – Nortriptylin – urin metaboliter – homeopatiska nivåer
i plasma
10
2016-01-07
Interaktion i njuren
• Hämmad utsöndring
• Ökad utsöndring
Farmakokinetisk interaktion Njurelimination
NSAID hämmar den tubulära
sekretionen av litium - ökade
Li+ koncentrationer (litet TI)
Bikarbonat: alkaniserar urinen
ger ökad utsöndring av sura
läkemedel (ex ASA,
fenobarbital)
Ammoniumklorid surgör urinen
vilket ger ökad utsöndring av
basiska läkemedel (ex
amfetamin).
Farmakologi
BIVERKNINGAR
11
2016-01-07
Biverkning
Definition-alla negativa effekter som kan r/t
läkemedelsanvändning, inklusive överdos, missbruk, offlabel (tidigare en något snävare def)
Sjuksköterskans viktiga roll
• informera patient om kända biverkningar
• upptäcka biverkan hos patient med nyinsatt läkemedel
• rapportera om biverkan.
• Även läkare, tandläkare och farmaceuter ska anmäla
biverkningar till läkemedelsverket
Biverkningar till följd av
läkemedelsbruk
• Är ett folkhälsoproblem. Ett samhällsproblem!
• 5 och 10 % av alla sjukhusinläggningar beror på
läkemedel. (= ca 40000 inläggningar per år)
• Läkemedelsbiverkningar som dödsorsak har i vissa
studier visat sig hamna i samma härad som hjärtkärlsjukdom och cancer!
• Men de allra flesta biverkningar är trots allt relativt ofarliga
men kan vara nog så besvärliga för den som drabbats.
Allvarliga biverkningar
• Allvarliga eller dödliga biverkningar föranleder
tillbakadragande eller inskränkningar i
användningsområden.
• Till allvarliga bieffekter hör hjärtarytmier, tromboser, levernjurskador, anafylaktiska reaktioner.
• Vid allvarliga letala tillstånd kan det ibland vara
försvarbart att använda potentiellt farliga läkemedel.
• Ställning får tas i varje enskilt fall.
12
2016-01-07
Typer av biverkningar
Två huvudtyper
• Typ A (augmented eller förstärkt effekt) och
• Typ B (bisarra)
• Typ A biverkningar är vanligast, de är även förutsägbara
(utifrån verkan) och utgör runt 80 % av alla biverkningar.
• De är dosberoende och kan ses hos i princip vem som
helst, bara dosen är tillräckligt hög.
Typer av biverkan
Exempel på Typ A biverkan
• Hypoglykemi vid insulinbehandling
• Yrsel till följd av ortostatiskt blodtrycksfall vid
hypertonibehandling
• Blödning vid behandling med antikoagulantia
Typ B biverkningar
• Förutsäga?
• Dos?
• Allergi
Vanligt förekommande biverkningar
De organ och organsystem som är speciellt utsatt vad
gäller biverkningar är:
• CNS
• Mag-tarmkanal
• Benmärg
• Hud
• Njurar och
• Hjärt-kärlsystemet
13
2016-01-07
Biverkningar CNS
Biverkningar från läkemedel i centrala nervsystemet kan
vara
• Neurologiska
• Psykiska
Till de vanligaste biverkningarna i CNS hör
• Yrsel
• Sedation
• Huvudvärk
• Konfusion
Biverkningar Mag-tarmkanal
Klassiska symtom som
• Illamående
• Magsmärta
• dyspepsi
• reflux
• Diarré/ obstipation
Det man kan tänka på vid denna typ av biverkan är att del
av dessa problem kan undvikas om läkemedel tas i
samband med måltid, men obs…
Biverkningar Benmärgspåverkan kan
• l/t anemi ( erytrocytopeni),
• Granulocytopeni (agranulocytos): neutropeni
• trombocytopeni
Symtom på anemi är orkeslöshet och trötthet, bleka
slemhinnor, angina, anemin kan l/t hjärtinfarkt r/t syrebrist
• Låga nivåer av vita blodkroppar – blåisolering
• Tombocytopeni: blåmärken, spontanblödning från näsa,
tandkött, i värre fall hjärnblödning…
14
2016-01-07
Biverkningar Benmärg forts…
Typ B biverkan på benmärg
Allergiskt framkallad agranulocytos
• ex klozapin (schizofreni lm).
• Viktigt att patienten är medveten om risken för
biverkningen och tar kontakt vid halsont, feber (som ju
inte behöver vara så uttalad).
Biverkningar Huden
Hudbiverkningar är inte helt ovanliga och då av typ B i form
av utslag och klåda
• Urticaria: röda, oregelbundna kvaddlar spridda över
huden, dermala ödem kan flytta på sig och ändra form
Biverkningar Hud forts…
Några läkemedel kan ge upphov speciellt svåra
hudbiverkningar
• Steven Johnson syndrom - (ab, sulfa, analgetika,
hypnotika, antiepileptika, allopurinol)
• Toxisk epidermal nekrolys – den allvarligaste formen av
hudbiverkan där hela epidermis tjocklek går i nekros och
avstöts (sulfa, antiepileptika, allopurinol, COX-2
hämmare)
15
2016-01-07
Biverkningar Levern
Påverkan på levern kan ses i form av ökning av
leverenzymer i serum (utan kliniska symtom)
Allvarligare biverkningar är om ikterus (gulsot) utvecklas
med symtom som magsmärtor, illamående,
sjukdomskänsla
Kan vara både av typ A och B.
Biverkningar Njurar
• Blodtrycksänkare som ACE-hämmare och angiotensin II
receptor antagonister kan sänka trycket i njuren så
mycket att de förlorar sin förmåga att filtrera urinen
• NSAID preparat minska njurgenomblödningen vilket kan
l/t njursvikt.
• Aminoglykosider har en mer direkt toxisk inverkan på
njurvävnaden (reversibel). Viktigt följa
serumkoncentrationerna noga.
• Typ A biverkningar
Biverkningar Hjärta/Kärl
Typ A biverkningar är vanliga för läkemedel som används
för att påverka hjärta och cirkulationen.
• Ortostatisk hypotension, vanligast hos äldre.
• Vissa preparat kan ge upphov till rodnad.
• Pulsfrekvens sänkningen är eftersträvad men bradykardin
kan ställa till det
• Svårt orka med fysisk ansträngning.
• Ett förlängt Q-T syndrom vilket i allvarliga fall kan ge
upphov till arytmier och i värsta fall död.
(antiarytmika, metadon, haldol).
16
2016-01-07
Biverkningar Hjärta/Kärl forts…
• Kombinationsp-piller (östrogen) kan ge upphov till venös
tromoembolism (DVT och lungemboli)
• 4/ 10 000 kvinnoår jämfört med 0.5/ 10 000 kvinnoår (icke
användare)
• i anslutning till graviditet 6/ 10 000 graviditetsår
• De nyaste COX-2 hämmarna (Celebra) har visat sig öka
risken för arteriella blodproppar (stroke och hjärtinfarkt)
Fall:
Stina, 17, har varit ute vid Dalby stenbrott och badat. När
hon kommer upp ur vattnet den sista gången märker att
hon fått ett sår på foten. Det gör lite ont men efter att ha
sköljt av såret när hon kommit hem så gör det fortfarande
ont men inte mer än alla andra småsår.
Två dygn senare gör det rejält ont och Stina har fått feber
som snabbt stiger.
Hon tvingas av sin kusin till sjukhuset där personalen tar
emot en allmänpåverkad Stina. Prover tas inklusive
blododling men för att vara på säkra sidan, då läkaren
misstänker sepsis sätts antibiotika (bencylpenicillin och
gentamicin) in (plus vätska iv) innan odlingssvar kommit.
Vitala parametrar observeras och ger: andningsfrekvens
18/min, puls 90 slag/min, blodtryck 104/74 mmHg, temp
39.8 °C. Stina har en saturation på 96 %. Mentalt är hon
intakt.
Fallet Stina forts…
När infusionen pågått en liten stund börjar Stina bli orolig
och blir snabbt sämre. Hon blir svårkontaktbar.
Saturationen sjunker till 74 %, blodtrycket faller till 72/20
mmHg samtidigt som pulsfrekvensen ökar till 170 slag/min.
Personalen observerar att Stina har röda utslag över hela
överkroppen
• Allergiska reaktioner på läkemedel: Sensitiserad patientsnabb, kraftig reaktion.
• Korsallergi förekommer (olika penicilliner –
cefalosporiner)
17
2016-01-07
Biverkning Allergisk reaktion
• Allergiska typ 1 reaktioner farligast (snabba)
• urtikaria,
• angioneurotiskt ödem (svullnad i mun, svalg, tunga –
svårt att andas)
• och anafylaktiska reaktioner med blodtrycksfall, och
värsta fall hjärtstopp.
• CAVE ska skrivas in i journal
Biverkning Allergisk reaktion
Stina har fått en anafylaktisk chock:
Penicillinbehandlingen avbryts omedelbart,
Hon placeras i chockläge – ben högt
Får långsamt i.v. adrenalin, syrgas på mask, antihistamin
i.m. hydrokortison i.v. samt en Ringer-Acetat infusion.
Efter att hon återhämtat sig får hon en annan antibiotika
som hon enligt egen utsago inte är allergisk mot.
Vad är biverkan då?
Med vilken sannolikhet är uppkomna symtom en
biverkan?
Vid bedömning av om ett symtom eller tillstånd beror på
insatt läkemedelsbehandling bör man tänka på följande
• Kan reaktionen vara en förväntad effekt av läkemedlet
• Har reaktionen beskrivits tidigare för läkemedlet eller ett
besläktat preparat
• Finns ett tidssamband?
• Viktigaste faktorn är tidsaspekten, bieffekter kan
uppkomma tidigt under behandlingen eller som sena
symtom (2-6 veckor).
18
2016-01-07
Anmälan om biverkan
Detta ska enligt LVFS 2012:14, 19§ rapporteras
Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården
ska snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av
läkemedel till Läkemedelsverket.
Även misstänkta biverkningar som har samband med
exponering i arbetet ska rapporteras.
Även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel
räknas som biverkningar vad gäller rapporteringskrav enligt
EU:s regler.
Anmälan om biverkan forts…
• Anmälan om biverkan ska göras av sjukvården redan vid
misstanke om biverkan
• Samtliga dödsfall och livshotande reaktioner
• Biverkan som l/t permanent skada/ funktionsnedsättning
• Samtliga allvarliga biverkningar (betydande inverkan på
AT, sjukdomsförlopp eller förlängd vårdtid)
• Samtliga nya, oväntade eller anmärkningsvärda
biverkningar
• Biverkningar som tycks öka i frekvens och svårighetsgrad
Anmälan om biverkning
För nya läkemedel (två år…)
• Gäller också alla misstänkta biverkningar som inte finns
listade
• Alla fall med förgiftningar och missbruk av det nya
läkemedlet.
Alla biverkningar som uppstår hos barn oavsett hur
länge lm funnits.
19
2016-01-07
”Darling! Don´t you wish you could just
wake up and feel fabulous?”
Biverkning: slutet, men nog så viktigt!
Vissa patientgrupper är mer benägna att drabbas av
biverkningar av andra.
• Äldre än 70 år
“…Without pills!”
• Nyfödda (yngre än 1 mån)
• Kvinnor
• Patient tidigare drabbad av biverkning
• Lever-och njursjuka
• Vid Polyfarmaci!!!
20
