Zarzio, INN-filgrastim

BILAGA I
PRODUKTRESUMÉ
1
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Zarzio 30 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En ml lösning innehåller 60 miljoner enheter (ME) [ekvivalent med 600 mikrogram (μg)] filgrastim*.
En förfylld spruta innehåller 30 ME (ekvivalent med 300 μg) filgrastim i 0,5 ml.
* rekombinant metionylerad human granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) framställd med
rekombinant DNA-teknik i E. coli.
Hjälpämne: En ml lösning innehåller 50 mg sorbitol (E420).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta
Klar, färglös till svagt gulaktig lösning.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
-
Filgrastim är indicerat för att reducera durationen av neutropeni och incidensen av febril
neutropeni hos patienter som behandlas med etablerad cytotoxisk kemoterapi för malignitet
(med undantag för kronisk myeloisk leukemi och myelodysplastiska syndrom) och för att
reducera durationen av neutropeni hos patienter som genomgår myeloablativ terapi följd av
benmärgstransplantation och som bedöms ha ökad risk för förlängd svår neutropeni.
Säkerheten och effekten av filgrastim är densamma för vuxna och barn som får cytotoxisk
kemoterapi.
-
Mobilisering av perifera blodstamceller (PBSC).
-
Hos barn och vuxna med svår kronisk, cyklisk eller idiopatisk neutropeni med ett absolut
neutrofilantal (ANC) på ≤ 0,5 x 109/l, och anamnes på svåra eller återkommande infektioner, är
långtidsbehandling med filgrastim indicerad för att öka neutrofilantalet och minska incidensen
och durationen av infektionsrelaterade händelser.
-
Behandling av ihållande neutropeni (ANC ≤ 1,0 x 109/l) hos patienter med avancerad HIVinfektion för att reducera risken för bakteriella infektioner när andra terapeutiska alternativ är
olämpliga.
4.2
Dosering och administreringssätt
Behandling med filgrastim bör endast ske i samarbete med en onkologiklinik som har erfarenhet av
behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) och hematologi, och som har tillgång
till nödvändiga diagnostiska hjälpmedel.
Mobilisering och aferes bör utföras i samarbete med en onkologi-/hematologiklinik med tillräcklig
erfarenhet inom detta område och där övervakningen av hematopoetiska stamceller kan göras på ett
korrekt sätt.
2
Zarzio finns i styrkorna 30 ME/0,5 ml och 48 ME/0,5 ml.
Etablerad cytotoxisk kemoterapi
Rekommenderad dos av filgrastim är 0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag). Den första dosen av filgrastim får
ges tidigast 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi.
Daglig behandling med filgrastim bör fortsätta tills den förväntade lägsta neutrofilnivån är över och
neutrofilantalet har normaliserats. Efter etablerad kemoterapi av solida tumörer, lymfom och lymfoida
leukemier förväntas att durationen av den behandling som krävs för att uppfylla dessa kriterier
kommer att vara upp till 14 dagar. Efter induktions- och konsolideringsbehandling av akut myeloisk
leukemi kan behandlingstiden vara betydligt längre (upp till 38 dagar) beroende på typ, dos och
schema för den aktuella cytotoxiska kemoterapin.
Hos patienter som får cytotoxisk kemoterapi ser man normalt en kortvarig ökning av neutrofilantalet
1-2 dagar efter påbörjad filgrastimbehandling. För ett bestående terapisvar, bör filgrastimbehandlingen
dock inte avbrytas förrän den förväntade lägsta nivån har passerats och neutrofilantalet har
normaliserats. För tidigt avbrytande av filgrastimbehandlingen, före tidpunkten för förväntad lägsta
neutrofilnivå, rekommenderas inte.
Patienter som behandlas med myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation
Rekommenderad startdos av filgrastim är 1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag). Den första dosen av
filgrastim ska administreras tidigast 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi och inom 24 timmar efter
benmärgsinfusion.
Dosjusteringar: När den lägsta neutrofilnivån har passerats, ska den dagliga dosen av filgrastim
titreras mot neutrofilsvaret enligt följande:
Absolut neutrofilantal
Dosjustering av filgrastim
ANC > 1,0 x 109/l i 3 dagar i följd
Reducera till 0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag)
9
Därefter, om ANC förblir > 1,0 x 10 /l, i
Avsluta behandlingen med filgrastim
ytterligare 3 dagar i följd
Om ANC sjunker till < 1,0 x 109/l under behandlingsperioden, bör dosen av filgrastim
stegvis höjas igen enligt ovan
Mobilisering av PBSC
Patienter som genomgår myelosuppressiv eller myeloablativ terapi följd av transplantation av
autologa PBSC
Rekommenderad dos av filgrastim vid mobilisering av PBSC med enbart filgrastim är
1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) i 5-7 dagar i följd. Tidpunkt för leukaferes: 1 eller 2 leukafereser på
dag 5 och 6 är ofta tillräckligt. Under vissa förhållanden kan ytterligare leukafereser vara nödvändiga.
Dosering av filgrastim bör fortsätta fram till den sista leukaferesen.
Rekommenderad dos av filgrastim vid mobilisering av PBSC efter myelosuppressiv kemoterapi är
0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag) och ges dagligen från första dagen efter avslutad kemoterapi tills den
förväntade lägsta neutrofilnivån har passerats och neutrofilantalet har normaliserats. Leukaferes bör
göras under den period då ANC ökar från < 0,5 x 109/l till > 5,0 x 109/l. För patienter som inte har fått
omfattande kemoterapi är oftast en leukaferes tillräcklig. Under andra förhållanden rekommenderas
ytterligare leukafereser.
Det finns inga prospektiva, randomiserade jämförelser av de två rekommenderade
mobiliseringsmetoderna (filgrastim ensamt eller i kombination med myelosuppressiv kemoterapi)
inom samma patientpopulation. Graden av variation mellan enskilda patienter och mellan
laboratorieanalyser av CD34+-celler innebär att direktjämförelse mellan olika studier är svårt. Det är
därför svårt att rekommendera en optimal metod. Valet av mobiliseringsmetod bör övervägas i
förhållande till de övergripande behandlingsmålen för en enskild patient.
3
Friska donatorer före allogen PBSC-transplantation
För mobilisering av PBSC hos friska donatorer före allogen PBSC-transplantation bör filgrastim ges i
dosen 1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) i 4-5 dagar i följd. Leukaferes ska påbörjas dag 5 och vid behov
fortsätta till dag 6 för att samla in 4 x 106 CD34+-celler/kg av mottagarens kroppsvikt.
Svår kronisk neutropeni
Kronisk neutropeni
Rekommenderad startdos är 1,2 ME/kg/dag (12 μg/kg/dag) som engångsdos eller uppdelad på flera
doser.
Idiopatisk eller cyklisk neutropeni
Rekommenderad startdos är 0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag) som engångsdos eller uppdelad på flera
doser.
Dosjusteringar
Filgrastim bör administreras dagligen tills ett neutrofilantal på över 1,5 x 109/l har uppnåtts och kan
bibehållas. När svar har erhållits, bör lägsta effektiva dos som behövs för att bibehålla denna nivå
fastställas. Det krävs daglig administrering under lång tid för att bibehålla ett adekvat neutrofilantal.
Efter 1-2 veckors behandling kan den initiala dosen fördubblas eller halveras, beroende på patientens
terapisvar. Därefter kan dosen justeras individuellt varje eller varannan vecka för att hålla det
genomsnittliga neutrofilantalet mellan 1,5 x 109/l och 10 x 109/l. En snabbare dosökning kan
övervägas hos patienter med svåra infektioner. I kliniska studier hade 97 % av de patienter som
svarade på behandlingen ett fullständigt svar vid doser på ≤ 2,4 ME/kg/dag (24 μg/kg/dag).
Långtidssäkerheten vid behandling med filgrastim i doser över 2,4 ME/kg/dag (24 μg/kg/dag) hos
patienter med svår kronisk neutropeni har inte fastställts.
HIV-infektion
För att upphäva neutropeni
Rekommenderad startdos av filgrastim är 0,1 ME/kg/dag (1 μg/kg/dag) givet dagligen med titrering
upp till maximalt 0,4 ME/kg/dag (4 μg/kg/dag) tills ett normalt neutrofilantal har uppnåtts och kan
bibehållas (ANC > 2,0 x 109/l). I kliniska studier svarade > 90 % av patienterna på dessa doser med
upphävd neutropeni inom en mediantid på 2 dagar.
Hos ett litet antal patienter (< 10 %) krävdes doser på upp till 1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) för att
upphäva neutropenin.
Bibehållande av normalt neutrofilantal
När neutropenin är upphävd, bör lägsta effektiva dos för att bibehålla ett normalt neutrofilantal
fastställas. Initial dosjustering till alternerade dagliga doser med 30 ME/dag (300 μg/dag)
rekommenderas. Beroende på patientens ANC kan ytterligare dosjustering vara nödvändig för att
bibehålla neutrofilantalet på > 2,0 x 109/l. I kliniska studier krävdes dosering med
30 ME/dag (300 μg/dag) i 1-7 dagar per vecka för att bibehålla ANC på > 2,0 x 109/l, med
mediandosfrekvensen 3 dagar per vecka. Långtidsbehandling kan krävas för att bibehålla ANC på
> 2,0 x 109/l.
Särskilda populationer
Patienter med nedsatt njur-/leverfunktion
I studier med filgrastim hos patienter med svårt nedsatt njur- eller leverfunktion uppvisar filgrastim en
liknande farmakokinetisk och farmakodynamisk profil som den som setts hos friska individer.
Dosjustering behövs inte under dessa förhållanden.
Pediatriska patienter med svår kronisk neutropeni eller cancer
I kliniska studier var 65 % av de patienter som behandlades för svår kronisk neutropeni yngre än 18 år.
Effekt av behandlingen visades i denna åldersgrupp, som främst omfattade patienter med kronisk
4
neutropeni. Det fanns inga skillnader i säkerhetsprofilerna för pediatriska patienter som behandlades
för svår kronisk neutropeni jämfört med vuxna.
Data från kliniska studier med pediatriska patienter indikerar att säkerheten och effekten av filgrastim
är densamma hos både vuxna och barn som får cytotoxisk kemoterapi.
Doseringsrekommendationerna för pediatriska patienter är desamma som för vuxna som får
myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi.
Äldre patienter
I kliniska studier med filgrastim inkluderades ett litet antal äldre patienter. Inga specifika studier har
genomförts i denna patientpopulation. Därför kan inte specifika doseringsrekommendationer för dessa
patienter ges.
Administreringssätt
Etablerad cytotoxisk kemoterapi
Filgrastim kan ges som en daglig subkutan injektion eller, alternativt, som en daglig intravenös
infusion under 30 minuter. För ytterligare instruktioner om spädning med glukoslösning
50 mg/ml (5 %) före infusion, se avsnitt 6.6. Den subkutana administreringsvägen föredras i de flesta
fall. Det finns vissa belägg från en studie med endosadministrering att intravenös tillförsel kan
förkorta effektdurationen. Den kliniska relevansen av detta fynd vid upprepad dosering är inte
klarlagd. Valet av administreringssätt ska göras med tanke på individuella kliniska omständigheter.I
randomiserade kliniska studier användes en subkutan dos på 23 ME/m2/dag (230 μg/m2/dag) eller
snarare 0,4-0,84 ME/kg/dag (4-8,4 μg/kg/dag).
Patienter som behandlas med myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation
Filgrastim administreras som en intravenös kortvarig infusion under 30 minuter eller som en subkutan
eller intravenös kontinuerlig infusion under 24 timmar, i båda fallen efter spädning i 20 ml
glukoslösning om 50 mg/ml (5 %). För ytterligare instruktioner om spädning med glukoslösning
50 mg/ml (5 %) före infusion, se avsnitt 6.6.
Mobilisering av PBSC
Subkutan injektion.
För mobilisering av PBSC hos patienter som genomgår myelosuppressiv eller myeloablativ terapi
följd av autolog PBSC-transplantation kan rekommenderad dos filgrastim även administreras som en
subkutan kontinuerlig infusion under 24 timmar. För infusioner ska filgrastim spädas i 20 ml
glukoslösning om 50 mg/ml (5 %). För ytterligare instruktioner om spädning med glukoslösning
50 mg/ml (5 %) före infusion, se avsnitt 6.6.
Svår kronisk neutropeni/HIV-infektion
Subkutan injektion.
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
4.4
Varningar och försiktighet
Varningar
Filgrastim ska inte användas för att öka dosen av cytotoxisk kemoterapi utöver fastställda
doseringsregimer (se nedan).
Filgrastim ska inte administreras till patienter med svår kronisk neutropeni (Kostmanns syndrom) med
onormal cytogenetik (se nedan).
5
Etablerad cytotoxisk kemoterapi
Malign celltillväxt
Eftersom undersökningar visade att G-CSF kan gynna tillväxten av myeloida celler in vitro bör hänsyn
tas till följande varningar.
Säkerheten och effekten av filgrastimbehandling hos patienter med myelodysplastiskt syndrom eller
kronisk myelogen leukemi har inte fastställts. Därför är filgrastim inte indicerat för användning vid
dessa tillstånd. Särskild försiktighet bör iakttas för att skilja diagnosen på blasttransformering vid
kronisk myeloisk leukemi från akut myeloisk leukemi.
Eftersom det finns begränsade säkerhets- och effektdata från patienter med sekundär AML, bör
filgrastim administreras med försiktighet.
Säkerheten och effekten vid administrering av filgrastim hos de novo AML-patienter i åldern < 55 år
med god cytogenetik [t(8;21), t(15;17), och inv(16)] har inte fastställts.
Leukocytos
Leukocytantal på 100 x 109/l eller mer har observerats hos mindre än 5 % av de patienter som får
filgrastim i doser över 0,3 ME/kg/dag (3 μg/kg/dag). Inga biverkningar som direkt kan hänföras till
denna grad av leukocytos har rapporterats. Mot bakgrund av de potentiella risker som är förknippade
med svår leukocytos, bör dock leukocytantalet regelbundet kontrolleras under behandling med
filgrastim. Om leukocytantalet överstiger 50 x 109/l efter den förväntade lägsta nivån, bör behandling
med filgrastim omedelbart avbrytas. När filgrastim ges för PBSC-mobilisering, bör behandlingen dock
avbrytas eller dosen sänkas om leukocytantalet stiger till > 70 x 109/l.
Risker associerade med ökade kemoterapidoser
Särskild försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som får högdos kemoterapi, eftersom
förbättrade tumörresultat inte har visats och ökade doser av kemoterapeutika kan leda till ökad
toxicitet, inklusive kardiella, pulmonella, neurologiska och dermatologiska effekter (se
produktresumén för de specifika kemoterapeutika som används).
Behandling med filgrastim ensamt förhindrar inte trombocytopeni och anemi orsakad av
myelosuppressiv kemoterapi. På grund av möjligheten att patienten får högre doser kemoterapi (t.ex.
fulldos enligt ordinerat doseringsschema), kan patienten löpa större risk för att utveckla
trombocytopeni och anemi. Regelbunden kontroll av trombocytantal och hematokritvärden
rekommenderas. Särskild försiktighet bör iakttas vid administrering av kemoterapeutika, ensamma
eller i kombination, vilka är kända för att orsaka svår trombocytopeni.
Användning av PBSC som mobiliserats med filgrastim, har visat sig reducera graden och durationen
av den trombocytopeni som följer efter myelosuppressiv eller myeloablativ kemoterapi.
Övrig försiktighet
Effekterna av filgrastim hos patienter med avsevärt reducerat antal myeloida stamceller har inte
studerats. Filgrastim verkar främst på neutrofila prekursorer så att ett förhöjt neutrofilantal erhålls.
Därför kan neutrofilsvaret vara nedsatt hos patienter med reducerat antal prekursorer (såsom de som
behandlas med omfattande strålbehandling eller kemoterapi, eller de som har tumörinfiltrat i
benmärgen).
Det har förekommit rapporter på graft-versus-host-sjukdom (GvHD) och dödsfall hos patienter som
fått G-CSF efter allogen benmärgstransplantation (se avsnitt 5.1).
Mobilisering av PBSC
Tidigare exponering för cytotoxiska medel
Patienter som tidigare har genomgått mycket omfattande myelosuppressiv behandling, följd av
administrering av filgrastim för mobilisering av PBSC, visar eventuellt inte tillräcklig mobilisering av
dessa blodceller för att uppnå rekommenderat lägsta utbyte (≥ 2,0 x 106 CD34+-celler/kg) eller
accelererad trombocytnormalisering av samma grad.
6
Vissa cytotoxiska medel uppvisar särskild toxicitet på den hematopoetiska stamcellspoolen och kan
påverka stamcellsmobiliseringen negativt. Substanser såsom melfalan, karmustin (BCNU) och
karboplatin, administrerade under längre perioder före försök till stamcellsmobilisering, kan reducera
stamcellsutbytet. Administrering av melfalan, karboplatin eller BCNU tillsammans med filgrastim har
däremot visat sig vara effektivt för stamcellsmobilisering. När en PBSC-transplantation förutses, bör
stamcellsmobiliseringen planeras in tidigt i patientens behandlingsplan. Särskild uppmärksamhet bör
ägnas åt antalet mobiliserade stamceller hos sådana patienter före administrering av högdos
kemoterapi. Om utbytet är otillräckligt, enligt ovanstående kriterier, bör andra behandlingsformer som
inte kräver stamceller övervägas.
Bestämning av stamcellsutbytet
Vid bestämning av antalet stamceller som skördats hos patienter som behandlats med filgrastim, bör
särskild uppmärksamhet ägnas åt kvantifieringsmetoden. Resultaten från flödescytometrisk analys av
antalet CD34+-celler kan variera beroende på vilken metod som använts och därför måste
rekommendationer om antal, vilka baseras på studier i andra laboratorier, tolkas med försiktighet.
Statistisk analys av förhållandet mellan det antal CD34+-celler som återinfunderats och hastigheten för
normalisering av trombocytantalet efter högdos kemoterapi indikerar ett komplext men kontinuerligt
förhållande. Det rekommenderade lägsta utbytet på ≥ 2,0 x 106 CD34+-celler/kg baseras på publicerad
erfarenhet och resulterar i adekvat hematologisk återhämtning. Utbyten som är högre än detta lägsta
utbyte förefaller korrelera med snabbare återhämtning och utbyten som är lägre korrelerar med
långsammare återhämtning.
Friska donatorer före allogen PBSC-transplantation
Mobilisering av PBSC ger inte någon direkt klinisk fördel hos friska donatorer och bör endast
övervägas vid allogen stamcellstransplantation.
PBSC-mobilisering bör endast övervägas hos donatorer som uppfyller normala kliniska och
laboratoriemässiga lämplighetskriterier för stamcellsdonation, med speciell hänsyn till hematologiska
värden och infektionssjukdomar.
Säkerheten och effekten av filgrastim har inte utvärderats hos friska donatorer som är yngre än 16 år
eller äldre än 60 år.
Övergående trombocytopeni (trombocytantal < 100 x 109/l) efter administrering av filgrastim och
leukaferes observerades hos 35 % av de undersökta donatorerna. Av dessa rapporterades två fall där
trombocytantalet var < 50 x 109/l och där detta tillskrevs leukaferesen. Om fler än en leukaferes krävs,
bör särskild uppmärksamhet ägnas åt donatorer med trombocytantal på < 100 x 109/l före leukaferes.
Generellt bör aferes inte utföras om trombocytantalet är < 75 x 109/l.
Leukaferes bör inte utföras hos donatorer som behandlas med antikoagulantia eller som har kända
hemostasdefekter.
Administreringen av filgrastim bör avbrytas eller dosen sänkas om leukocytantalet stiger till
> 70 x 109/l.
Donatorer som behandlas med G-CSF för PBSC-mobilisering bör övervakas tills de hematologiska
värdena normaliserats. Långtidsuppföljning av säkerheten hos donatorer pågår. Under upp till 4 år har
det inte förekommit några rapporter på onormal hematopoes hos friska donatorer. Trots det kan risken
för aktivering av en malign myeloid klon inte uteslutas. Det rekommenderas att afereskliniken utför en
systematisk registrering och spårning av stamcellsdonatorerna för att säkerställa övervakning av
långtidssäkerhet.
Övergående cytogena förändringar har observerats hos friska donatorer efter användning av G-CSF.
Betydelsen av dessa förändringar när det gäller utveckling av hematologisk malignitet är inte känd.
Vanliga men oftast asymtomatiska fall av splenomegali och mycket sällsynta fall av mjältruptur har
rapporterats hos friska donatorer och patienter efter administrering av G-CSF. En del fall av
mjältruptur var fatala. Därför ska mjältstorleken noggrant övervakas (t.ex. klinisk undersökning,
7
ultraljud). Diagnos på mjältruptur bör övervägas hos donatorer och/eller patienter som rapporterar
smärta i övre vänstra delen av buken eller vid skulderbladsspetsen.
Hos friska donatorer har pulmonella biverkningar (hemoptys, lungblödning, pulmonella infiltrat,
dyspné och hypoxi) rapporterats i mycket sällsynta fall efter marknadsföring. Vid misstänkta eller
bekräftade pulmonella biverkningar ska utsättning av behandling med filgrastim övervägas och
lämplig läkarvård ges.
Mottagare av allogena PBSC som mobiliserats med filgrastim
Nuvarande data indikerar att immunologiska interaktioner mellan det allogena PBSC-transplantatet
och mottagaren kan vara förenade med ökad risk för akut och kronisk GvHD jämfört med
benmärgstransplantation.
Svår kronisk neutropeni
Blodbild
Trombocytantalet bör noggrant övervakas, särskilt under de första veckornas filgrastimbehandling.
Intermittent behandlingsuppehåll eller sänkt filgrastimdos bör övervägas hos patienter som utvecklar
trombocytopeni, dvs. trombocytantal som konsekvent är < 100 000/mm3.
Även andra blodbildsförändringar förekommer, däribland anemi och övergående ökningar av
myeloida stamceller, vilka kräver noggrann övervakning av cellantalen.
Transformation till leukemi eller myelodysplastiskt syndrom
Särskild försiktighet bör iakttas vid diagnos av svåra kroniska neutropenier för att skilja dem från
andra hematopoetiska störningar, såsom aplastisk anemi, myelodysplasi och myeloisk leukemi.
Fullständig blodstatus med differentialräkning och trombocyträkning, samt en utvärdering av
benmärgens morfologi och karyotyp bör utföras före behandling.
I kliniska studier förekom en låg frekvens (ca 3 %) av myelodysplastiska syndrom (MDS) eller
leukemi hos patienter med svår kronisk neutropati, vilka behandlats med filgrastim. Denna observation
har endast gjorts hos patienter med kronisk neutropeni. MDS och leukemi är naturliga komplikationer
av sjukdomen och sambandet med filgrastimbehandling är osäkert. En subgrupp, omfattande ca 12 %
av de patienter som hade normala cytogenetiska utgångsvärden, utvecklade senare avvikelser,
däribland monosomi 7, vid rutinmässig, upprepad utvärdering. Om patienter med svår kronisk
neutropeni utvecklar onormal cytogenetik, bör riskerna och fördelarna med att fortsätta med filgrastim
noggrant vägas mot varandra. Behandlingen med filgrastim bör avbrytas om MSD eller leukemi
uppkommer. Det är för närvarande oklart om långtidsbehandling av patienter med svår kronisk
neutropeni predisponerar dessa patienter för cytogenetiska abnormiteter, MSD eller leukemi
transformation. Det rekommenderas att morfologiska och cytogenetiska benmärgsundersökningar
genomförs regelbundet (ca var 12:e månad).
Övrig försiktighet
Orsaker till övergående neutropeni, såsom virusinfektioner, bör uteslutas.
Mjältförstoring är en direkt effekt av behandling med filgrastim. I studier dokumenterades att 31 % av
patienterna hade palperbar splenomegali. Ökad volym, mätt med röntgen, uppkom tidigt under
behandlingen med filgrastim och tenderade att plana ut. Dosreduktioner observerades fördröja eller
stoppa progressionen av mjältförstoring. Hos 3 % av patienterna var splenektomi nödvändig.
Mjältstorleken bör regelbundet utvärderas. Bukpalpation bör vara tillräckligt för att upptäcka onormal
ökning av mjältens volym.
Hematuri/proteinuri förekom hos ett litet antal patienter. Regelbunden urinanalys bör genomföras för
att övervaka detta.
Säkerheten och effekten hos nyfödda barn och hos patienter med autoimmun neutropeni har inte
fastställts.
8
HIV-infektion
Blodbild
ANC bör noggrant övervakas, särskilt under de första veckornas filgrastimbehandling. En del patienter
kan svara mycket snabbt på den första dosen filgrastim och med en väsentlig ökning av
neutrofilantalet. Det rekommenderas att ANC mäts dagligen under de första 2-3 dagarnas
filgrastimbehandling. Därefter rekommenderas att ANC mäts minst två gånger i veckan under de
första 2 veckorna och därefter en gång i veckan eller en gång varannan vecka vid
underhållsbehandling. Vid intermittent dosering av filgrastim med 30 ME/dag (300 μg/dag) kan det
förekomma stora variationer i patienternas ANC över tiden. För att bestämma patientens lägsta nivå av
ANC rekommenderas blodprovstagning för mätning av ANC omedelbart före en planerad dosering av
filgrastim.
Risk förknippad med ökade doser av myelosuppressiva läkemedel
Behandling med enbart filgrastim utesluter inte trombocytopeni och anemi orsakad av
myelosuppressiv behandling. På grund av möjligheten att få högre doser eller ett större antal av dessa
läkemedel tillsammans med filgrastimbehandling kan patienten löpa högre risk för att utveckla
trombocytopeni och anemi. Regelbunden kontroll av blodstatus rekommenderas (se ovan).
Infektioner och maligniteter som orsakar myelosuppression
Neutropeni kan bero på benmärgsinfiltrerande opportunistiska infektioner, såsom komplex av
Mycobacterium avium, eller maligniteter, såsom lymfom. Hos patienter med kända
benmärgsinfiltrerande infektioner eller malignitet, ska lämplig behandling av det bakomliggande
tillståndet övervägas förutom administrering av filgrastim för behandling av neutropeni. Effekten av
filgrastim på neutropeni som orsakats av benmärgsinfiltrerande infektion eller malignitet har inte
fastställts.
Övrig försiktighet
Sällsynta pulmonella biverkningar, särskilt interstitiell pneumoni, har rapporterats efter administrering
av G-CSF (se avsnitt 4.8). Patienter som nyligen har haft pulmonella infiltrat eller pneumoni kan löpa
större risk. Debut av pulmonella symtom, såsom hosta, feber och dyspné, tillsammans med
radiologiska tecken på pulmonella infiltrat och försämrad lungfunktion kan vara begynnande tecken på
andnödssyndrom (ARDS). I dessa fall bör administreringen av filgrastim avbrytas och lämplig
behandling ges.
Övervakning av bentäthet kan vara indicerat hos patienter med bakomliggande osteoporotisk
skelettsjukdom, vilka genomgår kontinuerlig behandling med filgrastim under mer än 6 månader.
Sicklecellkris, i vissa fall fatal, har rapporterats vid användning av filgrastim hos patienter med
sicklecellanemi. Läkare bör iaktta försiktighet när användning av filgrastim övervägs hos patienter
med sicklecellanemi och endast efter noggrann utvärdering av potentiella risker och fördelar.
Ökad hematopoetisk benmärgsaktivitet som svar på behandling med tillväxtfaktorer har varit
förknippad med övergående positiva fynd vid skelettskintigrafi. Detta bör övervägas vid tolkning av
resultat från skelettskintigrafi.
Hjälpämnen
Zarzio innehåller sorbitol. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel:
fruktosintolerans.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Säkerheten och effekten av filgrastim som ges samma dag som myelosuppressiv cytotoxisk
kemoterapi har inte slutgiltigt fastställts. Med tanke på snabbt delande myeloida cellers känslighet för
myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi rekommenderas inte användning av filgrastim under perioden
från 24 timmar före till 24 timmar efter kemoterapi. Preliminära resultat från ett litet antal patienter
9
som samtidigt behandlats med filgrastim och 5-fluorouracil indikerar att graden av neutropeni kan
förvärras.
Möjliga interaktioner med andra hematopoetiska tillväxtfaktorer och cytokiner har ännu inte
undersökts i kliniska studier.
Eftersom litium gynnar frisättningen av neutrofiler, är det troligt att litium potentierar effekten av
filgrastim. Även om denna interaktion inte har undersökts formellt, finns det inga bevis för att en
sådan interaktion är skadlig.
4.6
Graviditet och amning
Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med filgrastim saknas. Det finns rapporter i
litteraturen där det har visats att filgrastim passerar över placentan hos gravida kvinnor. I studier på
råtta och kanin finns det inga bevis på att filgrastim är teratogent. En ökad incidens av embryoförlust
har observerats hos kanin, men ingen missbildning har observerats.
Vid graviditet måste den möjliga risken för fostret vid användning av filgrastim vägas mot den
förväntade terapeutiska nyttan.
Det är inte känt om filgrastim utsöndras i bröstmjölk hos människa. Därför rekommenderas inte
användning av filgrastim till ammande kvinnor.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Filgrastim har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
4.8
Biverkningar
De vanligaste rapporterade biverkningarna av filgrastim är lindrig till måttlig muskuloskeletal smärta
som förekommer hos mer än 10 % av patienterna. Muskuloskeletal smärta lindras vanligtvis med
vanliga analgetika.
De biverkningar som anges nedan klassificeras efter frekvens och organsystem. Frekvensgrupperna
definieras på följande sätt: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga
(≥ 1/1 000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (< 10 000), ingen känd
frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 1. Biverkningar i kliniska prövningar hos cancerpatienter
Immunsystemet
Mycket sällsynta: Reaktioner av allergisk typ*, inklusive anafylaxi, hudutslag,
urtikaria, angioödem, dyspné och hypotoni
Blodkärl
Mindre vanliga: Hypotoni (övergående)
Sällsynta:
Vaskulära rubbningar* inklusive venocklusiv sjukdom och
rubbningar i vätskevolym
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket sällsynta: Lungödem*, interstitiell pneumoni*, pulmonella infiltrat*
Hud och subkutan vävnad
Mycket sällsynta: Sweets syndrom*, kutan vaskulit
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga: Muskuloskeletal smärta (lindrig eller måttlig)
Vanliga:
Muskuloskeletal smärta (svår)
Mycket sällsynta: Förvärrad reumatoid artrit
Njurar och urinvägar
Mycket sällsynta: Miktionsstörningar (främst dysuri)
Undersökningar
10
Mycket vanliga:
Förhöjda nivåer i blodet av alkaliskt fosfatas, laktatdehydrogenas
(LDH) och gamma-glutamyltransferas (GGT) och urinsyra
(reversibelt, dosberoende, lindrigt eller måttligt)
* se nedan
Tabell 2. Biverkningar i kliniska prövningar hos friska donatorer som genomgår PBSCmobilisering
Immunsystemet
Mindre vanliga: Svår allergisk reaktion: anafylaxi, angioödem, urtikaria, utslag
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga: Leukocytos (Lkc > 50 x 109/l), trombocytopeni
(trombocyter < 100 x 109/l, övergående)
Vanliga:
Splenomegali (generellt asymtomatisk, även hos patienter)
Mindre vanliga: Mjältrubbningar
Mycket sällsynta: Mjältruptur (även hos patienter)
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga: Huvudvärk
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket sällsynta: Hemoptys*, lungblödning*, pulmonella infiltrat*, dyspné*, hypoxi*
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga: Muskuloskeletal smärta (lindrig till måttlig, övergående)
Mindre vanliga: Reumatoid artrit och förvärrade artritsymtom
Undersökningar
Vanliga:
Förhöjda nivåer i blodet av alkaliskt fosfatas och LDH (övergående,
mindre)
Mindre vanliga: Förhöjda nivåer av aspartataminotransferas (ASAT) och urinsyra
(övergående, mindre) i blodet
* se nedan
Tabell 3. Biverkningar i kliniska prövningar hos patienter med svår kronisk neutropeni
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga: Anemi, splenomegali (kan vara progressiv i en minoritet av fallen)
Vanliga:
Trombocytopeni
Mindre vanliga: Mjältrubbningar
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga:
Huvudvärk
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket vanliga: Epistaxis
Magtarmkanalen
Vanliga:
Diarré
Lever och gallvägar
Vanliga:
Hepatomegali
Hud och subkutan vävnad
Vanliga:
Kutan vaskulit (vid långtidsanvändning), alopeci, utslag
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga: Allmän muskuloskeletal smärta, skelettsmärta
Vanliga:
Osteoporos, artralgi
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga: Hematuri, proteinuri
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga:
Smärta på injektionsstället
Undersökningar
Mycket vanliga: Förhöjda nivåer i blodet av alkaliskt fosfatas, LDH och urinsyra
(övergående), sänkt glukosnivå i blodet (övergående, måttlig)
11
Tabell 4. Biverkningar i kliniska prövningar hos HIV-patienter
Blodet och lymfsystemet
Vanliga:
Mjältrubbningar, splenomegali*
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga: Muskuloskeletal smärta (lindrig till måttlig)
* se nedan
I randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier ökade inte filgrastim incidensen av
biverkningar i samband med cytotoxisk kemoterapi. De biverkningar som rapporterats med samma
frekvens hos patienter som behandlas med filgrastim/kemoterapi och placebo/kemoterapi omfattade
illamående och kräkningar, alopeci, diarré, trötthet, anorexi, mukosit, huvudvärk, hosta, hudutslag,
bröstsmärta, allmän svaghet, ont i halsen, förstoppning och ospecificerad smärta.
Allergiska reaktioner förekom vid initial eller senare behandling hos patienter som fick filgrastim.
Generellt var rapporter vanligare efter intravenös administrering. I vissa fall har symtomen återkommit
vid förnyad behandling, vilket tyder på ett orsakssamband. Filgrastim ska avbrytas permanent hos
patienter som drabbas av en svår allergisk reaktion.
Vaskulära störningar har rapporterats hos patienter som får högdos kemoterapi följd av autolog
benmärgstransplantation. Orsakssambandet med filgrastim har inte fastställts.
Pulmonella biverkningar har i några fall rapporterats resultera i andningssvikt eller andnödssyndrom
(ARDS) som kan vara fatalt. Hos friska donatorer har pulmonella biverkningar (hemoptys,
lungblödning, pulmonella infiltrat, dyspné och hypoxi) rapporterats i mycket sällsynta fall efter
marknadsföring (se avsnitt 4.4).
Förekomst av Sweets syndrom (akut febril neutrofil dermatos) har i enstaka fall rapporterats hos
cancerpatienter. Eftersom en betydande andel av dessa patienter led av leukemi, ett tillstånd som man
vet är förknippat med Sweets syndrom, har något orsakssamband med filgrastim inte kunnat
fastställas.
Isolerade fall av sicklecellkris har rapporterats hos patienter med sicklecellanemi (se avsnitt 4.4).
Frekvensen är inte känd.
I samtliga fall av mjältförstoring hos HIV-patienter, var denna lindrig till måttlig vid fysisk
undersökning och det kliniska förloppet var godartat. Inga patienter hade diagnos på hypersplenism
och inga patienter genomgick splenektomi. Eftersom mjältförstoring är ett vanligt fynd hos patienter
med HIV-infektion och förekommer i varierande grad hos de flesta patienter med AIDS, är sambandet
med filgrastim oklart.
Immunogenitet
I fyra kliniska studier utvecklade inte någon av de friska frivilliga försökspersonerna eller
cancerpatienterna antikroppar mot rhG-CSF (varken bindande eller neutraliserande) vid behandling
med Zarzio.
4.9
Överdosering
Effekterna av överdosering av filgrastim har inte fastställts.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Hematopoetiska tillväxtfaktorer, ATC-kod: L03AA02
Human G-CSF är ett glykoprotein som reglerar produktionen och frisättningen av funktionella
neutrofiler från benmärgen. Zarzio innehåller r-metHuG-CSF (filgrastim) som ger en markant ökning
12
av antalet neutrofiler i perifert blod inom 24 timmar, med en mindre ökning av antalet monocyter. Hos
en del patienter med svår kronisk neutropeni kan filgrastim även inducera en mindre ökning av antalet
cirkulerande eosinofiler och basofiler i förhållande till utgångsvärdet. En del av dessa patienter kan
uppvisa eosinofili eller basofili redan före behandling. Ökningen av neutrofilantalet är dosberoende
vid rekommenderade doser. Neutrofiler som produceras som svar på behandling med filgrastim
uppvisar normal eller ökad funktion, vilket visats genom tester på kemotaxi och fagocytos. Vid
avslutad filgrastimbehandling minskar antalet cirkulerande neutrofiler med 50 % inom 1-2 dagar och
återgår till normala nivåer inom 1-7 dagar. Liksom andra hematopoetiska tillväxtfaktorer, har G-CSF
visat stimulerande egenskaper in vitro på humana endotelceller, som har specifika receptorer för
G-CSF. Följaktligen har G-CSF visat sig inducera endotelcellsfunktioner i samband med angiogenes.
Dessutom har G-CSF visat sig öka neutrofilmigrationen över det vaskulära endotelet.
Användning av filgrastim hos patienter som genomgår cytotoxisk kemoterapi leder till signifikant
minskad incidens, svårighetsgrad och duration av neutropeni och febril neutropeni. Behandling med
filgrastim minskar signifikant durationen av febril neutropeni, användningen av antibiotika och
inläggning på sjukhus efter induktion av kemoterapi för akut myelogen leukemi eller myeloablativ
terapi följd av benmärgstransplantation. Incidensen av feber och dokumenterade infektioner minskade
inte med någon av dessa behandlingar. Durationen av feber minskade inte hos patienter som
genomgick myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation.
Användning av filgrastim, antingen ensamt eller efter kemoterapi, mobiliserar hematopoetiska
stamceller till perifert blod. Dessa autologa PBSC kan skördas och infunderas efter cytotoxisk terapi i
högdos, antingen i stället för eller som tillägg till benmärgstransplantation. Infusion av PBSC
påskyndar den hematopoetiska återhämtning och minskar risken för blödningskomplikationer och
behovet av trombocyttransfusioner.
En retrospektiv europeisk studie som utvärderade användningen av G-CSF efter allogen
benmärgstransplantation hos patienter med akut leukemi tydde på ökad risk för GvHD,
behandlingsrelaterad mortalitet och mortalitet vid administrering av G-CSF. I en separat retrospektiv
internationell studie på patienter med akut och kronisk myelogen leukemi observerades ingen effekt på
risken för GvHD, behandlingsrelaterad mortalitet och mortalitet. En metaanalys av studier på allogena
transplantationer, omfattande resultat från nio prospektiva randomiserade prövningar, åtta
retrospektiva studier och en fallkontrollerad studie, påvisades ingen effekt på riskerna för akut GvHD,
kronisk GvHD eller tidig behandlingsrelaterad mortalitet.
Relativ risk (95 % KI) för GvHD och behandlingsrelaterad mortalitet
efter behandling med G-CSF efter benmärgstransplantation
Publikation
Studieperiod
N
Akut GvHD
av grad II–IV
Kronisk
GvHD
Behandlingsrelaterad
mortalitet
0,70
(0,38; 1,31)
Metaanalys
1,08
1,02
a
(2003)
1986 - 2001
1 198
(0,87; 1,33)
(0,82; 1,26)
Europeisk
retrospektiv
1,33
1,29
1,73
studie (2004)
1992 - 2002b
1 789
(1,08; 1,64)
(1,02; 1,61)
(1,30; 2,32)
Internationell
retrospektiv
1,11
1,10
1,26
studie (2006)
1995 - 2000b
2 110
(0,86; 1,42)
(0,86; 1,39)
(0,95; 1,67)
a
Analysen omfattar studier med benmärgstransplantation under denna period. Vissa studier använde
GM-CSF
b
Analysen omfattar patienter som fick benmärgstransplantation under denna period
Användning av filgrastim för mobilisering av PBSC hos friska donatorer före allogen PBSCtransplantation
Hos majoriteten av friska donatorer som fick en dos på 1 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) subkutant i
4-5 dagar i följd kunde man skörda ≥ 4 x 106 CD34+-celler/kg av mottagarens kroppsvikt efter två
leukafereser.
13
Hos mottagare av allogena PBSC som mobiliserats med filgrastim skedde den hematologiska
återhämtningen signifikant snabbare, vilket ledde till en signifikant minskning av tiden till
normalisering av trombocytantalet utan behandlingsstöd jämfört med allogen benmärgstransplantation.
Användning av filgrastim hos barn eller vuxna med svår kronisk neutropeni (svår kronisk, cyklisk och
idiopatisk neutropeni) inducerar en kvarstående ökning av antalet neutrofiler i perifert blod och en
reduktion av antalet infektioner och relaterade händelser.
Användning av filgrastim hos patienter med HIV-infektion upprätthåller normalt neutrofilantal, vilket
möjliggör planerad dosering av antivirala och/eller myelosuppressiva behandlingar. Det finns inga
belägg för att HIV-infekterade patienter som behandlas med filgrastim uppvisar ökad HIV-replikation.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Randomiserade, dubbelblinda, crossover-studier med engångs- och flergångdoser på 146 friska
frivilliga visade att den farmakokinetiska profilen för Zarzio var jämförbar med den för
referensprodukten efter subkutan och intravenös administration.
Absorption
En subkutan engångsdos på 0,5 ME/kg (5 µg/kg) gav maximala serumkoncentrationer efter ett tmax på
4,5 ± 0,9 timmar (genomsnitt ± SD).
Distribution
Distributionsvolymen i blod efter är ca 150 ml/kg. Efter subkutan administrering av rekommenderade
doser bibehölls serumkoncentrationer över 10 ng/ml i 8-16 timmar. Det finns ett positivt linjärt
samband mellan dosen och serumkoncentrationen av filgrastim, vare sig det administrerats intravenöst
eller subkutant.
Eliminering
Elimineringen av filgrastim är icke-linjär med avseende på dos, där clearance i serum minskar med
ökande dos. Filgrastim förefaller främst elimineras genom neutrofilmedierad clearance, som blir
mättad i högre doser. Serumclearance ökar dock med upprepad dosering samtidigt som neutrofilantalet
ökar. Median elimineringshalveringstid (t1/2) för filgrastim efter subkutana engångsdoser var mellan
2,7 timmar (1,0 ME/kg, 10 µg/kg) och 5,7 timmar (0,25 ME/kg, 2,5 µg/kg) och förlängdes till
8,5 respektive 14 timmar efter 7 dagars dosering.
Kontinuerlig infusion med filgrastim över en period på upp till 28 dagar till patienter under
tillfrisknande från autolog benmärgstransplantation gav inga belägg för läkemedelsackumulation och
jämförbara elimineringshalveringstider.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Det finns inga ytterligare prekliniska data av relevans för förskrivaren, förutom dem som redan
omnämns i andra avsnitt av denna produktresumé.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Glutaminsyra
Sorbitol (E420)
Polysorbat 80
Vatten för injektionsvätskor
14
6.2
Inkompatibiliteter
Zarzio får inte spädas med natriumkloridlösningar.
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.
Utspädd filgrastim kan adsorberas på glas- och plastmaterial, om det inte späds i
glukoslösning 50 mg/ml (5 %) (se avsnitt 6.6).
6.3
Hållbarhet
30 månader.
Efter spädning: Den utspädda infusionslösningen har visat kemisk och fysikalisk stabilitet i 24 timmar
vid 2 °C-8 °C. Ur mikrobiologisk synpunkt bör den utspädda lösningen användas omedelbart. Om den
utspädda lösningen inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsförhållanden före
användning användarens ansvar, och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C-8 °C, såvida
inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C).
Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Förfylld spruta (glas av typ I) med injektionsnål (rostfritt stål), med eller utan nålskydd, innehållande
0,5 ml lösning.
Förpackningsstorlekar på 1, 3, 5 eller 10 förfyllda sprutor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Lösningen ska inspekteras visuellt före användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska
användas. Oavsiktlig exponering för frystemperaturer påverkar inte stabiliteten hos Zarzin negativt.
Zarzio innehåller inget konserveringsmedel: Beroende på den möjliga risken för mikrobiell
kontaminering är Zarzio sprutor endast avsedda för engångsbruk.
Spädning före administrering (valfritt)
Vid behov kan Zarzio spädas i glukoslösning 50 mg/ml (5 %).
Lösningen ska aldrig spädas till en slutkoncentration som är lägre än 0,2 ME/ml (2 μg/ml).
För patienter som behandlas med filgrastim som spätts till koncentrationer som är lägre än
1,5 ME/ml (15 μg/ml), bör humant serumalbumin (HSA) tillsättas till en slutkoncentration på 2 mg/ml.
Exempel: Vid en slutlig volym på 20 ml då totaldosen av filgrastim är lägre än 30 MU (300 μg) bör
man tillsätta 0,2 ml humant serumalbumin 200 mg/ml (20 %) lösning Ph. Eur.
Om spädning sker i glukoslösning 50 mg/ml (5 %) är filgrastim kompatibelt med glas och flera olika
plaster, däribland polyvinylklorid, polyolefin (sampolymer av polypropen och polyeten) och
polypropen.
15
Användning av förfylld spruta med nålskydd
Nålens säkerhetsskydd täcker nålen efter injektion för att förhindra nålstickskada. Detta påverkar inte
normal hantering av sprutan. Tryck in kolven långsamt och jämnt tills hela dosen har injicerats och
kolven inte kan tryckas in ytterligare. Samtidigt som trycket på kolven bibehålls, avlägsnas sprutan
från patienten. Nålens säkerhetsskydd täcker nålen när kolven släpps.
Användning av förfylld spruta utan nålskydd
Administrera dosen på brukligt sätt.
Destruktion
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Österrike
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs)
hemsida http://www.emea.europa.eu/.
16
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Zarzio 48 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta
2.
KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
En ml lösning innehåller 96 miljoner enheter (ME) [ekvivalent med 960 mikrogram (μg)] filgrastim*.
En förfylld spruta innehåller 48 ME (ekvivalent med 480 μg) filgrastim i 0,5 ml.
* rekombinant metionylerad human granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) framställd med
rekombinant DNA-teknik i E. coli.
Hjälpämne: En ml lösning innehåller 50 mg sorbitol (E420).
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3.
LÄKEMEDELSFORM
Injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta
Klar, färglös till svagt gulaktig lösning.
4.
KLINISKA UPPGIFTER
4.1
Terapeutiska indikationer
-
Filgrastim är indicerat för att reducera durationen av neutropeni och incidensen av febril
neutropeni hos patienter som behandlas med etablerad cytotoxisk kemoterapi för malignitet
(med undantag för kronisk myeloisk leukemi och myelodysplastiska syndrom) och för att
reducera durationen av neutropeni hos patienter som genomgår myeloablativ terapi följd av
benmärgstransplantation och som bedöms ha ökad risk för förlängd svår neutropeni.
Säkerheten och effekten av filgrastim är densamma för vuxna och barn som får cytotoxisk
kemoterapi.
-
Mobilisering av perifera blodstamceller (PBSC).
-
Hos barn och vuxna med svår kronisk, cyklisk eller idiopatisk neutropeni med ett absolut
neutrofilantal (ANC) på ≤ 0,5 x 109/l, och anamnes på svåra eller återkommande infektioner, är
långtidsbehandling med filgrastim indicerad för att öka neutrofilantalet och minska incidensen
och durationen av infektionsrelaterade händelser.
-
Behandling av ihållande neutropeni (ANC ≤ 1,0 x 109/l) hos patienter med avancerad HIVinfektion för att reducera risken för bakteriella infektioner när andra terapeutiska alternativ är
olämpliga.
4.2
Dosering och administreringssätt
Behandling med filgrastim bör endast ske i samarbete med en onkologiklinik som har erfarenhet av
behandling med granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) och hematologi, och som har tillgång
till nödvändiga diagnostiska hjälpmedel.
Mobilisering och aferes bör utföras i samarbete med en onkologi-/hematologiklinik med tillräcklig
erfarenhet inom detta område och där övervakningen av hematopoetiska stamceller kan göras på ett
korrekt sätt.
17
Zarzio finns i styrkorna 30 ME/0,5 ml och 48 ME/0,5 ml.
Etablerad cytotoxisk kemoterapi
Rekommenderad dos av filgrastim är 0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag). Den första dosen av filgrastim får
ges tidigast 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi.
Daglig behandling med filgrastim bör fortsätta tills den förväntade lägsta neutrofilnivån är över och
neutrofilantalet har normaliserats. Efter etablerad kemoterapi av solida tumörer, lymfom och lymfoida
leukemier förväntas att durationen av den behandling som krävs för att uppfylla dessa kriterier
kommer att vara upp till 14 dagar. Efter induktions- och konsolideringsbehandling av akut myeloisk
leukemi kan behandlingstiden vara betydligt längre (upp till 38 dagar) beroende på typ, dos och
schema för den aktuella cytotoxiska kemoterapin.
Hos patienter som får cytotoxisk kemoterapi ser man normalt en kortvarig ökning av neutrofilantalet
1-2 dagar efter påbörjad filgrastimbehandling. För ett bestående terapisvar, bör filgrastimbehandlingen
dock inte avbrytas förrän den förväntade lägsta nivån har passerats och neutrofilantalet har
normaliserats. För tidigt avbrytande av filgrastimbehandlingen, före tidpunkten för förväntad lägsta
neutrofilnivå, rekommenderas inte.
Patienter som behandlas med myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation
Rekommenderad startdos av filgrastim är 1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag). Den första dosen av
filgrastim ska administreras tidigast 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi och inom 24 timmar efter
benmärgsinfusion.
Dosjusteringar: När den lägsta neutrofilnivån har passerats, ska den dagliga dosen av filgrastim
titreras mot neutrofilsvaret enligt följande:
Absolut neutrofilantal
Dosjustering av filgrastim
ANC > 1,0 x 109/l i 3 dagar i följd
Reducera till 0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag)
9
Därefter, om ANC förblir > 1,0 x 10 /l, i
Avsluta behandlingen med filgrastim
ytterligare 3 dagar i följd
Om ANC sjunker till < 1,0 x 109/l under behandlingsperioden, bör dosen av filgrastim
stegvis höjas igen enligt ovan
Mobilisering av PBSC
Patienter som genomgår myelosuppressiv eller myeloablativ terapi följd av transplantation av
autologa PBSC
Rekommenderad dos av filgrastim vid mobilisering av PBSC med enbart filgrastim är
1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) i 5-7 dagar i följd. Tidpunkt för leukaferes: 1 eller 2 leukafereser på
dag 5 och 6 är ofta tillräckligt. Under vissa förhållanden kan ytterligare leukafereser vara nödvändiga.
Dosering av filgrastim bör fortsätta fram till den sista leukaferesen.
Rekommenderad dos av filgrastim vid mobilisering av PBSC efter myelosuppressiv kemoterapi är
0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag) och ges dagligen från första dagen efter avslutad kemoterapi tills den
förväntade lägsta neutrofilnivån har passerats och neutrofilantalet har normaliserats. Leukaferes bör
göras under den period då ANC ökar från < 0,5 x 109/l till > 5,0 x 109/l. För patienter som inte har fått
omfattande kemoterapi är oftast en leukaferes tillräcklig. Under andra förhållanden rekommenderas
ytterligare leukafereser.
Det finns inga prospektiva, randomiserade jämförelser av de två rekommenderade
mobiliseringsmetoderna (filgrastim ensamt eller i kombination med myelosuppressiv kemoterapi)
inom samma patientpopulation. Graden av variation mellan enskilda patienter och mellan
laboratorieanalyser av CD34+-celler innebär att direktjämförelse mellan olika studier är svårt. Det är
därför svårt att rekommendera en optimal metod. Valet av mobiliseringsmetod bör övervägas i
förhållande till de övergripande behandlingsmålen för en enskild patient.
18
Friska donatorer före allogen PBSC-transplantation
För mobilisering av PBSC hos friska donatorer före allogen PBSC-transplantation bör filgrastim ges i
dosen 1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) i 4-5 dagar i följd. Leukaferes ska påbörjas dag 5 och vid behov
fortsätta till dag 6 för att samla in 4 x 106 CD34+-celler/kg av mottagarens kroppsvikt.
Svår kronisk neutropeni
Kronisk neutropeni
Rekommenderad startdos är 1,2 ME/kg/dag (12 μg/kg/dag) som engångsdos eller uppdelad på flera
doser.
Idiopatisk eller cyklisk neutropeni
Rekommenderad startdos är 0,5 ME/kg/dag (5 μg/kg/dag) som engångsdos eller uppdelad på flera
doser.
Dosjusteringar
Filgrastim bör administreras dagligen tills ett neutrofilantal på över 1,5 x 109/l har uppnåtts och kan
bibehållas. När svar har erhållits, bör lägsta effektiva dos som behövs för att bibehålla denna nivå
fastställas. Det krävs daglig administrering under lång tid för att bibehålla ett adekvat neutrofilantal.
Efter 1-2 veckors behandling kan den initiala dosen fördubblas eller halveras, beroende på patientens
terapisvar. Därefter kan dosen justeras individuellt varje eller varannan vecka för att hålla det
genomsnittliga neutrofilantalet mellan 1,5 x 109/l och 10 x 109/l. En snabbare dosökning kan
övervägas hos patienter med svåra infektioner. I kliniska studier hade 97 % av de patienter som
svarade på behandlingen ett fullständigt svar vid doser på ≤ 2,4 ME/kg/dag (24 μg/kg/dag).
Långtidssäkerheten vid behandling med filgrastim i doser över 2,4 ME/kg/dag (24 μg/kg/dag) hos
patienter med svår kronisk neutropeni har inte fastställts.
HIV-infektion
För att upphäva neutropeni
Rekommenderad startdos av filgrastim är 0,1 ME/kg/dag (1 μg/kg/dag) givet dagligen med titrering
upp till maximalt 0,4 ME/kg/dag (4 μg/kg/dag) tills ett normalt neutrofilantal har uppnåtts och kan
bibehållas (ANC > 2,0 x 109/l). I kliniska studier svarade > 90 % av patienterna på dessa doser med
upphävd neutropeni inom en mediantid på 2 dagar.
Hos ett litet antal patienter (< 10 %) krävdes doser på upp till 1,0 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) för att
upphäva neutropenin.
Bibehållande av normalt neutrofilantal
När neutropenin är upphävd, bör lägsta effektiva dos för att bibehålla ett normalt neutrofilantal
fastställas. Initial dosjustering till alternerade dagliga doser med 30 ME/dag (300 μg/dag)
rekommenderas. Beroende på patientens ANC kan ytterligare dosjustering vara nödvändig för att
bibehålla neutrofilantalet på > 2,0 x 109/l. I kliniska studier krävdes dosering med
30 ME/dag (300 μg/dag) i 1-7 dagar per vecka för att bibehålla ANC på > 2,0 x 109/l, med
mediandosfrekvensen 3 dagar per vecka. Långtidsbehandling kan krävas för att bibehålla ANC på
> 2,0 x 109/l.
Särskilda populationer
Patienter med nedsatt njur-/leverfunktion
I studier med filgrastim hos patienter med svårt nedsatt njur- eller leverfunktion uppvisar filgrastim en
liknande farmakokinetisk och farmakodynamisk profil som den som setts hos friska individer.
Dosjustering behövs inte under dessa förhållanden.
Pediatriska patienter med svår kronisk neutropeni eller cancer
I kliniska studier var 65 % av de patienter som behandlades för svår kronisk neutropeni yngre än 18 år.
Effekt av behandlingen visades i denna åldersgrupp, som främst omfattade patienter med kronisk
19
neutropeni. Det fanns inga skillnader i säkerhetsprofilerna för pediatriska patienter som behandlades
för svår kronisk neutropeni jämfört med vuxna.
Data från kliniska studier med pediatriska patienter indikerar att säkerheten och effekten av filgrastim
är densamma hos både vuxna och barn som får cytotoxisk kemoterapi.
Doseringsrekommendationerna för pediatriska patienter är desamma som för vuxna som får
myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi.
Äldre patienter
I kliniska studier med filgrastim inkluderades ett litet antal äldre patienter. Inga specifika studier har
genomförts i denna patientpopulation. Därför kan inte specifika doseringsrekommendationer för dessa
patienter ges.
Administreringssätt
Etablerad cytotoxisk kemoterapi
Filgrastim kan ges som en daglig subkutan injektion eller, alternativt, som en daglig intravenös
infusion under 30 minuter. För ytterligare instruktioner om spädning med glukoslösning
50 mg/ml (5 %) före infusion, se avsnitt 6.6. Den subkutana administreringsvägen föredras i de flesta
fall. Det finns vissa belägg från en studie med endosadministrering att intravenös tillförsel kan
förkorta effektdurationen. Den kliniska relevansen av detta fynd vid upprepad dosering är inte
klarlagd. Valet av administreringssätt ska göras med tanke på individuella kliniska omständigheter.I
randomiserade kliniska studier användes en subkutan dos på 23 ME/m2/dag (230 μg/m2/dag) eller
snarare 0,4-0,84 ME/kg/dag (4-8,4 μg/kg/dag).
Patienter som behandlas med myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation
Filgrastim administreras som en intravenös kortvarig infusion under 30 minuter eller som en subkutan
eller intravenös kontinuerlig infusion under 24 timmar, i båda fallen efter spädning i 20 ml
glukoslösning om 50 mg/ml (5 %). För ytterligare instruktioner om spädning med glukoslösning
50 mg/ml (5 %) före infusion, se avsnitt 6.6.
Mobilisering av PBSC
Subkutan injektion.
För mobilisering av PBSC hos patienter som genomgår myelosuppressiv eller myeloablativ terapi
följd av autolog PBSC-transplantation kan rekommenderad dos filgrastim även administreras som en
subkutan kontinuerlig infusion under 24 timmar. För infusioner ska filgrastim spädas i 20 ml
glukoslösning om 50 mg/ml (5 %). För ytterligare instruktioner om spädning med glukoslösning
50 mg/ml (5 %) före infusion, se avsnitt 6.6.
Svår kronisk neutropeni/HIV-infektion
Subkutan injektion.
4.3
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
4.4
Varningar och försiktighet
Varningar
Filgrastim ska inte användas för att öka dosen av cytotoxisk kemoterapi utöver fastställda
doseringsregimer (se nedan).
Filgrastim ska inte administreras till patienter med svår kronisk neutropeni (Kostmanns syndrom) med
onormal cytogenetik (se nedan).
20
Etablerad cytotoxisk kemoterapi
Malign celltillväxt
Eftersom undersökningar visade att G-CSF kan gynna tillväxten av myeloida celler in vitro bör hänsyn
tas till följande varningar.
Säkerheten och effekten av filgrastimbehandling hos patienter med myelodysplastiskt syndrom eller
kronisk myelogen leukemi har inte fastställts. Därför är filgrastim inte indicerat för användning vid
dessa tillstånd. Särskild försiktighet bör iakttas för att skilja diagnosen på blasttransformering vid
kronisk myeloisk leukemi från akut myeloisk leukemi.
Eftersom det finns begränsade säkerhets- och effektdata från patienter med sekundär AML, bör
filgrastim administreras med försiktighet.
Säkerheten och effekten vid administrering av filgrastim hos de novo AML-patienter i åldern < 55 år
med god cytogenetik [t(8;21), t(15;17), och inv(16)] har inte fastställts.
Leukocytos
Leukocytantal på 100 x 109/l eller mer har observerats hos mindre än 5 % av de patienter som får
filgrastim i doser över 0,3 ME/kg/dag (3 μg/kg/dag). Inga biverkningar som direkt kan hänföras till
denna grad av leukocytos har rapporterats. Mot bakgrund av de potentiella risker som är förknippade
med svår leukocytos, bör dock leukocytantalet regelbundet kontrolleras under behandling med
filgrastim. Om leukocytantalet överstiger 50 x 109/l efter den förväntade lägsta nivån, bör behandling
med filgrastim omedelbart avbrytas. När filgrastim ges för PBSC-mobilisering, bör behandlingen dock
avbrytas eller dosen sänkas om leukocytantalet stiger till > 70 x 109/l.
Risker associerade med ökade kemoterapidoser
Särskild försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som får högdos kemoterapi, eftersom
förbättrade tumörresultat inte har visats och ökade doser av kemoterapeutika kan leda till ökad
toxicitet, inklusive kardiella, pulmonella, neurologiska och dermatologiska effekter (se
produktresumén för de specifika kemoterapeutika som används).
Behandling med filgrastim ensamt förhindrar inte trombocytopeni och anemi orsakad av
myelosuppressiv kemoterapi. På grund av möjligheten att patienten får högre doser kemoterapi (t.ex.
fulldos enligt ordinerat doseringsschema), kan patienten löpa större risk för att utveckla
trombocytopeni och anemi. Regelbunden kontroll av trombocytantal och hematokritvärden
rekommenderas. Särskild försiktighet bör iakttas vid administrering av kemoterapeutika, ensamma
eller i kombination, vilka är kända för att orsaka svår trombocytopeni.
Användning av PBSC som mobiliserats med filgrastim, har visat sig reducera graden och durationen
av den trombocytopeni som följer efter myelosuppressiv eller myeloablativ kemoterapi.
Övrig försiktighet
Effekterna av filgrastim hos patienter med avsevärt reducerat antal myeloida stamceller har inte
studerats. Filgrastim verkar främst på neutrofila prekursorer så att ett förhöjt neutrofilantal erhålls.
Därför kan neutrofilsvaret vara nedsatt hos patienter med reducerat antal prekursorer (såsom de som
behandlas med omfattande strålbehandling eller kemoterapi, eller de som har tumörinfiltrat i
benmärgen).
Det har förekommit rapporter på graft-versus-host-sjukdom (GvHD) och dödsfall hos patienter som
fått G-CSF efter allogen benmärgstransplantation (se avsnitt 5.1).
Mobilisering av PBSC
Tidigare exponering för cytotoxiska medel
Patienter som tidigare har genomgått mycket omfattande myelosuppressiv behandling, följd av
administrering av filgrastim för mobilisering av PBSC, visar eventuellt inte tillräcklig mobilisering av
dessa blodceller för att uppnå rekommenderat lägsta utbyte (≥ 2,0 x 106 CD34+-celler/kg) eller
accelererad trombocytnormalisering av samma grad.
21
Vissa cytotoxiska medel uppvisar särskild toxicitet på den hematopoetiska stamcellspoolen och kan
påverka stamcellsmobiliseringen negativt. Substanser såsom melfalan, karmustin (BCNU) och
karboplatin, administrerade under längre perioder före försök till stamcellsmobilisering, kan reducera
stamcellsutbytet. Administrering av melfalan, karboplatin eller BCNU tillsammans med filgrastim har
däremot visat sig vara effektivt för stamcellsmobilisering. När en PBSC-transplantation förutses, bör
stamcellsmobiliseringen planeras in tidigt i patientens behandlingsplan. Särskild uppmärksamhet bör
ägnas åt antalet mobiliserade stamceller hos sådana patienter före administrering av högdos
kemoterapi. Om utbytet är otillräckligt, enligt ovanstående kriterier, bör andra behandlingsformer som
inte kräver stamceller övervägas.
Bestämning av stamcellsutbytet
Vid bestämning av antalet stamceller som skördats hos patienter som behandlats med filgrastim, bör
särskild uppmärksamhet ägnas åt kvantifieringsmetoden. Resultaten från flödescytometrisk analys av
antalet CD34+-celler kan variera beroende på vilken metod som använts och därför måste
rekommendationer om antal, vilka baseras på studier i andra laboratorier, tolkas med försiktighet.
Statistisk analys av förhållandet mellan det antal CD34+-celler som återinfunderats och hastigheten för
normalisering av trombocytantalet efter högdos kemoterapi indikerar ett komplext men kontinuerligt
förhållande. Det rekommenderade lägsta utbytet på ≥ 2,0 x 106 CD34+-celler/kg baseras på publicerad
erfarenhet och resulterar i adekvat hematologisk återhämtning. Utbyten som är högre än detta lägsta
utbyte förefaller korrelera med snabbare återhämtning och utbyten som är lägre korrelerar med
långsammare återhämtning.
Friska donatorer före allogen PBSC-transplantation
Mobilisering av PBSC ger inte någon direkt klinisk fördel hos friska donatorer och bör endast
övervägas vid allogen stamcellstransplantation.
PBSC-mobilisering bör endast övervägas hos donatorer som uppfyller normala kliniska och
laboratoriemässiga lämplighetskriterier för stamcellsdonation, med speciell hänsyn till hematologiska
värden och infektionssjukdomar.
Säkerheten och effekten av filgrastim har inte utvärderats hos friska donatorer som är yngre än 16 år
eller äldre än 60 år.
Övergående trombocytopeni (trombocytantal < 100 x 109/l) efter administrering av filgrastim och
leukaferes observerades hos 35 % av de undersökta donatorerna. Av dessa rapporterades två fall där
trombocytantalet var < 50 x 109/l och där detta tillskrevs leukaferesen. Om fler än en leukaferes krävs,
bör särskild uppmärksamhet ägnas åt donatorer med trombocytantal på < 100 x 109/l före leukaferes.
Generellt bör aferes inte utföras om trombocytantalet är < 75 x 109/l.
Leukaferes bör inte utföras hos donatorer som behandlas med antikoagulantia eller som har kända
hemostasdefekter.
Administreringen av filgrastim bör avbrytas eller dosen sänkas om leukocytantalet stiger till
> 70 x 109/l.
Donatorer som behandlas med G-CSF för PBSC-mobilisering bör övervakas tills de hematologiska
värdena normaliserats. Långtidsuppföljning av säkerheten hos donatorer pågår. Under upp till 4 år har
det inte förekommit några rapporter på onormal hematopoes hos friska donatorer. Trots det kan risken
för aktivering av en malign myeloid klon inte uteslutas. Det rekommenderas att afereskliniken utför en
systematisk registrering och spårning av stamcellsdonatorerna för att säkerställa övervakning av
långtidssäkerhet.
Övergående cytogena förändringar har observerats hos friska donatorer efter användning av G-CSF.
Betydelsen av dessa förändringar när det gäller utveckling av hematologisk malignitet är inte känd.
Vanliga men oftast asymtomatiska fall av splenomegali och mycket sällsynta fall av mjältruptur har
rapporterats hos friska donatorer och patienter efter administrering av G-CSF. En del fall av
mjältruptur var fatala. Därför ska mjältstorleken noggrant övervakas (t.ex. klinisk undersökning,
22
ultraljud). Diagnos på mjältruptur bör övervägas hos donatorer och/eller patienter som rapporterar
smärta i övre vänstra delen av buken eller vid skulderbladsspetsen.
Hos friska donatorer har pulmonella biverkningar (hemoptys, lungblödning, pulmonella infiltrat,
dyspné och hypoxi) rapporterats i mycket sällsynta fall efter marknadsföring. Vid misstänkta eller
bekräftade pulmonella biverkningar ska utsättning av behandling med filgrastim övervägas och
lämplig läkarvård ges.
Mottagare av allogena PBSC som mobiliserats med filgrastim
Nuvarande data indikerar att immunologiska interaktioner mellan det allogena PBSC-transplantatet
och mottagaren kan vara förenade med ökad risk för akut och kronisk GvHD jämfört med
benmärgstransplantation.
Svår kronisk neutropeni
Blodbild
Trombocytantalet bör noggrant övervakas, särskilt under de första veckornas filgrastimbehandling.
Intermittent behandlingsuppehåll eller sänkt filgrastimdos bör övervägas hos patienter som utvecklar
trombocytopeni, dvs. trombocytantal som konsekvent är < 100 000/mm3.
Även andra blodbildsförändringar förekommer, däribland anemi och övergående ökningar av
myeloida stamceller, vilka kräver noggrann övervakning av cellantalen.
Transformation till leukemi eller myelodysplastiskt syndrom
Särskild försiktighet bör iakttas vid diagnos av svåra kroniska neutropenier för att skilja dem från
andra hematopoetiska störningar, såsom aplastisk anemi, myelodysplasi och myeloisk leukemi.
Fullständig blodstatus med differentialräkning och trombocyträkning, samt en utvärdering av
benmärgens morfologi och karyotyp bör utföras före behandling.
I kliniska studier förekom en låg frekvens (ca 3 %) av myelodysplastiska syndrom (MDS) eller
leukemi hos patienter med svår kronisk neutropati, vilka behandlats med filgrastim. Denna observation
har endast gjorts hos patienter med kronisk neutropeni. MDS och leukemi är naturliga komplikationer
av sjukdomen och sambandet med filgrastimbehandling är osäkert. En subgrupp, omfattande ca 12 %
av de patienter som hade normala cytogenetiska utgångsvärden, utvecklade senare avvikelser,
däribland monosomi 7, vid rutinmässig, upprepad utvärdering. Om patienter med svår kronisk
neutropeni utvecklar onormal cytogenetik, bör riskerna och fördelarna med att fortsätta med filgrastim
noggrant vägas mot varandra. Behandlingen med filgrastim bör avbrytas om MSD eller leukemi
uppkommer. Det är för närvarande oklart om långtidsbehandling av patienter med svår kronisk
neutropeni predisponerar dessa patienter för cytogenetiska abnormiteter, MSD eller leukemi
transformation. Det rekommenderas att morfologiska och cytogenetiska benmärgsundersökningar
genomförs regelbundet (ca var 12:e månad).
Övrig försiktighet
Orsaker till övergående neutropeni, såsom virusinfektioner, bör uteslutas.
Mjältförstoring är en direkt effekt av behandling med filgrastim. I studier dokumenterades att 31 % av
patienterna hade palperbar splenomegali. Ökad volym, mätt med röntgen, uppkom tidigt under
behandlingen med filgrastim och tenderade att plana ut. Dosreduktioner observerades fördröja eller
stoppa progressionen av mjältförstoring. Hos 3 % av patienterna var splenektomi nödvändig.
Mjältstorleken bör regelbundet utvärderas. Bukpalpation bör vara tillräckligt för att upptäcka onormal
ökning av mjältens volym.
Hematuri/proteinuri förekom hos ett litet antal patienter. Regelbunden urinanalys bör genomföras för
att övervaka detta.
Säkerheten och effekten hos nyfödda barn och hos patienter med autoimmun neutropeni har inte
fastställts.
23
HIV-infektion
Blodbild
ANC bör noggrant övervakas, särskilt under de första veckornas filgrastimbehandling. En del patienter
kan svara mycket snabbt på den första dosen filgrastim och med en väsentlig ökning av
neutrofilantalet. Det rekommenderas att ANC mäts dagligen under de första 2-3 dagarnas
filgrastimbehandling. Därefter rekommenderas att ANC mäts minst två gånger i veckan under de
första 2 veckorna och därefter en gång i veckan eller en gång varannan vecka vid
underhållsbehandling. Vid intermittent dosering av filgrastim med 30 ME/dag (300 μg/dag) kan det
förekomma stora variationer i patienternas ANC över tiden. För att bestämma patientens lägsta nivå av
ANC rekommenderas blodprovstagning för mätning av ANC omedelbart före en planerad dosering av
filgrastim.
Risk förknippad med ökade doser av myelosuppressiva läkemedel
Behandling med enbart filgrastim utesluter inte trombocytopeni och anemi orsakad av
myelosuppressiv behandling. På grund av möjligheten att få högre doser eller ett större antal av dessa
läkemedel tillsammans med filgrastimbehandling kan patienten löpa högre risk för att utveckla
trombocytopeni och anemi. Regelbunden kontroll av blodstatus rekommenderas (se ovan).
Infektioner och maligniteter som orsakar myelosuppression
Neutropeni kan bero på benmärgsinfiltrerande opportunistiska infektioner, såsom komplex av
Mycobacterium avium, eller maligniteter, såsom lymfom. Hos patienter med kända
benmärgsinfiltrerande infektioner eller malignitet, ska lämplig behandling av det bakomliggande
tillståndet övervägas förutom administrering av filgrastim för behandling av neutropeni. Effekten av
filgrastim på neutropeni som orsakats av benmärgsinfiltrerande infektion eller malignitet har inte
fastställts.
Övrig försiktighet
Sällsynta pulmonella biverkningar, särskilt interstitiell pneumoni, har rapporterats efter administrering
av G-CSF (se avsnitt 4.8). Patienter som nyligen har haft pulmonella infiltrat eller pneumoni kan löpa
större risk. Debut av pulmonella symtom, såsom hosta, feber och dyspné, tillsammans med
radiologiska tecken på pulmonella infiltrat och försämrad lungfunktion kan vara begynnande tecken på
andnödssyndrom (ARDS). I dessa fall bör administreringen av filgrastim avbrytas och lämplig
behandling ges.
Övervakning av bentäthet kan vara indicerat hos patienter med bakomliggande osteoporotisk
skelettsjukdom, vilka genomgår kontinuerlig behandling med filgrastim under mer än 6 månader.
Sicklecellkris, i vissa fall fatal, har rapporterats vid användning av filgrastim hos patienter med
sicklecellanemi. Läkare bör iaktta försiktighet när användning av filgrastim övervägs hos patienter
med sicklecellanemi och endast efter noggrann utvärdering av potentiella risker och fördelar.
Ökad hematopoetisk benmärgsaktivitet som svar på behandling med tillväxtfaktorer har varit
förknippad med övergående positiva fynd vid skelettskintigrafi. Detta bör övervägas vid tolkning av
resultat från skelettskintigrafi.
Hjälpämnen
Zarzio innehåller sorbitol. Patienter med följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte ta detta läkemedel:
fruktosintolerans.
4.5
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Säkerheten och effekten av filgrastim som ges samma dag som myelosuppressiv cytotoxisk
kemoterapi har inte slutgiltigt fastställts. Med tanke på snabbt delande myeloida cellers känslighet för
myelosuppressiv cytotoxisk kemoterapi rekommenderas inte användning av filgrastim under perioden
från 24 timmar före till 24 timmar efter kemoterapi. Preliminära resultat från ett litet antal patienter
24
som samtidigt behandlats med filgrastim och 5-fluorouracil indikerar att graden av neutropeni kan
förvärras.
Möjliga interaktioner med andra hematopoetiska tillväxtfaktorer och cytokiner har ännu inte
undersökts i kliniska studier.
Eftersom litium gynnar frisättningen av neutrofiler, är det troligt att litium potentierar effekten av
filgrastim. Även om denna interaktion inte har undersökts formellt, finns det inga bevis för att en
sådan interaktion är skadlig.
4.6
Graviditet och amning
Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med filgrastim saknas. Det finns rapporter i
litteraturen där det har visats att filgrastim passerar över placentan hos gravida kvinnor. I studier på
råtta och kanin finns det inga bevis på att filgrastim är teratogent. En ökad incidens av embryoförlust
har observerats hos kanin, men ingen missbildning har observerats.
Vid graviditet måste den möjliga risken för fostret vid användning av filgrastim vägas mot den
förväntade terapeutiska nyttan.
Det är inte känt om filgrastim utsöndras i bröstmjölk hos människa. Därför rekommenderas inte
användning av filgrastim till ammande kvinnor.
4.7
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Filgrastim har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
4.8
Biverkningar
De vanligaste rapporterade biverkningarna av filgrastim är lindrig till måttlig muskuloskeletal smärta
som förekommer hos mer än 10 % av patienterna. Muskuloskeletal smärta lindras vanligtvis med
vanliga analgetika.
De biverkningar som anges nedan klassificeras efter frekvens och organsystem. Frekvensgrupperna
definieras på följande sätt: Mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga
(≥ 1/1 000, <1/100), sällsynta (≥ 1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (< 10 000), ingen känd
frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
Tabell 1. Biverkningar i kliniska prövningar hos cancerpatienter
Immunsystemet
Mycket sällsynta: Reaktioner av allergisk typ*, inklusive anafylaxi, hudutslag,
urtikaria, angioödem, dyspné och hypotoni
Blodkärl
Mindre vanliga: Hypotoni (övergående)
Sällsynta:
Vaskulära rubbningar* inklusive venocklusiv sjukdom och
rubbningar i vätskevolym
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket sällsynta: Lungödem*, interstitiell pneumoni*, pulmonella infiltrat*
Hud och subkutan vävnad
Mycket sällsynta: Sweets syndrom*, kutan vaskulit
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga: Muskuloskeletal smärta (lindrig eller måttlig)
Vanliga:
Muskuloskeletal smärta (svår)
Mycket sällsynta: Förvärrad reumatoid artrit
Njurar och urinvägar
Mycket sällsynta: Miktionsstörningar (främst dysuri)
Undersökningar
25
Mycket vanliga:
Förhöjda nivåer i blodet av alkaliskt fosfatas, laktatdehydrogenas
(LDH) och gamma-glutamyltransferas (GGT) och urinsyra
(reversibelt, dosberoende, lindrigt eller måttligt)
* se nedan
Tabell 2. Biverkningar i kliniska prövningar hos friska donatorer som genomgår PBSCmobilisering
Immunsystemet
Mindre vanliga: Svår allergisk reaktion: anafylaxi, angioödem, urtikaria, utslag
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga: Leukocytos (Lkc > 50 x 109/l), trombocytopeni
(trombocyter < 100 x 109/l, övergående)
Vanliga:
Splenomegali (generellt asymtomatisk, även hos patienter)
Mindre vanliga: Mjältrubbningar
Mycket sällsynta: Mjältruptur (även hos patienter)
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga: Huvudvärk
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket sällsynta: Hemoptys*, lungblödning*, pulmonella infiltrat*, dyspné*, hypoxi*
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga: Muskuloskeletal smärta (lindrig till måttlig, övergående)
Mindre vanliga: Reumatoid artrit och förvärrade artritsymtom
Undersökningar
Vanliga:
Förhöjda nivåer i blodet av alkaliskt fosfatas och LDH (övergående,
mindre)
Mindre vanliga: Förhöjda nivåer av aspartataminotransferas (ASAT) och urinsyra
(övergående, mindre) i blodet
* se nedan
Tabell 3. Biverkningar i kliniska prövningar hos patienter med svår kronisk neutropeni
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga: Anemi, splenomegali (kan vara progressiv i en minoritet av fallen)
Vanliga:
Trombocytopeni
Mindre vanliga: Mjältrubbningar
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga:
Huvudvärk
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mycket vanliga: Epistaxis
Magtarmkanalen
Vanliga:
Diarré
Lever och gallvägar
Vanliga:
Hepatomegali
Hud och subkutan vävnad
Vanliga:
Kutan vaskulit (vid långtidsanvändning), alopeci, utslag
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga: Allmän muskuloskeletal smärta, skelettsmärta
Vanliga:
Osteoporos, artralgi
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga: Hematuri, proteinuri
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga:
Smärta på injektionsstället
Undersökningar
Mycket vanliga: Förhöjda nivåer i blodet av alkaliskt fosfatas, LDH och urinsyra
(övergående), sänkt glukosnivå i blodet (övergående, måttlig)
26
Tabell 4. Biverkningar i kliniska prövningar hos HIV-patienter
Blodet och lymfsystemet
Vanliga:
Mjältrubbningar, splenomegali*
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga: Muskuloskeletal smärta (lindrig till måttlig)
* se nedan
I randomiserade, placebokontrollerade kliniska studier ökade inte filgrastim incidensen av
biverkningar i samband med cytotoxisk kemoterapi. De biverkningar som rapporterats med samma
frekvens hos patienter som behandlas med filgrastim/kemoterapi och placebo/kemoterapi omfattade
illamående och kräkningar, alopeci, diarré, trötthet, anorexi, mukosit, huvudvärk, hosta, hudutslag,
bröstsmärta, allmän svaghet, ont i halsen, förstoppning och ospecificerad smärta.
Allergiska reaktioner förekom vid initial eller senare behandling hos patienter som fick filgrastim.
Generellt var rapporter vanligare efter intravenös administrering. I vissa fall har symtomen återkommit
vid förnyad behandling, vilket tyder på ett orsakssamband. Filgrastim ska avbrytas permanent hos
patienter som drabbas av en svår allergisk reaktion.
Vaskulära störningar har rapporterats hos patienter som får högdos kemoterapi följd av autolog
benmärgstransplantation. Orsakssambandet med filgrastim har inte fastställts.
Pulmonella biverkningar har i några fall rapporterats resultera i andningssvikt eller andnödssyndrom
(ARDS) som kan vara fatalt. Hos friska donatorer har pulmonella biverkningar (hemoptys,
lungblödning, pulmonella infiltrat, dyspné och hypoxi) rapporterats i mycket sällsynta fall efter
marknadsföring (se avsnitt 4.4).
Förekomst av Sweets syndrom (akut febril neutrofil dermatos) har i enstaka fall rapporterats hos
cancerpatienter. Eftersom en betydande andel av dessa patienter led av leukemi, ett tillstånd som man
vet är förknippat med Sweets syndrom, har något orsakssamband med filgrastim inte kunnat
fastställas.
Isolerade fall av sicklecellkris har rapporterats hos patienter med sicklecellanemi (se avsnitt 4.4).
Frekvensen är inte känd.
I samtliga fall av mjältförstoring hos HIV-patienter, var denna lindrig till måttlig vid fysisk
undersökning och det kliniska förloppet var godartat. Inga patienter hade diagnos på hypersplenism
och inga patienter genomgick splenektomi. Eftersom mjältförstoring är ett vanligt fynd hos patienter
med HIV-infektion och förekommer i varierande grad hos de flesta patienter med AIDS, är sambandet
med filgrastim oklart.
Immunogenitet
I fyra kliniska studier utvecklade inte någon av de friska frivilliga försökspersonerna eller
cancerpatienterna antikroppar mot rhG-CSF (varken bindande eller neutraliserande) vid behandling
med Zarzio.
4.9
Överdosering
Effekterna av överdosering av filgrastim har inte fastställts.
5.
FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Hematopoetiska tillväxtfaktorer, ATC-kod: L03AA02
Human G-CSF är ett glykoprotein som reglerar produktionen och frisättningen av funktionella
neutrofiler från benmärgen. Zarzio innehåller r-metHuG-CSF (filgrastim) som ger en markant ökning
27
av antalet neutrofiler i perifert blod inom 24 timmar, med en mindre ökning av antalet monocyter. Hos
en del patienter med svår kronisk neutropeni kan filgrastim även inducera en mindre ökning av antalet
cirkulerande eosinofiler och basofiler i förhållande till utgångsvärdet. En del av dessa patienter kan
uppvisa eosinofili eller basofili redan före behandling. Ökningen av neutrofilantalet är dosberoende
vid rekommenderade doser. Neutrofiler som produceras som svar på behandling med filgrastim
uppvisar normal eller ökad funktion, vilket visats genom tester på kemotaxi och fagocytos. Vid
avslutad filgrastimbehandling minskar antalet cirkulerande neutrofiler med 50 % inom 1-2 dagar och
återgår till normala nivåer inom 1-7 dagar. Liksom andra hematopoetiska tillväxtfaktorer, har G-CSF
visat stimulerande egenskaper in vitro på humana endotelceller, som har specifika receptorer för
G-CSF. Följaktligen har G-CSF visat sig inducera endotelcellsfunktioner i samband med angiogenes.
Dessutom har G-CSF visat sig öka neutrofilmigrationen över det vaskulära endotelet.
Användning av filgrastim hos patienter som genomgår cytotoxisk kemoterapi leder till signifikant
minskad incidens, svårighetsgrad och duration av neutropeni och febril neutropeni. Behandling med
filgrastim minskar signifikant durationen av febril neutropeni, användningen av antibiotika och
inläggning på sjukhus efter induktion av kemoterapi för akut myelogen leukemi eller myeloablativ
terapi följd av benmärgstransplantation. Incidensen av feber och dokumenterade infektioner minskade
inte med någon av dessa behandlingar. Durationen av feber minskade inte hos patienter som
genomgick myeloablativ terapi följd av benmärgstransplantation.
Användning av filgrastim, antingen ensamt eller efter kemoterapi, mobiliserar hematopoetiska
stamceller till perifert blod. Dessa autologa PBSC kan skördas och infunderas efter cytotoxisk terapi i
högdos, antingen i stället för eller som tillägg till benmärgstransplantation. Infusion av PBSC
påskyndar den hematopoetiska återhämtning och minskar risken för blödningskomplikationer och
behovet av trombocyttransfusioner.
En retrospektiv europeisk studie som utvärderade användningen av G-CSF efter allogen
benmärgstransplantation hos patienter med akut leukemi tydde på ökad risk för GvHD,
behandlingsrelaterad mortalitet och mortalitet vid administrering av G-CSF. I en separat retrospektiv
internationell studie på patienter med akut och kronisk myelogen leukemi observerades ingen effekt på
risken för GvHD, behandlingsrelaterad mortalitet och mortalitet. En metaanalys av studier på allogena
transplantationer, omfattande resultat från nio prospektiva randomiserade prövningar, åtta
retrospektiva studier och en fallkontrollerad studie, påvisades ingen effekt på riskerna för akut GvHD,
kronisk GvHD eller tidig behandlingsrelaterad mortalitet.
Relativ risk (95 % KI) för GvHD och behandlingsrelaterad mortalitet
efter behandling med G-CSF efter benmärgstransplantation
Publikation
Studieperiod
N
Akut GvHD
av grad II–IV
Kronisk
GvHD
Behandlingsrelaterad
mortalitet
0,70
(0,38; 1,31)
Metaanalys
1,08
1,02
a
(2003)
1986 - 2001
1 198
(0,87; 1,33)
(0,82; 1,26)
Europeisk
retrospektiv
1,33
1,29
1,73
studie (2004)
1992 - 2002b
1 789
(1,08; 1,64)
(1,02; 1,61)
(1,30; 2,32)
Internationell
retrospektiv
1,11
1,10
1,26
studie (2006)
1995 - 2000b
2 110
(0,86; 1,42)
(0,86; 1,39)
(0,95; 1,67)
a
Analysen omfattar studier med benmärgstransplantation under denna period. Vissa studier använde
GM-CSF
b
Analysen omfattar patienter som fick benmärgstransplantation under denna period
Användning av filgrastim för mobilisering av PBSC hos friska donatorer före allogen PBSCtransplantation
Hos majoriteten av friska donatorer som fick en dos på 1 ME/kg/dag (10 μg/kg/dag) subkutant i
4-5 dagar i följd kunde man skörda ≥ 4 x 106 CD34+-celler/kg av mottagarens kroppsvikt efter två
leukafereser.
28
Hos mottagare av allogena PBSC som mobiliserats med filgrastim skedde den hematologiska
återhämtningen signifikant snabbare, vilket ledde till en signifikant minskning av tiden till
normalisering av trombocytantalet utan behandlingsstöd jämfört med allogen benmärgstransplantation.
Användning av filgrastim hos barn eller vuxna med svår kronisk neutropeni (svår kronisk, cyklisk och
idiopatisk neutropeni) inducerar en kvarstående ökning av antalet neutrofiler i perifert blod och en
reduktion av antalet infektioner och relaterade händelser.
Användning av filgrastim hos patienter med HIV-infektion upprätthåller normalt neutrofilantal, vilket
möjliggör planerad dosering av antivirala och/eller myelosuppressiva behandlingar. Det finns inga
belägg för att HIV-infekterade patienter som behandlas med filgrastim uppvisar ökad HIV-replikation.
5.2
Farmakokinetiska egenskaper
Randomiserade, dubbelblinda, crossover-studier med engångs- och flergångdoser på 146 friska
frivilliga visade att den farmakokinetiska profilen för Zarzio var jämförbar med den för
referensprodukten efter subkutan och intravenös administration.
Absorption
En subkutan engångsdos på 0,5 ME/kg (5 µg/kg) gav maximala serumkoncentrationer efter ett tmax på
4,5 ± 0,9 timmar (genomsnitt ± SD).
Distribution
Distributionsvolymen i blod efter är ca 150 ml/kg. Efter subkutan administrering av rekommenderade
doser bibehölls serumkoncentrationer över 10 ng/ml i 8-16 timmar. Det finns ett positivt linjärt
samband mellan dosen och serumkoncentrationen av filgrastim, vare sig det administrerats intravenöst
eller subkutant.
Eliminering
Elimineringen av filgrastim är icke-linjär med avseende på dos, där clearance i serum minskar med
ökande dos. Filgrastim förefaller främst elimineras genom neutrofilmedierad clearance, som blir
mättad i högre doser. Serumclearance ökar dock med upprepad dosering samtidigt som neutrofilantalet
ökar. Median elimineringshalveringstid (t1/2) för filgrastim efter subkutana engångsdoser var mellan
2,7 timmar (1,0 ME/kg, 10 µg/kg) och 5,7 timmar (0,25 ME/kg, 2,5 µg/kg) och förlängdes till
8,5 respektive 14 timmar efter 7 dagars dosering.
Kontinuerlig infusion med filgrastim över en period på upp till 28 dagar till patienter under
tillfrisknande från autolog benmärgstransplantation gav inga belägg för läkemedelsackumulation och
jämförbara elimineringshalveringstider.
5.3
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Det finns inga ytterligare prekliniska data av relevans för förskrivaren, förutom dem som redan
omnämns i andra avsnitt av denna produktresumé.
6.
FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1
Förteckning över hjälpämnen
Glutaminsyra
Sorbitol (E420)
Polysorbat 80
Vatten för injektionsvätskor
29
6.2
Inkompatibiliteter
Zarzio får inte spädas med natriumkloridlösningar.
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.
Utspädd filgrastim kan adsorberas på glas- och plastmaterial, om det inte späds i
glukoslösning 50 mg/ml (5 %) (se avsnitt 6.6).
6.3
Hållbarhet
30 månader.
Efter spädning: Den utspädda infusionslösningen har visat kemisk och fysikalisk stabilitet i 24 timmar
vid 2 °C-8 °C. Ur mikrobiologisk synpunkt bör den utspädda lösningen användas omedelbart. Om den
utspädda lösningen inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsförhållanden före
användning användarens ansvar, och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C-8 °C, såvida
inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
6.4
Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i kylskåp (2 °C-8 °C).
Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3.
6.5
Förpackningstyp och innehåll
Förfylld spruta (glas av typ I) med injektionsnål (rostfritt stål), med eller utan nålskydd, innehållande
0,5 ml lösning.
Förpackningsstorlekar på 1, 3, 5 eller 10 förfyllda sprutor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Lösningen ska inspekteras visuellt före användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska
användas. Oavsiktlig exponering för frystemperaturer påverkar inte stabiliteten hos Zarzin negativt.
Zarzio innehåller inget konserveringsmedel: Beroende på den möjliga risken för mikrobiell
kontaminering är Zarzio sprutor endast avsedda för engångsbruk.
Spädning före administrering (valfritt)
Vid behov kan Zarzio spädas i glukoslösning 50 mg/ml (5 %).
Lösningen ska aldrig spädas till en slutkoncentration som är lägre än 0,2 ME/ml (2 μg/ml).
För patienter som behandlas med filgrastim som spätts till koncentrationer som är lägre än
1,5 ME/ml (15 μg/ml), bör humant serumalbumin (HSA) tillsättas till en slutkoncentration på 2 mg/ml.
Exempel: Vid en slutlig volym på 20 ml då totaldosen av filgrastim är lägre än 30 MU (300 μg) bör
man tillsätta 0,2 ml humant serumalbumin 200 mg/ml (20 %) lösning Ph. Eur.
Om spädning sker i glukoslösning 50 mg/ml (5 %) är filgrastim kompatibelt med glas och flera olika
plaster, däribland polyvinylklorid, polyolefin (sampolymer av polypropen och polyeten) och
polypropen.
30
Användning av förfylld spruta med nålskydd
Nålens säkerhetsskydd täcker nålen efter injektion för att förhindra nålstickskada. Detta påverkar inte
normal hantering av sprutan. Tryck in kolven långsamt och jämnt tills hela dosen har injicerats och
kolven inte kan tryckas in ytterligare. Samtidigt som trycket på kolven bibehålls, avlägsnas sprutan
från patienten. Nålens säkerhetsskydd täcker nålen när kolven släpps.
Användning av förfylld spruta utan nålskydd
Administrera dosen på brukligt sätt.
Destruktion
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.
7.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Österrike
8.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
9.
DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
10.
DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs)
hemsida http://www.emea.europa.eu/.
31
BILAGA II
A.
TILLVERKARE AV DEN AKTIVA SUBSTANSEN OCH INNEHAVARE
AV TILLVERKNINGSSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR
FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSATS
B.
VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
32
A.
TILLVERKARE AV DEN AKTIVA SUBSTANSEN AV BIOLOGISKT URSPRUNG
OCH INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR
FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSATS
Namn och adress till tillverkare av aktiv substans av biologiskt ursprung
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
6250 Kundl
Österrike
Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande at tillverkningssats
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
AT-6250 Kundl
Österrike
B.
VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
•
VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH
ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDE FÖR
FÖRSÄLJNING
Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I: Produktresumén 4.2).
•
VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV
ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET
Ej relevant.
•
ÖVRIGA VILLKOR
Farmakovigilanssystem
Innehavaren av godkännande för försäljning måste säkerställa att systemet för farmakovigilans, enligt
vad som beskrivs i version 7.0, daterad 1 juli 2008, i modul 1.8.1 av ansökan om godkännande av
försäljning, har upprättats och fungerar innan och under det att produkten finns på marknaden.
Riskhanteringsplan
Innehavaren av godkännande för försäljning förbinder sig att utföra de studier och ytterligare
aktiviteter i samband med farmakovigilans som beskrivs i farmakovigilansplanen, enlig
överenskommelse i version 4.0, daterad 20 oktober 2008, av Riskhanteringsplanen (RMP) som
presenteras i modul 1.8.2 av ansökan om godkännande för försäljning och eventuella efterföljande
uppdateringar av RMP som fastställs av CHMP.
Enligt CHMP-riktlinjer beträffande riskhanteringssystem för humanläkemedel ska en uppdaterad RMP
lämnas in vid samma tidpunkt som nästa periodiska säkerhetsrapport (PSUR).
En uppdaterad RMP ska dessutom lämna in
•
När ny information inkommer som kan påverka den nuvarande säkerhetsspecifikationen,
farmakovigilansplanen eller aktiviteter avsedda att minimera risk.
•
Inom 60 dagar efter en viktig (farmakogivilans eller riskminering) milstolpe har nåtts.
•
På EMEAs begäran.
33
BILAGA III
MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL
34
A. MÄRKNING
35
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN
YTTERKARTONG – FÖRFYLLD SPRUTA
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Zarzio 30 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta
filgrastim
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
En förfylld spruta innehåller 30 miljoner enheter (ekvivalent med 300 mikrogram) filgrastim i 0,5 ml
(60 ME/ml).
3.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
Hjälpämnen: gutaminsyra, polysorbat 80, vatten för injektionsvätskor och sorbitol (E420) - se
bipacksedeln för ytterligare information.
4.
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
Injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta
1 förfylld spruta
3 förfyllda sprutor
5 förfyllda sprutor
10 förfyllda sprutor
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Endast för engångsbruk. Läs bipacksedeln före användning.
Subkutan eller intravenös användning.
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
8.
UTGÅNGSDATUM
Utg.dat
Används inom 24 timmar efter spädning.
36
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Förvaras i kylskåp.
Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Österrike
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/0/00/000/001 – förpackning med 1
EU/0/00/000/002 – förpackning med 3
EU/0/00/000/003 – förpackning med 5
EU/0/00/000/004 – förpackning med 10
13.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
Receptbelagt läkemedel.
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I PUNKTSKRIFT
Zarzio 30 ME/0,5 ml
37
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN
YTTERKARTONG – FÖRFYLLD SPRUTA
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Zarzio 48 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta
filgrastim
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
En förfylld spruta innehåller 48 miljoner enheter (ekvivalent med 480 mikrogram) filgrastim i 0,5 ml
(96 ME/ml).
3.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
Hjälpämnen: glutaminsyra, polysorbat 80, vatten för injektionsvätskor och sorbitol (E420) - se
bipacksedeln för ytterligare information.
4.
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
Injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta
1 förfylld spruta
3 förfyllda sprutor
5 förfyllda sprutor
10 förfyllda sprutor
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Endast för engångsbruk. Läs bipacksedeln före användning.
Subkutan eller intravenös användning.
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
8.
UTGÅNGSDATUM
Utg.dat
Används inom 24 timmar efter spädning.
38
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Förvaras i kylskåp.
Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Österrike
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/0/00/000/001 – förpackning med 1
EU/0/00/000/002 – förpackning med 3
EU/0/00/000/003 – förpackning med 5
EU/0/00/000/004 – förpackning med 10
13.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
Receptbelagt läkemedel.
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I PUNKTSKRIFT
Zarzio 48 ME/0,5 ml
39
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN
YTTERKARTONG – FÖRFYLLD SPRUTA MED NÅLSKYDD
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Zarzio 30 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta
filgrastim
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
En förfylld spruta innehåller 30 miljoner enheter (ekvivalent med 300 mikrogram) filgrastim i 0,5 ml
(60 ME/ml).
3.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
Hjälpämnen: glutaminsyra, polysorbat 80, vatten för injektionsvätskor och sorbitol (E420) - se
bipacksedeln för ytterligare information.
4.
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
Injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta
1 förfylld spruta med nålskydd
3 förfyllda sprutor med nålskydd
5 förfyllda sprutor med nålskydd
10 förfyllda sprutor med nålskydd
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Endast för engångsbruk. Läs bipacksedeln före användning.
Subkutan eller intravenös användning.
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
8.
UTGÅNGSDATUM
Utg.dat
Används inom 24 timmar efter spädning.
40
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Förvaras i kylskåp.
Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Österrike
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/0/00/000/001 – förpackning med 1
EU/0/00/000/002 – förpackning med 3
EU/0/00/000/003 – förpackning med 5
EU/0/00/000/004 – förpackning med 10
13.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
Receptbelagt läkemedel.
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I PUNKTSKRIFT
Zarzio 30 ME/0,5 ml
41
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN
YTTERKARTONG – FÖRFYLLD SPRUTA MED NÅLSKYDD
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Zarzio 48 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta
filgrastim
2.
DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER)
En förfylld spruta innehåller 48 miljoner enheter (ekvivalent med 480 mikrogram) filgrastim i 0,5 ml
(96 ME/ml).
3.
FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN
Hjälpämnen: glutaminsyra, polysorbat 80, vatten för injektionsvätskor och sorbitol (E420) - se
bipacksedeln för ytterligare information.
4.
LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK
Injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta
1 förfylld spruta med nålskydd
3 förfyllda sprutor med nålskydd
5 förfyllda sprutor med nålskydd
10 förfyllda sprutor med nålskydd
5.
ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Endast för engångsbruk. Läs bipacksedeln före användning.
Subkutan eller intravenös användning.
6.
SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYNOCH RÄCKHÅLL FÖR BARN
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
7.
ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT
8.
UTGÅNGSDATUM
Utg.dat
Används inom 24 timmar efter spädning.
42
9.
SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR
Förvaras i kylskåp.
Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
10.
SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT
LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL
11.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS)
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Österrike
12.
NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
EU/0/00/000/001 – förpackning med 1
EU/0/00/000/002 – förpackning med 3
EU/0/00/000/003 – förpackning med 5
EU/0/00/000/004 – förpackning med 10
13.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
Batch
14.
ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING
Receptbelagt läkemedel.
15.
BRUKSANVISNING
16.
INFORMATION I PUNKTSKRIFT
Zarzio 48 ME/0,5 ml
43
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS
BLISTERFÖRPACKNING MED FÖRFYLLD SPRUTA / FÖRFYLLD SPRUTA MED
NÅLSKYDD
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Zarzio 30 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska
filgrastim
2.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sandoz GmbH
3.
UTGÅNGSDATUM
EXP
4.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
Lot
5.
ÖVRIGT
44
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ BLISTER ELLER STRIPS
BLISTERFÖRPACKNING MED FÖRFYLLD SPRUTA / FÖRFYLLD SPRUTA MED
NÅLSKYDD
1.
LÄKEMEDLETS NAMN
Zarzio 48 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska
filgrastim
2.
INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sandoz GmbH
3.
UTGÅNGSDATUM
EXP
4.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
Lot
5.
ÖVRIGT
45
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ SMÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR
FÖRFYLLD SPRUTA / FÖRFYLLD SPRUTA MED NÅLSKYDD
1.
LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Zarzio 30 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska
filgrastim
sc/iv
2.
ADMINISTRERINGSSÄTT
3.
UTGÅNGSDATUM
EXP
4.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
Lot
5.
MÄNGD UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET
0,5 ml
6.
ÖVRIGT
46
UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ SMÅ INRE LÄKEMEDELSFÖRPACKNINGAR
FÖRFYLLD SPRUTA / FÖRFYLLD SPRUTA MED NÅLSKYDD
1.
LÄKEMEDLETS NAMN OCH ADMINISTRERINGSVÄG
Zarzio 48 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska
filgrastim
sc/iv
2.
ADMINISTRERINGSSÄTT
3.
UTGÅNGSDATUM
EXP
4.
TILLVERKNINGSSATSNUMMER
Lot
5.
MÄNGD UTTRYCKT I VIKT, VOLYM ELLER PER ENHET
0,5 ml
6.
ÖVRIGT
47
B. BIPACKSEDEL
48
BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN
Zarzio 30 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta
Zarzio 48 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta
Filgrastim
Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel.
Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.
Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.
Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de
uppvisar symtom som liknar dina.
Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i
denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal.
I denna bipacksedel finner du information om:
1.
Vad Zarzio är och vad det används för
2.
Innan du använder Zarzio
3.
Hur du använder Zarzio
4.
Eventuella biverkningar
5.
Hur Zarzio ska förvaras
6.
Övriga upplysningar
1.
VAD ZARZIO ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR
Zarzio innehåller den aktiva substansen filgrastim. Det tillhör en grupp av proteiner som kallas
cytokiner och är mycket likt granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) som produceras av
människans kropp. Filgrastim stimulerar benmärgen så att den bildar fler vita blodkroppar som hjälper
kroppen att bekämpa infektioner. Om antalet vita blodkroppar är för lågt (neutropeni) ökar risken för
infektion.
Kemoterapi mot cancer
Zarzio används för att minska neutropenins varaktighet och uppkomsten av febril neutropeni (med
feber) som kan orsakas av användning av cytotoxisk kemoterapi mot cancer hos barn och vuxna. Det
används inte till patienter med kronisk myeloisk leukemi (KML) och myelodysplastiska syndrom
(MDS).
Benmärgstransplantation
Zarzio används för att minska neutropenins varaktighet efter högdos kemoterapi och
helkroppsbestrålning (radioterapi) följt av benmärgstransplantation hos barn och vuxna med ökad risk
för långvarig, svår neutropeni.
Mobilisering av perifera blodstamceller
Zarzio används för att stimulera benmärgen att släppa ut (mobilisera) perifera blodstamceller (PBSC,
en typ av stamceller) i blodet, så att de därefter kan växa och utvecklas till alla typer av blodkroppar:
vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar.
Om du är en patient med cancer kommer dessa PBSC att avlägsnas från ditt blod och återlämnas efter
att du har fått kemoterapi och/eller radioterapi. Eftersom kemoterapi och/eller radioterapi kan
undertrycka aktiviteten i benmärgen, kommer detta att hjälpa till att påskynda dess återhämtning.
Om du donerar stamceller till en annan person, kommer PBSC att avlägsnas från ditt blod och ges till
mottagaren efter att han/hon har fått sin kemoterapi och/eller radioterapi.
49
Svår kronisk neutropeni
Zarzio används hos barn och vuxna för att öka antalet vita blodkroppar och minska förekomsten och
varaktigheten av infektioner i samband med olika former av svår kronisk neutropeni: kronisk
(medfödd), cyklisk (återkommande) eller idiopatisk (utan känd orsak).
Neutropeni vid HIV-infektion
Zarzio används för att behandla ihållande neutropeni hos patienter med framskriden HIV-infektion för
att minska risken för bakterieinfektioner när andra behandlingar inte är lämpliga.
2.
INNAN DU ANVÄNDER ZARZIO
Använd inte Zarzio
om du är allergisk (överkänslig) mot filgrastim eller mot något av övriga innehållsämnen i
Zarzio (anges i avsnitt 6, ”Innehållsdeklaration”).
Var särskilt försiktig med Zarzio
Tala om för din läkare:
om du har osteoporos (benskörhet)
om du har sicklecellanemi (störning i de röda blodkropparna, vilken leder till att de röda
blodkropparna ser ut som skäror)
om du har speciella blodsjukdomar, såsom myelodysplastiska syndrom (MDS) eller kronisk
myeloisk leukemi (KML)
om du fungerar som donator till en annan person och behandlas med antikoagulantia
(blodförtunnande medel) eller du har blödningsproblem.
Användning av andra läkemedel
Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel, även
receptfria sådana.
Graviditet och amning
Det är viktigt att du talar om för din läkare om du är gravid, tror att du är gravid eller planerar att bli
gravid, eftersom läkaren kan bestämma att du inte ska använda detta läkemedel. Filgrastim kan
påverka din förmåga att bli gravid eller att fortsätta graviditeten.
Din läkare kan bestämma att du inte ska använda filgrastim om du ammar, eftersom det inte är känt
om det går över i bröstmjölk.
Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar något läkemedel.
Körförmåga och användning av maskiner
Zarzio har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Viktig information om några innehållsämnen i Zarzio
Detta läkemedel innehåller sorbitol (en sorts socker). Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta
din läkare innan du tar denna medicin.
3.
HUR DU ANVÄNDER ZARZIO
Vilken mängd Zarzio du behöver beror på din kroppsvikt och vilket tillstånd du behandlas för.
Kemoterapi mot cancer
Vanlig dos är 0,5 miljon enheter (ME) per kg kroppsvikt varje dag. Om du till exempel väger 60 kg
blir din dagliga dos 30 ME. Den första dosen får ges tidigast 24 timmar efter cytotoxisk kemoterapi.
50
Behandlingen kan pågå i upp till 14 dagar. Vid vissa typer av sjukdomar kan det dock behövas längre
behandling på upp till en månad.
Benmärgstransplantation
Vanlig dos är 1 miljon enheter (ME) per kg kroppsvikt varje dag. Om du till exempel väger 60 kg blir
din dagliga dos 60 ME. Du får vanligtvis den första dosen minst 24 timmar efter kemoterapin, men
inom 24 timmar efter benmärgstransplantationen. Din läkare kommer därefter att testa ditt blod för att
avgöra hur väl behandlingen fungerar och hur länge den ska pågå.
Mobilisering av perifera blodstamceller
-
Om du donerar stamceller till dig själv är vanlig dos 1 ME per kg kroppsvikt varje dag. Zarzio
ges 5-7 dagar i följd. Behandling med Zarzio ska fortsätta fram till sista stamcellsinsamlingen.
-
Om du donerar stamceller till dig själv efter kemoterapi är vanlig dos 0,5 ME per kg kroppsvikt
varje dag. Zarzio ges tills förväntad lägsta nivå av vita blodkroppar har passerats och antalet har
normaliserats.
-
Om du är stamcellsdonator till en annan person är vanlig dos 1 ME per kg kroppsvikt varje dag.
Behandling med Zarzio pågår 4-5 dagar i följd.
Läkaren tar regelbundna blodprover för att bestämma bästa tidpunkt för insamling av stamceller.
Svår kronisk neutropeni
Vanlig startdos är mellan 0,5 och 1,2 ME per kg kroppsvikt varje dag som engångsdos eller uppdelad
på flera doser. Läkaren kommer därefter att testa ditt blod för att se hur väl behandlingen fungerar och
för att hitta den dos som passar dig bäst. Det behövs långtidsbehandling med Zarzio vid neutropeni.
Neutropeni vid HIV-infektion
Vanlig startdos är mellan 0,1 och 0,4 ME per kg kroppsvikt varje dag. Läkaren kommer att testa ditt
blod med jämna mellanrum för att se hur väl behandlingen fungerar. När antalet vita blodkroppar i ditt
blod har återgått till det normala, kan det bli möjligt att sänka doseringsfrekvensen till mindre än en
gång per dag. Din läkare fortsätter att testa ditt blod regelbundet och rekommenderar den dos som
passar dig bäst. Det kan behövas långtidsbehandling med Zarzio för att upprätthålla normalt antal vita
blodkroppar i blodet.
Barn och ungdomar
Rekommenderad dos för barn är densamma som för vuxna som får kemoterapi.
Hur Zarzio används
Använd alltid Zarzio enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare, sköterska eller apotekspersonal om
du är osäker. Detta läkemedel ges genom injektion i den vävnad som finns precis under huden
(subkutan injektion) eller genom intravenös infusion (”dropp”).
Din läkare kan bestämma att det skulle vara bekvämare för dig att injicera Zarzio själv. Din läkare
eller sköterska kommer att visa dig hur du injicerar själv. Försök inte injicera själv om du inte har
fått utbildning.
Instruktioner om hur du injicerar dig själv med Zarzio finns i slutet av denna bipacksedel.
Om du använt för stor mängd av Zarzio
Om du har använt mer Zarzio än du borde, kontakta omedelbart sköterska, läkare eller
apotekspersonal.
51
Om du har glömt att använda Zarzio
Om du har glömt en dos Zarzio ska du kontakta din läkare för att diskutera när du ska injicera nästa
dos.
Om du slutar att använda Zarzio
Din läkare kommer att tala om för dig när du kan sluta använda Zarzio. Det är fullt normalt att
genomgå flera behandlingscykler med Zarzio.
4.
EVENTUELLA BIVERKNINGAR
Liksom alla läkemedel kan Zarzio orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.
Berätta omedelbart för din läkare:
• om du drabbas av hosta, feber och andningssvårigheter, eftersom du kan utveckla svåra
lungbiverkningar såsom lunginflammation och andnöd
• om du får ont i övre vänstra delen av buken eller i skulderbladsspetsen, eftersom detta kan ha
samband med problem med mjälten
• om du plötsligt får svårt att andas eller blir yr, svullnar i ansikte eller strupe, får hudstrimmor eller
utslag. Eftersom detta kan vara en svår allergisk reaktion ska du avbryta injektionen och
omedelbart söka läkarhjälp.
Biverkningarna kan förekomma i vissa frekvenser, som definieras enligt följande:
• mycket vanliga: drabbar fler än 1 av 10 användare
• vanliga: drabbar 1 till 10 av 100 användare
• mindre vanliga: drabbar 1 till 10 av 1 000 användare
• sällsynta: drabbar 1 till 10 av 10 000 användare
• mycket sällsynta: drabbar färre än 1 av 10 000 användare
• ingen känd frekvens: kan inte beräknas från tillgängliga data.
Mycket vanliga biverkningar
• ben-, led- och muskelsmärta
• förhöjda nivåer i blodet av urinsyra och vissa enzymer
• minskad glukosnivå i blodet
• leukocytos (onormalt högt antal vita blodkroppar i blodet)
• lågt antal blodplättar (vilket ökar risken för blödning eller blåmärken)
• lågt antal röda blodkroppar (vilket kan göra huden blek och orsaka svaghet och andfåddhet)
• huvudvärk
• näsblödningar
• förstorad mjälte
Vanliga biverkningar
• diarré
• smärta vid injektionsstället
• håravfall
• hudutslag
• förstorad lever
• inflammation i hudens blodkärl
• förlust av kalcium från skelettet (osteoporos)
• mjältrubbningar
Mindre vanliga biverkningar
• sänkt blodtryck
• reaktioner av allergisk typ, däribland anafylaxi (yrsel, svårt blodtrycksfall, andningssvårigheter),
angioödem, (smärtsam svullnad i ansikte och svalg), andningssvårigheter, lågt blodtryck,
hudutslag, nässelutslag. Dessa reaktioner kan inträffa vid behandlingsstart eller under hela
behandlingen.
52
•
•
förvärrad reumatoid artrit och artritiska symtom
blod och protein i urinen
Sällsynta biverkningar
• blodkärlsrubbningar, däribland venocklusiv sjukdom (en sjukdom som påverkar levern) och
vätskeretention, vilket kan orsaka svullna armar eller ben.
Mycket sällsynta biverkningar
• svårigheter att urinera
• Sweets syndrom (plommonfärgade, upphöjda, smärtsamma förändringar på armar och ben, ibland
i ansikte och på hals, med feber)
• vätskeansamling i lungorna, blödning i lungorna, upphostning av blod, syrebrist,lunginflammation
(vilket kan orsaka ökad andfåddhet, hosta, fever); detta kan i vissa fall leda till andningssvikt, eller
andnödsyndrom hos vuxna (ARDS, ett tillstånd som orsakar ökad andfåddhet, hos mycket sjuka
patienter), vilket kan vara dödligt.
• sicklecellkris (akut kollpas av röda blodkroppar) hos patienter med sicklecellsjukdom
• mjältbristning.
Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna
information, kontakta läkare eller apotekspersonal.
5.
HUR ZARZIO SKA FÖRVARAS
Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.
Används före utgångsdatum som anges på kartongen efter Utg.dat och på sprutans etikett efter EXP.
Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.
Förvaras i kylskåp (2°C-8°C). Förvara den förfyllda sprutan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.
Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man gör
med mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.
6.
ÖVRIGA UPPLYSNINGAR
Innehållsdeklaration
-
-
Den aktiva substansen är filgrastim.
Zarzio 30 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta: En
förfylld spruta innehåller 30 ME filgrastim i 0,5 ml motsvarande 60 ME/ml.
Zarzio 48 ME/0,5 ml injektionsvätska eller infusionsvätska, lösning, i förfylld spruta: En
förfylld spruta innehåller 48 ME filgrastim i 0,5 ml motsvarande 96 ME/ml.
Övriga innehållsämnen är glutaminsyra, sorbitol (E420), polysorbat 80 och vatten för
injektionsvätskor.
Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar
Zarzio är en klar, färglös till svagt gulaktig lösning för injektion eller infusion, i en förfylld spruta.
Zarzio finns tillgängligt i förpackningar innehållande 1, 3, 5 eller 10 förfyllda sprutor med
injektionsnål och med eller utan nålskydd.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
53
A-6250 Kundl
Österrike
För ytterligare upplysningar om detta läkemedel, kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet
för försäljning:
België/Belgique/Belgien
Sandoz nv-sa
Telecom Gardens
Medialaan 40
B-1800 Vilvoorde
Tél/Tel: +32 27229797
Luxembourg/Luxemburg
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
България
Представителство Сандоз д.д.
Младост 4, Бизнес Парк София, Сграда 8Б,
ет.6
София 1715
Тел.: +359 2 970 347 47
Magyarország
Sandoz Hungaria Kft.
Timar u. 20
H-1034 Budapest
Tel.: +36 1 430 2890
Česká republika
Sandoz s.r.o.
Jeseniova 30
CZ 130 00 Praha 3
Tel: +420 221 421 611
[email protected]
Malta
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
Danmark
Sandoz A/S
C.F. Tietgens Boulevard 40
DK-5220 Odense SØ
Tlf: +45 63 95 10 00
Nederland
Sandoz B.V.
Veluwezoom 22
NL-1327 AH Almere
Tel: +31 36 52 41 600
Deutschland
Sandoz Pharmaceuticals GmbH
Raiffeisenstraße 11
D-83607 Holzkirchen
Tel: +49 8024 902 4000
[email protected]
Norge
Sandoz AS
Jernbaneveien 4
N-1400 Ski
Tlf: +47 64913000
Eesti
Sandoz d.d. Eesti filiaal
Pärnu mnt 105
EE – 11312 Tallinn
Tel: +372 6652 400
Österreich
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
Ελλάδα
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
Polska
Lek Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
PL – 02 672 Warszawa
Tel.: +48 22 549 15 00
54
Portugal
Sandoz Farmacêutica Lda.
Alameda da Beloura, Edifício 1
2o andar – Esc. 15
P-2710−693 Sintra
Tel: +351 21 924 19 19
[email protected]
România
S.C. Sandoz S.R.L.
Str. Livezeni, Nr 7A
Târgu Mureş, 540472 - RO
Tel: +40 265 208 120
España
Sandoz Farmacéutica, SA
Avda. Osa Mayor, 4
E-28023 Aravaca (Madrid)
Tel. +34 91 740 12 80
[email protected]
France
Sandoz SAS
49, avenue Georges Pompidou
F-92593 Levallois-Perret Cedex
Tél: + 33 1 49 64 48 00
Ireland
Rowex Ltd
Bantry
Co. Cork - IRL
Tel: + 353 27 50077
[email protected]
Slovenija
Lek farmacevtska družba d.d.
Verovškova 57
SI-1526 Ljubljana
Tel: +386 1 580 21 11
Ísland
Sandoz A/S
C.F. Tietgens Boulevard 40
DK-5220 Odense SØ
Tlf: +45 63 95 10 00
Slovenská republika
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Ružinovská 42
SK-82103 Bratislava
Tel: +421 2 48 200 600
Italia
Sandoz S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1
I-21040 Origgio / VA
Tel: +39 02 96541
Suomi/Finland
Sandoz Oy Ab
Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B
FIN-01640 Vantaa/Vanda
Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30
Κύπρος
Sandoz GmbH
Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
Sverige
Sandoz AB
Berga Allé 1 E
SE-254 52 Helsingborg
Tel: + 46 42 152065
[email protected]
Latvija
Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā
Meža iela 4
Rīga, LV-1048
Tel: +371 7 892 006
United Kingdom
Sandoz Ltd
37 Woolmer Way
Bordon GU35 9QE – UK
Tel: +44 1420 478301
[email protected]
Lietuva
Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas
Šeimyniškių g. 3A
LT – 09312 Vilnius
Tel: +370 5 2636 038
Denna bipacksedel godkändes senast
Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs)
hemsida http://www.emea.europa.eu/.
55
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Instruktioner för hur du ger dig själv en injektion
Detta avsnitt innehåller information om hur du ger dig själv en injektion av Zarzio. Det är viktigt att
du inte försöker ge dig själv en injektion om du inte har fått specialutbildning av din läkare eller
sköterska. Zarzio tillhandahålls med eller utan nålskydd och din läkare eller sköterska kommer att
visa hur du använder det. Om du är osäker på hur du ger injektionen eller om du har några frågor, be
din läkare eller sköterska om hjälp.
Hur ger jag mig själv en injektion?
Du måste ge dig själv en injektion i vävnaden under huden, vilket kallas en subkutan injektion. Din
läkare eller sköterska kommer att tala om för dig hur ofta du ska injicera.
Vad behöver jag?
För att ge dig själv en subkutan injektion behöver du:
1.
2.
3.
en ny förfylld spruta med Zarzio med eller utan nålskydd
spritkompresser eller liknande
en säkerhetsbehållare för säker kassering av använda sprutor om du använder Zarzio förfyllda
spruta utan nålskydd.
Vad ska jag göra innan jag ger mig själv en subkutan injektion av Zarzio?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Ta ut förpackningen med Zarzio ur kylskåpet. Oavsiktlig exponering för frystemperaturer
påverkar inte stabiliteten hos Zarzin negativt
Skaka inte förpackningen med den förfyllda sprutan.
Kontrollera att det är rätt styrka för den dos som din läkare har ordinerat dig.
Kontrollera utgångsdatum på kartongen (Utg.dat) och sprutetikett (EXP). Använd inte sprutan
om sista dagen i angiven månad har passerats.
Kontrollera utseendet hos Zarzio. Lösningen måste vara klar. Om den är grumlig eller om det
finns partiklar i den, får du inte använda den.
För att injektionen ska bli behagligare, låt den förfyllda sprutan ligga i 30 minuter så att den
uppnår rumstemperatur eller håll den förfyllda sprutan försiktigt i handen i några minuter.
Värm inte Zarzio på något annat sätt (den får till exempel inte värmas i mikrovågsugn eller i
varmvatten).
Avlägsna inte plastskyddet från nålen förrän du är klar att injicera.
Tvätta händerna noggrant.
Hitta en bekväm, väl upplyst plats och placera sprutan, alkoholkompresserna och, vid behov,
säkerhetsbehållaren där du kan nå dem.
Hur förbereder jag injektionen?
Innan du injicerar Zarzio måste du göra följande:
1.
2.
3.
4.
5.
Ta försiktigt av plastskyddet från nålen utan att vrida den. Vidrör inte nålen och tryck inte på
sprutkolven.
Håll sprutan med nålen riktad uppåt för att kontrollera om det finns luftbubblor i sprutan. Om
det finns luftbubblor trycker du försiktigt in kolven tills all luft har tryckts ut (undvik att trycka
ut vätska ur sprutan).
Sprutan har en skala på sprutcylindern. Tryck in kolven till den siffra (ml) som motsvarar den
dos av Zarzio som din läkare har ordinerat.
Kontrollera på nytt för att säkerställa att korrekt dos av Zarzio finns i sprutan.
Du kan nu använda den förfyllda sprutan.
56
Var ska jag ge mig själv injektionen?
De lämpligaste ställena att injicera sig själv på är:
-
högts upp på låren och
på buken, utom området runt naveln
Byt plats varje gång du injicerar för att undvika smärtor på ett ställe. Om någon
annan ger dig injektion, kan han eller hon även använda baksidan på dina armar.
Hur ger jag mig min injektion?
1.
2.
3.
Desinficera huden med en spritkompress och nyp ihop huden mellan tummen och pekfingret,
utan att klämma ihop den.
Stick in nålen under huden i en vinkel på cirka 45° så som sköterskan eller läkaren har visat.
Dra lätt i kolven för att kontrollera att du inte har punkterat något blodkärl. Om du ser blod i
sprutan drar du ut nålen och sticker in den på ett annat ställe.
Förfylld spruta utan nålskydd
4.
5.
6.
Medan du hela tiden nyper ihop huden trycker du sakta och jämnt in kolven.
När du har injicerat vätskan, drar du ut nålen och släpper huden.
Lägg den använda sprutan i avfallsbehållaren. Använd varje spruta till endast
en injektion.
Förfylld spruta med nålskydd
4.
5.
6.
7.
Samtidigt som du hela tiden nyper ihop huden, trycker du sakta och jämnt in
kolven tills du har injicerat hela dosen och kolven inte kan tryckas in
ytterligare. Släpp inte trycket på kolven!
När vätskan har injicerats drar du ut nålen samtidigt som du håller kvar
trycket på kolven och därefter släpper du huden.
Släpp kolven. Nålens säkerhetsskydd glider snabbt fram och täcker nålen.
Använd varje spruta till endast en injektion.
Kom ihåg
Om du har några problem, var inte rädd för att be din läkare eller sköterska om hjälp och råd.
Kassering av använda sprutor
Använda sprutor ska kasseras enligt gällande anvisningar.
Förfylld spruta utan nålskydd
-
Sätt inte tillbaka skyddet på använda sprutor.
Lägg använda sprutor i säkerhetsbehållaren och förvara den utom syn- och räckhåll för barn.
Bortskaffa den fulla behållaren enligt instruktioner från läkare, sköterska eller apotekspersonal.
Kasta ALDRIG använda sprutor bland vanligt hushållsavfall.
Förfylld spruta med nålskydd
-
Nålens säkerhetsskydd förhindrar nålstickskador efter användning och därför behövs inga
speciella försiktighetsåtgärder vid kassering. Bortskaffa sprutan enligt instruktioner från läkare,
sköterska eller apotekspersonal.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal:
57
Lösningen ska inspekteras visuellt före användning. Endast klara lösningar utan partiklar ska
användas. Oavsiktlig exponering för frystemperaturer påverkar inte stabiliteten hos Zarzin negativt.
Zarzio innehåller inget konserveringsmedel: Beroende på den möjliga risken för mikrobiell
kontaminering är Zarzio sprutor endast avsedda för engångsbruk.
Spädning före administrering (valfritt)
Vid behov kan Zarzio spädas i glukoslösning 50 mg/ml (5 %). Zarzio får inte spädas med
natriumkloridlösningar.
Lösningen ska aldrig spädas till en slutkoncentration som är lägre än 0,2 ME/ml (2 μg/ml).
För patienter som behandlas med filgrastim som spätts till koncentrationer < 1,5 ME/ml (15 μg/ml),
bör humant serumalbumin (HSA) tillsättas till en slutkoncentration på 2 mg/ml.
Exempel: Vid en slutlig volym på 20 ml då totaldosen av filgrastim är lägre än 30 MU (300 μg) bör
man tillsätta 0,2 ml humant serumalbumin 200 mg/ml (20 %) lösning Ph. Eur.
Om spädning sker i glukoslösning 50 mg/ml (5 %) är filgrastim kompatibelt med glas och flera olika
plaster, däribland polyvinylklorid, polyolefin (sampolymer av polypropen och polyeten) och
polypropen.
Efter spädning: Den utspädda infusionslösningen har visat kemisk och fysikalisk stabilitet i 24 timmar
vid 2 °C-8 °C. Ur mikrobiologisk synpunkt bör den utspädda lösningen användas omedelbart. Om den
utspädda lösningen inte används omedelbart, är förvaringstider och förvaringsförhållanden före
användning användarens ansvar, och ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid 2 °C-8 °C, såvida
inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
Användning av förfylld spruta med nålskydd
Nålens säkerhetsskydd täcker nålen efter injektion för att förhindra nålstickskada. Detta påverkar inte
normal hantering av sprutan. Tryck in kolven långsamt och jämnt tills hela dosen har injicerats och
kolven inte kan tryckas in ytterligare. Samtidigt som trycket på kolven bibehålls, avlägsnas sprutan
från patienten. Nålens säkerhetsskydd täcker nålen när kolven släpps.
Användning av förfylld spruta utan nålskydd
Administrera dosen på brukligt sätt.
Destruktion
Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.
58