Uppdragsbevakning Gabather 25 maj 2015 Ansvarig analytiker: Anders Ericson, Niklas Elmhammer [email protected] Gabather Nya recept för gammal receptor •
•
•
•
Uppdragsbevakning AktieTorget Stor potential Hög risk Ett forskningsbolag med starka kort
o Stark patentportfölj
med två intressanta patentfamiljer
o Betydande erfarenhet i styrelse och ledning
o Finansiering fram
till kliniska studier troligen snart på plats via teckningsoptioner
Gabather siktar på stora indikationer via välbekant mål
o Sjukdomar i centrala nervsystemet är en av de absolut största
läkemedelsmarknaderna
o Gabather utvecklar kandidater med GABAA-receptorn som mål, välbekant för t ex
ångestbehandling
o Forskning pekar på fler behandlingsområden via GABAA för läkemedel med bra
selektivitet
Lovande prekliniska resultat
o Två av Gabathers
substanser har visat effekt mot ångest respektive psykos i
djurmodeller
o Nedsövning undveks
vilket tyder på god selektivitet
o Trolig låg toxicitet öppnar väg mot kliniska studier
Stor potential på sikt
o Vi ser ett riskjusterat
motiverat värde, efter utspädning, på 21,5 SEK per aktie vid
start av kliniska studier
o Betydande värdeutveckling
kan hägra därefter om ”proof of concept” nås
Gabather siktar på att utveckla
behandlingar mot sjukdomar i centrala nervsystemet
och belöningen kommer att bli riklig vid framgång. Den kliniska risken är dock högre
än för snittet i läkemedelsutveckling
och en liten organisation är en viss konkurrensnackdel. Detta uppvägs av lovande prekliniska resultat och beviljade patent. Kurs uppgången efter prekliniska resultat och inför optionslösen begränsar utrymmet på
kort sikt, den långsiktiga potentialen är dock stor för den riskvillige.
Ansvariga analytiker äger inga aktier i Gabather
Bakgrund
Gabather är som bolag helt nybildat och vilar på
patentansökningar från 2009. Dessa patentansökningar vilar
i sin tur på den samlade kunskapen från två ytterst
meriterade vetenskapsmän från Roskildes respektive Lunds
universitet. Mogens Nielsen och Professor Olov Sterner
inledde 2004 ett samarbete för att ta fram nya
läkemedelskandidater inom neurologiska sjukdomar. Nielsen
har arbetat i ca 30 år med att undersöka GABA-receptorns
funktioner och Olov Sterner arbetar sedan 40 år inom
medicinsk kemi. Efter fem års arbete hade arbetet kommit
så långt att två olika patent kunde lämnas in för
Quinazolinderivat respektive Triazolderivat. Under 2013
erhålls patent i USA respektive Kina och ett inledande arbete
påbörjas för att lägga grunden till framtida läkemedel. De
två patenten rör molekyler, hundratals till antalet, och
bolaget har sedan emissionen valt ut fem substanser att
initialt gå vidare med.
Utlicensiering efter
proof of concept är
bolagets
målsättning Under 2014 genomfördes en mindre kapitalanskaffning som
tog bolaget fram till den större emission som gjordes i
samband med bolagets listning på Aktietorget hösten 2014.
Aktiemarknaden tog snabbt till sig aktien och den blev
snabbt en av de mest omsatta på Aktietorget. Pengarna som
togs in i emissionen ska tillsammans med en teckningsoption
räcka till att finansiera bolaget fram till en klinisk fas-I som
förväntas kräva ytterligare 45 MSEK och bolagets
målsättning är att efter fem år från listning ta ett preparat
genom ”proof of concept” i människa. Bolagets VD Bert
Junno har vid upprepade tillfällen sagt att han ser Gabather
som en underleverantör till de stora läkemedelsföretagen
och räknar med att licensiera eller sälja projekten efter att
bolaget har visat upp effekt i människa. Som för all
läkemedelsutveckling är vägen framåt inte utan fallgropar
men vid vägens slut väntar en stor slutmarknad oavsett
vilken substans inom Gabathers fokusområden som bolaget
väljer att gå vidare med.
Gabather utvecklar läkemedelskandidater mot sjukdomar i
det centrala nervsystemet, med de s.k. GABAA-receptorerna
i hjärnan som mål. Bolaget har tidigare uttalat att man
utforskar tre indikationsområden: Ångest/depression, smärta
och kognitiva sjukdomar i den prioritetsordningen. Nyligen
har även psykos dykt upp som en högt prioriterad indikation.
GABAA-receptorn är ett välbekant mål för
2 www.smallcap.se GABAA-receptorn är
ett välbekant mål
för läkemedelsbehandlingar läkemedelsbehandlingar, varav de kanske mest kända
läkemedlen är bensodiazepiner som t ex Valium. Gabather
bedömer deras substanser kan vara mer effektiva och med
färre biverkningar jämfört med dagens behandlingar.
Gabather befinner sig i preklinisk fas och arbetar för
närvarande med att optimera fem substanser för oral
administration. Därefter väntar studier i djurmodell för att
uppnå ett prekliniskt ”proof of concept” /proof of principle
och slutligen toxstudier inför ansökan om start av kliniska
studier på människa. De senare kan, om det prekliniska
arbetet går enligt plan, starta om ca 1,5 år.
GABAA-receptorer styr jonkanaler i hjärnan
GABA, eller gammaaminosmörsyra, är den mest
förekommande hämmande signalsubstansen i hjärnan. GABA
i sig självt kan inte korsa blod-hjärn-barriären utan tillverkas
i hjärnan. GABAA-receptorer är i sin tur jonkanaler i hjärnans
neuroner. GABA påverkar det centrala nervsystemet när
ämnet binds vid dessa receptorer.
Receptorer är proteinmolekyler som kan binda en mindre
molekyl (ligand) och som svar på det överföra någon form
av signal till cellens inre. En jonotropisk receptor som t ex
GABAA-receptorn består dels av en del där molekyler av en
speciell signalsubstans kan fästa och en del som fungerar
som en kanal som kan öppnas och släppa in joner in i
neuronen. Dessa joner ändrar spänningsnivån i neuronen
och på detta sätt kan en aktionspotential startas eller
hindras från att startas.
GABA i interaktion med dessa receptorer anses generellt ha
avslappnande, ångestdämpande och anti-konvulsiva
effekter. GABA förefaller också påverka kortidsminnet.
Exempelvis är alkohol en s.k. allosterisk modulator till GABA,
dvs. enkelt uttryckt förstärker indirekt effekten av GABA.
Bensodiazepiner, som valium, upptäcktes i slutet av 1950talet av Hoffmann La Roche och blev de följande årtiondena
stora försäljningssuccéer. Det var dock inte förrän i slutet av
70-talet som dessa läkemedels mer precisa
verkningsmekanism – via GABAA-receptorn – blev känd1
GABAA-receptorn är uppbyggd av fem underenheter. Det
finns minst 18 olika slags underenheter (indelat på sju
1
Le Fanu, J, The Rise and Fall of Modern Medicine, Basic Books (2012), s511
3 www.smallcap.se ”familjer”) som byggstenar2. Det ger ett mycket stort antal
möjliga utseenden på receptorerna. Beroende på vilka
underenheter receptorerna är uppbyggda av får de olika
egenskaper.
GABAA-receptorn med undertyper och underenheter
Viktigt att gabaAreceptormodulatorer är selektiva
Vanliga GABAA-receptormodulatorer, som exempelvis
diazepam eller alprazolam (Xanax/Xanor), används inte i
första hand mot just depression då biverkningar (de ger bl.
a. sedation och är beroendeframkallande) gör dessa
läkemedel mindre lämpliga i annat än korttidsbehandlingar.
Bensodiazepiner förskrivs som ångestdämpande preparat
och i praktiken sammanfaller ångest och depression ofta
även om ångestattacker tenderar vara av mer akut natur.
Forskningen kring GABAA-receptorer har heller inte förrän på
senare år sett något tydligt samband mellan GABAAreceptorernas funktion och depression. Depression har
farmakologiskt allmänt betraktats som en mer långvarig s.k.
affektiv störning där andra signalsubstanser än GABA, som
Serotonin, är inblandade. Första linjens
läkemedelsbehandling mot depression i dagsläget är s.k.
Serotoninåterupptagshämmare (SSRI) (Prozac är ett
exempel), dock har dessa också tydliga biverkningar.
Ledande forskare inom området har dock funnit potentiella
antidepressiva synergier i en kombinationsbehandling med
2
Möhler, H., et al, ”A New Benzodiazepine Pharmacology”, The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002, 300:2-8
4 www.smallcap.se GABAA-receptormodulatorer och SSRI. Det tycks alltså som
att GABAA-receptormodulatorer kan ha en antidepressiv
effekt eller åtminstone förstärka denna effekt hos andra
behandlingar3. Det ger visst stöd åt Gabathers hypotes att
sikta mot depression som indikation.
En stor utmaning är
att hitta ett
läkemedel som är
selektivt mot
specifika GABAAreceptorer Som vi beskrivit ovan har GABAA-receptorerna många olika
utseenden även om vissa typer förekommer i klart högre
utsträckning än andra. De vanligaste undertyperna är
receptorer med s.k. α1-enheter. Påverkan på dessa anses ge
bl. a en sedativ effekt. Receptorer med α2enheter, som inte
är lika vanliga (15-20% av alla GABAA-receptorer), anses
vara inblandade i ångest. De har därför blivit en måltavla för
ångestdämpande medel. En stor utmaning är att hitta ett
läkemedel som är selektivt mot specifika GABAA-receptorer
för att undvika oönskade biverkningar. För att nå
ångestdämpande effekt utan sedation är det enkelt uttryckt t
ex önskvärt med en substans som verkar på α2 men inte
påverkar α1.
Bland nordiska bolag utvecklar även Saniona
GabaAreceptormodulatorer, t ex mot smärtbehandling. Andra
noterbara (och noterade) ”GABA”-bolag är amerikanska
Sage Therapeutics och Marinus (de arbetar främst med
epilepsi som indikation).
Gabathers
målområden är
främst depression,
ångest, psykos och
smärta Gabathers intresseområden
Gabather har i en första fas valt ut tre substanser som ska
testas i djurmodeller och därefter följas av ytterligare två.
Som tidigare nämnts har bolaget en rad preparat inom
ramen för sina patent och det kommer att genomföras fler
studier efter att de första fem substanserna testats.
Bolaget hävdade initialt att med att de kommer att prioritera
antidepressiva och ångestdämpande mediciner i första hand
och smärtstillande preparat i andra hand. Minnes- och
kognitionsförbättrande preparat är ett enormt intressant
område men är svårare att upptäcka i tidig fas då inga
riktigt bra djurmodeller av förklarliga skäl finns.
Kommunikation under våren har lagt ytterligare ett område
till samlingen genom att preparatet Gaaba-002 har uppvisat
lovande resultat inom psykos. Enligt bolaget var
sannolikheten för framgång så osäker att de inte ens ville
nämna indikationen i memorandumet trots att de skulle göra
3
Möhler, H.,”The rise of a new GABA pharmacology”, Neuropharmacology, 2011,
60:1042-1049
5 www.smallcap.se Tidiga tester har
visat på verkan
inom psykos och
ångest tester, men när preparatet testades i en musmodell mot det
redan etablerade antipsykosläkemedlet Klozapin upptäcktes
att Gaaba-002 visade upp resultat väl i linje med Klozapin.
Klozapin är ett ytterst potent läkemedel mot psykos men
används t ex i USA väldigt sparsamt eftersom man anser att
biverkningarna inte väger upp fördelarna. Vidare har Gaaba001 visat upp potentiell verkan mot ångest medan Gaaba003 ännu inte visat upp något potentiell
användningsområde. Generellt har de tre substanserna som
testats visat att de inte ger någon sedativ (bedövande)
effekt vilket står i kontrast till ett flertal läkemedel inom
dessa områden. Testerna har också visat att Gabathers
substanser går igenom blod-hjärnbarriären vilket inte är en
självklarhet, men i Gabathers fall en nödvändighet. Blodhjärnbarriären är en struktur i hjärnan som förhindrar olika
ämnen och celler att lämna blodbanan och komma i kontakt
med hjärnans nervceller och är ofta ett första hinder för att
utveckla ett läkemedel som ska ha sin verkan i hjärnan. I
samma studier studerades också halveringstiden i blodet och
bolaget har rapporterat att denna ligger i linje med andra på
marknaden förekommande läkemedel.
Utveckling mot preklinisk kandidat
Bolaget har bland sina hundratals substanser valt ut
molekyler som har hög teoretisk bindningsförmåga till
GABAA-receptorn. De har sedan fortsatt med att undersöka i
vilken mån dessa tar sig förbi blod-hjärnbarriären. När detta
är bevisat gäller det att i djurmodeller undersöka om den
teoretiska förmågan att binda till GABAA-receptorn också
gäller i verkligheten och om detta är fallet gäller det att
undersöka vilken funktion substansen har då detta är okänt
från början.
Djurmodeller kan
vara svåra att
översätta till
människa Hur undersöks att en mus är mindre deprimerad? För att ge
ett exempel kan vi berätta att en av de mest använda
djurmodellerna för depression är att man släpper ner en mus
i en cylinder med vatten som det är omöjligt att rymma
ifrån. Det har i sådant test visats att möss som fått
antidepressiv medicin kämpat längre än kontrollgruppen.
Smärtmodeller däremot finns det gott om och det är ju
enklare att undersöka emedan gruppens fokusområde för
minne och kognitionsförbättrande läkemedel blir svårare att
etablera i en djurmodell. För att undersöka schizofreni
brukar forskare på grund av sjukdomens komplexa karaktär
använda sig av ett flertal olika djurmodeller där man t ex
försöker störa hjärnans funktion genom antingen kemiska
6 www.smallcap.se substanser eller där man fysiskt skadar hjärnan på
försöksdjuret men även ett antal genetiska modeller och
beteendemodeller används.
Efter en första runda i bolagets screeningmodell väntas
vidare tester i ytterligare djurmodeller och bolaget
kommunicerade vid listningen på Aktietorget att de räknade
med att det skulle ta 18-24 månader innan någon av deras
kandidater var redo för kliniska studier.
Det är svårt att som utomstående skapa sig en uppfattning
om den initiala urvalsprocessen som Gabather använder sig
av. Bolaget har naturligtvis försökt gå på de lägst hängande
frukterna men vad de har baserat sina beslut på eller hur
deras pipeline bakom de första substanserna ser ut vet vi
inget om.
I den situation som Gabather idag befinner sig finns en
klassisk paradox i att bolaget för att minska risken kan välja
att utveckla flera substanser, men om man väljer att göra
det finns det, i en begränsad budget, inte resurser till att
minska risken per substans genom att göra stora och breda
prekliniska studier.
Ovanligt tidig fas
för att vara ett
listat bolag - Emission via TO1
- Ytterligare In Vivostudier, fler modeller
- Val av huvudkandidat
för kliniska studier
- Start prekliniska GMPtoxicitetsstudier
2015P
Lång resa, men bra start
Gabather ligger i ovanligt tidig fas för att vara ett listat bolag
och bolaget räknar också med att det ska ta fem år att ta ett
av sina preparat till proof of concept i människa i en fas
1b/2a och att kostnaden kommer att vara 65 MSEK. Bolaget
har å andra sidan fått en flygande start och har bevisat att
deras molekyler tar sig igenom blod-hjärnbarriären samt på
tre screenade substanser lyckats hitta effekt i två, något
som måste anses vara hög ”hit ratio” och kan ge anledning
till optimism, men det är tidiga dagar och bara funktion
räcker inte. Det krävs att ett nytt läkemedel är bättre i
antingen funktion eller biverkningsprofil än existerande
läkemedel för att bli aktuell för marknaden.
- Ansökan och start
kliniska fas I-studier
kandidat 1
- Nyemission för
kliniska studier
2016P
- Fas I- studier avslutas - Fas II a avslutas
- Förberedelse för fas II - Proof of concept?
- Start fas II a
- Nyemission
- Fas II b startar
2017P
2018P
Tänkt utveckling för Gabather enligt Smallcap
7 www.smallcap.se Styrelse och ledning
Gabather har en liten men rutinerad ledning. Styrelsens
ordförande Svein Mathisen har 25 års erfarenhet från life
science och har bland annat suttit 12 år som VD för noterade
bolaget Bioinvent. Olov Sterner är, förutom medgrundare till
bolaget, sedan 1999 professor i organisk kemi, sitter i
styrelser för en rad bolag och har över 400 publikationer i
vetenskapliga tidskrifter. Bert Junno som agerar både VD
och styrelsemedlem är före detta VD för WNTResearch.
Under sin tid på WNT dubblerade han med arbete som VD
för Forskarpatent. Bert har tagit in 250 MSEK i riskkapital
och var även den som låg bakom att WNT fick bidrag via EUs
Eurostars till att driva bolagets utvecklingsprojekt. Styrelsen
är liten men man bör ha i åtanke att de närmsta åren
kommer att vara fyllda av forskning och behovet av
management inte är så stort då forskningen läggs ut på
tredje part.
Ägare
Bolagets ägarbild domineras av Forskarpatent Syd som är
ett företag med nära anknytning till Lunds Universitet och
som med aktier som betalning hjälpt en rad företag med
patent genom åren. Forskarpatent äger strax över 20 % av
aktierna och följs närmast, om Avanza pension räknas bort,
av grundarna Mogens Nielsen med 5,9 procent och Olov
Sterner på drygt fem procent. Det finns ytterligare en individ
vid namn Tommy Liljefors som äger exakt lika många aktier
som Nielsen och sannolikt varit med i den tidiga
utvecklingen. Forskarpatent gjorde förvisso ett
teckningsåtagande på 0,7 MSEK vid emissionen men är
sannolikt ingen aktör som man ska räkna med kommer att
ta ett huvudägaransvar vid framtida finansiering.
Två patentfamiljer
med sammanlagt
flera hundra
substanser Patentportföljen en klar styrka
Gabather har två patentfamiljer, Quinazolinderivat och
Triazolderivat, som innehåller läkemedelskandidater i form
av småmolekyler som interagerar med GABAAreceptorkomplexet. Patentskyddet förefaller starkt i våra
ögon med beviljade patent i USA och Kina och med ett
positivt förhandsbesked avseende Quinazolinderivatet för
Europa. Quinazolinderivat i olika former är bland annat
kända för att kunna dämpa epileptiska anfall och även som
cancerläkemedel (t ex Iressa och Tarceva). Triazoler
används bl. a som antimyotika (svampmedel).
Mycket stora indikationer i sikte
8 www.smallcap.se Utan tvekan är CNS (Centrala Nervsystemet) en mycket stor
kategori inom läkemedel och totalt värderas marknaden till
ca 129 000 MUSD (Lundbeck/IMS 2013). Antipsykotiska
läkemedel utgör den största underkategorin men är i en
fallande trend värdemässigt pga. patentutgångar.
Antidepressiva läkemedel som är nummer två är i liknande
sits där t e x Eli Lilly och Lundbeck sett patenten på
storsäljare löpa ut. Smärtlindring däremot är ett
tillväxtområde sett i värde.
Ångest och depression
Vad är ångest respektive depression? Nedan beskriver vi
några kännetecken på dessa sjukdomstillstånd, utan anspråk
på att vara heltäckande.
Ångest är relaterat till patientens upplevelse av ett
potentiellt hot med osäker tidpunkt som resulterar i diffusa
stresstillstånd och oro utan tydlig riktning. Ångestpatienter
tenderar att tolka motstridiga eller t o m neutrala signaler i
omgivningen som hotfulla, vilket leder till ett förändrat
medvetandetillstånd som s.k. ”hyperarousal”, och
undvikande beteende. Ångestsjukdomar brukar indelas i fem
huvudtyper: Generaliserat ångestsyndrom, panikångest,
tvångssyndrom, social fobi och posttraumatisk stress.
Depression är en ännu mer komplex och heterogen grupp av
sjukdomstillstånd och är förknippad med en mängd
symptom som nedstämdhet, oförmåga att känna glädje,
trötthet, dålig självkänsla, negativa tankar och
självmordsbenägenhet. Depression förekommer antingen
som en del av ett bipolärt syndrom, då individen både har
depressiva och maniska sjukdomsepisoder, eller som ett
unipolärt syndrom med endast depressionsepisoder.
Utgångna patent
underskattar
marknaden Marknad för antidepressiva läkemedel tyngs av
patentutgångar
Marknaden för antidepressiva medel uppgår till omkring 18
Mdr USD (2013). Ledande läkemedel är Duloxetin (t ex
Cymbalta), Escitalopram (t ex Cipralex), Venlafaxin och
Paroxetin (t ex Paxil). Cymbalta förlorade patent 2013 och
marknaden backar som sagt något i värde. Mätt i antal
förskrivningar är dock antidepressiva läkemedel ledande alla
kategorier (med t e x 264 miljoner recept i USA 2011).
Exempel på antidepressiva läkemedelsgrupper är:
Tricykliska, tetracykliska, selektiva
serotoninåterupptagshämmare (SSRI), selektiva
noradrenalinåterupptagshämmare, selektiva serotonin- och
9 www.smallcap.se noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) och reversibla
monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare).
Vad gäller forskningspipeline inom antidepressiva medel ser
det generellt ganska skralt ut även om det finns vissa
ljuspunkter. Lundbeck har nyligen lanserat Brintellix som är
en serotoninmodulerare och -stimulerare (SMS) godkänd för
behandling av Major Depressive Disorder. Den stora
stigande stjärnan på området är Alkermes som utvecklat sin
substans ALKS-5461 i egen regi. ALKS-5461 en s.k.
opioidreceptormodulerare som visat lovande resultat i
kliniska studier.
Gabather siktar på att ta fram en kombinationsbehandling
för ångest och depression. Som vi beskrivit ovan är
depression är en affektiv störning medan ångest är en mer
akut förändring av medvetandetillståndet och det gör det till
en viss utmaning att utveckla en behandling som täcker
båda.
Gaaba-002 har i
tidiga tester visat
effekt i
psykosmodell GABA och psykos
Nyligen offentliggjorde Gabather att en av bolagets
läkemedelskandidater, Gaaba-002, visat effekt i en
preklinisk psykosmodell.
Psykos kännetecknas bland annat av en förvrängd
upplevelse av omvärlden, svårighet att tolka intryck och
bedöma trovärdighet och göra egna tolkningar. Vitala
funktioner som viljeliv, känsloliv, uppmärksamhet och
kontakt med människor påverkas. Vanliga symtom vid
psykos är hallucinationer, vanföreställningar och
osammanhängande tal.
Psykos förekommer episodiskt eller kontinuerligt vid
schizofreni och liknande syndrom. Det kan även förekomma
vid andra allvarliga psykiska sjukdomar samt vid
substansutlöst (drogutlöst) psykos, mani och djup
depression. Vidare kan en psykos vara en
läkemedelsbiverkan eller sekundär till hjärnskador eller
förgiftningar.
De neurokemiska modellerna för psykossjukdomar kretsar
oftast kring beskrivning av patologiska förändringar i
funktionen av signalsubstanserna dopamin, glutamat/GABA,
serotonin och acetylkolin. I början av 1960-talet kunde den
svenske farmakologen och sedermera nobelpristagaren Arvid
Carlsson visa att antipsykotiska läkemedel sannolikt verkade
10 www.smallcap.se Dopaminreglering
förhärskande
behandlingsmetod
vid medicinering
mot schizofreni genom att blockera hjärnans dopaminreceptorer, vilket gav
upphov till den så kallade dopaminhypotesen vid schizofren
psykos. Gemensamt för alla neuroleptika (antispykotiska
läkemedel) på marknaden idag är att de på ett eller annat
sätt blockerar dopamin-D2-receptorn i hjärnan. Dopamin-D2blockad förmedlar den antipsykotiska effekten men kan
också framkalla s.k. extrapyramidala biverkningar (EPS),
som Parkinsonliknande symptom, kramper och motorisk
rastlöshet.
GABAs roll vid psykoser förefaller inte vara lika entydig och
naturlig som för t ex ångest eller epilepsi. Snarare verkar
GABA ingå i en större bild där flera signalsubstanser är
inblandade. Inte desto mindre finns forskning som pekar på
att gabasignalering är kritisk för att reglera aversiv inlärning
och tolkning av stimuli och hot på ett adekvat sätt. Dessa
funktioner är nedsatta hos t ex schizofrenipatienter4.
Gaaba-002 jämfördes i studien med Klozapin och till skillnad
från denna substans är gaaba-002 inte sedativ. Det är ett
framsteg att ingen sedativ effekt har setts vilket annars är
vanligt för GABAA-receptormodulatorer. Vad gäller
antipsykotikamarknaden finns det substanser bland de s.k.
andra generationens läkemedel, t ex Abilify, som inte är
sedativa och det blir därför den totala biverkningsprofilen
som blir avgörande för eventuell framgång. Förutom
biverkningar är naturligtvis även effekt på positiva, negativa
och kognitiva symptom av mycket stor vikt.
Det är inte helt klart på vilket sätt gaaba-002 visat
jämförbar effekt med Klozapin men det ligger närmast till
hands att någon form av psykosmodell använts där s.k.
positiva sjukdomssymptom har undersökts. Som vi beskrivit
ovan tyder det på att även andra signalsubstansreceptorer
kan ha påverkats, som exempelvis dopamin D2.
Värdering
Licensaffärer
Det är svårt att hitta aktuella genomförda licensaffärer
specifikt inom antidepressiva området, åtminstone exempel
där summorna dessutom är offentliggjorda. Med en lite
bredare utblick mot CNS-området i stort kan vi göra följande
sammanställning (affärer 2012-2015):
4
Piantadosi, p., et al, ” Prefrontal Cortical GABA Transmission Modulates
Discrimination and Latent Inhibition of Conditioned Fear: Relevance for
Schizophrenia”, Neuropsychopharmacology, 2014, 39: 2473-2484
11 www.smallcap.se Substans
Bolag
Lu AE58054
Lundbeck
EPI-743/EPI-589Edison
A 2A
Heptares
ACI-35
AC Immune
anti-Tau
AC Immune
ESP
Afraxis
Anti-sense
Isis
AVP-786
Concert Pharma
Medel
Indikation
Alzheimer
CNS
CNS
Alzheimer
Alzheimer
CNS
CNS
CNS
Antal
1
2
1
1
1
1
3
1
Fas
2
3
Prekl.
1
Prekl.
Prekl.
Prekl.
Prekl.
Värde MUSD
825
545
190
509
418
187
630
213
320
Alzheimerprojekt värderas generellt högre vilket ger en viss
snedvridning uppåt. Å andra sidan återfinns flera prekliniska
affärer vilket håller tillbaka värderingarna.
Utveckling av CNSläkemedel
resurskrävande i
tid och pengar Utveckling av CNS-läkemedel är förknippat med stora
utmaningar. Effekten kan många gånger vara svår att mäta
eftersom subjektiva omdömen från patienter spelar stor roll i
kliniska prövningar. Detta kan leda till s.k. placeboeffekt och
ger en relativt sett hög risk att misslyckas i sena kliniska
studier. Det är ofta också svårt att exakt följa hur en
substans verkar i hjärnan och kunskapen om
verkningsmekanismer även hos redan godkända läkemedel
är förhållandevis begränsad5. Det tar längre tid att få
regulatoriskt godkännande och det tar dessutom 30 %
längre tid att jobba sig igenom fas II och III. Det faktum att
det för många psykiatriska åkommor finns en flytande gräns
för diagnos är naturligtvis heller inget som underlättar
arbetet och det faktum att medicinerna ofta tas under en
längre period gör också att synen på biverkningar är extra
sträng.
Till viss del vägs dessa risker upp av att det är en
synnerligen stor marknad som hägrar i det fall ett läkemedel
tar sig hela vägen till marknadsgodkännande. Gabather
pratar till exempel om att marknaderna för deras
fokusområden är värd ca 300 000 MSEK. Området är hett
sett till licenseringsaffärer då de stora läkemedelsbolagen
söker riskspridning.
Vår värderingsansats bygger på riskjusterade projektvärden.
Vi värderar projektportföljen baserat på två substanser,
Gaaba-001 och Gaaba-002. Patenten räknar vi går ut 2029
och vi antar sju år på marknaden.
Gaaba-001: Beprövad mark kan expandera in i
depression
5
Cutler, N, et al, ”The Death of CNS Drug Development: Overstatement or
Omen?”, Journal of Clinical Studies, 2011, 3: 12-15
12 www.smallcap.se Än så länge vet vi ganska lite om Gaaba-001.
Ångestdämpande effekter via GABA-signalering är dock som
sagt inte nytt. Nyligen bekräftade Gabather att inga sedativa
biverkningar observerats i prekliniska studier i djurmodell.
Gaaba-001 uppvisade ”enligt preliminära resultat en möjlig
potential för behandling av ångest”. Effektiviteten verkar
behöva utredas ytterligare, men inriktningen är lovande om
det håller. Det har tidigare utvecklats icke-sederande,
selektiva ångestdämpande läkemedelskandidater baserade
på GABAAreceptormodulatorer men ingen har nått ända
fram. Mercks preparat TPA023 var framgångsrikt i fas II
men stoppades trots det pga. farhågor för
långtidsbiverkningar (gråstarr).
Det är oklart i vilken utsträckning gaaba-001 ännu testats i
någon depressionsmodell. Det finns som tidigare nämnts
forskning som pekat på möjliga fördelar med en
kombinationsbehandling med en selektiv α2,α3GABAAreceptormodulator och ett antidepressivt läkemedel som en
SSRI, men om gaaba-001 håller måttet är för tidigt att säga.
Med den begränsade kunskap vi har i dagsläget om gaaba002 väljer vi att uppskatta möjlig toppförsäljning utifrån en
schablonmässig top-down-modell. Under 2012 omsatte
medianen av de 50 mest säljande cns-läkemedlen i USA ca
420 MUSD baserat på statistik från IMS Health. Utesluter vi
generika stiger siffran till omkring 512 MUSD. USA står för
47 % av cns-marknaden enligt Lundbeck/IMS och vi hamnar
då på en skattning av ett försäljningstal på omkring 1100
MUSD för ett ”median-cns-läkemedel” globalt sett.
Marknaden för
antipsykotiska
läkemedel uppgår
till 21 300 MUSD Gaaba-002: Avvägning mellan effekt och tolererbarhet
Enligt Lundbeck/IMS uppgick marknaden för antipsykotiska
läkemedel till 21 300 MUSD. Enbart i USA skrevs 54 miljoner
recept ut 2011 framför allt mot schizofreni och/eller bipolärt
syndrom enligt IMS Health. Det är återigen en svår gissning
hur stor marknadsandel ett preparat i tidig fas, som gaaba002, skulle kunna få vid en lansering. År 2011 hade de fem
största läkemedlen (Seroquel, Risperidone, Abilify, Zyprexa
och Geodon) 87 % av USA-marknaden och marknaden är
således koncentrerad även om generika som Risperidone
står för en betydande del. En kandidat som når hela vägen
till godkännande bör, givet marknadens storlek, dock ha
rimligt goda chanser till blockbusterstatus.
Hur ser det medicinska behovet ut? De flesta läkemedel idag
är s.k. ”dirty drugs” som är verksamma på flera
13 www.smallcap.se signalsubstanssystem. Biverkningar är vanliga där den äldre
typen av läkemedel oftast är sedativa och ger EPS, medan
nyare i flera fall undviker dessa men å andra sidan ger
metabolita och sexuella störningar. Förenklat är utmaningen
att hitta läkemedel som är verksamt mot akuta positiva
symptom som hallucinationer, och som även förbättrar
patienternas kognitiva förmågor, med så lite biverkningar
som möjligt.
Översikt över symptomkategorier vid schizofreni. Källa Pfizer.
Gabather har jämfört sitt preparat med Klozapin som har
använts mot akut och svår psykos och mot sjukdomens
positiva symptom. Klozapin har dock funnits på marknaden
sedan 70-talet och har successivt ersatts av andra
behandlingar. Olanzapin, ett generiskt läkemedel, har en
liknande struktur som klozapin och hade 2012 strax under
10 % marknadsandel av antipsykotika sett till
förskrivningsvolymen i USA. Vi anser att ett rimligt
antagande är att gaaba-002 vid en framgångsrik lansering
kan nå en toppförsäljning på omkring 2000 MUSD vilket
skulle motsvara 5-10% marknadsandel av
neuroleptikamarknaden.
14 www.smallcap.se Diagram som beskriver trade-off mellan tolererbarhet och effektivitet för
antipsykotiska läkemedel. Stjärna markerar en ”önskekandidat”. Källa:
Alkermes
Riskjusterad värdering av projektportföljen
Nedan sammanfattar vi värderingen av forskningsportföljen
baserat på riskjusterade diskonterade projektvärden.
Vid val av diskonteringsränta utgår vi från Riskpremiestudien
2015 (PwC) som anger en riskpremie på 10,4% för
microcapbolag. Med en riskfri ränta på 0,8 % och ett antaget
betavärde på 1,5 ger det en motiverad diskonteringsränta på
16,4 %.
När det gäller riskjustering har vi utgått från nedanstående
sannolikheter för CNS-läkemedel baserade på en större
sammanställning publicerad 20146.
Sannolikhet till nästa fas
Sannolikhet till lansering
Fas I
62,7%
12,3%
Fas II
34,4%
19,5%
Fas III
66,9%
56,8%
Godkännande
84,9%
84,9%
Sannolikhet till lansering för psykofarmaka, Källa: Hay (2014)
Det saknas emellertid statistik för preklinisk fas där
Gabather för närvarande befinner sig. Bolaget har utfört
akuta toxförsök och In Vivo-studier och vi antar att det är
två tredjedelars sannolikhet att gå vidare till fas I.
Vad gäller affärsvilkor räknar vi med att en utlicensiering
kan ske med en royaltysats i ”mid-teens” och med
engångsersättningar och milstolpar uppgående till ett totalt
värde som snittet av tidigare redovisade licensaffärer, dvs.
6
Hay, M., et al ” Clinical development success rates for investigational drugs”,
Nature Biotechnology, 2014, 32:40-51.
15 www.smallcap.se 320 MUSD. Vi räknar med en sedvanligt baktung fördelning
av ersättningarna där ca 2/3 utbetalas fr. o m godkännande
och därefter.
Projekt
GAABA-001 Ångest/
depression
GAABA-002 Psykos
Overheadkostnader
Kassa
Aktieägarvärde
Efter utspädning TO
Fas
Preklin
Peak sales
MUSD
1000
rNPV
MSEK
74
Preklin
2000
122
-25
15
186
19%
Per aktie
SEK Kommentar
7,7 8% chans t godk.; 15 % royalty,
7 år på marknad, 320 MUSD milst.
12,7 8 % chans t godk., 15 % royalty
7 år på marknad, 320 MUSD milst.
-2,6 8 MSEK/fem är
1,5 Efter 2 kv., fullt utnyttjande av TO
19,3 9,6 miljoner aktier
15,7 Tillkommer 2,2 milj aktier
Smallcaps värdering av summan av delarna i Gabather, baserat på riskjusterade projektvärden och
samtliga projekt i preklinisk fas
Vi beräknar ett riskjusterad värde på 186 MSEK räknat på
kandidaterna gaaba-001-002. Vi räknar med en utspädning
på 19 % från utestående teckningsoptioner TO1 som löper
ut alldeles inom kort och som är tydligt ”in-the-money” med
ett lösenpris på 4,5 SEK per aktie. Totalt blir värdet per aktie
15,7 SEK efter utspädning.
Detta värde motsvarar dock närmast en ögonblicksbild. Om
utvecklingen går enligt plan ska bolaget ta in en kandidat i
fas I inom 12-18 månader.
Vi antar att psykosindikationen väljs ut som förstakandidat
för en fas I-studie. Med en antagen sannolikhet för lansering
i fas I på drygt 12 % stiger då riskjusterat projektvärde till
344 MSEK. Bolaget kommer att behöva ta in pengar inför
start av kliniska studier. 45 MSEK bedöms vara tillräckligt för
att ta en utvald läkemedelskandidat igenom ”Proof-ofConcept” i människa i fas 1b/2a under de närmaste 5 åren.
Vi räknat med att detta ger en ytterligare utspädning på
drygt 20 %, totalt 40 % inklusive
teckningsoptionsprogrammet.
Projekt
GAABA-001 Ångest/
depression
GAABA-002 Psykos
Overheadkostnader
Kassa
Aktieägarvärde
Efter förväntad utspädning
Fas
preklin
Peak sales
MUSD
1000
rNPV
MSEK
74
I
2000
251
-25
45
344
40%
Per aktie
SEK Kommentar
7,7 8 % chans t godk.; 15 % royalty,
7 år på marknad, 320 MUSD milst.
26,1 12 % chans t godk., 15 % royalty
7 år på marknad, 320 MUSD milst.
-2,6 8 MSEK/fem är
4,7 Antagen emission 45 MSEK inför fas I
35,9 9,6 milj aktier
21,5 Tillkommer 6,7 milj aktier
Smallcaps värdering av summan av delarna i Gabather, baserat på riskjusterade projektvärden
med gaaba-002 i fas I och gaaba-001 i preklinisk fas.
16 www.smallcap.se Justerat för denna förväntade utspädning blir motiverat
aktieägarvärde per aktie 21,5 SEK i fas I.
Relativjämförelse: Stigande förväntningar in i fas II
Vilka bolag kan Gabather jämföras med? Det finns givetvis
en uppsjö av verksamheter inom utveckling av CNSläkemedel. Fokuserar vi på bolag verksamma inom
Gabamodulering krymper urvalet. I diagrammet nedan
jämför vi klinisk fas och forskningsvärde (börsvärde minus
nettoskuld/kassa) för några ”Gababolag”:
Forskningsvärde MSEK
100000
13705
10000
1576
1000
347
133
100
554
327
10
1
0
1
2
3
Jämförelse mellan forskningsvärde och klinisk fas för ett urval av bioteknikföretag
inriktade mot Gabamodulering. ”0” anger preklinisk fas. I urvalet ingår förutom
Gabather (rödmarkerat) Alcobra Pharma, Concert Pharmaceuticals, Marinus
Pharmaceuticals, Saniona och Sage Theraputics. Observera logaritmisk skala
Jämförelsen blir grov eftersom urvalet är litet och den inte
tar hänsyn till forskningsportföljernas storlek. Amerikanska
bolag i slutet av fas II värderas dock till mångmiljardbelopp.
Å andra sidan ser vi i jämförelsen fas III-bolag med inte helt
övertygande studieresultat i bagaget som dras med modesta
värderingar. Det understryker den kliniska risken inom CNSområdet. Saniona, som vi räknar som ett fas I-bolag, har ett
forskningsvärde på omkring 350 MSEK. Det motsvarar
ungefär vår riskjusterade projektvärdering för Gabather
enligt ovan, givet att psykosindikationen tas in i fas I.
Saniona har dock en bredare portfölj och jämförelsen haltar
även i det avseendet, men samtidigt finns det heller inget
som inte säger att likaledes Aktietorgslistade Saniona inte är
undervärderat i dagsläget. Det är också viktigt att förstå att
värdering i tidig fas har ett starkt samband till den summa
pengar som plöjts ner i forskning och att det är väldigt svårt
17 www.smallcap.se för bolag på de svenska småbolagslistorna att komma i
närheten av de forskningsbudgetar som t ex de amerikanska
bolagen har.
Smallcap anser att
aktiemarknaden
tagit ut framgångar
i förskott Snabb uppvärdering begränsar på kort sikt
Efter en snabb uppgång den senaste tiden pekar våra
värderingsmodeller på att Gabatheraktien är fullvärderad i
dagsläget med hänsyn taget till i våra ögon rimlig
riskjustering. På sikt ser vi dock ytterligare potential i takt
med att projektutvecklingen fortskrider och under
förutsättning att åtminstone en kandidat tas in i klinisk fas
förhoppningsvis under 2016. Ytterligare kapitalbehov
kommer då att uppstå vilket medför utspädning men vårt
motiverade värde uppgår till 21,5 SEK per aktie på drygt tolv
månaders sikt.
En värdering försvåras av osedvanligt tidig fas, fortfarande
låg transparens och brist på publicerade data vad gäller
forskningsresultat. Det är viktigt att läsaren förstår att
Smallcap i det läge som råder får förlita sig på statistik som
är baserad på en stor mängd preparat, men att det i de
enskilda fallen är omöjligt att sia om chans till framgång till
och med för personerna som sitter mitt i verksamheten. Den
tidiga fasen gör också att andra kandidater kan komma att
visa upp bättre egenskaper och därmed förändra fokus för
utvecklingen och framtida potentiella intäkter.
Den minnesgranne läsaren minns att Gabathers patent
täcker hundratals substanser och kanske ställer sig frågande
till värdet av dessa och det korta svaret blir att om ett
företag inte har råd att utveckla och skapa data runt en
substansportfölj så har den heller inget värde. Samtidigt kan
naturligtvis sägas att om det i framtiden visar sig att
Gabather har hög träffprocent på sina preparat så kommer
aktiemarknaden i framtiden säkert att åsätta oprövade
substanser ett värde.
Mångmiljardvärdering sannolik
vid framgångsrik
fas II Ett ”bull case” för Gabather handlar om att kunna uppvisa
ett ”proof of concept”, dvs. ta en kandidat framgångsrikt
genom fas II. I det scenariot är en mångmiljardvärdering
trolig. Vår modell pekar t ex på ett motiverat värde på 2500
MSEK för psykos efter fas II, men det är inte otroligt att den
bedömda risken kan sjunka snabbare. Ett snitt av bolagen i
vår jämförelse i fas I-II motsvarar ett värde på 5200 MSEK.
Om vi använder den historiska sannolikheten för ett
psykofarma att gå från fas I till fas III (62,7 % x 34,4 % =
21,6%) och justerar det med 2/3 för preklinisk fas ger det
18 www.smallcap.se en justerad sannolikhet på 14,4 % för ”proof of concept”.
Om vi räknar med fyra år till proof of concept ger det en
riskjusterad relativvärdering på (14,4 % x 5200)/1,1644
MSEK = 408 MSEK eller 42,5 SEK per aktie idag. Med 40 %ig utspädning motsvarar det 25,1 SEK per aktie. Vi ser att
det finns ett stort utrymme för uppvärdering i takt med att
den kliniska utvecklingen går framåt och risken sjunker.
Samtidigt kan det vara optimistiskt att räkna med att totalt
ca 65 MSEK kommer att räcka hela vägen för att nå dit.
Slutsats
När två vetenskapsmän från olika områden slår ihop sina
kompetenser kan det onekligen hända intressanta saker och
de första rapporterna från bolaget tyder på att så verkligen
är fallet. Det gäller dock att förstå att det fortfarande är
tidiga dagar för Gabather och att processen att välja ut en
kandidat just har börjat. Vi vet inte hur många substanser
som bolaget kommer att ta igenom det första programmet
men de som väljs ut kommer att utsättas för en rad nya
tester. De kanske mest kritiska testerna såsom akut tox och
förmågan att penetrera blod-hjärnbarriären är avklarade
vilket naturligtvis är en framgång men detta är en typ av
tester som bolag normalt gjort innan de går till notering.
Områdena inom vilka Gabather avser verka är definitivt
intressanta och för ett preparat som når hela vägen hägrar
en stor och lukrativ marknad. Bolagets förmåga att tidigt
skapa samarbeten eller sälja till ett större läkemedelsbolag
bygger på hur mycket data runt preparatet som kan skapas.
Smallcap finner Gabathers affär intressant och ser i händelse
av framgång stora värden. Aktiekursen har svängt kraftigt
och att aktiemarknaden från tid till annan gör en delvis
annan bedömning än vi vad gäller risk och tid är i sig inte
förvånande. I synnerhet inte när det gäller ett bolag i så
tidig fas.
19 www.smallcap.se Ansvarsbegränsning Detta analysmaterial är en del av tjänsten Uppdragsbevakning. Tjänsten innebär att Smallcap.se för bevakningen erhåller ekonomisk ersättning från det analyserade bolaget. Allt analysmaterial som publiceras på Smallcap.se är oberoende, vilket innebär att bedömningar och slutsatser inte påverkas av att Smallcap.se erhåller ekonomisk erhåller ersättning från det analyserade bolaget. Att investera i aktier är alltid förknippat med risk. Smallcap.se tar inget ansvar för eventuella förluster till följd av investeringsbeslut som grundar sig på bolagets analyser. Smallcap.se garanterar inte heller att informationen i analysmaterialet är fullständig eller korrekt. Smallcap.se/Smallcapse AB Disclaimer Smallcap.se är en oberoende aktör s om ägs av Smallcapse AB. Fokus ligger på analys av small-­‐ och microcapbolag. Intressekonflikter Smallcap.se strävar efter att undvika intressekonflikter. Det finns interna regler för hur eventuella intressekonflikter skall hanteras. Syftet med rutinerna är att säkerställa Smallcap.se:s ställning som oberoende. Smallcap.se erbjuder olika typer av tjänster till sina kunder, bland annat erbjuder Smallcap.se: -­‐annonsering via banners och utskick -­‐Uppdragsbevakning, Uppdragsbevakningen är en tjänst varvid kunden betalar för en oberoende aktieanalys som sprids via Smallcap.se Smallcap.se:s analytiker eller frilansande analytiker kan inneha värdepapper i bolag som analyseras på Smallcap.se. I förekommande fall anges det i samband med publicering av initial analys. Eget innehav uppdateras löpande och finns tillgängligt på Smallcap.se Smallcap.se lämnar inte investeringsråd Analyser och annat material på Smallcap.se tillhandahålls endast som allmän information och skall under inga förhållanden användas eller betraktas som någon uppmaning, rekommendation eller något råd, att köpa eller sälja aktier. Smallcap.se tar inte hänsyn till kundens särskilda ekonomiska situation, syfte med investeringar eller andra kundspecifika behov. Placerare bör söka finansiell rådgivning i det enskilda fallet avseende lämpligheten av tilltänkta aktieinvesteringar som Smallcap.se analyserar. Kunden bör därför endast beakta Smallcap.se som en av flera källor för sitt investeringsbeslut. Källor Analyserna är baserade på källor som betraktas som tillförlitliga. Trots att Smallcap.se försöker säkerställa att innehållet i analyserna skall vara korrekt och inte missvisande garanterar inte Smallcap.se att uppgifterna är tillförlitliga eller fullständiga. Vidare måste läsare vara införstådd med att de framtidsutsikter som Smallcap.se prognostiserar i analyser inte alltid kommer att infrias. Smallcap.se friskriver sig från och svarar inte i något fall, oavsett vårdslöshet, gentemot läsare av analyserna eller tredje man, för förlust, vare sig direkt eller indirekt, som uppkommer på grund av innehållet i analys publicerad på Smallcap.se. Material publicerat på/av Smallcap.se är skyddat av upphovsrätt och får inte utan tillstånd kopieras, återanvändas, distribueras eller publiceras. 20 www.smallcap.se
