Stora forskarpriset
Forskning kring kolorektal cancer gav
Årets mottagare av Svensk Kirurgisk Förenings Stora
Forskarpris på 200 000 kr är docent Anna Martling,
Karolinska Universitetssjukhuset. Forskningens inriktning
utgörs främst av rektalcancerns bakomliggande etiologi,
preoperativ utredning, sekvensen av olika behandlingsalternativ och biverkningar efter genomgången terapi.
J
ag kände en enorm glädje och
stolthet när jag blev uppringd av
ord­förande i Svensk Kirurgisk Fören­
ings kommitté för klinisk forskning,
Ulf Gunnarsson, som meddelade att
jag tilldelats 2013 års Stora Forskar­
pris. Det känns verkligen hedrande
och inspirerande att ha tilldelats detta
pris och jag vill därför ta tillfället i akt
att tacka såväl Svensk Kirurgisk Före­
ning, Kommittén för klinisk forsk­
ning samt även Johnson & Johnson
som, genom sitt stöd, möjliggör att
denna utmärkelse kan delas ut årligen
i samband med Kirurgveckan. Jag
känner speciellt en stor ödmjukhet
inför att ha tilldelats priset när jag ser
på kompetensen och forskningsmeri­
ter hos de mednominerade:
Oskar Hemmingsson, norra regionen
Tomas Lorant, Uppsala-/Örebroreg
Eva Angenete, västra regionen
Pär Myrelid, södra regionen
Bodil Andersson, södra regionen
Startade i Västsverige
Jag är 44 år och kommer ursprung­
ligen från Västergötland då familjen
bodde på Såtenäs flygflottilj utanför
Lidköping. Vid fyra års ålder flyttade
familjen till Danderyds kommun strax
norr om Stockholm där jag sedermera
gick i skola och växte upp. År 1989
påbörjade jag mina läkarstudier vid
Karolinska Institutet och 1994 bör­
jade jag min tjänstgöring som AT
läkare på Uddevalla sjukhus. Redan
då uppstod intresset för kirurgi och
jag var också kvar som underläkare
på kirurgiska kliniken i Uddevalla en
tid efter avslutad AT. Efter flytt åter
till Stockholm påbörjade jag formellt
ST-utbildning i kirurgi vid dåvarande
Kirurgiska kliniken, Karolinska Sjuk­
huset. Jag hade då den stora turen och
förmånen att från allra första början
verka i en stimulerande, tillåtande
och uppmuntrande miljö såväl kli­
niskt som forskningsmässigt. Inspire­
Pris för forskare under 45
Stora forskarpriset delas sedan 2004 årligen ut av Svensk Kirurgisk
Förening, i samverkan med Johnson&Johnson. Förutom äran får mottagaren 200 000 kr. Det är sjukvårds-regionerna som nominerar sina
främsta forskare och kandidaterna skall vara under 45 år. Anna Martling nominerades av Stockholmsregionen.
170
ANNA MARTLING
[email protected]
Stockholm
rande personer, kliniskt intresse och
åter en hel del tur (samt en viss mån
av envishet) gjorde att jag tidigt rik­
tade in mig på kolorektal kirurgi. Jag
knöts till forskargruppen för kolorek­
tal kirurgi vid Karolinska Institutet
där Björn Cedermark och Torbjörn
Holm snabbt blev mina såväl hand­
ledare som mentorer. Betydelsen av
detta har varit helt essentiellt och
av stort värde för min professionella
utveckling och jag är dessa två kloka
och generösa personer evigt tacksam!
Trogen Karolinska Institutet
Parallellt med ST-utbildningen
genomförde jag så min forskarutbild­
ning vilket utmynnade i en klinisk
avhandling om rektalcancer 2003
samt specialistexamen 2004. Jag
har sedan dess fortsatt att bedriva
patientnära klinisk forskning och
2008 övertog jag ledarskapet för fors­
kargruppen för kolorektalkirurgi vid
Institutionen för molekylär medicin
och kirurgi vid Karolinska Institu­
tet. Sedan 2008 innehar jag också
en Young Investigator Award-tjänst
från Cancerfonden som innebär en
50 procent forskartjänst för kliniker i
sex års tid. Detta har inneburit att jag
SVENSK KIRURGI • VOLYM 71 • NR 4 • 2013
Stora forskarpriset
Anna Stora Forskarpriset 2013
sedan dess har haft möjligheten att
kunna kombinera 50 procent kliniskt
arbete som kolorektalkirurg med
50 procent forskning inom samma
område. Jag blev docent 2009 och är
sedan 2010 överläkare vid sektionen
för nedre abdominell kirurgi, Gastro­
centrum Kirurgi, Karolinska Univer­
sitetssjukhuset. Sedan hösten 2012
arbetar jag också som projektledare
för att utveckla ett nytt nationellt
forsknings-fellowship inom svensk
gastroenterologi/gastrokirurgi initie­
rat av B Ihres Forskningsfond (Bengt
Ihre Research Fellowship). Stundtals
har jag även under de senaste fem–sex
åren innehaft en position som biträ­
dande och även tillförordnad verk­
samhetschef.
Tarmcancer utgör forskningsfältet
Kolorektal cancer är idag med cirka
6 000 nya fall per år den tredje van­
ligaste cancerformen i Sverige. Rek­
talcancer utgör ca en tredjedel av all
kolorektalcancer och har historiskt
i huvudsak behandlats med kirurgi.
Under de senaste 20–30 åren har
behandlingen av rektalcancer utveck­
lats. Operation har ofta kompletteras
med strålbehandling och operations­
metoderna har förfinats vilket tillsam­
mans med ett förbättrat peroperativt
omhändertagande och utredning har
SVENSK KIRURGI • VOLYM 71 • NR 4 • 2013
Syftet med multidisciplinär konferens är att skräddarsy en individuell behandlingsstrategi för varje
enskild patient.
lett till signifikant förbättrad sjuk­
domsöverlevnad.
De flesta patienter med kolorek­
tal cancer handläggs idag via en mul­
tidisciplinär konferens (MDT) i syfte
att optimera behandlingen genom
gemensam diskussion och behand­
lingsrekommendation baserad på
bedömning av olika specialister. Den
multimodala behandlingen innebär
en ökad komplexitet vid behand­
lingsbeslut som kräver flera olika
specialisters samlade bedömning.
Parallellt med den förbättrade mul­
timodala behandlingen har också en
förbättrad utredning (staging) intro­
ducerats vilket möjliggör en ökad
individualisering och prognostisering
av patienter med kolorektal cancer.
Individanpassad behandling beak­
tar såväl individens hälsostatus som
tumörens egenskaper. Modern can­
cerbehandling ställer därutöver krav
på att välja rätt sekvens och strategi,
till exempel avseende val att starta
med kirurgi eller strål-/cytostatika­
behandling och vilken kombination
av aktiva läkemedel som skall väljas i
olika behandlingssteg.
Avhandling på rektalcancer
Förbättrade behandlingsresultat med
förändrad kirurgisk metodik vid
171
Stora forskarpriset
rektalcancer rapporterades redan
under 1980-talet. Metoden kallas
TME (total mesorectal excision) och
innebär att fettkudden runt rektum
avlägsnas intakt tillsammans med
rektum och tumören samt att nerver i
bäckenet av betydelse för sexualfunk­
tion och blåsfunktion sparas. Under
1990-talet bedrevs en riktad utbild­
ningsinsats till Stockholms kirurger i
den nya tekniken. Sedan 1995 inklu­
deras och följs samtliga patienter med
rektalcancer via vårdprogrammet
och vidhängande nationellt register.
Registret innehåller idag >30 000
prospektivt följda patienter och har
en täckningsgrad på över 99 procent.
Baserat på data från detta unika regis­
ter kunde vi i min avhandling (Rectal
Cancer – Staging, Radiotherapy and
Surgery, 2003,ISBN: 91-7349-461-5)
visa att utbildningen av kirurger i den
nya tekniken (TME) minskade åter­
fallsfrekvensen med mer än 50 pro­
cent i en population. Bäst behand­
lingsresultat hade de kirurger som
hade deltagit i den riktade utbild­
ningen och som opererade många
patienter. Patienter som bedöms ha
opererats med tveksam radikalitet
(oberoende om denna bedömning är
gjord i samband med operation av en
kirurg eller på histopatologisk prepa­
rat av patolog) har lika dålig prognos
som de icke- radikalt opererade. I ett
ytterligare arbete studerade vi den
prognostiska betydelsen av tumörin­
volverad mesorectal fascia på pre­
operativa magnetkamera bilder och
kunde då visa att detta innebar en 2,5
gånger ökad risk för cancerdöd, en
kunskap som senare vidare bekräftats
och som nu ligger till grund för stora
randomiserade behandlingsstudier.
Stor forskargrupp
Jag har allt sedan avslutat avhand­
lingsarbete således fortsatt bedriva
främst patientnära klinisk forskning
genom epidemiologiska, randomise­
rade multicenter samt observationella
studier inom framförallt kirurgisk
teknik och strålbehandling vid rek­
talcancer. En speciell profil har varit
genusperspektiv på utredning och
behandling, samt även påverkan på
könshormon-nivåer och sexuell funk­
tion efter behandling av rektalcancer.
172
TME-kirurgins essens är att hålla mesorektala fascian, the Holy Plane, helt intakt. Kräver noggrann kirurgi.
I forskargruppen för kolorektalki­
rurgi ingår tolv seniora forskare, två
post docs, tio doktorander, en forsk­
ningssjuksköterska, en forskningsad­
ministratör, en datamanager samt sta­
tistiker (Bild 4). Vi samarbetar med
ett stort antal forskargrupper inom
Karolinska Institutet, andra svenska
sjukhus och universitet samt med
utländska forskargrupper, främst i
Århus, Erlangen, Amsterdam och
Basingstoke.
Den övergripande målsättningen
är att förbättra diagnostiska meto­
der och behandling av patienter med
kolorektalcancer för att ytterligare
förbättra lokal kontroll och överlev­
nad samt att minska biverkningarna
av behandlingen. Materialet utgörs
främst av prospektivt insamlad data i
populationsbaserade register, bioban­
ker och nationella kvalitetsregistret
för kolorektalcancer.
Aktuella studier
Nedan följer en sammanfattning av
några utvalda projekt (där jag har en
roll som PI):
1. Preoperativ strålbehandling vid
operabel rektalcancer (Stockholm III)
Sverige har varit ett föregångsland
avseende studier rörande värdet av
strålbehandling vid rektalcancer och
dagens evidensläge baseras till stora
delar på fyra stora randomiserade
strålbehandlingsstudier som genom­
fördes i Sverige under 1980–90 talen
(Uppsala studien, Svenska Rektal
Cancer Studien, Stockholm I och II).
Dessa visade sammantaget att hög­
fraktionerad strålbehandling under
en vecka omedelbart före operation
till patienter med rektalcancer redu­
cerade risken för lokala recidiv med
minst 50 procent, samt minskade
dödligheten i sjukdomen. Behand­
lingsmodellen kan dock ge upphov
till biverkningar. Genom att ge lägre
stråldoser under längre tid finns det
empirisk anledning att tro att biverk­
ningarna kan minskas samtidigt
som den minskade risken för åter­
fall bibehålles. Det är också möjligt
att tumörstorleken kan minskas om
tiden mellan strålning och operation
förlängs en till två månader, vilket i
SVENSK KIRURGI • VOLYM 71 • NR 4 • 2013
Stora forskarpriset
sin tur skulle kunna medföra större
chans att operera bort tumören utan
att behöva ta bort, eller skada, närlig­
gande organ eller strukturer. Dessa
hypoteser prövas i en randomiserad
multicenter studie, Stockholm III,
där ett stort antal centra i Stockholm
(inklusive Visby), Uppsala, Mora,
Falun, Gävle, Eskilstuna, Linköping,
Norrköping och Region Skåne delta­
git.
Patienterna randomiseras till ett av
följande behandlingsalternativ:
• Preoperativ strålbehandling 5 x 5
Gy med operation inom en vecka
• Preoperativ strålbehandling 5 x 5
Gy med operation efter fyra–åtta
veckor
• Preoperativ strålbehandling 25 x 2
Gy med operation efter fyra–åtta
veckor
Inklusion i studien är nyligen avslu­
tad (n=840 pat). Studien har stora
möjligheter att bidra till utveckling
och förfining av strålbehandlingsregimerna vid rektalcancer. Två nyli­
gen genomförda interimsanalyser av
studien visar på acceptabel genomför­
barhet, god compliance och låg akut
toxicitet i samtliga tre behandlings­
armar. Patienter som erhåller kort­
tidstrålning med direkt kirurgi inom
en vecka har fler postoperativa kom­
plikationer jämfört med de två andra
armarna. Korttidsstrålning med för­
dröjd operation efter fyra–åtta veckor
verkar ha bäst tumörrespons mätt på
histopatologiska snitt. Insamling av
data, QoL-mätningar, eftergransk­
ningar av radiologi och patologi
samt ytterligare analyser pågår och de
första resultaten av studiens primära
endpoint kommer att kunna publice­
ras under 2015.
Tidigare mottagare av
Stora Forskarpriset
Jesper Lagergren
Henrik Thorlacius
Erik Näslund
Ulf Gunnarsson
Johan Westerdahl
Peter Stålberg
Malin Sund
Anders Wanhainen
Jonas Manjer
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
SVENSK KIRURGI • VOLYM 71 • NR 4 • 2013
2. Sexuell funktion och välbefinnande
hos patienter med rektalcancer
Nedsatt sexuell funktion kan påverka
livskvaliteten efter genomgången
cancersjukdom. Olika behandlingar
såsom strålbehandling, operation,
eller cytostatika kan påverka den
sexuella funktionen. Att strålbe­
handling och bäckenkirurgi vid rek­
talcancer påverkar sexuell funktion
har tidigare studerats hos män men
mindre hos kvinnor. Det är känt att
strålbehandling mot äggstockarna vid
gynekologisk cancer påverkar pro­
duktionen av östrogen, men effekten
på testosteron är mindre studerad.
Det är i det närmaste okänt vilken
stråldos som krävs för att slå ut tes­
tosteronproduktionen från äggstock­
arna. Mätningar av könshormoner
hos kvinnor som strålbehandlats för
gynekologiska tumörer har visat att
östrogenproduktionen minskar med
ökade stråldoser. Detta förefaller inte
gälla testosteron. Vi avser att studera
hur strålbehandling och bäcken­
kirurgi hos kvinnor och män med
rektalcancer påverkar hormonnivåer,
sexuell funktion och välbefinnande.
Hos män kommer också påverkan på
spermatogenesen studeras, vilket är
sparsamt studerat sedan tidigare. Pro­
jektet genomförs tillsammans med
Ersta sjukhus, Universitetssjukhuset
i Örebro, Vrinnevi-sjukhuset, Uni­
versitetssjukhuset i Linköping och
Institutionen för kvinnors- och barns
hälsa samt Centrum för Andrologi,
bägge vid Karolinska Institutet. Stu­
dien har nyligen avslutat inklusion
(150 kvinnor respektive 100 män)
och ett omfattande uppföljnings- och
analysarbete vidtar nu. Studien kan
komma att öka kunskapen rörande
sexuell funktion, livskvalitet och hor­
monnivåer efter preoperativ strålbe­
handling och kirurgi hos kvinnor och
män med rektalcancer och därigenom
förbättra omhändertagande av denna
grupp beträffande psykosexuell pre­
vention, information, rehabilitering
och intervention.
3. Risken för att utveckla sekundära
tumörer efter strålbehandling för
rektalcancer
Sekundär cancer är en välkänd biver­
kan till strålbehandling. Risken är
dock inte ökad förrän det har gått
lång tid, oftast minst tio år. En tidi­
Preoperativ MR stadieindelar rektalcancern och
styr därigenom den preoperativa behandlingen.
gare genomförd studie, baserad på
två stora svenska strålbehandlings­
studier, visade att risken för en andra
malignitet var ökad med 1,8 gånger.
En senare studie kunde inte påvisa
en ökad risk i en population av drygt
20 000 individer. Snarare var risken
för cancer i anslutning till ändtarms­
området minskad. Med hänsyn till
dessa divergerande resultat är det vår
avsikt att bedöma risken för sekundär
malignitet, dels i samtliga randomi­
serade studier som genomförts i Sve­
rige, och dels i nationella kvalitets­
registret för rektalcancer. Materialen
kompletterar varandra och uppfölj­
ningstiden är idag mer adekvat än
den varit i tidigare studier. Projektet
genomförs tillsammans med Uppsala
Akademiska sjukhus samt Enheten
för medicinsk epidemiologi, Karolin­
ska Institutet.
4. Epidemiologiska studier avseende
hormonell exponering och risk för
tjock- och ändtarmscancer
De hittills etablerade riskfaktorerna
för kolorektal cancer innehåller ärft­
liga faktorer (familjär adenomatös
polypos (FAP), ärftlig nonpolyposis
kolorektal cancer (HNPCC)), rök­
ning, alkoholkonsumtion, kostfakto­
rer (t.ex. lågt fiberintag, högt intag av
rött kött, högt intag av fett), fetma och
låg fysisk aktivitet. Vidare, så uppvi­
sar förekomsten av kolorektal cancer
distinkta könsspecifika mönster i
proximala kolon, distala kolon och
rektum. Kvinnor har en dominans
av tumörer i proximala kolon, medan
män visar en högre incidens av cancer
173
Stora forskarpriset
i distala tjocktarmen och ändtarmen.
Vidare är kvinnor i snitt två år äldre
vid diagnos jämfört med männen.
Exponering av könshormoner har
postulerats ha en potentiell roll som
kan vara inblandad i den underlig­
gande mekanismen. Observations­
studier och kliniska prövningar hos
kvinnor har visat att exponering för
exogent tillväxt östrogen, inklusive
hormonsubstitution (HRT) eller
p-piller är associerad med en minskad
risk för kolorektal cancer, även om
resultaten fortfarande är ofullstän­
diga. I tillägg har andra studier visat
motsatta associationer till endogena
hormoner och risken för att utveckla
kolorektal cancer. Det finns ett behov
av att klargöra vilken roll exogena
och endogena könshormonnivåer
har för risken att utveckla kolorektal
cancer, och reda ut orsakerna till de
könsspecifika distinkta mönster av
anatomiska lokalisationer av tumörer
samt skillnad i ålder vid insjuknande
mellan män och kvinnor. I kraft av de
svenska registren har vi initierat flera
studiekohorter som har exponerats
för exogena hormoner, inklusive hor­
monbehandling och p-piller.
Framgångsfaktorer
Behandling och omhändertagande
av patienter med rektalcancer har
under de senaste 20–30 åren genom­
gått en remarkabel förbättring vilket
resulterat i en bättre prognos och
minskat lidande för denna svårt sjuka
grupp av patienter. Svensk klinisk
forskning har varit en i högsta grad
bidragande faktor till detta. Viktiga
framgångsfaktorer för detta har varit
våra personnummer som möjliggöra
att vi kan skapa stora patientkohorter
med uppföljning. En annan mycket
viktig framgångsfaktor är vårt natio­
nella kvalitetsregister för kolorek­
tal cancer. Detta gör det möjligt för
oss att studera samband och snabbt
avläsa resultatet av nya behandlingar
och metoder i en population. Den
tredje faktorn som jag vill lyfta är vår
befolknings forskningsvänliga inställ­
ning. Det är idag fortfarande relativt
lätt att inkludera patienter i studier
då de flesta patienter gärna ställer sig
positiva till att deltaga i hopp om att
i framtiden kunna förbättra behand­
ling och prognos för kommande
174
patienter. Jag tror personligen att vårt
offentligt finansierade sjukvårdssys­
tem med ”fri sjukvård” åt alla bidrar
till denna inställning vilket vi skall
vara tacksamma över. En ytterligare
faktor av stor betydelse är visionära
eldsjälar som driver forskning och
utveckling framåt, vilket vi inom
kolorektalcancer-fältet verkligen haft
under de senaste årtiondena (ingen
nämnd ingen glömd, men ni vet vilka
ni är). Dessa fyra sinsemellan lika
viktiga faktorer har möjliggjort att vi
kunnat bedriva stora randomiserade
studier samt utvärdera nya metoder
med hjälp av våra fina nationella kva­
litetsregister av hög kvalitet.
Framtidens glaskula
Det har sannerligen varit en ynnest
att få ha varit med om denna resa
och genom forskargruppens arbete ha
varit delaktig i utvecklingen. Jag ser
med stor tillförsikt fram emot fortsatt
arbete med de utmaningar som kvar­
står. Vi är idag duktiga på att uppnå
lokal tumörkontroll men fortfarande
utgör de mycket låga rektal tumö­
rerna en utmaning avseende detta.
En annan utmaning är att 30 procent
av patienterna fortfarande utvecklar
generaliserad sjukdom under uppfölj­
ningstiden och överlevnaden för dessa
patienter är låg. Varför behandling
som förebygger uppkomst av, samt
behandling av, metastatisk sjukdom
kommer att vara fokus i framtiden.
Vidare har rektalcancer i Sverige idag
bättre prognos än koloncancer vilket
är unikt historiskt, och ett resultat
av det ovan beskrivna arbetet. Vi
bör därför applicera de kunskaper vi
har förvärvat, och de metoder vi har
utvecklat, inom rektalcancerfältet för
att förbättra behandling och prognos
av koloncancer.
För att föra utvecklingen framåt
måste vi fortsätta på den inslagna
vägen, men också i ännu högre
grad samarbeta såväl nationellt som
internationellt. Vi måste bygga nät­
verk, sammanlänka våra register och
patientkohorter, samla konsekutiva
stora vävnads- och blodbanker, och
för allt detta krävs resurser. Det är
oroväckande att klinisk forskning i
Sverige idag tappar mark till följd av
en alltför pressad sjukvårdsituation.
Låt oss aldrig glömma att dagens
forskning är framtidens sjukvård!
Forskning är ett lagarbete
Det känns för mig mycket hedrande
att ha tilldelats Stora Forskarpriset.
Forskning är dock inget annat än
ett lagarbete. Alla inom sjukvården
bidrar till forskningen, inte minst
genom det dagliga arbetet med att
utreda och behandla patienter, regist­
rera i kvalitetsregister och inkludera
i studier. På det viset driver vi forsk­
ningen gemensamt framåt.
Avslutningsvis vill jag rikta mitt
stora och innerliga tack till min fors­
kargrupp. Vi gör detta tillsammans.
Emellertid finns det, utöver forskar­
gruppen i allmänhet och Torbjörn
Holm i synnerhet, ytterligare ett par
personer till vilka jag vill rikta ett
stort tack för ovärderlig uppmuntran
och stort stöd. Tack Bengt Glimelius
och Lars Påhlman i Uppsala.
Små, små steg och en vilja att med
patienten i fokus sträva efter ständiga
förbättringar leder så småningom till
stora kliv.
Forskargruppsledare
Anna Martling
Disputerade forskare och handledare
Claes Anderin
Johannes Blom
David Edler
Angelique Flöter-Rådestad
Torbjörn Holm
Henrik Iversen
Ulrik Lindforss
Per J Nilsson
Caroline Nordenvall
Louise Olsson
Gabriella Palmer
David Pettersson
Josefin Segelman
Annika Sjövall
Doktorander
Naseer Baloch
Richard Bernhoff
Christian Buchli
Hanna Gunnarsson
Anders Hansson-Elliot
Frida Ledel
Patrik Lundström
Deborah Saraste
Kristina Stenstedt
Karin Westberg
Biostatistiker
Yunxia Lu
Datamanager
Toom Singnomklao
Forskningssjuksköterska
Madelene Ahlberg
Administrativ kontaktperson
Christina Edberg
SVENSK KIRURGI • VOLYM 71 • NR 4 • 2013
