Forskning med
patienten i centrum
Combines bakgrund
Programmet Kronisk Inflammation är ett unikt nationellt forskningsprogram, som utlystes hösten 2006 med syftet att skapa ny kunskap om
kroniska inflammationssjukdomar i samverkan mellan forskare, patienter och industri. Initiativet till programmet kom ursprungligen från
Reumatikerförbundet som tog kontakt med Vårdalstiftelsen, Vinnova,
Strategiska Stiftelserna, KK-stiftelsen och Invest in Sweden. Efter
omfattande kartläggning av starka forskningsområden i Sverige, beslutade finansiärerna att tillsammans finansiera program för 85 miljoner
kronor inom området kronisk inflammation. En inbjudan att ansöka om
dessa forskningsmedel gick till Sveriges forskare hösten 2006. Inbjudan
betonade att programmet skulle vara nationellt, att det skulle stärka den
högkvalitativa forskningen inom området och underlätta skapandet av
nya strukturer för samverkan mellan hälso- och sjukvård, näringsliv,
myndigheter och patienter.
Tjugosex ansökningar skickades in och efter en omfattande urvalsprocess i två steg under ett och ett halvt år av en internationell expertgrupp,
valdes två forskningsprogram ut – ett större, Combine (Controlling
Chronic Inflammatory Diseases with Combined Efforts) och ett mindre
CI-DaT (Chronic Inflammation - Diagnosis and Therapy).
Reumatikerförbundet är framförallt genom sina forskningspartner
aktiva i ett stort antal delprojekt inom Combine, men har också
kontakt med CI-DaT. Projekten följs upp av finansiärerna som
också tar in rapporter och initierar utvärderingar. En särskild
styrelse tillsatt av finansiärerna med ett ansvar för båda projekten
och som en referens och stödgrupp i övergripande frågor.
Patienten i fokus
I Combine är brukarmedverkan i forskningen mycket
utvecklad och Reumatikerförbundets forskningspartners
finns i många av delprojekten där de bidrar med sin
speciella kompetens för att göra forskningen ännu
bättre. Ett särskilt Brukarråd har inrättats under 2011 för
att ge en ännu bättre patientmedverkan.
Text: Jan-Olov Söderberg,
senior rådgivare på Reumatikerförbundet
Combine – ett rikstäckande
forskningssamarbete
1. Norrlands universitetssjukhus, Umeå
2. Akademiska sjukhuset, Uppsala
3. Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm
4. Universitetssjukhuset i Linköping
5. Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg
6. Skånes universitetssjukhuset, Lund
2
Förord
Den kunskap som kommer från medicinsk forskning är vad
som förändrar sjukvård och människors hälsa på de mest
djupgripande sätt, och långt mer än de omorganisationer av
sjukvård och sjukhus som ofta får mer uppmärksamhet i
debatt och politik. Vi lever i en tid av kunskapsexplosion inom
medicin och biologi, där vi för första gången – sedan ett 10-tal
år – kan förstå DNA-koden till våra egna liv. Därmed är det
också möjligt att förstå och påverka de molekylära processer
som styr hälsa och sjukdom på ett helt annat sätt än någonsin
tidigare.
Frågorna är många om hur dessa möjligheter kan användas.
De önskemål och krav som ställs är bland annat att:
• Individerna/patienterna (förr eller senare vi alla) ska ha
inflytande över forskningen och rätt till information om
dess resultat.
• Forskningen bedrivs så att Sveriges ofta unika möjligheter
utnyttjas. Bland annat bör man utveckla nationella projekt
så att hela Sveriges möjligheter till kunskapsutveckling
används, exempelvis med kvalitetsregister och biobanker.
• Vården får tillgång till den nya kunskapen snabbt, effektivt
och på ett sådant sätt att vården i hela Sverige påverkas.
• Kunskapen kan delas med företag som utvecklar nya
läkemedel och andra produkter för att främja hälsa. Detta
ska ske på ett sätt där Sveriges unika konkurrensfördelar
inom forskning och sjukvård nyttjas, där patienternas
integritet tas till vara, och där företag i Sverige kan utvecklas
på nya sätt.
De texter som samlats i den skrift du har i din hand, beskriver
ett forskningsprogram, kallat ”Combine” vars mål är att
Lars Klareskog
Professor/överläkare, KI/Karolinska universitetssjukhuset
Koordinator för programmet Combine
uppfylla alla dessa krav i ett nationellt forskningsprogram
kring några av våra vanligaste kroniska sjukdomar – inflammationssjukdomar som drabbar leder och muskler – reumatiska sjukdomar. Projektet finansieras gemensamt mellan
Vinnova, Vårdalstiftelsen, Strategiska forskningsstiftelserna,
KK-stiftelsen och Reumatikerförbundet. Programmet
Combine valdes ut för 5 år sedan efter konkurrens mellan ett
30-tal ansökningar, och har nu arbetat i 4 av de 5 år som hittills
garanterats finansiering.
Combine har fått sitt namn från grundidén i projektet, som
innebär nära samarbete mellan patienter, vård, akademisk
forskning och företag för att utveckla ett redan starkt svenskt
forskningsfält (reumatologin) så att forskningen blir internationellt ledande, att resultaten kommer till nytta för vård och
för industri, och framför allt så att de främst berörda – patienterna – har inflytande och direkt nytta av forskningen.
I alla dessa avseenden har Combine varit mycket framgångsrikt. Forskningsfältet är idag det främsta i Sverige vad
gäller klinisk forskning (när det gäller citeringar), utnyttjandet
av forskning i vården har gått snabbt och kanske snabbare än
inom andra områden, nya sätt att samverka med industrin har
utvecklats och resulterat i stora satsningar från en rad företag,
med samfinansiering som överstiger grundfinansieringen från
de ursprungliga finansiärerna.
Vår förhoppning är att beskrivningarna av olika delar av
programmet i denna skrift, både ska bidra till att sprida
kunskap om den forskning som görs och hur den kan användas, samt även uppmuntra till fortsatta satsningar på
forskningsprogram som kan knyta samman patientintressen,
vård, akademisk forskning och industri.
Nina Rhenqvist
Professor, KI/ordförande SBU
Vice ordförande i Combines programstyrelse
3
Introduktion om Combine
Combine – ett projekt för att förstå,
behandla och förebygga
Målen i Combine är att förstå reumatiska inflammationssjukdomar så väl att det blir möjligt att utveckla och använda nya
terapier samt finna nya sätt att förebygga sjukdom. Strategin är
att identifiera områden där vi i Sverige kan skapa helt ny
kunskap och samtidigt samarbeta med grupper över hela
världen som tillför annan och kompletterande kunskap. Vårt
uppdrag är specifikt att arbeta med reumatiska inflammationssjukdomar, men vi studerar också generella mekanismer som
orsakar andra inflammationssjukdomar som multipel skleros,
psoriasis med flera. I Combine har vi skapat ett samarbete i
Sverige mellan akademisk forskning, vård och patienter. Med
hjälp av samarbeten har vi möjlighet att följa många enskilda
individers/patienters sjukdomsförlopp från de första symtomen på sjukdom och därefter under hela sjukdomsförloppet.
På så sätt kan vi lära oss om sjukdomarnas orsaker, utvärdera
olika terapier, och gradvis göra det möjligt att behandla.
Slutligen kommer vi också att bota med individuellt utformade
terapier.
Sjukdomsutveckling vid reumatoid artrit
Immunreaktioner utvecklas
Destruktiv inflammation
Infektion
Lymfon
Hjärt-kärlsjukdom
Osteoporos
Gener
Omgivning/livsstil
Leddestruktion
Tid
Symtom
Subklinisk
inflammation
RA-diagnos
Gradvis utveckling av en kronisk inflammationssjukdom
– här ledgångsreumatism – som orsakas av samverkan mellan
vissa genetiska faktorer och vissa omgivningsfaktorer.
Molekylära mekanismer som driver sjukdom – bättre förståelse leder
både till prevention och till framtidens exakt verkande behandlingar
I Sverige har vi, genom våra kvalitetsregister och sjukvårdssystem unika möjligheter att undersöka hur omgivning, livsstil
och genetiska variationer samverkar i att ge upphov till
sjukdom eller att bevara hälsa. Inom Combine drivs flera stora
projekt som bygger på denna möjlighet. I EIRA (som beskrivs
mer detaljerat i senare avsnitt i denna skrift) har vi skapat
möjligheter att undersöka hur gener och omgivning/livsstil
samverkar vid uppkomsten av ledgångsreumatism (reumatoid
artrit, RA). Våra upptäckter visar hur sådan forskning både
kan ge ny kunskap om hur sjukdomen kan förebyggas.
EIRA-studien har visat att rökning är den i särklass viktigaste
4
omgivningsfaktorn som utlöser RA, och att en tredjedel av alla
fall av den svårare varianten av RA inte skulle ha uppkommit
om man inte rökt. Rökning är direkt orsak till RA hos mer än
hälften av dem av oss som har vissa arvsanlag. Dessa studier av
arv och miljö har också gett helt ny kunskap om vilka molekylära mekanismer som driver sjukdomsutveckling hos olika
patienter. Den kunskapen används nu vidare i andra delar av
Combine för ny läkemedelsutveckling. I figuren visas hur
rökning utövar sin skadliga funktion genom att stimulera
immunreaktioner i lungan, vilka senare kan sprida sig till
lederna och ge inflammation där.
Möjlighet att förebygga!
Gener
Rökning
Sjukdomsdebut
Leddestruktion
RA
Anticitrullinantikroppar
Tid
Illustration av hur rökning och andra expositioner i
lungorna kan ge upphov till immunreaktioner med
potential att senare orsaka ledinflammation
Samverkan med företag för att utveckla nya terapier
mot reumatiska inflammationssjukdomar
Ett sätt att bidra till utvecklingen av helt nya läkemedel och att
förbättra användningen av dem som redan finns är samverkan
mellan vård, akademisk forskning och läkemedelsföretag. I och
med att läkemedelsutvecklingen alltmer går ut på att anpassa
läkemedel till de enskilda patienternas behov, behöver
läkemedelsföretag kunna arbeta närmare klinisk forskning och
närmare patienterna för att tidigt avgöra vilka nya terapier som
bör utvecklas för vilka patienter. För detta behöver företagen
samverka med forskningscentra som både har tillgång till
moderna laboratorier och möjligheter att samverka med
patienter i olika stadier av sjukdomsutveckling.
Combine har dels gett oss möjligheter att utveckla den här
typen av forskningscentra i Sverige, samt skapat en ram för
samverkan med industrin. Under senare år har denna möjlig-
het använts mycket aktivt av flera företag, där det mest
intensiva samarbetet just nu sker mellan Combine och det
danska företaget Novo Nordisk och det svenska företaget Sobi.
Vi har också ett aktivt samarbete med de internationella
företagen Bristol-Myers Squibb (BMS), AstraZeneca,
GlaxoSmithKline (GSK) och tidigare också med Pfizer.
I sådant samarbete kan nu företag studera hur deras
läkemedel fungerar på celler från patienter med olika former
av reumatiska sjukdomar, till exempel på celler från inflammerade leder. Genom att i provrör studera celler från patienter,
kan man få viktig information om hos vilka patienter ett visst
läkemedel ska prövas när det tas vidare för klinisk prövning
hos patienter.
Individens/patientens rätt till kunskap och
kontroll över sin hälsa och sjukdom
Ett centralt tema i hela Combine-programmet är, som beskrivs
på många platser i denna skrift, att ge individen/patienten mer
makt och möjlighet att påverka sin egen hälsa och sin egen
sjukdom. Samverkan har inletts mellan forskare och patienter
från Reumatikerförbundet, med både forskningspartners som
aktivt medverkar i enskilda projekt och ett brukarråd som ger
forskarna feedback på forskningsstrategier och spridning av
forskningsresultat. Vi är övertygade om att detta är något som
all forskning kommer att behöva dra nytta av i framtiden.
Vi hoppas att de intervjuer med forskare, patienter och
kliniskt verksamma i Combine som redovisas i denna skrift ska
ge en överblick över den intensiva forskning kring reumatiska
inflammationssjukdomar som gjorts och görs i Combine. Vi
vill visa hur kunskap kan överföras till klinisk nytta och
användbar kunskap både för de patienter som i dag har
drabbats av reumatisk ledsjukdom såväl som för de individer
som förhoppningsvis inte kommer att drabbas i framtiden.
Text Professor Lars Klareskog
5
Innehåll
2
Combines bakgrund
35
Kraftsamlar för att tävla internationellt
3 Förord
36
Djupdykning i cellulär immunologi
4 Introduktion om Combine
38
Hjärtinfarkt vid SLE
6
Innehåll och redaktion
39
Överaktiv budbärare
7
Med patienten i centrum
40
Hjärtblock – En sällsynt sjukdom
8 Introduktion till avsnitt om
sjukdomsuppkomst och prevention
41
Ökad kompetens samlas i nätverk kring sjukdomar
42
Bakterier – på ont och gott
9
EIRA
43
Samarbete är nyckeln till framgång
12
Bygger bakgrund till morgondagens sjukvård
45
Söker nya läkemedel mot osteoporos
13
Med fokus på genen PTPN22
46
Fynd för bättre kortison
14 Introduktion till avsnitt om
bättre behandling idag
47
”RA finns inte om 20 år”
48
Syreradikaler på gott och ont
15
Mål – Skräddarsydd behandling
50
Vaccin mot RA
17
Rökning en miljöfaktor av betydelse
51
Antikroppar med viktig information
18
Samsjuklighet – En hjärtefråga
19
Hur kan man minska åderförkalkning vid RA
52 Introduktion till avsnitt om
att skapa förutsättningar
20
Hjärt- och kärlproblem förstärks av svår sjukdom
53
Beslutsstöd till patient, vårdpersonal och forskning
21
TNF-hämmare påverkar inte hjärt-kärlproblem
54
Rätt läkemedel i rätt tid till rätt patient
22
Detektivarbete med familjestudier
55
Glöm inte hjärtat!
23
Cykling ger lägre blodtryck och färre ömma leder
56
Riskminder – med Gapminder som föregångare
24
Sjukdomsförbättring med fysisk aktivitet
57
Patientens Egen Registrering
25
Eget ansvar för bättre hälsa
Patientmedverkan
27
Motivationen i topp tack vare gruppen
58
28
Sjukgymnasternas nya roll
61 Introduktion till avsnitt om industrisamverkan
29
Viktigt med stark tilltro
62
Gemensamma vetenskapliga mål
30
En mötesplats för och av patienter
63
Samarbete som gynnar alla
31
Minskad inflammation med träning
65
Slutord – Framtiden
32
Fysisk aktivitet kan lindra smärta
66
Nationellt och internationellt nätverk
67
Finansiering, programstyrelse och styrgrupp
34 Introduktion till avsnitt om
morgondagens behandling
Etik – viktigt för patient och forskare
Redaktion
Lars Klareskog
Jenny Sunding
professor/överläkare
[email protected]
journalist
[email protected]
Yvonne Enman
journalist
[email protected]
6
Martina Johannesson
vetenskaplig samordnare
Therese Östberg
vetenskaplig samordnare
Repro & tryck: AMO Tryck, Solna augusti 2012
Layout: Magnus Alkmar
Uppdragsgivare: Combine-projektet, koordinator Lars Klareskog
För frågor om Combine kontakta administrativ koordinator
Susanne Karlfeldt, [email protected]
tel. 08-517 730 24
www.combinesweden.se
Med patienten i centrum
Combine står för ett samarbete mellan forskning, industri och patient.
Att utbilda forskningspartners är en unik del av svensk forskning.
Inom Combine samordnas dessa partners av ett brukarråd vars mål är
att forskningen ska vara tillgänglig och relevant för patienterna.
Brukarrådet
I dag finns cirka åtta aktiva forskningspartners inom Combine,
och under programmets gång har ytterligare ungefär 10
forskningspartners varit aktiva. Eva Larsson och Claes-Göran
Fri fick sin utbildning för fyra år sedan.
– Under det här första året har vi jobbat fram riktlinjer för
vårt arbete. Vi samordnar och förmedlar information till andra
forskningspartners. Syftet är att forskningen ska vara tillgänglig
och relevant för patienterna. Vi representerar patienterna i
Combines programstyrelse där vi för en dialog med forskarna
om hur vi kan bredda patientperspektivet. Vi har också egna
sammanträden med brukarrådet 4-5 gånger per år, säger Eva.
Involvera patienten i forskning
Eva Larsson och Claes-Göran Fri har förutom sina sjukdomserfarenheter också yrkesbakgrunder där de kommit i
kontakt med vård och forskning. De tycker att arbetet i
brukarrådet är både spännande och utmanande.
Foto Jenny Sunding
I samband med lanseringen av Combine påbörjades också
arbetet med projektet ”Brukarmedverkan i forskningen”. Syftet
var att utbilda patienter till att bli likvärdiga deltagare som
forskningspartners i olika forskningsprojekt. Dessa forskningspartners delar med sig av erfarenheter om hur det är att
leva med en kronisk sjukdom. De är representanter för andra
med samma diagnos. Några exempel på vad forskningspartners kan bidra med är att granska forskningsplaner ur ett
patientperspektiv, samt att gå igenom formulär och enkäter för
att ge synpunkter på de frågor som ska användas i forskningen.
Samarbetena kan vara kort- eller långsiktiga.
– Jag ser det som en självklarhet att de som berörs av min
forskning också får vara med och ge synpunkter och agera som
konsulter i frågor som forskarna inte har full kunskap inom.
Forskarna blir hela tiden påminda om vem de gör sin forskning för, säger professor Christina Opava som forskar inom
sjukgymnastik samt är vice koordinator för Combine.
Forskningspartners medverkan för att påverka forskningen
är en viktig och unik del av Combine.
Forskningspartner Eva Larsson bor på Lidingö med sin make och har
tre vuxna barn med familjer. Hon är intresserad av sociala frågor,
undervisning och musik. Claes Göran Fri bor i Bromma med sin fru.
Han har två vuxna söner. På fritiden är det idrott och då främst fotboll
som intresserar. Forskningspartner Claes-Göran gillar även trädgårds­
arbete, snickeri samt att läsa om ekonomisk historia och samhällsfrågor.
Varför är brukarrådets arbete viktigt?
– För insyn i forskningen. Patienterna känner sig ofta långt
från forskarnas värld som kan vara svår att förstå och ta till sig.
Drivkraften är att göra den mer tillgänglig. En eloge till
Reumatikerförbundet som har startat utbildningen av forskningspartners, säger Eva.
– Det ges en möjlighet att ta upp frågor och attityder om var
patienten ska placeras i forskningen. Att ta emot information
och göra den tillgänglig men också att göra patienten mer
involverad i olika projekt, säger Claes-Göran.
Eva nämner EIRA-projektet, som studerar hur livsstil och
gener samverkar i sjukdomsuppkomst, som ett bra exempel på
forskningsresultat som har nått ut till patienter och allmänhet.
När patienterna känner sig delaktiga blir enkäternas svarssiffror också höga. Men det handlar inte bara om att sprida
forskningsresultat. Livsstils- och hälsobaserad forskning är
relativt lätt att ta till sig, men grundforskning som syftar till att
öka kunskap och förståelse om grundläggande variabler är mer
svårförståelig.
– Vi hoppas kunna hjälpa till att sprida den informationen,
säger Eva Larsson.
Text Jenny Sunding
7
Introduktion till avsnitt om
sjukdomsuppkomst och prevention
Varför drabbas vissa individer men inte
andra av reumatiska inflammationssjukdomar
– och vad kan göras för att förebygga
deras uppkomst?
I Sverige finns en unik resurs för den medicinska
kunskapsutvecklingen i form av de kvalitetsregister där sjukdomsförloppet dokumenteras under
många år för många patienter med en viss
sjukdom. I Combine har vi möjlighet att använda
information från de kvalitetsregister som under
många år har byggts upp för artritsjukdomar.
Genom att bygga vidare på patienternas
information i dessa kvalitetsregister är det
möjligt att skapa helt ny information både om
varför vissa individer – men inte andra – drabbas
av reumatisk sjukdom. Därmed kan vi ta reda på
vad som kan göras för att förebygga sjukdom
med ändring av livsstil, eller i framtiden med
läkemedel eller vaccin som kan förhindra
uppkomst av sjukdom.
Under de senaste åren har man också inom
reumatologi- och inflammationsforskning börjat
kunna dra nytta av den genetiska revolutionen.
Där det är möjligt har vi i detalj kunnat analysera
vilka genetiska skillnader som finns mellan olika
individer, och vilka av dessa skillnader som ger
ökad risk att få en viss sjukdom eller skyddar
mot den sjukdomen. Drömmen är att förstå de
mekanismer som gör att vissa individer skyddas
mot sjukdom och att återskapa dessa mekanismer hos andra med hjälp av livsstilsförändringar
8
eller med hjälp av läkemedel.
Ett av de stora framstegen inom Combine är
att vi numera mycket bättre förstår hur gener,
omgivningsfaktorer och livsstil samverkar i att ge
risk för eller skydd mot vissa reumatiska
sjukdomar som reumatoid artrit (RA), SLE och
myosit. Denna förståelse håller just nu på att
växa fram i forskningslaboratorierna och i
forskarnas datorer, och visar hur dramatiskt olika
vi människor reagerar på olika omgivningsfaktorer och livsstilar.
En viktig konsekvens av vårt arbete är därmed
att vidarebefordra den nya kunskapen till
berörda individer, förr eller senare vi alla, men i
synnerhet till dem som har en viss sjukdom i
släkten och som undrar hur hon eller han bäst
ska skydda sig själva mot sjukdomen, eller hur
anhöriga och släktingar till den redan drabbade
ska kunna skydda sig mot samma sjukdom.
Inom Combine har vi således börjat utveckla
metoder, inte bara för att skapa kunskap om
varför sjukdom uppkommer, utan också för att
sprida denna kunskap brett och begripligt för att
ge individerna bättre makt över sin egen hälsa
och sjukdom.
Text Professor Lars Klareskog
EIRA
EIRA är ett jättestort forskningsprojekt där 3 500 personer
med RA ingår och 5 200 kontroller, det vill säga personer ur
normalbefolkningen som inte har RA. EIRA innehåller en del
som syftar till att identifiera orsaker till varför man får
sjukdomen, och en del som syftar till att identifiera faktorer
som påverka prognosen hos patienter med RA. Grunden till
detta smörgåsbord för forskarna att plocka ur är frågeformulär
via webb eller papper som hela 80 % av de tillfrågade svarat på.
Formulären ställer ingående frågor om livsstil och miljöfaktorer som kan ha påverkan både för risken att få RA och för
påverkan på sjukdomen. Detta är en av få studier som också
kopplar livsstil och miljöfaktorer samman med information
om genetik.
– Kombination ger forskare en fantastisk möjlighet att svara
på en mängd frågor utifrån flera olika vinklar. I dagsläget har
vi endast hunnit titta på bråkdelen av de data som finns
tillgängliga, säger professor Lars Alfredsson, som tillsammans
med professor Lars Klareskog leder och ansvarar för EIRA.
Professor Lars Alfredsson som leder EIRA-projektet är epidemiolog
med speciellt intresse för inflammatoriska sjukdomar. Hans forskargrupp finns på Institutet för Miljömedicin vid Karolinska Institutet i
Solna. På fritiden ägnar han sig åt motion och trumspel.
Enkäterna berör områden som fysisk aktivitet, tobaksvanor,
familjeförhållanden, matvanor, medicinering, smärta och
arbetsförhållanden. Dessutom ber vi deltagarna lämna
blodprov, säger Lars Alfredsson.
Gener kopplade till RA
Foto Yvonne Enman
Uppföljningsstudie
Studien startade 1996 med insamling av uppgifter från
patienter med RA och kontroller från den allmänna befolkningen. Insamlingsarbetet av uppgifter i EIRA follow-up
startade 2009 och sedan dess tillfrågas patienterna i EIRA om
att fylla i en enkät 1 år samt 3 år efter sjukdomsstart.
– Förhoppningsvis kan vi fortsätta efter 5 år också, säger
Lars Alfredsson.
Foto Anna Persson
EIRA står för epidemiologisk undersökning om reumatoid
artrit och är världens största i sitt slag. Studierna handlar om
miljö, genetik och immunologiska faktorer (som söks i blod).
Stora delar av EIRA ingår i Combine.
Studierna har gett ny genetisk information om vilka genvarianter som är känsliga för inflammation. I dagsläget undersöker
forskarna betydelsen av 200 000 genvariationer bland deltagarna i EIRA. Man undersöker vilka gener som utgör risk för
att få RA. Den kunskapen kan sedan ha betydelse för att finna
riskgener också för andra kroniska sjukdomar, som exempelvis
myosit, reumatisk muskelinflammation, som delvis har samma
orsaksmönster som RA.
EIRA-studierna har inte endast uppmärksammats inom
reumatologin utan tankarna har spritt sig vidare inom olika
forskningsområden.
– EIRA är ett logiskt arbetssätt med ett koncept som går att
exportera och dra nytta av för andra sjukdomar. Inom
forskningen på MS har en liknande studie startats, säger
professor Lars Alfredsson.
– Målet med uppföljningsstudien är att öka kunskapen om vad som
orsakar RA. Genom kunskap från EIRA blir det möjligt att både bättre
förebygga och behandla RA och att identifiera gynnsamma livsstilar
som personer med sjukdomen själva kan styra över. Ju fler som deltar
i undersökningen desto säkrare blir forskningsresultaten, säger Lars
Alfredsson.
9
Foto Yvonne Enman
Foto Yvonne Enman
Rökning
Kiseldamm och mineraloljor
Goda råd är alltid bra. Goda råd som bygger på välgjorda
forskningsstudier är ännu bättre. Forskarnas och läkarnas
entydiga råd är Sluta röka! eller Börja inte!
En del yrken kan öka risken för RA.
Risk att få RA
Icke rökare med en riskgen = 3 gånger ökad risk
Icke rökare med dubbla riskgener = 6 gånger ökad risk
Rökare (de som rökt minst ett paket om dagen i mer än 20 år)
med en riskgen = 9 gånger ökad risk.
Rökare med två riskgener = 40 gånger ökad risk
10
Foto Jenny Sunding
Resultaten från EIRA-studierna visar att den person som röker
har större risk att få RA än normalbefolkningen. Om rökning
sammanfaller med att ha en ärftlig riskgen för sjukdomen blir
risken större. Den absolut största riskfaktorn för att få RA är
om man röker mycket och samtidigt har dubbel uppsättning av
den viktigaste riskgenen. Då blir risken 40 gånger större än
personer som inte röker och inte har denna gen.
Forskningen visar att rökande patienter med RA oftare
utvecklar en mer aggressiv sjukdom. Det visar sig också att
effekten av de så kallade TNF-hämmande medicinerna,
inklusive metotrexat, är sämre hos rökare än hos personer som
inte röker. Det finns alltså mycket att vinna på att sluta röka
både för familjemedlemmar som kan ha riskgener och för den
som själv lider av RA.
Vad i rökningen som påverkar sjukdomen vet man ännu
inte – arbetshypotesen är att RA för vissa personer startar i
lungan där rökning bidrar till förändring av proteiner som i sin
tur hos personer med riskgener startar en immunreaktion.
Den troliga förklaringen är att det är röken, inte själva
nikotinet, som ger irritation i lungan. För närvarande pågår
det studier om vilken roll passiv rökning kan ha för risken att
insjukna i RA. Eftersom snus ibland blir ett alternativ till
rökning pågår också en studie om hur snus (som innehåller
nikotin) påverkar risken, där de preliminära resultaten visar att
snus inte ökar risken.
Eftersom forskningen tyder på att irritationsmoment i
lungorna har betydelse för RA har man undersökt om yrkesmän som exponeras för kiseldamm löper en större risk att
utveckla sjukdomen. Svaret är ja. Det finns en förhöjd risk för
dem som utsätts på exempelvis byggarbetsplatser via aktiviteter som bergborrning, stenkrossning och stenslipning. Studien
gjordes på män och visade att exponering för kiseldamm ökade
risken ytterligare hos de som rökte. Hos dessa var risken 7
gånger så hög att få RA och då en aggressiv sjukdom som hos
oexponerade icke-rökare.
Även yrkesmässig exponering av mineralolja kan ge
aggressivare RA, men det medför ingen risk att använda
hudkräm som innehåller mineraloljor.
Fisk
Kostvanor är ett av delmomenten i frågeformuläret från
EIRA. Frågorna berör kosthållning, om viss mat utesluts och
kosttillskott.
Det finns en hel del forskning som pekar på att inflammation
hämmas av dels kosttillskott med fiskolja och dels av att äta fet
fisk. Det är också konstaterat att fet fisk har en skyddande
effekt mot hjärt-kärlsjukdom. Detta är viktig information
eftersom inflammation är en av hörnstenarna i själva
RA-sjukdomen och många av behandlingarna är riktade mot
att minska den inflammatoriska processen.
Foto Jenny Sunding
Nästa logiska fråga var om kost som innehåller fet fisk kan
fördröja eller helst hindra sjukdomsutbrott. Därför ingick
frågan om konsumtion av fet fisk före insjuknande. Och
forskarna fick napp. De som åt fet fisk minskade sin risk att få
RA med 20 %. Det är just att äta fet fisk varje vecka som har
betydelse, inte hur många gånger i veckan. Och det fanns ingen
skillnad för män och kvinnor.
Smärta och sömn
Smärta och sömn är två viktiga områden för personer med
kroniska sjukdomar.
Men frågorna runt hur sömnen påverkar smärtan och hur
smärtan påverkar sömnen är fler än svaren. Det gäller också
hur livet påverkas av de här faktorerna. Därför finns det ett
antal frågor i EIRA-uppföljningen om dessa områden, men
data har ännu inte analyserats.
Samsjuklighet
Risken för samsjuklighet i hjärt-kärlsjukdom är inte förhöjd
vid ledgångsreumatismens debut, men risken höjs med tiden.
Foto Jenny Sunding
Alkohol
Alkohol är ett lite känsligt område. Läkare skulle aldrig
rekommendera någon att konsumera alkohol. Men resultat
från studier i EIRA visar att en måttlig alkoholkonsumtion
minskar risken att få RA.
Valet av dryck spelar ingen roll, i studien var det mest vin som
konsumerades. I frågeformuläret stod valet mellan jag dricker
aldrig alkohol, jag dricker mindre än 3 glas/vecka, mellan
3-5glas och mer än 5 glas. Det var faktiskt de som rökte och
drack mer än 5 glas per vecka som hade bäst nytta av sitt
alkoholintag.
Också i experimentella musförsök har forskarna konstaterat
att alkohol kan ha en skyddande effekt mot RA. En förklaring
kan vara att alkohol dämpar immunförsvaret och vid RA är det
immunförsvaret som är aktivt. Men som sagt; det finns andra
risker med allt för stor konsumtion av alkohol.
Genom att samköra olika register som dödsorsaksregistret och
sjukvårdregistret med RA-registret pågår studier om samsjuklighet eller följdsjukdomar till RA. En sådan risk är tidig
hjärt-kärlsjukdom. För att upptäcka skillnader jämförs
personer med RA och samtidig hjärt-kärlproblematik med
RA-patienter utan sådana problem. Resultaten visade att
hjärt-kärlsjukdom inte är vanligare vid RA-debut, men redan
efter ett par år blir det vanligare. Risken för stroke ökar först
efter lång tid.
Vaccinationer
Det finns ingen risk att vaccination utlöser RA.
Ibland ställs frågan om det finns en risk att insjukna i olika
händelser efter vaccination. För att ta reda på om det finns en
risk att insjukna i RA på grund av vaccination gjordes en sådan
studie. Nyinsjuknade patienter och kontrollpersoner tillfrågades om de vaccinerat sig inom de fem senaste åren mot
influensa, gulsot, difteri eller polio. De som vaccinerats
jämfördes med dem som inte vaccinerats och resultatet blev att
det inte finns något samband mellan vanliga vaccinationer och
insjuknande i RA.
Text Yvonne Enman
11
Bygger bakgrund till
morgondagens sjukvård
Reumatoid artrit (RA, ledgångsreumatism) är en komplex
heterogen sjukdom som antagligen går att dela upp i flera
undergrupper där varje undergrupp går att identifiera.
Troligen kommer varje sådan undergrupp att behöva sin
speciella typ av behandling för att ge bästa möjliga effekt.
Någonstans i kroppen finns svaret på vem som tillhör vilken
undergrupp. För att finna de undergrupperna studerar
forskarna i Leonid Padyukovs forskningsgrupp olika gener och
deras varianter. Generna finns hos alla, men de olika varianterna kan ligga vilande eller vara aktiva, de kan vara skyddande
eller utgöra en risk för sjukdom.
– Vi försöker förstå hur genvarianterna påverkar varandra
vid sjukdomsutveckling. Vi vill hitta ännu outforskade vägar
för hur de binder till varandra, hur de talar med varandra, och
hur deras samspråk och påverkan skiljer sig från varandra
beroende på hur personens genuppsättning varierar, säger
Leonid Padyukov.
På samma plats i kroppen
Det finns mer än 30 olika genvarianter som associeras med
RA. För att spåra vilka genvarianter som har betydelse för
insjuknande utarbetade forskarna en beräkningsmodell som
kan visa på genetiska interaktioner. Prover från 3 000 svenska
RA-patienter jämfördes med prover från 2 100 kontrollpersoner som inte hade sjukdomen. Studien visade en interaktion,
ett samspel, mellan två speciella riskgenvarianter för insjuknande. Båda genernas proteiner fanns i kroppens vävnader vid
RA oavsett miljö och oavsett om immunförsvaret efterfrågade
dem. Studien upprepades med samma resultat i USA, Spanien,
Storbritannien och Nederländerna.
– Att båda genvarianternas proteiner fanns på samma plats
tyder på ett möjligt biologiskt släktskap som kan vara grunden
12
Docent Leonid Padyukov är forskningsledare på Centrum för
Molekylär Medicin på Karolinska Institutet. Forskningen är förutom
arbete också hans fritidsintresse vid sidan av historia och poesi.
som gör det möjligt att finna en behandling som stödjer en
skyddande funktion.
Användning också vid andra sjukdomar
Myosit (muskelinflammation) är en inflammatorisk reumatisk sjukdom
där det också finns många frågetecken om varför sjukdomenuppstår.
Därför använder nu forskarna samma undersökningsmetod för att
undersöka myosit som för RA. De söker genvarianter som påverkar
risken för insjuknande. Eftersom myosit är en ganska ovanlig
sjukdom samarbetar den svenska forskningsgruppen med forskare i
USA för att kunna studera sjukdomsorsakande och skyddande gener
också vid myosit.
Sen debut
Insjuknande i RA kommer oftast ganska sent i livet. Genom att
identifiera genvarianter, och analysera vissa blodprover, av betydelse
för att sjukdomen ska bryta ut går det att förutse vem som har stor
sannolikhet att få den. Då finns möjlighet att hindra sjukdomen från
att starta till exempel genom att undvika miljöfaktorer som i
kombination med genvarianterna kan leda till ledgångsreumatism
när man blivit äldre. I framtiden kan kunskaperna om genvarianter
bli viktiga både för den enskilde och för planeringen av vilken
behandling som ska ges till vilken individ i framtidens sjukvård.
– Forskningens resultat visar att vissa genvarianter tillsammans med
en miljöfaktor som rökning ökar risken för RA väldigt många gånger.
Generna finns där men miljön går att ändra på. Genom att fokusera
på riskgrupperna och informera finns en möjlighet till att färre
personer får RA i framtiden, säger docent Leonid Padyukov.
Text Yvonne Enman
Foto Yvonne Enman
Det är viktigt att förstå hur miljön påverkar risken att få
sjukdomar, och hur olika genvarianter samverkar med
varandra för att sjukdomarna ska bryta ut. Lika viktigt
som det är att se vilka genvarianter som är skyddande.
Leonid Padyukovs forskning på de reumatiska
sjukdomarna fungerar som en prototyp.
Med fokus på
genen PTPN22
En speciell variant av en viss gen, PTPN22,
finns oftare hos personer med ledgångsreumatism än hos friska kontrollpersoner.
Därmed kan förståelsen av hur denna
gen fungerar ha betydelse för framtida
behandling av ledgångsreumatism samt
varför RA uppstår.
Stora studier bekräftade resultat
Marcus forskning kring PTPN22 började i ett samarbete
mellan hans forskningsgrupp vid Karolinska Institutet och ett
antal internationella samarbetspartners, bland annat ett
läkemedelsföretag som ingår i Combine. Amerikanska forskare
hade visat att olika varianter av PTPN22 gör att immunsystemet fungerar olika hos individer med de olika PTPN22genena. Men det var inte känt vilken betydelse dessa skillnader
har vid ledgångsreumatism. Det var här som Marcus och hans
forskningskollegor kom in, och kunde besvara nya frågor kring
PTPN22 och RA tack vare att många patienter och friska
frivilliga tidigare hade donerat blod till den så kallade EIRAstudien som bedrivits i många år under ledning från
Karolinska Institutet.
Budbärare mellan gen och protein = mRNA
Studierna gick ut på att undersöka om genens budskap till
cellen var annorlunda hos personer med RA än hos friska
kontroller. Det kallas genuttryck och är den process som sker
då en DNA-sekvens överförs till cellen för att till slut bli ett
protein. Protein är en av kroppens huvudbeståndsdelar och
Foto Yvonne Enman
Marcus Ronninger studerar genernas betydelse för uppkomst
av olika reumatiska sjukdomar. Han undersöker genen
PTPN22 och dess koppling till autoimmun sjukdom och då
främst reumatoid artrit (RA, ledgångsreumatism).
Målet är att undersöka hur olika genvarianter av PTPN22
påverkar de immunreaktioner som orsakar ledgångsreumatism.
– Av vad vi vet från tidigare forskning har den här genen
näst störst betydelse av alla gener för att utveckla sjukdomen,
säger Marcus.
Marcus Ronninger är medicine doktor efter sin disputation i maj
2012. Tidigare var han doktorand vid Karolinska Institutet, Enheten
för reumatologi, Institutionen för medicin, Solna. Från början
utbildade han sig till civilingenjör vid Linköpings universitet med
inriktning mot teknisk biologi. Hans specialområden är genetik och
bioinformatik, som är en kombination av biologi, matematik och
datavetenskap.
Marcus bor i Stockholm tillsammans med sambo. På fritiden
brygger han gärna öl.
– En nyfunnen och spännande hobby, tycker Marcus Ronninger!
kallades tidigare äggviteämne. Budbäraren mellan gen och cell
kallas mRNA (messengerRNA).
– Vi kunde konstatera att förutom att PTPN22-varianten är
överrepresenterad vid RA fanns även skillnader i mRNA. Och
skillnaderna var inte förorsakade av behandling mot
sjukdomen.
Lång men viktig väg
Det kan kännas som väldigt långt mellan grundforskning och
patientnytta, men fynden av skillnader i gener mellan friska
och personer med sjukdom kan komma att bli viktiga ledtrådar till framställning av nya mediciner mot RA, där man med
läkemedel hoppas kunna förändra funktionen hos den
”sjukdomsassocierade” varianten av PTPN22 till att likna
funktionen hos PTPN22 hos friska.
Text Jenny Sunding
13
Introduktion till avsnitt om
bättre behandling idag
Utveckling av bättre behandling
Behandlingsforskningen i Combine drivs utmed
två huvudlinjer: För det första studerar vi hur de
läkemedel som finns i dag kan användas på mer
effektiva sätt. För det andra försöker vi utveckla
helt nya behandlingsprinciper som baseras på
forskningen om sjukdomarnas uppkomstmekanismer. I artiklarna i nästa del av vår skrift
beskrivs vad som görs för att bättre använda
dagens läkemedel.
De läkemedel som nu finns för reumatiska
sjukdomar, i synnerhet för artritsjukdomar, är
mycket bättre än de som fanns för 15 år sedan.
Tillsammans med tidigare insatt behandling och
bättre uppföljning av behandlingsresultaten har
patienter med reumatiska inflammationssjukdomar ett mycket bättre liv i dag än tidigare. Men
fortfarande är det bara några få patienter som
blir botade och de flesta läkemedel har god effekt
bara hos vissa patienter, medan andra individer
har mycket liten effekt av dem. Ett stort problem
är att det fortfarande saknas bra metoder att i
förväg bestämma vilken patient som har bäst
nytta av vilket läkemedel. I stället tvingas läkare
och patient att pröva olika läkemedel ett efter ett,
för att efterhand se vilket som fungerar bäst för
den enskilde patienten. Det händer också att ett
tidigare verksamt läkemedel slutar att fungera
och man måste börja om processen att pröva sig
fram till vilket av de resterande tillgängliga
läkemedlen som nu kan fungera.
Ett av våra viktigaste projekt i Combine är
14
därmed att utveckla metoder att redan från
början avgöra vilken patient som bör ha vilket
läkemedel. I första hand studerar vi om variationer i gener (farmakogenetik) eller variationer i
proteinsammansättning eller antikroppar i
blodprover (biomarkörer) kan användas för att
bestämma vilka läkemedel som fungerar bäst för
vilken patient. Avgörande för dessa studier är de
kvalitetsregister och de biobanksprover som fås
från patienter som behandlas med de olika
läkemedlen.
Ett särskilt område som länge varit unikt för
den svenska forskningen är att vi också studerar
hur livsstil och omgivningsfaktorer påverkar
effekten av olika läkemedel. Under dessa studier
har vi upptäckt att rökning inte bara utgör en
riskfaktor för att drabbas av många av de
reumatiska inflammationssjukdomarna, utan
också att rökning kraftigt försämrar effekterna av
behandling.
Patienter med reumatiska sjukdomar liksom
patienter med många andra inflammationssjukdomar drabbas också ofta av följdsjukdomar, och
det är inte sällan dessa som ytterst orsakar en
förtida död eller svåra handikapp för patienter
med kronisk inflammation. Samtidigt utgör
kännedom om dessa risker en viktig möjlighet
att skapa prevention mot dessa följdsjukdomar.
Text Professor Lars Klareskog
Mål – Skräddarsydd
behandling
Genom att koppla information om diagnos, behandling och
hälsoresultat med blod- och vävnadsprover från biobanker
kommer forskarna ett steg närmare att kunna skräddarsy varje
enskild patients behandling.
Bruk, förbättring och utveckling av register
Johan Askling är docent i epidemiologi och specialistläkare
i reumatologi vid Karolinska Institutet.
av sjukdomar och deras samsjuklighet. En nödvändig utgångspunkt för att vi ska förstå mer specifika frågor, säger Johan
Askling.
Exempel på specifika frågor är om biologiska läkemedel är
säkra, hur många som får dem, och om effekten är värd
pengarna. Med utvecklade registerdata ökar också förståelsen
för vad som driver sjukdomar och deras samsjuklighet.
Patientregistren tillika forskningen inom Combine fokuserar på RA. Ett mål är dock att överföra kunskaperna och
erfarenheterna kring registerarbete till liknande men mer
nystartade register för andra diagnoser, såsom spondylartriter
och SLE vilka tillsammans med RA utgör de tre största
familjerna av reumatiska sjukdomar.
– När vi flyttar fokus till andra diagnoser vill vi använda
samma tänk som vi utvecklat för de befintliga registren inom
RA.
s
s
s
Kvalitetsregister innehåller information om patienternas
diagnos, behandlingar och hälsoresultat. I Sverige finns ett
70-tal sådana register för olika patientgrupper. Svensk
Reumatologis Kvalitetsregister (SRQ) inklusive ARTISregistret är exempel på register som används inom Combines
forskning.
Registren och kopplingar mellan dem kan till exempel
hjälpa forskarna att bättre kartlägga hur vanliga våra reumatiska sjukdomar är.
– Det blir en slags landskapsbeskrivning över förekomsten
Foto Micke Lundström
För att utveckla nya läkemedel mot reumatisk sjukdom, och för
att förstå hur vi bäst ska använda de läkemedel som finns,
krävs kunskap om vilka mekanismer som ligger bakom
uppkomst och förlopp vid reumatisk sjukdom, och vilka
markörer som skvallrar om att en patient kommer att svara bra
(eller inte alls bra) på en viss behandling. För att det ska vara
någon idé att leta efter sådana biomarkörer, som speglar
fysiologiska förändringar till följd av sjukdom, läkemedelsbehandling eller annan yttre påverkan, måste det finnas blod och
vävnader att leta i. Likaså, för att förstå vilka behandlingar som
fungerar bra (och inte bra) krävs att man kan följa effekten av
dessa i stora patientgrupper. Docent Johan Askling vid
Karolinska Institutet är ansvarig för en del inom Combine som
utvecklar och använder kvalitetsregister och biobanker, så
kallad infrastruktur för forskningen. Ett arbete som gör andra
projekt möjliga och som i sin tur är uppdelat i tre områden:
Registren som redan finns ska användas och utvecklas på bästa
sätt, register för andra diagnoser än RA ska utvecklas, och
robusta, kostnadseffektiva och kliniskt integrerade biobanker
ska etableras.
– Den stora potentialen ligger i att sammanföra registren
med biobankerna, då kan vi förstå betydelsen av biomarkörer i
ljuset av kliniska behandlingsdata, säger Johan Askling.
15
Foto Yvonne Enman
Biobanker bidrar till bättre vård
Biobanker som består av frusna blodprover är ett viktigt
redskap för forskarna, i synnerhet som nya tekniska landvinningar gjort det mycket lättare att utvinna stora mängder
information även ur små mängder blod.
– Genom att skapa och koppla samman existerande lokala
och regionala biobanker med kvalitetsregistren ökar möjligheterna att förstå vad som orsakar och driver reumatisk sjukdom,
och därmed vilken vård och när vi ska erbjuda den till
patienterna, säger Johan Askling.
Han beskriver de tekniker som utvecklas och arbetet med
att sammankoppla register som nya angreppssätt.
Provtagningarna ska också vara integrerade med kliniken.
Egentligen borde det vara lika naturligt att fylla i självskattningsformulär, att lämna blodprov till en biobank, som för
doktorn att fylla i hur patienten mår och vilken behandling
som ges.
– Allt hör samman i ett paket, biobanker är inte en separat
verksamhet. Vi tror att integrering i kliniken kan öka deltagandet, sänka kostnaderna, och göra så att patienten och läkaren
ser ett tydligare sammanhang än om biobanker, register och
rutinsjukvård sköts som helt separata aktiviteter, och dessutom
av olika personer, säger Johan Askling.
Det ska också finnas ett system som överblickar proverna
som har samlats in så att forskare från olika projekt ska kunna
ta del av varandras analyser. Det gör att arbetet går snabbare
och blir billigare.
– Den systematiska lagringen gör dessutom att det går
16
lättare att föra tillbaka data in i kvalitetsregistren, det vill säga
att återinföra framtida forskningsresultat in i klinisk
rutinsjukvård.
Viktigt att poängtera är att all data inte lagras på samma
ställe, både av legala- och integritetsskäl. Combines brukarråd
med patientrepresentanter är ett viktigt bollplank i frågan då
arbetet är förenat med en hel del etiska frågeställningar.
– Vi vet att de allra flesta ser värdet i att samla in information för att kunna få bättre vård i dag, i morgon och för nästa
generation. Men vi vet också att bland forskare, kliniker och
patienter finns olika åsikter som vi måste vara lyhörda för,
säger Johan Askling.
Ett exempel på en sådan fundering är hur akademin kan
använda läkemedelsindustrins resurser utan att sälja ut
patienternas data.
– Combine har tagit fram en tydlig modell för hur sådant
samarbete kan gå till, säger Johan Askling.
Skräddarsydda behandlingar
Johan Askling och hans kollegor ingår i en nationellt sammansatt arbetsgrupp som jobbar på uppdrag av Svensk
Reumatologisk Förening.
– Innan året är slut hoppas jag att vi kunnat starta en stor
gemensam biobanksverkamhet kopplad till kvalitetsregistret.
Om ytterligare fem år har vi ännu fler sådana biobanker
kopplade till kvalitetsregister är utanför reumatologin. Vi får se
vilka ansatser som blev bättre än vi trott, inte så bra som vi
trott, och vilka som inte visar sig leva upp till de krav som
nästa generation av tekniska möjligheter kräver. Det är ett
föränderligt landskap som vi måste vara ödmjuka inför, säger
Johan Askling.
Det finns många stora biobanker men få exempel på
integrering av kvalitetsregister i klinisk praxis.
– Det är ingen konst att samla in prover från 1 000 patienter.
Utmaningen är att skapa ett system som är billigt, robust och
håller i 10 år. Visst skulle det vara trevligt att ha alla proverna
nu, men vi har istället valt att undersöka noga hur vi gör det på
bästa sätt innan vi drar igång, säger Johan Askling.
Summeringen är att ju mer forskarna förstår om vad som
egentligen händer i kroppen vid reumatisk sjukdom, desto
bättre möjligheter att skräddarsy behandlingar.
– Det är uppenbart att RA inte är en eller två, utan nästan
lika många sjukdomar som det finns patienter. I den bästa av
världar lyckas vi dessutom stänga av sjukdomen innan den
uppstår, men då behöver vi mer information än den vi kan få
från kliniska data. Vi behöver koppla ihop dessa med biologisk
information, säger Johan Askling.
Text Jenny Sunding
Rökning en miljöfaktor av betydelse
Några av de viktigaste resultaten i Combine
rör rökningens påverkan både för att få RA,
sjukdomens utveckling, prognos och nytta av
läkemedel. Det ger personer med RA och
deras familjer goda grunder för att inte röka.
Foto Privat
Utvecklingen av medicinska behandlingsmöjligheter av
reumatoid artrit, RA, har tagit jättekliv framåt under det
senaste decenniet. De så kallade biologiska läkemedlen
fungerar inne i immunsystemet genom att hämma processer
som driver den inflammation som är en grundpelare i
sjukdomen. Men tyvärr har inte alla nytta av dem. Ungefär en
tredjedel av alla behandlade har god effekt, en tredjedel har
måttlig nytta och den sista tredjedelen har ingen effekt. Varför
är det så?
– I våra studier undersöker vi om olika antikroppar och
genvarianter kan ha betydelse för behandlingseffekten. Till det
lägger vi faktorer om sjukdomen som kön, antal svullna och
ömma leder och andra sjukdomsfaktorer. Och så samlar vi
information om rökning och andra livsstilsfaktorer, säger
Saedis Saevarsdottir.
Det önskvärda målet är att i ett blodprov finna faktorer som
visar vilket behandlingsalternativ som passar varje person bäst.
Medicine doktor Saedis Saevarsdottir är reumatolog på Karolinska
universitetssjukhuset. Fritiden ägnar hon åt familjen med 3 barn som
håller på med musik och idrott. På semestrarna åker de gärna skidor
och besöker familjen som bor både i Sverige, på Island och i Sydney,
Australien, där bilden är tagen.
Risk att insjukna
Rökare med RA har mindre chans att svara på dagens behandling. De som slutat röka svarar lika bra på metotrexat och
anti-TNF-behandling som de som aldrig rökt, men det återstår
att undersöka nyttan av rökstopp före behandlingsstart.
– Vi tycker att fynden ger starka argument för att rekommendera rökavvänjning som en väsentlig del av behandlingen
för RA-patienter. Därför erbjuder vi rökavvänjning på kliniken,
avslutar Saedis Saevarsdottir.
Forskning om rökning, och rökning i kombination med en
eller två riskgener, visar att den som röker och inte har RA
dubblerar sin risk att insjukna. De som har viss ärftlig benägenhet kan öka risken med upp till 40 gånger.
– Det betyder att barn till personer med RA kan öka sin risk
att insjukna upp till 40 gånger om de röker. Faktiskt skulle 20
% av alla med RA sluppit sin sjukdom om de inte rökt. Allvarig
sjukdom kunde undvikits hos 33 %.
– Därför fokuserar vi i nuläget på vilka faktorer har
betydelse för effekten av varje läkemedel i sig. Vi har jämfört
effekten av metotrexat och TNF-hämmande läkemedel hos
rökare med de som inte röker. Och där ser vi skillnader.
Resultaten visar att de som röker har betydligt sämre effekt av
behandling med metotrexat och också med TNF-hämmare än
icke-rökare.
Av hela gruppen nyinsjuknade patienter oavsett behandling
har rökare också mindre chans att få kontroll på sjukdomsaktiviteten än icke rökare. Rökningen påverkar också graden av
ledförstörelse.
Sammanfattning
Text Yvonne Enman
Rökare har mindre chans
Det är invecklat att jämföra olika behandlingar med varandra
eftersom det finns många olika alternativ. Läkemedel provas i
en viss ordning och också vartefter de tagits fram. Därför kan
det vara svårt hitta personer med samma sjukdomsintensitet,
samma sjukdomsuttryck och samma behandlingsgång.
Mycket god effekt av läkemedel i %
MetotrexatAnti-TNF
Av de som aldrig rökt 36
43
Av de som slutat 37
39
Av de som röker 27
29
17
Samsjuklighet
– En hjärtefråga
Umeåforskarna har funnit att en orsak till för
tidig död vid RA är hjärt-kärlsjukdom. En
orsak god som någon att undersöka varför.
Från start och framåt
Inom Combine rekryteras alla individer som insjuknar i den
norra regionen i en grupp som forskarna följer under många år
framåt i tiden. Patienterna får svara på frågor och då speciellt
vad gäller hjärt- och kärlhändelser. Information samlas om hur
sjukdomen beter sig och hur personerna svarar på olika
behandlingar. Blodprover analyseras för att se inflammationsmarkörer och autoantikroppar vilka utgör ett bra och tämligen
nytt sätt att kategorisera sjukdomen efter.
Många olika studier av olika patientgrupper
Andra studier avseende patienter med nyinsjuknad RA sker på
hela gruppen personer med RA eller små grupper i speciella
studier som exempelvis en fysisk träningsstudie som nu
avslutats. Genom olika registerstudier fortsätter jakten på
kunskap om dödlighet på grund av hjärt-kärlsjukdom, men
även fysiologiska analyser med studier av kärlens styvhet och
dess betydelse. Om det finns ett samband mellan anti-TNFbehandling och samsjuklighet är en annan frågeställning.
Forskarna söker också samband mellan olika genvarianter och
hjärt-kärlsjuklighet. I familjestudier söks genetiska markörer,
18
Foto Privat
På Norrlands universitetssjukhus i Umeå utgår ett forskningsområde från patienter med tidig reumatoid artrit. Projektet
innefattar sjukdomens progress, dess långtidsprognos med
fokus på hjärt-kärlsjuklighet vid reumatoid artrit (RA,
ledgångsreumatism) men även med analys på analys av prover
tagna innan symtomdebut. Drivande är professor Solbritt
Rantapää-Dahlqvist som tidigt under sin forskningsbana
fångades av frågan: Varför har så många av mina patienter
dött? När hon undersökte saken visade sig en vanlig orsak vara
just samsjuklighet i hjärt- och kärlsjukdom. Det blev startskottet för henne och så många av kollegorna som driver frågan
vidare.
Läkare och forskare är också människor. På bilden är professor
Solbritt Rantapää-Dahlqvist, tillsammans med barnbarnen.
ett riktigt detektivarbete både vad gäller markörerna men
också att spåra familjer med RA-gener i sig och samtidig
hjärt-kärlsjukdom.
Biobanken
Med stöd också från andra program än Combine fortsätter
studier med frusna blodprover från Biobanken i Umeå som
insamlats kontinuerligt från hela befolkningen framför allt i
Västerbotten och delvis i Norrbotten. Ett viktigt resultat
därifrån var fyndet av att antikroppar mot aminosyran cirtullin
finns i blodet och att mängden stegras närmare insjuknande.
De resultaten kom genom analyser av blod som lämnats innan
ledgångsreumatismen brutit ut och sedan jämförts med prover
från samma person efter debut.
– Det är frivilligt att lämna blodprover till Medicinska
Biobanken men jag tycker alla borde göra det för det hjälper
forskningen i analys av sjukdomens uppkomst, säger Solbritt
Rantapää-Dahlqvist.
Text Yvonne Enman
– Combine ger en möjlighet till möten mellan forskare från olika delar
av landet. Möten och diskussioner som ger nya infallsvinklar på
studierna, och möjligheter till samarbeten mellan forskningsenheterna.
Resultat från den experimentella forskningen kan överföras till studier
på människor. Forskning på de reumatiska sjukdomarna är
angelägna, säger professor Solbritt Rantapää-Dahlqvist.
Hur kan man minska
åderförkalkning vid RA
Ökningen av hjärt-kärlsjukdom hos RA-patienter
börjar först efter debuten av RA-sjukdomen, vilket
ger möjlighet till förebyggande behandling av
åderförkalkning vid RA.
Halspulsåderns väggtjocklek
Anna Södergren mätte med ultraljud tjockleken på halspulsåderns innersta kärlvägg (intima media). Hon ville veta om det
fanns skillnader mellan personer som nyligen insjuknat i RA
och friska kontroller.
– Från början var det inte några skillnader mellan dem som
insjuknat i RA och personerna ur normalbefolkningen. Men
efter 18 månader och efter fem år hade patienterna ökat
halspulsåderns väggtjocklek, medan ökningen tog 5 år hos
kontrollpersonerna. Ökningen var också mindre hos
kontrollerna.
Kärlens stelhet, ett mått på åderförkalkning
Bland det första som händer vid åderförkalkning är att kärlen
blir stelare. Det går att mäta i en pulsåder i överarmen. Först
mäter forskarna pulsåderns diameter. Därefter stasar de
överarmen i fem minuter och när de släpper på stasen börjar
blodet rinna igen och huden rodnar när kärlen vidgar sig.
– Det beror på att endotelcellerna som sitter på den innersta
kärlväggen fungerar. Blir pulsådern bredare betyder det att
endotelcellerna fungerar bra. Jag fann ingen skillnad mellan
personerna med RA och kontrollerna vare sig vid studiens
början, efter 18 månader eller 5 år. Vi fann att personerna med
RA fått stelare kärl under de 5 år efter RA-diagnosen som vi
följt dem, säger Anna.
Foto Yvonne Enman
Personer med RA löper en större risk att insjukna och att dö i
hjärt-kärlsjukdom jämfört med normalbefolkningen. Genom
att tidigt upptäcka en begynnande åderförkalkning skulle det
gå att förutse vem som kommer att råka illa ut, och då finns
också en förhoppning att kunna förhindra det. Därför är det
viktigt att följa patienterna noga med tanke på traditionella
riskfaktorer och att hålla sjukdomens inflammation i schack.
Anna Södergren disputerade 2008 under ämnet epidemiologiska och
patogena aspekter på hjärt- och kärlsjukdom vid reumatoid artrit.
Nu är hon mammaledig med lilla Olle som föddes i februari och
som också har en 6-årig syster. När Anna har möjlighet tränar hon
löpning och dansar squaredance.
Hon har siktet inställt på att bli specialist i reumatologi. Inom
forskningen fortsätter hon med hjärt- och kärlsjuklighet, men kommer att bredda sig till flera sjukdomar som exempelvis psoriasisartrit.
SCORE – ett sätt att mäta risk
Ett ofta förekommande sätt att ta reda på om en person löper
risk att drabbas av hjärt-kärlhändelser är att räkna fram en
siffra som baseras på traditionella riskfaktorer som blodtryck,
blodfetter, ålder, kön, rökning. Den ger ett mått, SCORE, på
risken att dö inom 10 år i hjärt-kärlsjukdom.
– Vi undersökte om den siffran var relaterad till att mäta
risken.
Mätningen av halspulsåderns väggtjocklek var relaterad till
detta SCORE, men stelhetsmätningen gav ingen sådan relation,
säger Anna Södergren.
I studierna har de också mätt markörer i blodet som skulle
kunna ha ett samband med att kärlen mår dåligt och håller på
att börja åderförkalkas. Personerna med RA hade högre nivåer
av dessa markörer redan vid insjuknandet i sin reumatiska
sjukdom, jämfört med friska kontroller. Detta skulle kunna
tyda på att personer med RA redan när diagnosen sätts har
början till åderförkalkning, vilket ytterligare visar på vikten av
att dessa personer behandlas så bra det går avseende de
traditionella riskfaktorerna, till exempel att inte röka, inte ha
högt blodryck och inte ha höga blodfetter.
Text Yvonne Enman
19
Hjärt- och kärlproblem
förstärks av svår sjukdom
RA skadar kroppens leder men är inte en dödlig sjukdom. Så löd den
allmänna uppfattningen för några decennier sedan. Nu visar ett stort
antal forskningsstudier mot annat håll. Den vanligaste bakomliggande
dödsorsaken är hjärt- och kärlsjukdomar.
Både sjukligheten och dödligheten i hjärt-kärlsjukdomar är
ökad hos patienter med RA jämfört med normalbefolkningen.
Lena Innala ingår i den arbetsgrupp på universitetssjukhuset i
Umeå som studerar patienter som förutom sin grundsjukdom
har andra komplikationer, främst kardiovaskulära sjukdomar. I
Lenas kommande avhandling ingår bland annat en framåtblickande, så kallad prospektiv, studie där forskningsgruppen
följt patienter från Sveriges norra region ur det nationella
RA-registret sedan dess start 1995.
fem år för varje patient. För att vara nydebuterad ska patienten
ha visat första sjukdomssymtom senast 12 månader före
studiens start.
– De flesta studier inom detta område är tvärsnittsstudier
eller retrospektiva studier, det innebär att patienterna bara följs
under en kort period och/eller att de har haft sina sjukdomar
väldigt länge. Mer sällan har patienterna följts från det att
sjukdomen startar, säger Lena Innala.
Läkarna på de lokala reumatologenheterna har undersökt
patienterna och regelbundet samlat sjukdomsrelaterade,
inflammatoriska samt kardiovaskulära data under de fem åren.
I början och i slutet av perioden fick patienterna också fylla i
en enkät med frågor rörande samsjuklighet, till exempel om de
tidigare varit drabbade av någon hjärt- kärlhändelse, om de är
rökare, har diabetes, högt blodtryck samt vilka läkemedel de
använder.
Nysjuka patienter
I april 2008 gjordes de första sammanställningarna, då hade
forskarna följt 442 nydebuterade RA-patienter i sammanlagt
Viktigt att hålla koll
Foto Jenny Sunding
20
Riktlinjer för behandling
I en ny studie använder Lena samma patientgrupp
s
s
s
– Forskningen är jätteintressant och det känns viktigt att försöka ta
fram fasta riktlinjer för behandling. Jag är så tacksam över patienterna som har hjälpt oss genom att fylla i alla dessa enkäter, säger
Lena Innala som är överläkare och doktorand vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå.
Under de fem uppföljningsåren hade 48 patienter haft en ny
hjärtkärl-händelse, merparten hjärtinfarkter och stroke. Tolv
av dem med dödlig utgång.
– Vi kunde se att traditionella riskfaktorer stod för en del.
Stigande ålder, manligt kön och tidigare hjärt-kärlhändelser
ökar också risken, men dessa faktorer är inte hela förklaringen.
Det mest intressanta utfallet visade sig komma ur grundsjukdomen RA. Risken att drabbas av hjärt-kärlproblem
förstärks om patienten har en svår sjukdom med hög inflammationsaktivitet, tidigt i sjukdomen och över tid, medan
antireumatisk behandling minskar risken.
– Att dämpa den reumatiska sjukdomsaktiviteten är av
största betydelse ur både led- och kardiovaskulär aspekt. Gör
de livsstilsförändringar som krävs, genom att till exempel sluta
röka och att sänka blodtrycket!
som nu har blivit avsevärt större. Fler än 900 patienter följs
under en ny femårsuppföljning.
– Det är samma arbete som i första studien men nu har vi
delat in patienterna i en yngre och en äldre grupp. Vi tittar på
insjuknandeålder och könets betydelse för samsjuklighet för
sjukdomens svårighetsgrad.
Det finns ett skattningssystem där man väger in flera
faktorer såsom systoliskt blodtryck (blodtrycket vid hjärtats
sammandragning), rökning, kolesterol, kön och ålder för att
räkna ut ett riskvärde för att drabbas av hjärt-kärlhändelser.
Det kallas svensk SCORE-standard och är utarbetat på
normalbefolkningen.
– Syftet med den tredje studien är att beräkna kardiovaskulär risk för död och kardiovaskulära händelser från RA-debut
och under 10 år med hjälp av SCORE. Vi undrar om det går att
använda SCORE även för RA-patienter, säger Lena Innala.
Text Jenny Sunding
TNF-hämmare påverkar
inte hjärt-kärlproblem
Vid RA är risken för kardiovaskulär sjukdom ökad. Detta
gäller särskilt kranskärlssjukdom (akut koronart syndrom) det
vill säga hjärtinfarkt och kärlkramp. Traditionella riskfaktorer
såsom rökning och högt blodtryck kan inte förklara hela
riskökningen, utan faktorer relaterade till den reumatiska
sjukdomen bidrar till den högre risken. Såväl svårare sjukdomsmanifestationer som inflammationen i sig verkar vara av
betydelse. Det finns därför ett intresse av att analysera om olika
typer av behandling kan påverka risken för kranskärlssjukdom.
Varken högre eller lägre risk
I en tidigare studie inom Combine påvisades ingen skillnad i
risk för akut kranskärlssjukdom mellan patienter med nydebuterad RA som behandlats med TNF-hämmare och patienter
som fått annan, icke-biologisk behandling. TNF är ett signalämne som används i kommunikationen mellan celler. När en
inflammation uppstår i kroppen är TNF ett av de första
signalämnen som produceras och som i sin tur sätter igång
produktionen av många andra signalämnen. TNF kan
aktiveras ”felaktigt” vid olika sjukdomar och därför har det
tagits fram läkemedel som aktivt bromsar och hämmar dess
effekt, så kallade TNF-hämmare.
– I den nya studien utvärderade vi rollen av TNF-hämmare
för risken att drabbas av en hjärt-kärlkomplikation i en större
Foto Jenny Sunding
Enbart behandling med TNF-hämmare verkar inte
vara nyckeln till lägre risk för akut kranskärlssjukdom
hos patienter med ledgångsreumatism.
Lotta Ljung är överläkare och doktorand vid Norrlands universitetssjukhus. Hon bor i Umeå tillsammans med två nästan vuxna döttrar.
På fritiden ägnar hon sig gärna åt telemarksskidåkning eller golf,
beroende på säsong. Målar också gärna stort och abstrakt med kniv.
deltagargrupp än tidigare. Vi inkluderande också patienter
med långvarig RA-sjukdom, säger Lotta Ljung.
Forskningen är ett samarbete mellan Umeå Universitet,
Karolinska Institutet, Skånes universitetssjukhus och ARTISgruppen. ARTIS står för AntiReumatisk Terapi I Sverige och är
ett kvalitetsregister för biologiska läkemedel såsom
TNF-hämmare.
I studien deltog drygt 7 000 patienter som behandlats med
TNF-hämmare. För var och en av dem valdes tre matchande
patienter som inte fått TNF-hämmare (17 700) samt fem
matchande personer ur normalbefolkningen (32 100).
– Vi såg en fördubblad risk hos RA-patienterna att drabbas
av akut koronart syndrom jämfört med risken hos normalbefolkningen, men resultaten visade varken högre eller lägre risk
för dem som behandlas med TNF-hämmare, säger Lotta Ljung
som disputerar i september 2012.
Text Jenny Sunding
21
Detektivarbete
med familjestudier
Lisbeth Ärlestig söker genetiska markörer för RA och hjärt-kärlsjukdom
(kardiovaskulär sjukdom, KVS) bland patienter med RA.
I tvillingstudier har forskarna konstaterat att ärftligheten är
upp till 60 % vid ledgångsreumatism (reumatoid artrit, RA).
Men det är svårt att utkristallisera varje enskild faktor eftersom
varje ärftlig variation anses ge en liten ökning av risken, så det
krävs att många faktorer, som samverkar för att sjukdomen ska
bryta ut.
Fördelen med genetiska studier i Norr- och Västerbotten är
att befolkningen visat sig ha varit relativt isolerad geografiskt
och socialt och därför ganska genetiskt homogen.
– Detta kan vara en fördel för identifieringen av regioner/
gener som medför ökad risk för sjukdomar med ärftliga inslag,
säger Lisbeth.
Familjestudier
Lisbeth har identifierat 60 familjer och analyserat blodprover
från familjemedlemmar både med och utan RA.
– Analyserna visade att ACPA (antikroppar riktade mot
citrullinerade peptider) och reumatoid faktor (RF) var
vanligare hos förstagradsläktingar, det vill säga barn, föräldrar
och syskon till personer med RA, jämfört med friska kontroller. Patienterna med RA hade högst förekomst av
antikropparna, RF och ACPA, som är specifika för sjukdomen.
För att hitta områden i arvsmassan som är kopplade till risk
för RA har hon sökt i familjerna efter genetiska områden som
är vanligare hos patienter med RA än hos deras släktingar. Där
har hon kunnat identifiera nya intressanta områden.
Tidigare KVS-händelser
Foto Yvonne Enman
Lisbeth Ärlestig är teknisk ingenjör och disputerade under våren 2012.
– Det mest spännande med forskningen är själva problemlösningen, även om det skulle varit ännu mer spännande att också träffa
patienter och se deras problem på ett närmare håll.
Att odla är hennes största intresse under fritiden, hon har 5 000 kvadratmeter mark runt sitt fritidshus.
22
I en studie har Lisbeth sökt bakåt i tiden från sjukdomsdebuten hos 681 patienter som haft sin sjukdom i genomsnitt 16 år
och följt dem framåt i 6 år för att identifiera förekomst av
händelser såsom infarkt, kärlkramp stroke/TIA och djup
ventrombos (blodpropp). Hon fann en genvariant (GDF15)
som är vanligare hos personer med RA och hjärt-kärlsjuklighet
jämfört med personer med RA men utan hjärt-kärlsjuklighet.
– Det behövs fler patienter för att bli helt säkra på resultaten
eftersom sjukdomen är så olika från individ till individ. ACPA
kan delas upp i två grupper, de som är ACPA+ och de som är
ACPA-. Vi kommer att titta på båda grupperna och på
varierande grad av inflammation, säger Lisbeth Ärlestig.
Text Yvonne Enman
Cykling ger lägre blodtryck
och färre ömma leder
Cykelträning för RA-patienter har positiv inverkan på riskfaktorer för
att drabbas av hjärt- och kärlsjukdomar, visar ny studie från Umeå
universitetssjukhus genomförd av sjukgymnast Kristina Hörnberg,
sjukgymnast Lars Ångström och docent Solveig Wållberg Jonsson.
Foto Yvonne Enman
Syftet med studien var att undersöka hur träning på stationära
cykelergometrar påverkar riskfaktorer för hjärt-kärlproblem
hos patienter med RA.
– RA-patienter har högre risk att drabbas av problem med
hjärta och kärl, samtidigt som fysisk träning minskar risken för
sådana problem hos normalbefolkningen, säger sjukgymnast
Lars Ångström.
Tretton patienter fick komma till kliniken tre dagar i veckan
för att cykla på medelhög till hög intensitet under 45 minuter.
Detta pågick i 10 veckor, sedan jämfördes resultaten med en
kontrollgrupp på 10 personer.
Faktorer som mättes var bland annat kondition, kärlstelhet,
blodtryck, blodfetter, HAQ (en enkät som mäter aktivitetsförmåga), DAS 28 (mäter sjukdomsaktiviteten) och BMI.
Träningsgruppen förbättrade sin kondition, sänkte blodtrycket och minskade ömheten i lederna. Diastoliskt blodtryck
(när hjärtat utvidgas) förbättrades mer i träningsgruppen än i
kontrollgruppen. Forskarna kunde inte se någon nedbrytande
effekt av träningen.
– Om det hade varit en medicinsk behandling som sänkt blodtrycket
lika mycket som i vår studie så hade det ansetts bra. Vi är därför
nöjda med utfallet. Det har också varit roligt att se att deltagarna
som inte trodde att de skulle klara av att cykla faktiskt har gjort det.
Det har stärkt deras tilltro till sig själva, säger Lars Ångström.
Text Jenny Sunding
Foto Jenny Sunding
23
Sjukdomsförbättring
med fysisk aktivitet
Inom Combine finns tre forskningsprojekt om fysisk träning och
dess påverkan på trötthet och smärta hos patienter med RA.
Fysisk aktivitet minskar risken för sjukdomar såsom övervikt,
diabetes, högt blodtryck och hjärt-kärlsjuklighet. En stillasittande livsstil ökar istället risken, som dessutom är ytterligare
förhöjd vid flera av de reumatiska sjukdomarna. Personer med
reumatiska sjukdomar har därför mycket att vinna på att vara
fysiskt aktiva. Det var dock inte länge sedan reumatiker blev
ordinerade vila eftersom träning med inflammation i kroppen
ansågs skadligt. En pionjär på området är professor Christina
Opava vid Karolinska Institutet som disputerade 1993 på en
avhandling om fysisk träning vid ledgångsreumatism reumatoid artrit, (RA). Christina Opavas forskning bidrar starkt till
kunskapen om att patienternas tillstånd förbättras vid fysisk
aktivitet utan att sjukdomen förvärras.
Foto Ulf Sirborn
Forskning med bred spännvidd
Inom ramarna för Combine ryms tre forskningsprojekt om
fysisk träning som leds av Christina Opava. Huvudsyftet är att
undersöka vilka effekter fysisk träning har på trötthet och
smärta hos patienter med RA. Forskningen sträcker sig från
biologiska studier i labbet till studier av beteendeförändring
hos patienter som tidigare varit fysiskt inaktiva. Ett exempel på
det förstnämnda är HIT som står för High Intensity Strength
Training. Där jämför forskarna hur kvinnor med eller utan RA,
efter klimakteriet påverkas av högintensiv styrketräning,
jämfört med åldersmatchade kvinnor utan RA som har
styrketränat med samma program. Framför allt studeras hur
smärtreglering och inflammation i hela kroppssystemet och i
muskulaturen påverkas av träning. På andra sidan spektret
finns PInn-projektet, med utveckling och utvärdering av en
webbtjänst som ska vara en mötesplats där personer med RA
kan få hjälp och stöd att komma igång med fysisk aktivitet.
Combine är en stadig grund
Det största projektet är PARA 2010 som är en förkortning för
Physical Activity in Rheumatoid Arthritis, det vill säga fysisk
aktivitet vid RA. Föregångaren PARA blev världsunik med sitt
stora patientmaterial och omfattande datainsamling. Syftet
med PARA 2010 är att utveckla och utvärdera ett tvåårigt
24
Professor och sjukgymnast Christina Opava är verksam vid
Karolinska Institutet. När hon inte jobbar är inredning, design och
mode, musik och dans, film och skönlitteratur hennes intressen.
Christina är gift och har två vuxna söner samt fyra bonusbarn.
program för att stödja reumatiker att vara fysiskt aktiva.
– Det blir spännande att se vilka patienter det har fungerat
bäst för, beroende på individuella förutsättningar och hur de
medverkat i cirkelträning, vardagsmotion och stödgruppsträffar, säger Christina Opava.
En parallell studie undersöker hur sjukgymnasterna som
specialtränats i att stödja deltagarnas fysiska aktivitet använder
sina nya kunskaper. Denna studie är ett viktigt tillskott till den
implementeringsforskning som nu efterlyses från allt fler håll.
Stödet från Combine har betytt mycket för Christina Opava
och hennes team. Som vårdforskare är det viktigt att ha en
långsiktig grund att stå på.
– Det är första gången vi har kunnat skapa en infrastruktur
med kliniker och anställda utan att tvingas till snabba korta
lösningar hela tiden, säger Christina Opava.
Text Jenny Sunding
Eget ansvar för bättre hälsa
Hösten 2010 gick startskottet för PARA 2010-studien som engagerar sex
reumatologenheter och sammanlagt 244 RA-patienter runt om i Sverige.
Målet är att på lång sikt utvärdera effekten av hälsofrämjande fysisk aktivitet.
Hälsofrämjande fysisk aktivitet
Birgitta Nordgren är sjukgymnast, universitetsadjunkt och doktorand.
En stor del av sin fritid ägnar hon åt engagemang i Friskis och Svettis
där hon leder olika träningsformer. Birgitta uppskattar att vara ute i
naturen och att resa. Hon är gift och har fyra barn.
– Från början nådde långt ifrån alla målet men nu är många
där eller näst intill, säger Ingrid.
Ingrid ansvarar för gruppträffarna i Östersund. Hennes
grupp består av fyra män och sju kvinnor som två gånger i
veckan tränar på Itrim (ett konditions- och ett styrkepass).
Resten av den fysiska aktiviteten sköter de själva.
Varje söndag skickas två sms till deltagarna där de får svara
på hur många cirkelträningspass på gym de har genomfört
samt hur många dagar de har ägnat sig åt 30 minuters pulshöjande vardagsmotion. På Ingrids gruppträffar går de sedan mer
detaljerat igenom hur den fysiska aktiviteten har gått sedan
förra träffen. Med hjälp av en fysisk aktivitetsdagbok håller
deltagarna koll på sin utveckling, där kan de också planera för
kommande veckor. En viktig punkt är att sätta mål som är
specifika, mätbara, accepterade, realistiska och tidsbaserade
(SMART-modellen).
s
s
s
Syftet är att ta reda på den långsiktiga effekten av hälsofrämjande fysisk aktivitet för personer med RA. Birgitta, Ingrid och
de andra sjukgymnasterna har specialtränat för olika uppgifter
inom projektet, hålla i gruppträffar varannan vecka, göra
mätningarna före, vid halvtid och i slutet av studien, samt
inledningsvis instruera hur träningen bedrivs på gym (som
deltagarna själva betalar för). Målet är att deltagarna ska nå
upp till den fysiska aktivitetsnivå som anses hälsofrämjande.
Det innebär antingen 30 minuters måttligt ansträngande fysisk
aktivitet fem dagar i veckan eller 20 minuters intensiv träning
tre gånger per vecka samt två styrketräningspass i veckan för
kroppens stora muskelgrupper.
Foto Jenny Sunding
Våren 2011var det dags för sjukgymnaster på sex reumatologenheter i Sverige att ta emot sina deltagare i PARA 2010-studien för en första gruppträff. Birgitta Nordgren på Karolinska
Institutet i Stockholm och Ingrid Larsson på reumatologen i
Östersund är två av dem. Studien är en del av projektet PARA
2010 (Physical Activity in Rheumatoid Arthritis) som ingår i
Combine.
Under hösten 2010 gick det ut en förfrågan till patienter i
Svenska Reumatologiregister om att hitta personer som var
intresserade av att bli mer fysiskt aktiva.
– Deltagarna skulle ha haft RA i minst ett år, vara i åldern
18-75 år, inte lida av svårare aktivitetsbegränsningar samt vara
motiverade att lägga tid och pengar på att vara med i studien,
berättar Birgitta.
Nästan 300 personer visade intresse, 244 kom till första
mätningen i början av 2011. De fysiska testerna mätte kondition (Åstrands cykeltest), muskelfunktion vid uppresningar
från sittande (Timed stands test), samt hand- och generell
armstyrka (Grippit test). Sedan tillkom en rad enkätfrågor om
bland annat familjesituation, inkomst och boende, upplevelse
av smärta och trötthet, om smärtan kan upplevas påverkas
negativt vid fysisk aktivitet, tilltron till att vara fysiskt aktiv i
olika situationer och graden av stöd för fysisk aktivitet från
närstående.
25
Eget ansvar främjar hälsan
Foto Leif Magnusson
Ingrid Larsson är sjukgymnast med specialistkompetens inom reumatologi vid reumatologenheten i Östersund. Hon tycker att den största
kicken med PARA 2010 är att se hur deltagarna tar åt sig och delar
med sig av sin nya kunskap.
Ingrid är sambo och har en dotter. Ledig tid spenderar hon i naturen med skidåkning, fjällvandring och skogspromenader med familjens två hundar.
– Mycket handlar om beteendeförändring och att analysera
hinder som deltagarna ställs inför. Det kan vara trötthet,
smärta eller för lite tid, säger Ingrid.
Gruppens kraft viktigast
Den sista gruppträffen innan halvtid har precis genomförts.
När studien nu går in på sitt andra år är det dags för deltagarna
att ta eget ansvar. Gruppträffarna kommer inte längre att ske
under ledning av en sjukgymnast utan deltagarna måste själva
planera in och se till att dessa blir av. Rekommendationen är en
gång i månaden, något som Ingrid är säker på kommer att
fungera utmärkt i hennes grupp.
– Mina deltagare är rörande eniga om att gruppen har betytt
allra mest för resultaten. För dem har möjligheten att dela
erfarenheter, bolla idéer, peppa och stötta varandra varit
viktigare än coachning, träningsdagbok och sms-påminnelser,
säger Ingrid.
26
Generell självskattad hälsa är studiens viktigaste utfallsmått.
Forskarna vill också veta om träningen har höjt deltagarnas
fysiska förmåga, hur den har påverkat kondition, styrka,
smärta, och trötthet. RA-patienter har en ökad risk för
hjärt-kärlsjukdomar jämfört med friska individer. En annan
viktig del av studien är därför att ta reda på hur hjärt-kärlsjuklighet påverkas av fysisk aktivitet på lång sikt. Detta kommer
att följas upp även efter studiens slut vid två år.
Två styrkor med studien är det långsiktiga upplägget och att
deltagarna själva ansvarar, speciellt under andra året, för att
träningen blir en hållbar vardagsrutin.
– Deltagarna som lyckas vara fysiskt aktiva de två åren som
studien pågår har större chans att fortsätta även i framtiden.
Chansen ökar ännu mer när de får ta mycket eget ansvar, säger
Birgitta.
Deltagarna var redan från början motiverade till att börja
träna. Utmaningen i kommande studier blir att fånga dem som
inte har samma motivation men som självklart är i samma
behov av rörelse.
– För många deltagare har det varit oerhört viktigt att inse
att det inte är farligt att vara fysiskt aktiv trots att man har RA.
Speciellt de som har varit sjuka länge är väldigt präglade på
synsättet att om man är sjuk så ska man vara stilla, säger
Birgitta.
Nytt sätt att arbeta
Ingrid Larsson ser hur hennes roll under de sammanlagt 20
gruppträffarna har förändrats från att hon själv styrde mötenas
gång till att hon numera mer eller mindre lutar sig tillbaka
medan deltagarna coachar varandra.
– Jag och mina kollegor har börjat fundera över hur vi ska
kunna använda denna gruppkraft på andra sätt i vår verksamhet. Det är så lätt att hamna i det traditionella tänket där
sjukgymnasten ger alla svar, säger Ingrid.
Birgitta fyller i.
– Den här typen av självhjälpsmodeller kan säkert användas
på andra patientgrupper och andra ställen i samhället och i
vården. Fysisk aktivitet på recept är bra men de ges under en
begränsad period, runt tre månader. Arbetet måste göras mer
långsiktigt.
Trots att det ännu inte finns några data på hur deltagarna
har utvecklats under det första året, så talar mycket för positiva
resultat.
– Mina deltagare känner sig mycket piggare, starkare, har
bättre kondition och mindre ont. De talar vitt och brett om alla
sina hälsovinster, säger Ingrid.
Text Jenny Sunding
Motivationen i topp
tack vare gruppen
Ann-Kristin Österberg från Östersund tvekade inte när hon fick förfrågan om
att delta i en studie för personer som var intresserade av att bli mer fysiskt
aktiva. Nu är hon en av många nöjda deltagare i PARA 2010-studien.
Några varv i rondellen
När studien startade för ett år sedan satte Ann-Kristin målet
att träna fem dagar i veckan. Det har hon hållit. Hennes
fördomar mot Itrim, där träningen bedrivs, försvann dessutom
snabbt.
– Jag trodde bara att det var ”tanter” som tränade där och
att det inte var ”riktig träning”, men så var det verkligen inte.
I dag tränar Ann-Kristin två av veckans pass på Itrim, med
fokus på styrkeövningarna. De återstående tre passen gör hon
hemma, det kan vara raska promenader eller längdskidåkning.
– I början fick vi låna pulsklockor för att lära oss vilken
intensitet vi ska hålla under konditionspassen. Det är inget
söndagstempo direkt, skrattar hon.
Ann-Kristin har en stark grundvilja till att vara fysiskt aktiv
men på frågan om hur hon har kunnat hålla motivationen
uppe hela året är svaret givet. Det är gruppens förtjänst!
– Vi ser på det som ett gemensamt racinglopp där vi stödjer
varandra. Om någon får ont i till exempel ett knä så kan hon
eller han ”ta några varv i rondellen” för att sedan komma ut på
banan igen. Om besvären är allvarliga så stannar man en stund
i depån, men vi ska alltid jobba med tanken att komma tillbaka
ut i loppet igen.
Foto Privat
Ann-Kristin Österberg har alltid varit aktiv men efter att ha
fått diagnosen ledgångsreumatism 2003 har hon periodvis haft
svårt att hålla igång.
– Att springa fungerar inte och tillfälliga problem med
vänsterarmen hindrar mig från vissa övningar. Men då finns
det alltid något annat jag kan göra.
Ann-Kristins positiva inställning till fysisk aktivitet har
förstärkts i och med deltagandet i PARA 2010-studien. Ett av
studiens viktigaste budskap är hon snabb att skriva under på.
– Det är inte farligt om det gör ont. Du kan ta en smärtstillande
tablett innan träningen och om det är något som inte fungerar
så gör du något annat istället, säger Ann-Kristin bestämt.
Det finns också många bra hjälpmedel, Ann-Kristin
använder själv knä- och handledsskydd som stöd.
Ann-Kristin Österberg är 59 år och bor i Östersund. Hon jobbar som
nattdistriktssköterska och vårdlärare. På fritiden gillar Ann-Kristin
att läsa, laga mat, gå på gym och skidåkning i såväl spår som på fjäll
och i backe. Naturen är hennes kraftkälla. Familjen består av man, tre
barn, ett barnbarn och vorstehtiken Dina.
Fördelar med att var aktiv
Ann-Kristin riktar också beröm till gruppens coach Ingrid
Larsson.
– Ingrid har varit väldigt lyhörd och alltid fokuserat på det
positiva.
En annan styrka är att studien pågår under en längre tid.
– Beteenden förändras inte över en natt. Repetition är
definitivt inlärningens moder.
Ann-Kristin känner sig starkare och uthålligare av att träna.
Hon ser därför positivt på att även kroniskt sjuka numera
rekommenderas fysisk aktivitet och inte bara vila, sprutor och
mediciner.
– Fördelarna med att vara fysiskt aktiv är lika stora för mig
som för den som inte har en reumatisk sjukdom.
Under vinterns helger blir det efterlängtad längdskidåkning
i familjens stuga några mil utanför Östersund.
– När jag varit bortrest måste jag pussla lite extra för att
hinna med alla pass på gymmet, avslutar Ann-Kristin glatt.
Text Jenny Sunding
27
Sjukgymnasternas
nya roll
Målet med PARA 2010-studien är att på lång sikt utvärdera effekten
av hälsofrämjande fysisk aktivitet hos patienter med RA. En annan del
av studien är att utvärdera själva upplägget och sjukgymnasternas roll
som coacher.
Sjukgymnasternas fokus i PARA 2010-studien är att coacha
sina deltagare till att nå den nivå av fysisk aktivitet som anses
hälsofrämjande. Men för att bli en bra coach krävs utbildning,
något som sjukgymnast Ingrid Demmelmaier vid Karolinska
Institutet står för. Ingrids roll i studien är att utbilda sjukgymnasterna till coacher för gruppträffarna. Under studiens första
år har hon sedan utvärderat upplägget och coachernas arbete.
Färdighetsträning viktig del
Coachutbildningen hölls i sammanlagt sex dagar, fyra dagar
innan studiens start och två uppföljningsdagar när studien väl
kommit igång. Ingrid Demmelmaier har haft regelbunden
kontakt med sjukgymnasterna ute i landet under det första
året.
– Jag har själv varit på många kurser där mängder av
information ska tas in under en väldigt kort period. Om inte
kunskapen omsätts i praktik på en gång är risken stor att man
glömmer det mesta. Vi ville inte bara släppa i väg coacherna
utan istället se till att kunskapen tillämpas genom regelbundna
uppföljningar, säger Ingrid.
Under utbildningen blandades teori om vad som är viktigt
att tänka på vid fysisk aktivitet för personer med RA med
praktik och färdighetsträning i form av bland annat rollspel.
– I rollspelen har coacherna utgått från och jobbat kring
situationer som de kan komma att stöta på i sitt arbete.
Att våga kliva tillbaka
Två gånger under första året, en gång i början och en gång i
slutet, har Ingrid Demmelmaier besökt varje grupp och dess
coach. Hon har filmat träffarna för att kunna välja ut exempel
på situationer som coacherna har hanterat bra. Filmklippen
har hon sedan lagt upp på ett intranät för sjukgymnasterna,
som modellinlärning för de andra sjukgymnasterna.
– Jag brukar fråga coacherna om det är något speciellt de
28
vill att jag kollar på när jag är där. Jag vill fokusera på vad varje
enskild coach tycker sig behöva.
Modellinlärning, positiv feedback kombinerat med
diskussioner kring vad som kan göras annorlunda har visat sig
vara ett effektivt upplägg.
– Många är lite nervösa innan jag filmar men säger efteråt
att det var nyttigt och lärorikt. Coacherna har fått tackla många
utmaningar under året så deras arbete är beundransvärt.
En stor utmaning för många sjukgymnaster är att inte alltid
finnas till hands med svar utan att ge gruppdeltagarna
utrymme att själva hjälpa varandra med sina erfarenheter.
– Så här i efterhand kan vi se hur viktigt det är att låta
deltagarna lära känna varandra ordentligt under de första
träffarna. Coachen vinner i längden mycket på att ha lite is i
magen genom att ge mer tid för deltagarpresentationer istället
för att köra igång direkt med mycket information och teori.
Det gör gruppen ännu mer sammansvetsad, säger Ingrid.
Modell för framtiden
Ingrid Demmelmaier är nöjd med studiens första år, men hon
ser utvecklingsmöjligheter.
– Återkopplingen på plats är väldigt värdefull. Vi skulle
kunna ge ännu mer feedback med fler besök ute i landet, men
att åka runt kräver självklart mer tid och pengar.
Utvärderingen av studiens upplägg är också viktig för att se
hur det här arbetssättet kan användas i framtiden.
– Jag kan tänka mig självhjälpsgrupper, även inom andra
delar av vården. Eget ansvar och gruppens kraft är viktiga
faktorer för att patienten på lång sikt ska fortsätta att vara
fysiskt aktiv. Deltagarna sitter inne med många erfarenheter,
tips och peppande ord som är värdefulla för de andra att ta del
av, säger Ingrid.
Text Jenny Sunding
Foto John Severinson
Viktigt med stark tilltro
Att tro på sin egen förmåga att vara fysiskt aktiv är viktigare än
sjukdomsrelaterade hinder för nivån av fysisk aktivitet hos patienter,
enligt en delstudie i PARA 2010.
Foto Catarina Olsson
För personer med kronisk sjukdom kan kroppsliga besvär
kopplade till sjukdomen ibland sätta käppar i hjulet för ett
aktivt liv, men det finns även andra faktorer som spelar in.
Dessa kan vara sociodemografiska fakta såsom ålder, kön, och
boende, men också psykosociala faktorer som tilltro till den
egna förmågan att vara aktiv och graden av socialt stöd för
fysisk aktivitet. Ingrid Demmelmaier vid Karolinska Institutet
är en av forskarna som jobbar med att samla in och analysera
data från runt 3 000 patienter ingående i Svenska
Reumatologiregister. Informationen ligger till grund för en
delstudie i PARA 2010 (Physical Activity in Rheumatoid
Arthritis).
– Vi tittar på hur sjukdomsrelaterade, sociodemografiska
samt psykosociala faktorer är kopplade till hur mycket
vardagsmotion och fysisk träning som personerna ägnar sig åt,
säger Ingrid Demmelmaier.
De preliminära resultaten visar att psykosociala faktorer,
och alltså inte de sjukdomsrelaterade, spelar störst roll.
Ingrid Demmelmaier är sjukgymnast och filosofie doktor vid
Karolinska Institutet. På våren längtar hon efter att golfperioden ska
börja men springer gör hon året runt, med eller utan broddar. När
hon inte är ute och sportar läser hon gärna en skönlitterär bok. Ingrid
är gift och har två tonårspojkar.
– Vare sig personens sjukdom är svår eller inte så ser vi att
tron på den egna förmågan att vara fysiskt aktiv har starkare
samband med utövande av fysisk aktivitet än hinder direkt
kopplade till sjukdomen, till exempel smärta och ADL
(vardagsaktiviteter), säger Ingrid Demmelmaier.
Text Jenny Sunding
29
En mötesplats för och av patienter
I ett av forskningsprojektet PInns delstudier får patienterna själva vara
med och påverka utformningen av en webbtjänst om fysisk aktivitet.
Patientmedverkan är en central del inom Combine. Ett tydligt
exempel på samarbetet mellan forskare och patienter är
projektet PInn som står för Patientens Innovationssystem.
PInn består av fyra delar där tre är webbaserade tjänster och
den fjärde är utvärderingen av själva projektet.
Syftet med en av dessa webbtjänster är att skapa en mötesplats på nätet där personer med RA kan få hjälp och stöd att
komma igång med fysisk aktivitet.
– Det finns många träningssajter men ingen som riktar sig
direkt till personer med ledgångsreumatism (reumatoid artrit,
RA), säger sjukgymnast Pernilla Åsenlöf som jobbar med
projektet.
olika stadier av sina sjukdomar samt med varierande
datorvana.
– Tillsammans har patienterna och forskare diskuterat vad
tjänsten bör erbjuda. Allt från träningsprogram, dagböcker och
forum till ny forskning om träning för reumatiker och andra
hjälpmedel, säger Pernilla.
Under diskussionerna har forskarna tydligt sett att det inte
finns ett standardiserat sätt för hur dessa patienter vill träna.
– En del vill träna tillsammans med andra patienter på
klinik medan andra vill gå till vanliga gym. Det är viktigt att vi
är lyhörda för individuella lösningar, säger Pernilla.
Patienterna väljer innehåll
Utvecklingen fortsätter hösten 2012 när doktorand Åsa
Revenäs (som arbetar med denna del av projektet) är tillbaka
från sin mammaledighet. Då ska forskare, ämnesexperter, itoch designkonsulter samt patienter träffas i ett så kallat
learning lab vid Uppsala universitet. Där kommer de att ta
fram en prototyp. Steget därefter är att sätta tjänsten i bruk.
Hundra nya personer kommer att få testa tjänsten. Efter ett år
jämförs deras hälso- och träningsstatus med en kontrollgrupp
från Svenska Reumatologiregistret som inte har varit med och
testat.
– Vi hoppas att många kommer att få effektiv och snabb
hjälp för fysisk aktivitet vid datorn istället för att behöva
kontakta sjukvården. På lång sikt kan det frigöra vårdutrymme
för dem som inte klarar sig på egen hand.
För att veta hur tjänsten sedan ska lanseras på bästa sätt vill
forskarna veta vilka som använder den, vilka delar som är
populära samt om den gör skillnad.
– Beteendeförändring är en stor utmaning. Vi hoppas att en
webbaserad mötesplats ska öka möjligheterna för personer
med RA att komma igång och behålla ett fysiskt aktivt liv, säger
Pernilla.
Tanken är också att en modifierad variant av mötesplatsen
på sikt ska kunna tas över av Reumatikerförbundet och
utvidgas till flera diagnoser.
Kreativt arbete i labbet
Projektet är unikt i det avseendet att patienterna själva är med i
utformningen av innehållet. Pernilla Åsenlöf beskriver det som
en trestegsraket där första delen är utvecklingsfasen.
Forskarteamet har tagit hjälp av sex fokusgrupper med
sammanlagt 26 patienter från reumatologenheter i Stockholm,
Bollnäs och Västerås. För att täcka in en så bred målgrupp som
möjligt består grupperna av män och kvinnor i olika åldrar, i
Foto Jenny Sunding
Docent och sjukgymnast Pernilla Åsenlöf bedriver sin forskning vid
Uppsala universitet. Hon har två tonårssöner Axel och August.
Hennes man Bengt är valthornist i Sveriges Radios Symfoniorkester i
Stockholm. Själv är Pernilla körsångare sedan barnsben. Hon gillar
också att spela golf.
30
Text Jenny Sunding
Minskad inflammation med träning
I dag rekommenderas såväl friska som sjuka personer att vara fysiskt aktiva. Men hur
påverkas egentligen musklerna hos patienter med kroniskt inflammatoriska sjukdomar
av träning? Den frågan ställer sig professor Ingrid Lundberg och hennes forskarteam.
Förekomsten av inflammationsceller i musklerna är ett typiskt
tecken på den reumatiska muskelsjukdomen myosit. Professor
Ingrid Lundberg vid Karolinska Institutet har forskat på myosit
sedan 1992. Då, för 20 år sedan, avråddes myositpatienter från
fysisk aktivitet eftersom det ansågs farligt att träna med
inflammation i musklerna. Men Ingrid började snabbt
intressera sig för träning och varför man egentligen rekommenderade vila.
– Jag träffade en patient som trots rekommendationen hade
tränat med sina döttrar som var elitsimmerskor. Han blev
återställd. Likadant var det med en ung hockeyspelare. Hans
sjukdom blev mycket bättre av att han fortsatte vara aktiv, säger
professor Ingrid Lundberg.
Träning förvärrar inte inflammationen
Lägre östrogeneffekt ger svagare muskler
Professor och reumatologläkare Ingrid Lundberg tycker om konst,
musik, resor och att spendera tid i familjens sommarhus i skärgården.
Ingrid är gift och har två barn, tre bonusbarn och tillsammans tre
barnbarn.
förändringar i musklerna. Studien har genomförts på 21
kvinnor i klimakteriet (postmenopausala). Gruppen består av
tolv RA-patienter där fem har tränat och sju har ingått i en
kontrollgrupp, samt en grupp med nio friska individer som har
tränat. De två träningsgrupperna har under tolv veckor tränat
tre pass i veckan, ett hemma och två under ledning på klinik.
Varje träningspass bestod av styrkeövningar för sammanlagt
åtta muskelgrupper på en intensitet av 70-80 procent av det
maximala. Före och efter dessa tolv veckor har blodprover och
muskelbiopsier tagits från lårens framsida från samtliga
deltagare.
Deltagarna är postmenopausala eftersom forskarna bland
annat är intresserade av hur det kvinnliga könshormonet
östrogen påverkas av träningen.
s
s
s
Den första studien undersöker hur högintensiv styrketräning
påverkar graden av inflammation och andra molekylära
Foto Greta Thorén
Bakgrunden till varför man inte skulle träna med myosit visade
sig komma från studier på maratonlöpare. Direkt efter
genomfört maratonlopp syntes skador på löparnas muskler,
och inflammationer som en konsekvens av skadorna.
Slutsatsen blev att träning ger inflammation.
– I dag har vi bevisat att det är tvärtom.
Efter ett träningspass läcker muskelenzymen kreatinkinas
(CK) ut i blodet. Det påverkar muskelfibermembranen, något
som uppfattas som en skada. Men redan dagen efter har
nivåerna sänkts igen utan någon förvärrad inflammation.
– Nu vill vi veta om träning till och med kan minska
inflammationen.
Att undvika fysisk aktivitet har varit den stående rekommendationen för inte bara myositpatienter utan för alla
personer med reumatiska sjukdomar. I dag vet forskarna
bättre. Ingrid Lundberg medverkar i två träningsrelaterade
studier för Combine. Hon undersöker i nära samarbete med
professor och sjukgymnast Christina Opava hur generell
inflammation och muskelinflammationen hos RA-patienter
påverkas av träning.
31
– Det finns experimentella data som visar att östrogenet hos
RA-patienter har ett lägre uttryck i musklerna än hos friska
individer, vilket skulle kunna bidra till muskelsvaghet. Det ska
vi undersöka närmare när vi nu börjar analysera biopsierna.
Mer muskler och mindre fett
Ingrid Lundberg och hennes forskarkollegor ingår också i
PARA 2010-projektet.
Teamet studerar återigen molekylära förändringar i
musklerna. De mäter också sammansättningen av muskler och
fett med en så kallad DEXA-maskin.
– Vi undrar om deltagarnas kroppssammansättningar har
påverkats gynnsamt efter regelbunden träning, med mer
muskler och mindre fett.
I denna studie undersöks patienterna före och efter ett samt
två års fysisk aktivitet på hälsofrämjande nivå. Nitton PARA
2010-deltagare ingick i de första provtagningarna i Stockholm
och Sunderbyn, efter ett år var tolv patienter fortfarande med i
studien. Ingrid Lundberg och hennes team samarbetar med en
grupp vid Sunderbyns sjukhus i Boden, där docent Christer
Malm är ansvarig för provtagningarna.
Studien har precis nått halvtid, om ett år kommer forskarna
att samla in ytterligare biopsier. Först då kommer analyserna
att göras eftersom alla muskelbitar studeras samtidigt.
Träning ger ökad livskvalitet
Det är många patienter med kroniskt reumatiska sjukdomar
som förlorar muskelmassa och muskelkraft. Den muskelmassa
som försvinner när patienten är inaktiv kommer inte tillbaka
av sig själv utan måste byggas upp igen med träning.
– Vi har dessutom sett att det är mer kraft än massa som
försvinner hos patienter med sjukdomar såsom RA.
Inflammationen har en negativ inverkan på musklerna.
Tillsammans med sitt team vill Ingrid Lundberg därför studera
vad det är i musklerna som gör att den befintliga muskelmassan försvagas.
– Patienternas dagliga liv påverkas negativt av dålig
kondition och styrka. Mediciner är bra men de kan inte göra
hela jobbet. Vi tror att träning kan förändra mångas liv till det
positiva, säger Ingrid Lundberg.
Text Jenny Sunding
Träning på hälsofrämjande nivå innebär 30 minuters måttligt
ansträngande fysisk aktivitet fem dagar i veckan eller 20 minuters
rejält ansträngande fysisk aktivitet vid tre tillfällen i veckan. Till detta
tillkommer två styrketräningspass för hela kroppen.
Fysisk aktivitet kan lindra smärta
Hur smärta påverkas av fysisk aktivitet
hos patienter med ledgångsreumatism
(reumatoid artrit, RA) är en av frågeställningarna i överläkare och docent
Eva Koseks forskning för Combine.
32
Foto Jenny Sunding
s
s
s
Om vi till exempel får ett slag på armen aktiveras smärtreceptorer i hud och muskler, dessa skickar signaler längs specialiserade smärtnerver till ryggmärgen. I ryggmärgen kopplas
signalerna om till nya nervbanor. Signalerna kan både
förstärkas och försvagas under omkopplingen.
Smärtsignalerna bearbetas sedan i hjärnans olika delar och en
smärtupplevelse i armen uppstår. Denna typ av smärta kallas
för vävnadsskadesmärta, som uppkommer när någon vävnad i
kroppen skadas eller håller på att skadas.
Träning ger smärtlindring
Trycket ökar
Förutom utsöndringen av smärthämmande ämnen, såsom
endorfiner, vet forskarna i dagsläget väldigt lite om vilka
mekanismer som ger smärtlindring vid fysisk aktivitet. Studien
som Eva Kosek och hennes kollegor just nu genomför jämför
smärtupplevelse hos 60 patienter ur PARA 2010-studien före
och efter ett års regelbunden fysisk aktivitet på hälsofrämjande
nivå. Med hälsofrämjande menas antingen 30 minuters
måttligt ansträngande fysisk aktivitet fem dagar i veckan eller
20 minuters rejält ansträngande fysisk aktivitet vid tre tillfällen
i veckan. Till detta tillkommer två styrketräningspass.
Mätningarna av smärtkänslighet görs med hjälp av en så
kallad tryckalgometer som placeras på sex punkter på kroppen, vänster och höger skuldra, armbåge och på rumpan. Med
hjälp av en tryckknapp får sedan patienten signalera när
trycket gör minsta lilla ont eller när det gör så ont att de skulle
skatta smärtan som 4 respektive 7 på en skala där 10 är värsta
tänkbara smärta. Dessutom undersöks hur statiskt muskelarbete påverkar smärtkänsligheten för tryck. Patienterna får först
mäta hur starka de är i en lårmuskel genom att pressa underbenet mot ett fast motstånd. Därefter beräknas det motstånd som
krävs för att patienten ska utnyttja 30 procent av sin maximala
muskelstyrka. Patienterna får sedan trycka med denna kraft
under längre tid (maximalt 5 minuter). Smärttrösklar för tryck
undersöks före, under och efter muskelarbetet för att se hur
Foto Yvonne Enman
Nervsystemet har egna smärthämmande system som aktiveras
vid till exempel träning, smärta och stress.
– Ett exempel är soldaten som blir skjuten i benet men som
klarar av att springa för att sätta sig själv i säkerhet. Det är en
viktig överlevnadsmekanism, säger Eva Kosek.
Hos många patienter med långvarig inflammatorisk smärta
fungerar dock inte de smärthämmande systemen som de ska.
Vid en inflammation tar de smärtförstärkande mekanismerna
överhanden, det utsöndras ämnen som sänker kroppens
smärttrösklar och ökar smärtan. Dessa personer har en högre
smärtkänslighet än friska individer. Det som normalt inte gör
ont ger upphov till smärta och det som i vanliga fall gör lite ont
gör istället väldigt ont.
– Forskarna är överens om att fysisk aktivitet kan vara
smärtlindrande och välgörande men det är viktigt att den
anpassas för individer vars smärthämmande system inte
fungerar.
Eva Kosek är överläkare på Stockholm Spine Center och docent vid
Institutionen för Klinisk Neurovetenskap på Karolinska Institutet. På
fritiden gillar Eva att rida, åka skidor, vandring, resor, trädgårdsarbete och att läsa en god bok. Hon är gift och har två vuxna barn.
fysisk aktivitet påverkar smärtkänsligheten i den arbetande
muskeln och i en vilande muskel i armen.
En viktig grund
Mätningarna har precis genomförts och ännu finns inga
resultat.
– Men jag tror att vi kommer att se att regelbunden träning
kan leda till minskad smärtkänslighet. Den procentuella
minskningen kommer troligen att vara högre hos friska
individer än hos patienterna som inte har lika effektiva
smärthämmande system.
Eva Koseks smärtforskning lägger en viktig grund för
fortsatta studier om smärtlindringens bakomliggande mekanismer samt hur vi ska kunna skräddarsy träning för
individen.
– I dag finns generella riktlinjer för fysisk träning men för
att patienter med olika typer av långvarig smärta ska kunna ta
del av fördelarna med att vara aktiv måste träningen anpassas
efter deras behov.
Text Jenny Sunding
33
Introduktion till avsnitt om
morgondagens behandling
Inflammation
Ospecifika tidiga symtom
Autoimmunitet
”Normal”
30
40
Gener
50
60
Tid och omgivning/livsstil
Dagens behandling
– bättre men inte tillräckligt bra
Kriteriedefinierad sjukdom
Kronisk
destruktion
Initiering av dagens
behandling
Resultat av dagens
behandling
30
40
Gener
50
Långvarig
behandling
60
Tid och omgivning
Morgondagens behandling
Kronisk
sjukdom
Dagens behandling
Mtx, TNF-blockad mm
Långvarig
behandling
Morgondagens
behandling
Reparation
Botad
Text Professor Lars Klareskog
30
Gener
34
Kronisk sjukdom
Diagnos
av läkaren
Diagnos
av patienten
Inflammation
Vi vet från den grundläggande forskningen om
immunreaktioner att det går att förstärka immunreaktioner mot de allra flesta bakterier, virus och andra
ämnen genom vaccination. Då förstärks en viss
immunreaktion, exempelvis mot poliovirus, men inte
andra immunreaktioner. Immunsystemet har samma
förmåga att försvaga en viss immunreaktion via andra
typer av vaccinationer. Att utveckla vaccin som
motverkar de immunreaktioner som orsakar reumatiska inflammationssjukdomar (och andra inflammationssjukdomar som multipel skleros, diabetes typ 1
med flera) är målet för mycket av den immunologiska
forskningen i världen. Genom Combine har vi i Sverige
fått nya möjligheter att utveckla forskningen speciellt
mot reumatiska inflammationssjukdomar.
I de djurexperimentella studier som görs inom
Combine vet vi nu att det är möjligt att vaccinera mot
artrit hos möss när vi har tillräckligt mycket kunskap
om vilka immunreaktioner som orsakar sjukdomen.
Det är denna kunskap om hur man vaccinerar som vi
nu vill överföra till människan. Vår förhoppning är att i
en vidareutveckling av Combine-programmet kunna
kombinera den kunskap som nu växer fram i de
kliniska och i de djurexperimentella studierna. Vi vill
kunna utveckla vaccin mot inflammationssjukdomar
med svensk forskning i ledningen.
De tre bilderna illustrerar den gradvisa utvecklingen
mot reumatisk sjukdom om den inte bromsas alls, med
dagens terapier, och med vår förhoppning om vad som
kan åstadkommas i framtiden med forskning, bland
annat om vaccination mot artrit.
Kliniska symtom och diagnosticerad sjukdom
Inflammation
Forskning för morgondagens patienter
– hur ska reumatiska
inflammationssjudomar
kunna botas
Utveckling av en autoimmun sjukdom
(som RA, SLE, myosit, Sjögren´s syndrom)
40
50
Tid och omgivning/livsstil
60
Kraftsamlar för att
tävla internationellt
Från Uppsala universitet koordineras Combines största
arbetspaket, Molekylära signalvägar och mekanismer.
Projekten spänner över många områden, betydelsen av
autoantikroppar vid inflammation, B-celler, tarmflora och
interferonsystem samt hur kognitalt hjärtblock uppstår.
Mannen som håller i trådarna är professor Lars Rönnblom.
– Våra projekt håller internationell toppklass, något som
finansieringen från Combine har bidragit till i högsta grad.
Högkvalitativ forskning kräver pengar, säger Lars.
Mer intresse för grundforskning
Lars Rönnblom ser många fördelar med Combine. Han är glad
över alla samarbeten som projektet har medfört. Combine har
också fått fler yngre forskare att intressera sig för preklinisk
forskning. Lars började sin forskarbana som immunolog.
Under åren har han märkt att allt färre medicinare ägnar sig åt
forskning om grundläggande sjukdomsmekanismer. Han tror
att det beror på en kombination av att det är jobbigt och
tidskrävande, ger sämre betalt jämfört med läkarlönen och att
meritvärdet länge har varit oklart.
– Det är därför väldigt positivt att vi inom Combine ser en
annan trend, säger Lars.
Först i världen
Lars fick upp ögonen för forskning redan andra året på Uppsalas
läkarlinje. Han skrev sin avhandling om de mekanismer och
celler som är inblandande i interferonsystemet. Han doktorerade 1983 och hans forskargrupp var senare först i världen med
att beskriva hur interferonbehandling som används vid olika
tumörsjukdomar kan leda till autoimmuna sjukdomar såsom
SLE.
Combine har gett forskarna chansen att öka den vetenskapliga
kvaliteten, något som bidragit till anslag även från andra håll.
Lars Rönnblom och hans professorskollega Ann-Christine
Foto Jenny Sunding
För att forskningen ska hålla hög internationell
klass måste universiteten jobba tillsammans
istället för mot varandra menar professor Lars
Rönnblom vid Uppsala universitet. Combines
samarbeten och ekonomiska stöttning är
således guld värda.
Professor och överläkare Lars Rönnblom beskriver sin karriär som
”inte så välplanerad men roligt arbete hela tiden”. Tyvärr tar det
administrativa jobbet lite för mycket tid, Lars vill vara i labbet så
mycket som möjligt. På fritiden är dock familjen viktigast. Lars och
frun Rose-Marie har varit ett par sedan 16 års ålder, tillsammans har
de tre barn.
Syvänen har nyligen fått ett anslag på 24 miljoner kronor från
Knut och Alice Wallenbergs stiftelse för att under fem år forska
om orsakerna till SLE.
Globala samarbeten
Lars koordinerar ett SLE-nätverk i Sverige som har flera
internationella samarbetspartners.
– För 15 år sedan kämpade alla universitet om att vara bäst i
Sverige. Nätverket såväl som Combine har gjort att vi numera
istället tävlar tillsammans mot de internationellt bästa.
Forskarna runt om i världen har även insett att om vi ska göra
riktigt bra grejer måste vi samarbeta på en global nivå.
Vetenskapsrådet gav 2008 ett treårigt anslag för att finansiera nätverkets resor och möten. Lars hoppas på nya anslag
från Combine och andra håll för att hålla nätverket vid liv.
– Med fortsatt stöd från Combine kan kvaliteten på vår
forskning höjas ytterligare, säger Lars.
Forskningen är givetvis också beroende av patientmedverkan.
– Sverige har en enorm konkurrensfördel gentemot till
exempel USA. Här är patienterna mer öppna för att lämna
prover för forskning. Det kan vi bland annat tacka patientorganisationerna för. De främjar bra relationer mellan patienter
och läkare. Combine bidrar också till den positiva synen på
forskning, säger Lars.
Text Jenny Sunding
35
Djupdykning i
cellulär immunologi
Docent Vivianne Malmström forskar på hur de vita blodkropparna bidrar till ledgångsreumatism (reumatoid artrit, RA).
Övergripande handlar det om att använda kunskap om
riskfaktorer för RA-sjukdom och de forskningsprover som
patienter donerar för att förstå hur immunförsvaret fungerar.
Varför får många patienter särskilda antikroppar i sitt blod?
Vilka antikroppar har störst betydelse för RA?
Från RF till CCP
Tidigare delades personer med RA in i två grupper, de med
antikroppar mot reumatoidfaktor, RF+, och de utan, RF–. Nu
har forskarna funnit ett nytt mått som säger mer och som är
känsligare. Det kallas CCP och även nu handlar det om de som
har antikroppar och de som inte har. Mest undersökt är den
grupp som har dessa antikroppar, vilka finns redan innan
personen utvecklat sjukdom. Risken att få aggressivare
sjukdom är dessutom större i denna grupp. Patienter med
CCP– har troligtvis mindre påverkan från arvsanlag.
Varför antikroppar mot CCP?
På makrofagens cellyta finns HLA-gener som presenterar
tiotusentals olika peptider. På T-cellen som är en vit blodkropp
finns en molekyl (receptor) som känner igen HLA, men bara i
kombination med en särskild peptid. När de möts aktiveras en
B-cell att börja producera antikroppar mot CCP, så kallade
ACPA.
– Den här signaleringen och den immunreaktion som sker
är viktig att komma åt. Om den går att avbryta kanske sjukdomen kan stoppas eller hindras att uppstå med hjälp av medicin
eller vaccination, säger Vivianne Malmström.
36
Foto Yvonne Enman
Två viktiga steg i Combines forskning är
kunskapen att ledvätskan från patienter med
ledgångsreumatism innehåller en stor mängd
B-celler som producerar antikroppar som kan
vara sjukdomsframkallande, och att forskarna
nu kan framställa sådana antikroppar genom
kloning och därmed förstå hur de medverkar
i sjukdomsutvecklingen.
Vivianne Malmström är docent och forskare inom cellulär immunologi, Karolinska Institutet, på Centrum för Molekylär Medicin
Stockholm. Hon är uppvuxen i Boden och det var hennes biologilärare som grundlade intresset för biologi. Det tillsammans med familjehistorien där inflammatoriska sjukdomar som diabetes och allergier,
blandades med nyfikenhet och vilja att göra skillnad i människors liv.
Steget var inte långt till att fångas av reumatologins komplexa bild.
Specialsydd medicin
Här kommer patienternas blod och ledvätska in i forskningen.
Vivianne och hennes forskningsteam tar emot blod och
ledvätska från patienter på Karolinska universitetssjukhuset.
Forskarna måste veta en massa sjukdomsdata för att kunna dra
slutsatser om immunreaktionen hos en viss patient. Det är
gentypning, provsvar, om sjukdomen är aktiv eller inte, vilken
medicin patienten tar, hur många år med diagnos och ålder.
– Vi ber om ledvätska från alla patienter som behöver
tappas och sen väljer vi ut de prover som är mest typiska för
sjukdomen till våra studier. Vi är beroende av registren som
talar om hur sjuk patienten är. För oss forskare och för
sjukvården är den här forskningen ledtråden till att finna
individanpassad medicin istället för massproducerad behandling som ska passa alla.
Klonade antikroppar
Ett nytt och viktigt fynd är att upp till 25 % av de antikroppsproducerande cellerna i ledvätskan från RA-patienter producerar de antikroppar mot egen vävnad (citrullinerade antigen)
som man tror bidrar till uppkomst av RA. För att förstå vilken
antikropp som är viktigast, eller om alla bidrar så räcker det
inte att undersöka blodserumprov. Istället har forskningstea-
met börjat tillverka antikroppar från enskilda celler för att få en
överblick över hur antikroppar bildas i lederna hos de olika
patienterna. Forskarna har lyckats klona patienternas antikroppar och på så sätt fått många exakta kopior.
– I muslaboratoriet studerar vi vilken antikropp som kan
förorsaka ledinflammation hos musen. Vi tror att antikropparna är direkt bidragande till sjukdomen men vi undersöker
också samspelet mellan andra vita blodkroppar, framför allt
mellan så kallade makrofager och T-celler. Det är samverkan
mellan dessa celler som bestämmer om de antikroppstillverkande cellerna (B-cellerna) senare ska aktiveras. Vi behöver
förstå båda dessa steg för att klura ut det bästa sättet att ställa
om immunförsvaret som en ny specifik behandling.
RA är prototypen
Tekniken att kunna identifiera de enskilda B-celler som
producerar antikroppar som kan orsaka sjukdom och sedan
klona dessa antikroppar är inte specifik för RA. Den kommer
att kunna användas för att studera också en rad andra diagnoser såsom SLE, Sjögrens syndrom, myositer och vaskuliter.
– Forskningen och tekniken öppnar upp för att hitta
likheter i hur de olika autoimmuna sjukdomarna fungerar,
avslutar Vivianne Malmström.
Text Yvonne Enman
Tänk på vaccinationer!
När vi blir vaccinerade mot polio får vi ett vaccin som ska känna igen
polioviruset och stärka kroppens försvar mot just det viruset. Samma
gäller för influensa. Vid de reumatiska sjukdomarna är förhållandet
det omvända; forskarna letar efter var och vad kroppens immunförsvar överproducerar så att sjukdomen hålls vid liv. Först därefter kan
ett vaccin eller en medicin framställas som hindrar överproduktionen
och därmed hindrar sjukdomen.
Det är viktigt för att läkarna ska kunna angripa precis den delen av
immunförsvaret som ger eller påverkar den reumatiska sjukdomen för
att slippa ge medicin som slår på hela immunförsvaret.
Förstoring av en antikropp som interagerar med en citrullinerad kollagenpeptid från brosk. Ungefär 40% av RA-patienter har antikroppar
mot just den här peptiden. Bilden visar hur antikroppen binder till
citrullinet (i rött) på kollagenet (i grått). Antikroppen kallas ACC4
och är gjord i mus där den har visats vara sjukdomsframkallande.
Bilden är baserad på strukturen i Protein Data Bank, 2W65.
@ 2012 Sabrina Haag.
Cykliskt citrullinerad peptid förkortas CCP.
CCP är en hel familj antikroppar mot olika peptider.
En peptid är ett protein med aminosyror.
Citrullinering är en process som förändrar aminosyran
arginin till citrullin.
ACPA är ett samlingsnamn för antikroppar mot CCP.
HLA är viktiga molekyler i immunförsvar som finns på
cellytan och aktiverar T-celler.
Makrofag är en glupsk storätarcell, en cell i immunförsvaret som
rensar upp efter andra och äter upp virus och bakterier som anfaller.
37
Hjärtinfarkt vid SLE
Många SLE-patienter drabbas av hjärtkärlsjukdomar. Vid Akademiska sjukhuset
i Uppsala pågår forskning om kopplingen
mellan SLE och risken att få bland annat
hjärtinfarkt.
Kraftfullt signalämne
Det kraftfulla signalämnet interferon-alfa påverkar också
kärlväggarna. I vanliga fall produceras interferon vid virusinfektioner för att hindra spridning av virus. Interferon ger
symtom som feber, trötthet och muskelvärk. Hos friska
individer avstannar produktionen när infektionen läkt och
symtomen går då över. Vid SLE finns istället ett kontinuerligt
påslag av interferonsystemet.
Hos friska individer tillverkar immunförsvaret antikroppar
när till exempel bakterier kommer in i kroppen. Vid SLE som
är en autoimmun sjukdom görs antikroppar istället mot den
egna kroppen, ofta mot ämnen i cellernas kärnor som till
exempel DNA. Tillsammans med små DNA-bitar från
cellkärnor bildar antikropparna så kallade immunkomplex.
Komplexen binder till vissa typer av blodceller som producerar
interferon.
– I labbet tar vi fram olika blodceller från patienter och
38
Foto Jenny Sunding
SLE är en systemisk reumatisk sjukdom som kan drabba flera
av kroppens organ däribland huden, njurarna, lederna, hjärnan
och blodets olika celler. Sjukdomen drabbar framför allt
kvinnor och går i skov. Modern behandling kan i dag få
kontroll över de akuta sjukdomssymtomen. På sikt drabbas
dock många personer med SLE av hjärt-kärlsjukdom, medelåldern för att få hjärtinfarkt är drygt 50 år. Det betyder att även
många betydligt yngre drabbas, något som är ovanligt hos
friska individer.
Läkare och doktorand Dag Leonard vid Akademiska
sjukhuset i Uppsala förklarar att den förhöjda risken för
hjärt-kärlsjukdom delvis beror på traditionella riskfaktorer.
Det kan vara blodfettsrubbningar, övervikt, högt blodtryck och
diabetes till följd av mycket kortisonbehandling. Förutom
dessa finns sjukdomsspecifika faktorer som till exempel
fosfolipidantikroppar som gör det lättare att få blodproppar.
Vidare påverkar inflammationen vid sjukdomen blodkärlens
väggar genom att skada det innersta lagret, endotelet, samt
genom att försämra reparationen av kärlväggarna.
Dag Leonard pluggade till läkare i Uppsala, flyttade till Sundsvall
men kom tillbaka till Akademiska sjukhuset för att jobba på reumatologen. Nu kombinerar han läkarjobbet med en doktorandtjänst.
Dag hoppas på att doktorera under 2013. På fritiden gillar han
segling och pumpaodling.
friska individer som har lämnat blodprov. Dessa blodceller
utsätter vi sedan för en sjukdomsmiljö som påminner om
kroppen vid SLE. Vi vill se hur blodcellerna interagerar med
varandra för att ta reda på hur mycket interferon som tillverkas, vad som hämmar samt stimulerar produktionen, säger
Dag.
Genetik
Just nu forskar Dag Leonard på genetik kopplat till hjärt-kärlsjukdom vid SLE. I Sverige finns i dag flera SLE-kohorter
(grupper) som sammanlagt inkluderar drygt 1 000 patienter.
Hos dessa har man funnit att en viss variant av genen
Interferon reglerande faktor 8 (IRF8) ökar risken för
hjärtinfarkt.
– Att IRF8 är kopplad till SLE är känt sedan tidigare men nu
vill vi förstå vad den har för betydelse vid hjärt-kärlsjukdom.
Målet är att förstå de bakomliggande mekanismerna för att
kunna göra något åt problemet. Combine har bidragit till bra
samarbeten mellan universiteten runt om i Sverige. En
förutsättning för att föra forskningen framåt.
– Vi måste dela med oss av prover och data vi samlar in
eftersom SLE är en relativt ovanlig sjukdom. Det bygger såklart
också på att patienterna fortsätter att lämna dessa prover!
Text Jenny Sunding
Överaktiv budbärare
När du blir förkyld försvarar interferon alfa (IFN-α) kroppen och sedan stängs
produktionen av. Vid SLE hakar systemet upp sig och fortsätter att producera
IFN-α utan något virus i sikte. Hur kommer det sig? Forskarna vill kartlägga hur
IFN-α regleras på cellnivå för att kunna begränsa produktionen av interferon.
Interferon alfa (IFN-α) är en budbärare mellan olika celler och
fungerar normalt som kroppens virusskydd. Vid exempelvis
influensa producerar immunförsvaret högre nivåer av IFN-α i
kroppen för att kunna bekämpa viruset. Trots att höga nivåer
av IFN-α gör att man känner sig trött och hängig är det ofta en
naturlig del av immunförsvaret. Men ibland, som vid sjukdomen SLE, uppstår en situation där det finns förhöjda nivåer av
IFN-α utan virusinfektion. Detta tros bero på att det vid SLE
bildas något som kallas för immunkomplex. Immunförsvaret
ska inte se immunkomplex som skadligt, men det liknar ett
virus till utseendet och lurar immunförsvaret att fortsätta
producera IFN-α.
Vid Akademiska sjukhuset i Uppsala forskar Olof Berggren på
kroppens reglering av signalsubstansen IFN-α på cellnivå.
Framför allt studerar han den cell som kallas pDC. Dessa celler
cirkulerar i blodet och finns i lymfkörtlar, och deras uppgift är
just att producera IFN-α.
– Vi vill också veta hur andra celler påverkar pDC och
interferonproduktionen, säger Olof.
Effektivare behandling
I forskningsprojektet Bioresursen deltar 2 000 blodgivare. När
de kommer för att ge blod går en del av blodet till forskningsavdelningen som på så vis får färskt blod och celler med känd
profil/genetik.
– Vi använder deras blod och studerar variationen i
interferonsvaret mellan individer med olika genotyp. På så vis
kan vi se om variationer i IFN-uttrycket kan kopplas till
speciella gener.
Målet är att utveckla behandlingar som hejdar den överdrivna interferonproduktionen, utan att förstöra det skydd som
interferonsystemet utgör mot virus och bakterier.
– För att kunna behandla patienter med SLE på ett mer
riktat och effektivare sätt vill vi kartlägga hur IFN regleras i
kroppens celler.
Foto Therese Östberg
Forskningens delmål
Olof är född i Söderhamn och flyttade till Uppsala för att plugga.
Civilingenjör var målet, men han saknade de naturvetenskapliga
ämnena och tycke att biomedicin passade honom bättre. En kurs i
immunologi banade vägen, han lärde sig tekniker i laboratoriet som
blev nyttig kunskap i hans doktorandarbete.
Efter disputationen, som är planerad till 2014-15, vill Olof fortsatta att forska, kanske utomlands. Fru Mia är sjuksköterska så det
finns möjlighet även för henne att jobba utanför Sverige.
Bakgrund
Kopplingen mellan IFN och SLE upptäcktes när en kvinna behandlades med interferon mot sin cancer. Hon tillfrisknade från cancern men
utvecklade SLE. Senare blev hon också fri från sin SLE. Mystiskt var
det och där började professor Lars Rönnbloms funderingar på
interferonets roll i SLE-sjukdomen. Nu leder han en stor forskningsgrupp vid Akademiska sjukhuset i Uppsala där Olof Berggren ingår.
Forskningen om interferon har betytt genombrott för ett nytt sätt att
angripa sjukdomen SLE.
Text Therese Östberg
39
Hjärtblock – en sällsynt sjukdom
Att födas med hjärtblock är ovanligt men kan vara livshotande. Det
låga patientantalet försvårar forskningen men tack vare framgångsrika
samarbeten är Sverige i dag världsledande inom området.
Behandling med steroider
40
Marie Wahren-Herlenius är läkare och professor vid reumatologens
forskningslaboratorium på Karolinska Institutet. Marie disputerade
1994 och blev professor 2006. Hon har forskat i Japan, Norge och på
Harvard i USA och belönades 2008 med det prestigefyllda Göran
Gustafssonspriset i Medicin.
sjukdom. Barnkardiologer har i samarbete med Marie
utvecklat metoder för att följa barnets hjärta under graviditeten. Parallellt med detta bedriver Marie experimentell forskning på labb och i djurmodeller för att förstå hur antikropparna ger hjärtblock.
Combine har bidragit till den kliniska iakttagelsen att en
mamma som fått ett barn med hjärtblock inte har högre risk
än 12 procent att nästa barn också ska drabbas, trots att
mamman fortfarande bär antikropparna. Detta är betydligt
lägre siffror än vad som tidigare rapporterats, och blir viktig
information till par som efter att ha fött ett barn med hjärtblock överväger en ny graviditet.
Combine har även gett stöd till att undersöka både omgivnings- och genetiska faktorer som kan vara avgörande.
s
s
s
Marie har tillsammans med sina medarbetare identifierat fall
av hjärtblock som förekommit i Sverige sedan 1900-talets
början. Med hjälp av prover från många av dessa patienter och
deras familjer har de kunnat studera förloppet som leder till
Foto Therese Östberg
Medfött atrio-ventrikulärt hjärtblock (AVB) är en sällsynt
sjukdom som kan drabba barn i moderlivet. Modern har
vanligen autoantikroppar och kan vara diagnosticerad med
SLE eller Sjögrens syndrom. Blocket hos barnet innebär svåra
hjärtrytmstörningar som utvecklas gradvis men som vanligtvis
upptäcks först när det är komplett, vilket i regel sker i den
18-24 graviditetsveckan. De flesta som föds med ett komplett
hjärtblock behöver pacemaker.
Redan som doktorand var professor Marie WahrenHerlenius vid Karolinska Institutet intresserad av hur ett
hjärtblock kunde uppstå. Vilken roll spelade mammans
immunförsvar och på vilket sätt kunde det påverka barnet?
Tack vare Marie och hennes kollegor är Sverige i dag
världsledande på forskning kring neonatala hjärtblock. Marie
leder sedan fem år tillbaka ett projekt som innefattar alla
svenska universitetssjukhus samt ett flertal internationella
samarbeten. Projektet tog sin början då en vaken läkare på
Karolinska universitetssjukhuset, Per Larsson, råkade bli
inkopplad på ett hjärtblocksfall. Han tog blodprov på både
mamman och barnet, ett blodprov som Marie senare fick i sin
hand.
Numera vet forskarna att det finns ett välkänt samband
mellan dessa hjärtblock och vissa specifika typer av autoantikroppar hos mamman, så kallade Ro52 antikroppar. Dessa
överförs likt vanliga antikroppar till fostret via moderkakan,
men kan påverka hjärtats retledningssystem (som styr hjärtats
sammandragningar) så att block utvecklas. Hjärtblock hos
barn kan också uppkomma på grund av missbildningar i
hjärtat som omfattar retledningssystemet, eller ovanligare, på
grund av infektion, ärftliga faktorer eller av i dag okända
faktorer. Faktorer som visat sig påverka risken är mammans ålder,
tidpunkt på året för graviditet samt gener från både mamman
och pappan. Forskningen har lett till att kvinnor i riskzonen i
dag kan upptäckas och behandlas med steroider redan i ett
tidigt skede av hjärtblocksutvecklingen.
– Vi har också påbörjat en ny forskningslinje med intervjuer
och enkäter för att undersöka hur vårdsituationer upplevs,
säger Marie. Målet är att kunna förbättra vårdkedjan, omhändertagandet och informationen till familjerna med
utgångspunkt från individernas upplevelser.
I Maries forskargrupp ingår ett femtontal medlemmar. Det
är en medveten blandning av kompetenser, allt från ekonomer,
kemister och immunologer till barnmorskor, sjuksköterskor
och läkare inom reumatologi och barnkardiologi.
– I framtiden hoppas vi kunna utnyttja de nya kunskaper vi
genererar med stöd av Combine för prevention och behandling
av tillståndet, avslutar Marie Wahren-Herlenius..
Text Therese Östberg och Jenny Sunding
Ökad kompetens samlas
i nätverk kring sjukdomar
Nätverk är räddningen när patientgruppen med en sjukdom är
liten. Där samlas kunskap genom det större antalet patienter och
den samlade kompetensen från olika specialister.
Fördelar med nätverk
För patienterna är den allra största fördelen att kunskapsbanken bäddar för en bättre vård. Genom nätverken ökar den
samlade kompetensen som kan användas på ett optimalt sätt.
Det kan vara läkare, tandläkare, genetiker, immunologer med
fler. Kunskapen samlas och personer med specialintresse i den
aktuella sjukdomen får möjlighet till informationsutbyte och
givande diskussioner. Detta främjar utbyten mellan universiteten, doktorander, leder till ökad och spridd kunskap samt ger
personliga kontakter.
Mer långsiktigt ger nätverken forskning med goda och
viktiga resultat. Ett exempel från Sjögrennätverket är forskningen om vilka gener som kan bidra till uppkomsten av
Foto Therese Östberg
Hos reumatolog och forskare Gunnel Nordmark vid
Akademiska sjukhuset i Uppsala föddes tanken på ett Sjögrennätverk i samband med Gunnels disputation 2005. Hon och
några andra svenska forskare med ett specialintresse för
Sjögrens syndrom planerade för gemensamma studier.
Projektet var en genetisk studie och till sådana studier behövs
stora patientgrupper om kvaliteten på forskningen ska bli bra.
För att kunna samla ihop tillräckligt många patienter vändes
också blickarna mot Norge. I det svensk-norska Sjögrennätverket finns nu flera centra anslutna med tillsammans cirka
700 patienter som ingår i olika studier.
Reumatolog och forskare Gunnel Nordmark är specialintresserad av
den reumatiska inflammationssjukdomen Sjögrens syndrom.
sjukdomen samt om risken för lymfom. Nätverket har gett
möjlighet till bättre bevakning av när lymfomen uppstår och
befrämjat utbytet av klinisk erfarenhet om riskfaktorer.
Det kan också vara lättare att initiera långsiktiga samarbeten
med industrin då det är nätverket som samarbetar snarare än
en specifik forskare. Samarbete med industri är idag en
förutsättning för utveckling av nya läkemedel.
Slutligen men inte oviktigt är att nätverket ger en större,
starkare och mer attraktiv grupp för andra internationella
samarbeten. Svenska forskare i Sjögrennätverket har gjort
genombrott i den internationella forskarvärlden, något som lett
till samarbeten med England, Frankrike och USA.
Text Therese Östberg och Yvonne Enman
Förutom Sjögrennätverket finns inom Combine också nätverken för
SLE (systemisk lupus erythematosus) och myosit.
41
Bakterier – på ont och gott
Professor Sven Pettersson och hans grupp forskar om bakterieflorans påverkan på kroppens normala fysiologi och i sjukdomstillstånd. I den vetenskapliga litteraturen kan man i dag
läsa om många sjukdomar som antas vara kopplade till
tarmflorans sammansättning och funktion. Bakterier lever i
symbios med sin värd (till exempel människan) och detta
samspel är en förutsättning för värdens välbefinnande.
Vuxna människor bär runt på över 1½ kg bakterier och i
själva verket är vi som ett enda stort flerfamiljshus för våra små
vänner.
– Bakterierna kan ses som ett hittills negligerat organ.
Teoretiskt sett kan dessa bakterier utsöndra en myriad av olika
ämnen som på direkt eller indirekt styr vårt vardagliga liv,
säger Sven.
Sven och hans grupp har visat att tarmfloran kan påverka
vårt beteende och också påverkar hjärnans utveckling, något
som för 20 år sedan var näst intill otänkbart att föreställa sig.
Stör vi detta samspel uppträder sjukdom. Sven menar att de
flesta för att inte säga alla livsstilsrelaterade sjukdomar har en
störning i sin tarmflora som bidrar till sjukdomsbilden.
Bakterier och inflammation
Störningnar i tarmfloran har påvisats i kroniska tarmsjukdomar som ulcerös kolit och Crohns sjukdom, och verkar också
ha betydelse för exempelvis ledgångsreumatism (reumatoid
artrit, RA) och SLE, som är en annan reumatisk inflammatorisk systemsjukdom. Men även andra stora folksjukdomar som
diabetes och fetma har kraftiga störningar i tarmfloran. Mest
spektatulärt är kanske observationen att vi med transplantation
av tarmflora från friska individer kan bota typ II diabetes. Det
öppnar för intressanta behandlingsalternativ för andra
inflammationsrelaterade sjukdomar.
Mekanismerna är till stora delar okända eftersom vi inte vet
på vilket sätt och genom vilka signalvägar som vår tarmflora
42
Sven Pettersson är professor i värd-mikrobinteraktioner vid
Karolinska Institutet sedan 2001 och verksam vid Institutionen för
mikrobiologi, tumör- och cellbiologi.
påverkar oss. Men det pågår intensiv forsking på området och
Combine är en pusselbit som stödjer denna forskning.
– Vi har etablerat en plattform här på Karolinska Institutet
som inkluderar både djurmodeller och prover från kliniken.
Det har skapat en förutsättning för att kunna studera betydelsen av tarmfloran för vår hälsa och hur den påverkar
inflammatoriska sjukdomar såsom RA. Vi är intresserade av
mekanismerna bakom sambanden mellan tarmflorans
sammansättning och hälsa eller sjukdomsrisk.
Behandlingsmöjligheter
Försök att påverka tarmfloran genom maten är välkänt för de
flesta som sett reklam på TV om probiotiska produkter, men
de bakomliggande mekanismerna hur detta fungerar är okänt.
– Den största vinsten och patientnyttan kommer att ligga i
prevention där vi genom att påverka tarmfloran förebygger
ohälsa och förhindrar återfall av sjukdom. I behandlingsarsenalen kommer också att ingå fecala transplantationer.
Faecestransplantation är ett finare ord för att ta bakterier från
en persons avföring och ge till en annan. En frisk individ
donerar alltså sin balanserade bakterieflora till patienten.
Metoden används sedan flera år på en del håll bland annat för
att motverka förstoppning och andra tarmproblem med
framgång och nu även som ett behandlingsalternativ vid typ II
diabetes. Framtiden ser mycket ljus ut och hela forskningsfältet
sjuder av aktivitet. Det är en ohyggligt spännande och rolig tid,
avslutar Sven Pettersson.
Text Martina Johannesson
Foto Yvonne Enman
Bakterierna fanns på jorden före oss. Vi har utvecklats tillsammans med dem och de är våra följeslagare sedan miljontals
år. Bakterierna påverkar vårt liv mycket mycket mer än vad vi
tidigare kunnat föreställa oss. Räkna med att läroböckerna i
medicin kommer att skrivas om inom en snar framtid.
Samarbete är nyckeln till framgång
Combine är ett exempel på att nyckeln till framgång är samarbete, säger
professor Hans Carlsten vid Sahlgrenska Akademin i Göteborg. Deras
forskning fokuserar på kronisk inflammation men med expertis från annat
håll. Reumatologer, immunologer och benforskare bildar tillsammans en
plattform för kreativa möten i vetenskapens namn.
Vid Sahlgrenska Akademin i Göteborg samarbetar några av
Sveriges främsta forskare inom reumatologi, immunologi och
osteologi.
– Vi försöker att förstå och hitta metoder för att förhindra
vävnadsförstörelse framförallt med fokus på ben.
Ledförstörelse är ett av symtomen vid reumatiska sjukdomar,
så detta är ett mycket viktigt forskningsområde inom reumatologin, säger professor Hans Carlsten.
Ben förstörs av sjukdomen men också av generell benskörhet (osteoporos). Immunsystemet är uppbyggt av vita
blodkroppar, celler som bildas inne i benmärgen. Forskning
visar att de här två organsystemen, skelettet och immunsystemet samverkar i hög grad. Sedan början av 2000-talet bildar de
det heta vetenskapsområdet osteoimmunologi.
– Vi har en enorm fördel inom detta område här i Göteborg
eftersom vi redan har formerat oss.
Hans Carlsten har samarbetat med professor Claes Ohlsson
sedan slutet av 90-talet. Det var det gemensamma intresset för
kvinnligt könshormon, östrogen, som förde dem samman.
Claes Ohlsson är benforskare medan Hans har jobbat med hur
östrogen påverkar immunsystemet och reumatisk sjukdom
sedan sitt doktorandarbete.
– Med Combines stöd har vi också rekryterat den framstående bencellforskaren Ulf Lerner. Ulf har förstärkt
Göteborgsgruppen såväl som Combine, han har fört in väldigt
spännande forskningsmetoder som kompletterar dem vi redan
har.
Från risk för till skydd mot bröstcancer
Transgena djur, huvudsakligen möss, används i dag i den medicinska
forskningen. Djuret blir transgent när dess arvsmassa förändras med
hjälp av genteknik. Hos möss kan gener stängas av genom att de
klipps bort. Då får man så kallade knockoutmöss. Detta görs för att ta
reda på en specifik gens roll i kroppen. Genteknik ger ökad förståelse
för geners funktion och reglering, ärftliga sjukdomar och olika
livsprocesser såsom människans immunsystem och fosterutveckling.
s
s
s
Hans Carlstens forskning har hela tiden fokuserat på djurexperimentella studier. Möss och människors biologiska system har
förvisso skillnader men själva hormonet östrogen ser likadant
ut hos mus och människa. Djurmodellerna ger en möjlighet att
studera mekanismer på molekylnivå. Genom att använda
transgena (genförändrade) möss vars östrogenreceptorer har
överförts till musen med hjälp av genteknik kan forskarna
studera både ben och immunsystem i samma mus samtidigt.
– Vår kompetens kombinerat med specialmössen ger oss en
unik konkurrensfördel. Vi kan bidra med helt ny kunskap.
Hans forskargrupp har i flera studier visat att östrogen är
gynnsamt för att behandla inflammationer, ledförstörelse och
osteoporos som uppstår vid ledgångsreumatism (RA). I början
av 2000-talet publicerades den stora amerikanska studien
Women Health Initiative som förändrade synen på långvarig
hormonbehandling för kvinnor efter klimakteriet. Behandling
med naturligt östrogen visade sig kunna ge biverkningar som
bröstcancer, blodpropp, stroke och hjärt-kärlssjukdom. Ett
kontroversiellt ämne eftersom studien visade att det var i
patientgruppen som fick både östrogen och gulkroppshormon
som biverkningarna hittades medan gruppen som fick rent
östrogen visade en förbättring i risken att drabbas av
hjärt-kärlsjukdom.
– Vi måste ändå forska mycket mer för att verkligen förstå
hur östrogen fungerar, säger Hans.
Forskarna har kartlagt de två nu kända östrogenreceptorerna alfa och beta och deras betydelse för ben, inflammation
och reumatiska sjukdomar. Just nu tittar de på vad de olika
delarna av receptorerna spelar för roll. Målet är att ta fram ett
syntetiskt östrogen som bara har gynnsamma effekter på
43
ge skydd mot bröstcancer. Mekanismen bakom är att ämnena i
SERM binder till östrogenreceptorer i bröstvävnaden och
därmed hindrar det naturliga östrogenet (som alltså ökar
cancerrisken) från att komma till.
Spännande möten
Foto Oscar Mattsson
Professor Hans Carlsten bor i Göteborg tillsammans med sin fru. De
har två utflugna barn och ett sommarhus i Bohuslän. Hans fritidsintressen är havet och dess läckerheter.
människokroppen. De har hittills testat två läkemedel som
kallas SERM (selective estrogen receptive modulator) som är
syntetiskt framställda östrogenlika substanser. De är framtagna
för behandling av osteoporos och har i stora studier visat
positiva effekter på osteoporos, hjärt-kärlsjukdom och
bröstcancer. I forskargruppens egna djurstudier har
läkemedlen också haft gynnsam effekt på ledinflammation.
Målet är nu att göra kliniska studier i patienter.
– Den enda bieffekten som kvarstår är den lilla risken att få
blodpropp. Den har vi inte lyckats komma undan ännu.
En viktig utveckling är att forskarna har lyckats vända på
biverkningen som ger ökad risk för bröstcancer till att istället
44
Många av Hans doktorander genom åren är i dag självständiga
forskare som fortfarande jobbar i hans labb.
– Det som för oss forskare samman är den gemensamma
nyfikenheten, nytänkandet och att vi först och främst är
tävlingsmänniskor.
Tillsammans hoppas de på en fortsättning för Combine.
– Det finns stora möjligheter för utveckling som gagnar
både reumatologisk forskning och som gynnar reumatiker i
allmänhet, säger Hans.
Combine-projekten vid Sahlgrenska Akademin är många.
Ett område som intresserar forskarna just nu är ryggreumatiska sjukdomar. Ett av gruppens doktorandprojekt är att titta
på osteoporos vid ankyloserande spondylit (AS). Vid AS bildas
nytt ben utefter ryggraden samtidigt som risken att få osteoporos ökar, jämfört med RA där patienterna endast förlorar ben
när lederna förstörs.
– Vi vill studera de bakomliggande mekanismerna samt vad
könshormonet spelar för roll.
Forskningen är ännu i sin linda men det finns mycket
intressant att titta på inom området. Många AS-patienter får
TNF-blockare men dessa läkemedel verkar inte påverka den
bekymmersamma bennybildningen. Det kanske behövs en
annan behandling, en fråga som de hoppas kunna besvara med
hjälp av en nytillkommen professor vid Sahlgrenska, Lennart
Jacobsson. Lennart är epidemiolog med ett intresse för
spondartriter och ryggreumatiska sjukdomar.
Mötet mellan olika kompetenser ger tillgång till många
olika forskningsmetoder. Forskarna går fram och tillbaka
mellan olika data, register, cellbiologiska försök i djurmodeller
och långvariga kliniska studier med patienter. Hans ser det
som ett nödvändigt arbetssätt för att lösa de flesta medicinska
frågeställningarna. Samarbeten är nyckeln till framgång.
Samarbeten som görs möjliga genom Combine.
– Det är dessutom väldigt roligt. Jag har ett fantastiskt
spännande och förmånligt jobb, avslutar Hans Carlsten.
Text Jenny Sunding
Söker nya läkemedel
mot osteoporos
Osteoporos kan uppstå av många orsaker. Några bakomliggande faktorer är för lågt intag av D-vitamin, arvsanlag,
rökning, låg fysisk aktivitet, låg kroppsvikt och
kortisonmedicinering.
Vissa reumatiska sjukdomar kan också leda till försämringar av skelettet. Professor Claes Ohlsson vid Sahlgrenska
Akademin i Göteborg är benforskare. Det gemensamma
intresset för östrogen har fört samman Claes Ohlssons och
Hans Carlstens forskargrupper. Claes forskargrupp tittar bland
annat på östrogenreceptorer, som binder hormonet till
målceller i olika kroppsdelar, och dess effekt på benmassa.
Gruppen har gjort flera viktiga fynd genom Combine.
Särskilja goda och dåliga effekter
Östrogen bromsar nedbrytningen av benmassa men östrogenbehandling kan dessvärre ge bieffekter, som hjärt-kärlkomplikationer och bröstcancer hos kvinnor. Östrogenreceptor alfa är
den viktigaste receptorn för många av effekterna.
– Vi har studerat möss som saknar olika delar av alfareceptorn. Delarna har olika funktioner. En bit som heter AF-1 har
betydelse för vävnadsspecificiteten, det vill säga för att få olika
effekter i olika delar av kroppen såsom bröst, ben eller kärl.
Forskarna tror att en östrogen-lik substans som inte
påverkar AF-1 kan ge östrogenets goda effekter på ben
samtidigt som man undviker många av östrogenets biverkningar på andra organ.
Tidigare har man trott att östrogen bara ger direkteffekter
på ben men Claes och hans grupp har visat att när man slår ut
alfareceptorn i hjärnan hos möss, så kallad vävnadsspecifik
knockout, blir det ändå en kraftig effekt på benet. Östrogenet
verkar alltså även ha en effekt i hjärnan. Benet påverkas
därmed indirekt genom någon annan okänd mekanism. Claes
och hans grupp håller för närvarande på att utreda mekanismen för detta med stöd från Combine.
Claes Ohlsson
Foto Jenny Sunding
Osteoporos gör kroppens ben sköra vilket
ökar risken för benbrott. Vid Sahlgrenska
Akademin pågår forskning om kopplingen
mellan benskörhet och det kvinnliga
könshormonet östrogen.
– Med stöd från Combine har vi kunnat skaffa mjukvaran för datortomografi som gör att vi kan hitta olika egenskaper i olika delar av
benet, säger forskare och överläkare Claes Ohlsson.
Claes bor i Göteborg med sin sambo och två barn på 5 och 7 år.
På fritiden gillar han skidåkning, sin båt och att jogga.
Genetiska markörer för osteoporos
Claes forskargrupp ingår i ett internationellt konsortium som
nyligen publicerade ett viktigt arbete i den välrenommerade
tidskriften Nature Genetics.
– Vi har hittat många nya genetiska osteoporosmarkörer
som dels ger ökad möjlighet att identifiera patienter med störst
risk att drabbas av frakturer men viktigast av allt är att vi har
hittat nya mekanismer. Det gör att vi kan få fram nya läkemedelstargets, det vill säga proteiner som är inblandade i en
sjukdomsprocess.
Forskarna beskrev 56 genetiska regioner som styr bentätheten hos människor. Fjorton av dessa genetiska varianter ökar
risken att drabbas av frakturer.
– Vi har dessutom med hjälp av förfinad röntgenteknik,
som är unik för Sahlgrenska Akademin, kunnat visa att en viss
genotyp ger minskad tjocklek av det yttre så kallade kortikala
benet vilket i sin tur ökar frakturrisken.
En särskilt intressant genetisk markör som identifierades
heter WNT16. I efterföljande funktionella musstudier visade
forskarna att den yttre kortikala bentjockleken minskade när
WNT16-proteinet togs bort.
– Vi tror därför att WNT16 kan vara ett intressant framtida
läkemedelstarget för osteoporos, säger Claes Ohlsson.
Text Jenny Sunding
45
Fynd för bättre
kortison
Kroniska inflammationer i anslutning till skelettet leder ofta till
att det bryts ned. Leder byggs upp av både brosk och ben och
när ledkapseln blir inflammerad, som vid ledgångsreumatism,
påverkar inflammationen båda dessa vävnader så att de
försvinner. Inflammationscellerna bryter till stor del själva ned
ledbrosket, men benet är förkalkat och kan bara brytas ned av
högspecialiserade celler som kallas osteoklaster. Deras normala
funktion är att vara med i den naturliga ombyggnaden av
skelettet där gammalt ben byts ut mot nytt. En inflammationsprocess i ledkapseln stimulerar nybildning av osteoklaster i det
lednära benet och därmed förstörs benet i leden. En del
patienter med ledsjukdomar drabbas också av generell
bennedbrytning och riskerar därmed att få benskörhet som en
komplikation. Hur inflammationen stimulerar bildning av
osteoklaster i ledbenet och generellt är inte klarlagt.
Kortison hämmar benuppbyggnad
Inflammationsprocesser dämpas effektivt med kortison, men
kortisonbehandling innebär också en ökad risk för benskörhet
och frakturer. Vi försöker förstå hur kortison leder till förlust
av ben och benskörhet, framför allt genom att arbeta med
celler i cellkultur och med genetiskt förändrade möss. Vi
använder också metoder för att studera effekter på mänskliga
benceller.
Den vanligaste uppfattningen är att kortison leder till
benskörhet genom att benbildningen hämmas, men om detta
är en direkt effekt på de benbildande osteoblasterna eller om
andra celler är inblandade har varit oklart. I samarbete med
professor Jan Tuckermann i Jena, Tyskland, har vi visat att hos
möss är den benbildningshämmande effekten av kortison
beroende på en direkt effekt på osteoblaster. Resultaten har vi
fått genom att kortisonbehandla möss som saknar receptorn
46
Foto Yvonne Enman
Kortison behandlar inflammation men ökar
risken för benförstörelse. Nya fynd från
professor Ulf Lerners forskningsgrupp ger
hopp om kortisonpreparat som påverkar
inflammation utan någon effekt på skelettet.
Professor och tandläkare Ulf Lerner delar sin tid mellan Sahlgrenska
universitetssjukhuset i Göteborg och Odontologiska kliniken på
Norrlands universitetssjukhus i Umeå.
– Vid tandlossning och ledgångsreumatism förlorar patienten benmassa i käkarna och i leden och patienter med ledgångsreumatism
har också ökad risk för generell benskörhet i resten av kroppen. Det är
samma celler och troligen också samma molekyler som påverkar alla
tre processerna, säger Ulf Lerner.
för kortison endast i osteoblaster. Hos dessa möss har kortison
ingen effekt på skelettet. Det behövs bara en ensam kortisonreceptor i osteoblaster för att kortison ska hämma benbildning
(många andra effekter av kortison kräver två samverkande
kortisonreceptorer). Dessa fynd ökar möjligheterna att skapa
kortisonpreparat som påverkar inflammation utan att ha effekt
på skelettet.
Fortsatt samarbete med Tyskland
Risken för ökad benförlust på grund av kortison beror inte
bara på minskad benbildning utan också på en tidig ökad
nedbrytning. Vi har tidigare visat att kortison kan stimulera
bildning av bennedbrytande osteoklaster när vi använt oss av
så kallat organodlat ben, det vill säga när vi odlat intakt
benvävnad från nyfödda möss. För att i detalj förstå hur detta
går till studerar vi framför allt i cellkulturer om kortison
påverkar osteoklaster direkt eller indirekt. Studierna görs med
celler isolerade både från möss och människor och vi kommer
också att använda oss av genetiskt förändrade möss i samarbete
med professor Tuckermann.
Text Professor Ulf Lerner
”RA finns inte
om 20 år”
Djurförsök används i medicinska studier för att testa funktion
och biverkningar av läkemedel.
– Alla läkemedel måste först testas på djur innan de testas
på människan. Det är en viktig etisk hållning, en grundpelare i
modern civilisation med respekt för människovärdet.
Människan är inget försöksdjur och vi måste veta om ett nytt
läkemedel är effektivt, om det har allvarliga biverkningar och
hur det fungerar. Vi vill i den mån det är möjligt ta reda på det
innan vi testar på människor, säger professor Rikard Holmdahl
vid Karolinska Institutet.
Rikard Holmdahls arbetsgrupp utvecklar djurmodeller både
för egna projekt och för andra forskningsgrupper. På
Karolinska Institutet finns i dag cirka 10 000 råttor och möss
som används till djurmodeller. Den viktigaste genen som styr
RA hos människan heter MHC klass 2 och när den stoppas in
genetiskt i en mus så blir musen också känslig för artrit.
Djurmodeller är alltså djur med en sjukdom som liknar
motsvarande sjukdom hos människan.
Olika vägar till samma symtom
Rikard Holmdahl kan titulera sig läkare, forskare och professor. Han
bor i Malmö tillsammans med sin fru som är hudläkare och två
vuxna döttrar som båda studerar till läkare.
Egentligen är han mest en vetenskapsnarkoman, annars blir det
långfärdsskridskor och trädgårdsodling.
immunisera möss eller råttor i huden. Något som är tillåtet i
alla andra djurslag, inklusive oss människor, immunisering i
huden är det vi gör när vi vaccinerar. Metoden är viktigt för att
kunna studera djurmodeller för RA och det är i dag möjligt
enbart med ett specialtillstånd från Jordbruksverket. Skälet är
att det finns en risk för sårbildningar. Detta kan dock även
förekomma hos människor.
– Ändå tar vi omedelbart bort djur som får sårbildning.
Alternativet är att testa på människor istället, och då når vi en
etisk gräns. Varken jag eller någon annan forskare jag känner
vet något annat sätt än att använda dessa djurmodeller för
exempelvis RA.
Motstånd beror på okunskap
Rikard är tacksam över att Reumatikerförbundet har aktiverats
sig i frågan. Han menar att det är viktigt att patientföreningarna ryter till, något som även universiteten borde göra.
– Vi forskare måste också få en chans att svara.
Tidningsreportage om djurförsök står alltid utan svar, det ger
allmänheten fel uppfattning. Folk tror nog att det går att göra
forskning utan att testa på djur men i verkligheten innehåller
de flesta medicinska projekt i dag djurförsök, och utan
djurförsök kommer vi inte vidare i forskningen.
Rikard nämner utvecklingen av biologiska läkemedel, som
TNF-blockerare, som ett viktigt exempel.
s
s
s
RA är en komplex sjukdom med symtom som kan ha många
orsaker.
– Det kan finnas många olika anledningar bakom symtomen vid RA, säger Rikard.
Samma sak gäller även hos djurmodellerna, olika vägar kan
leda till samma symtom.
– Vi är intresserade av att förstå dessa vägar för de är ännu
så länge okända. För att kunna gå ner i detalj behöver vi många
olika modeller.
Men att använda försöksdjur i forskning är ett omtvistat
ämne. Jordbruksverket har introducerat regler som kraftigt
försvårar forskningen, exempelvis får man i Sverige inte
Foto Jenny Sunding
Professor Rikard Holmdahl utvecklar djurmodeller som
används i olika forskningsprojekt. Han hoppas att dessa
modeller kan hjälpa forskarna att bland annat stoppa
utvecklingen av ledgångsreumatism (reumatoid artrit, RA).
47
– Miljoner människor har försöksdjursforskningen att
tacka för dessa läkemedel.
När det gäller just läkemedelsforskning som direkt
gagnar patienten säger Rikard att de allra flesta förstår
argumenten för djurförsök. Rikard har dock större förståelse för att många har problem när det gäller
grundforskning då man bara är intresserad av hur saker
fungerar utan någon direkt tanke på patienter eller
sjukdomar.
– Jag tycker ändå att vi ska göra grundforskning. Det är
viktiga steg på väg mot mer tillämpad forskning.
En tidsfråga
Det ligger dessutom i forskarnas intresse att djuren blir väl
behandlade.
– Vi vill ha friska och fungerande djur och det jobbar vi
hårt för. Det känns otacksamt när det införs regler som
faktiskt gör att djuren mår sämre. Försöksdjuren jämförs ofta
med keldjur. Svenska lagen säger att djurens omgivning ska
likna någon typ av naturlig situation. De här djuren är dock
rätt aggressiva i sin natur, de bildar hierarkier. De börjar ofta
slåss när man sätter in ojämlikhet som till exempel ett bo.
Stressnivån ökar vilket försvårar våra kontrollerade försök. Då
blir vi tvungna att använda onödigt många djur.
Rikard Holmdahl och hans forskare vill istället lägga fokus
på att försöka förstå RA bättre. Ett av gruppens projekt är att
utveckla ett sjukdomsvaccin.
– RA kommer inte att existera om 20 år. Vi har gjort
enorma framsteg och det är bara en tidsfråga innan vi förstår
hur sjukdomen fungerar och kan stoppa den. Combine är
därför ett fantastiskt projekt som kommer att göra stor skillnad
för människor, säger Rikard Holmdahl.
Text Jenny Sunding
Syreradikaler på gott och ont
Syreradikaler är skadliga vid ledinflammation, men de verkar även ha en positiv
roll i reglerandet av immunförsvaret visar forskning vid Karolinska Institutet.
Lina Olsson började för många år sedan att studera generna
som är inblandande produktionen av syreradikaler.
Syreradikaler är mest kända för att de skapar väldigt mycket
skada i närliggande vävnader när de sprutas ut ur cellerna som
producerar dem. Det är en del av vad som ofta händer vid
inflammationer i kroppen.
– Vid RA med ledinflammation finns väldigt höga halter av
dessa å ena sidan destruktiva syreradikaler, men de hjälper till
att reglera hur starkt immunförsvaret ska reagera, säger Lina.
Foto Jenny Sunding
Reglerar immunförsvaret
En viktig funktion hos immunförsvaret är att det reagerar
starkt på allt främmande som kommer in i kroppen. Vid
reumatism och andra autoimmuna sjukdomar så har något
blivit fel i den regleringen då immunförsvaret också skadar
vävnader i kroppen.
48
Filosofie doktor Lina Olsson är postdoktor vid Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet,
Stockholm. På fritiden är det politik och litteratur som intresserar.
Vårt genom är inte statiskt,
utan under ständig utveckling,
och ibland får vi flera kopior
av samma gen. Lina har funnit
att en extra kopia av NCF1
genen kan ge en minskad risk
för reumatoid artrit.
– Vi skulle dö om immunförsvaret fick göra vad det ville,
det måste regleras. Vi har sett att vissa celler i immunförsvaret
sprutar ut syreradikaler på andra celler och gör att de blir
mindre aktiva.
Linas arbetsgrupp har i sina djurmodeller sett att djur som
har höga nivåer av syreradikaler inte blir sjuka medan det är
tvärtom vid låga halter.
– Nu har vi också börjat undersöka detta hos patienter med
RA.
Kopior av samma gen
Linas huvudprojekt är att titta på de gener som ingår i proteinkomplexet NOX2. Tidigare upptäckte hon att en genvariant i
genen NCF4 verkar finnas oftare hos patienter med RA än hos
friska kontroller. Hon har också tittat på NCF1, som var den
första genen som man i djurmodeller såg var viktig för att
påverka utvecklandet av artrit genom sin funktion att styra
produktionen av syreradikaler. När man tittar i det mänskliga
genomet och jämför med nära släktingar som apor, men även
möss och råttor, så har vi i många fall flera kopior av samma
gen. Forskarna vet inte riktigt varför vi har dessa kopior.
– Det är alltid positivt för immunförsvaret med ökad
variation. Om man har gener som ser ut på många olika sätt
förbereds också immunförsvaret på att känna igen saker som
det aldrig har sett.
Friska kontrollpersoner verkar oftare bära på extra kopior
av NCF1 jämfört med patienterna och Lina försöker se om
detta också leder till någon skillnad i produktionen av
syreradikaler.
– Om man har en extra kopia av NCF1 och får en mutation
i den ena som gör att den inte fungerar, så finns det fortfarande
en kvar. Det kan på så sätt vara skyddande att ha extra kopior,
men det har vi inte bevisat ännu.
Planen är att det ska finnas resultat att presentera innan
årets slut.
– Vi kommer hela tiden fram till hur olika saker hänger
ihop. Ju fler ”dåliga” genvarianter du har desto större är risken
att få sjukdom. Men det handlar säkert om minst 20-30 olika
genvarianter tillsammans med olika miljöfaktorer, så det är
många saker som spelar roll. Du blir alltså inte sjuk bara för att
du har någon av genvarianterna som jag studerar, säger Lina.
Text Jenny Sunding
Gener och proteiner: En gen består av ett varierande antal baspar
som utgör den genetiska koden, det vill säga ritningen för hur ett
specifikt protein ska se ut. Vissa av basparen varierar mellan
individer, så kallade genvarianter, vilket kan påverka proteinets
funktion eller hur mycket protein som ska produceras.
Neutrofil cytosolisk faktor 1 och 4 (NCF1, NCF4): Två gener som
bland annat finns i celltypen neutrofiler.
Neutrofiler: Celler som är av typen vita blodkroppar. Viktiga
komponenter i det ospecifika immunförsvaret där de eliminerar
smittoämnen som bakterier och vissa svampar.
Syreradikaler: Olika former av extremt reaktivt syre.
– Syreradikaler har två olika roller beroende på var de är, en skadlig
roll i den aktiva inflammationen och en positiv roll i själva regleringen av immunförsvaret. Det är en ny sjukdomsmekanism och en
viktig upptäckt, säger Lina Olsson.
49
Vaccin mot RA
Vaccinet består av två molekyler. Den ena är en transplantations-antigen som är en central molekyl i immunsystemet. Den
styr hur immunförsvaret försvarar sig mot yttre fiender och ser
till att främmande organ som sätts in i kroppen inte stöts bort.
Och den visar om en person har anlag att få RA.
Den andra molekylen är en kollagenpeptid som finns i
ledbrosket hos människor och djur. Forskarna fäster kollagenpeptiden i transplantations-antigenen som sedan sprutas in i
djuren. Tillsammans tystar dessa två molekyler i vaccinet ner
immunsystemet. Tanken är att immunsystemet sedan ska lära
sig att känna igen peptiden som ofarlig.
Docent Johan Bäcklund jobbar med att ta fram djurmodeller för RA som efterliknar sjukdomssituationen hos
människan.
– Min forskning fokuserar på att testa om vaccinet fungerar
men också att förstå hur det fungerar, säger Johan Bäcklund.
Peptid med socker på
Johan Bäcklund och hans kollegor har ett spännande men
utmanande arbete i labbet. Kollagenpeptiden är glykosylerad,
vilket betyder att den har en sockermolekyl fäst vid sig. I
immunsystemet finns det vita blodkroppar som kallas
T-lymfocyter. De känner igen små fragment (peptider) av
proteiner när dessa sitter i transplantations-antigenen. I det här
fallet känner lymfocyterna även igen socker.
– Det är ovanligt! T-lymfocyterna brukar bara känna igen
själva proteinet men istället måste vi alltså ta fram peptider
med socker på, säger Johan.
Det är ett komplicerat arbete och forskarna har samarbetat
med organkemister sedan mitten av 90-talet för att få hjälp att
syntetisera peptiden för att kunna jobba med den.
– Nu har vi i alla fall kunnat studera i detalj hur den här
T-lymfocyten samspelar med sockermolekylen.
I startgroparna för vaccination
Foto Jenny Sunding
Johan Bäcklund är docent i immunologi vid Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet. Johan bor i
Spånga med fru och två barn. På fritiden är det friluftsliv som lockar.
50
Snart kommer forskarna på KI att kunna börja göra vaccineringsförsök. Vaccinet kommer först att testas upprepade gånger
i en djurmodell för att säkerställa att det inte ger några
biverkningar. Sedan börjar arbetet med att utveckla och
säkerställa en mer storskalig produktion av vaccinet. Därefter
kan kliniska tester på människor påbörjas. Först i liten skala
och med fortsatta djurförsök vid sidan av.
– Djurmodeller är såklart bara modeller men kan användas
till att hjälpa oss förstå hur det fungerar och kommer att
fungera hos människan. Men i slutänden är det ändå i människan det måste testas, säger Johan.
Text Jenny Sunding
Foto Yvonne Enman
Inom en snar framtid kan det finnas vaccin mot
ledgångsreumatism. Forskarna vid Institutionen för
medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska Institutet
kommer att påbörja vaccineringsförsök i djur under
sommaren 2012.
Antikroppar med
viktig information
Forskarna försöker förstå hur antikroppar som kallas ACPAs uppkommer
och deras roll i sjukdomsmekanismerna bakom ledgångsreumatism.
I labbet hos professor Rikard Holmdahl på Karolinska
Institutet genomförs medicinsk inflammationsforskning där
forskarna studerar de grundmekanismer som styr kroniska
inflammatoriska sjukdomar som ledgångsreumatism (RA). En
forskning mitt emellan grundforskning och klinisk forskning.
Sabrina Haag är doktorand och har i två år studerat om
citrullinerade proteiner och antikroppar mot dessa ger artrit,
samt vad musmodeller och den mänskliga sjukdomen har
gemensamt. Ett viktigt arbete för att i framtiden bättre förstå
sjukdomsmekanismerna bakom RA.
ACPAs – en viktig markör
Söker efter sjukdomens ursprung
I likhet med RF så produceras ACPAs före RA-sjukdomen
bryter ut. Faktum är att de kan upptäckas i blodet många år
före kliniska sjukdomssymtom syns. Därför är de en del av den
unika beskrivningen av uppkomst och utveckling av RA, även
om forskarna inte vet om dessa antikroppar bara är en
Foto Jenny Sunding
Antigener är kroppsfrämmande ämnen som framkallar en
reaktion hos immunförsvaret när det kommer in i kroppen.
Denna reaktion leder till nybildning av antikroppar och
rekrytering av vita blodkroppar som angriper antigenet. Vid
RA som är en autoimmun sjukdom bildar kroppen autoantikroppar mot sina egna vävnader och system. Ett exempel på en
sådan autoantikropp är antikroppar mot citrullinerade
proteiner så kallade ACPAs. Citrullinerade proteiner uppkommer när aminosyran (proteinernas byggstenar) arginin
genomgår en så kallad enzymatisk konvertering. ACPAs
återfinns i hög grad hos RA-patienter och är därför en viktig
markör för sjukdomens diagnos och prognos.
ACPAs är de mest specifika antikropparna för RA även om
runt 2 procent av den friska befolkningen samt några patienter
(färre än 10 procent) med systemiska sjukdomar som SLE och
Sjögrens syndrom också har dem.
Sabrina Haag kommer från Tyskland men är numera doktorand
vid Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik vid Karolinska
Institutet. Forskningen upptar det mesta av hennes tid just nu.
Sabrina bor i Vasastan i Stockholm, har en svensk pojkvän och
föräldrar och tre syskon i Tyskland.
reflektion av tidig inflammatorisk process eller om de spelar en
roll i att orsaka sjukdomen. För att forska vidare om detta krävs
djurmodeller.
– Vi kan visserligen göra fler studier på RA-patienter men
för att kunna bevisa sjukdomens uppkomst och utveckling är
modeller nödvändiga, säger Sabrina.
– Om vi förstår hur ACPAs uppkommer och deras roll i RA
kommer vi att kunna förhindra att sjukdomen uppstår istället
för att bara behandla den.
Text Jenny Sunding
51
Introduktion till avsnitt om
att skapa förutsättningar
Överföring av forskningsresultat
till klinisk praktik
Sjukvård bygger helt på att använda metoder
som via forskning visats vara ändmålsenliga för
patienten. Samtidigt är ett av de stora problemen
i sjukvården att det tar för lång tid för ny
kunskap att få genomslag i den praktiska
verksamheten och att olikheter i detta genomslag
ger upphov till en vård som är ojämlik i olika
delar av Sverige.
I följande avsnitt beskrivs hur vi inom
reumatologin och Combine arbetar dels för att
dokumentera resultaten i dagens sjukvård med
bland annat kvalitetsregister, dels använder
samma kvalitetsregister för att snabbt utvärdera
nya behandlingsmöjligheter. Att vi har utnyttjat
forskning och kvalitetsregister på detta sätt, är en
förklaring till att reumatologin är ett av de
medicinska områden där forskningsframsteg och
nya läkemedel snabbast fått genomslag – i
jämförelse med andra specialiteter i Sverige och i
jämförelse med andra länder i Europa.
Samtidigt finns en debatt och rädsla för att
registreringen av individers sjukdom och
sjukdomsförlopp kan användas i syften som inte
gynnar patienten, och att dokumentation i
kvalitetsregister ska stjäla tid för den direkta
kommunikationen mellan läkare och patient.
52
Inom reumatologin och Combine har vi,
tillsammans med patienter och patientorganisation, kommit fram till att det är patienten som
har den allra största nyttan av att behandlingsresultat dokumenteras. Det är patienter som får
tillgång till god kunskap om erfarenheter här i
Sverige av effekter och bieffekter av läkemedel
och om vad man själv kan göra för sin sjukdom
med förändring av sin livsstil med mera.
Därför har stor ansträngning lagts ner på att
dels göra resultat av forskningen och resultat från
kvalitetsregistren tillgängliga både för patienten
och för dem som arbetar i sjukvården. Vi har
också arbetat mycket med att tolka och påverka
lagstiftning för att öka möjligheterna att använda
information i vården, och för att minska risken
att information används på fel sätt.
Flera artiklar i följande avsnitt handlar om
etik, patientinflytande och hur kvalitetsregister
kan utvecklas för att utgöra ett dagligt stöd i det
kliniska arbetet istället för att ta tid och uppmärksamhet från patientens personliga möten
med läkare och andra i vården.
Text Professor Lars Klareskog
Beslutsstöd till patient,
vårdpersonal och forskning
Registren samlar kunskap från forskning och kunskap om vardagsvården
för att bidra till att patienterna ska få bättre hälsa. Kunskapen från
kvalitetsregister kan användas för att erbjuda beslutsstöd både för patient
och läkare.
Biverkningsrapport ger patientsäkerhet
Biologiska mediciner som skulle hämma inflammatoriska
sjukdomar började användas 1999, sedan dess har de följts i
registret. Först gällde det endast mediciner för ledgångsreumatism (RA, reumatoid artrit), men därefter har fler sjukdomshämmande läkemedel tagits fram för ytterligare sjukdomar.
– Det var främst med tanke på patientsäkerheten som alla
biverkningar rapporterades via registret till Läkemedelsverket
och till forskarna. Det finns flera exempel på biverkningar som
snabbt upptäckts och där man genom ingripanden kunnat
förhindra både död och skador.
Foto Yvonne Enman
– Registrens beslutsstöd är något helt annat än en traditionell
journalföring, och så mycket snabbare, så mycket mer tillförlitlig och så mycket mer informativt. Att kunna samla uppgifter i
direkt på resultat av de nya behandlingarna, om oförutsedda
biverkningar, att kunna få förslag på hur en patient ska
behandlas på bästa sätt. Det är utveckling till för patientens
allra bästa. Det är erfarenhet och forskning att bygga beslut på,
vare sig det gäller läkemedel, sjukgymnastik eller andra
åtgärder. Men det gäller att göra det tillgängligt, säger professor
Staffan Lindblad.
Systemet bygger på in- och utdata, en vårddokumentation
som blir ett beslutsstöd både för patienten och för vårdgivaren.
Patienten registrerar sina uppgifter om hur hon eller han mår i
PER, Patientens Egen Registrering. Vårdpersonalen dokumenterar sina mätningar i Beslutsstödet. Tillsammans skapar de en
aktuell bild av sjukdomen och en historik att gå tillbaka till för
att se hur olika åtgärder påverkat sjukdomen och personen
med sjukdom.
– Det ger en patientöverblick som hjälper till att välja rätt
behandling.
Professor Staffan Lindblad startade verksamheten med kvalitetsregister under mitten av nittiotalet. Han har utvecklat användningen av
registerdata och forskningen på dessa till ett stöd för varje patient och
hennes läkare.
– Tanken har varit att det ska löna sig direkt att samla data till
registret genom att få tillbaka en dataöversikt över sjukdomsförloppet
och effekten av alla behandlingar just när det behövs för att fatta
beslut om hur behandlingen ska fortsättas för att ge patienten bästa
möjliga hälsa, säger Staffan Lindblad.
Ny kunskap ger nya användningsområden
utarbetats, förslag till åtgärder har tagits fram och en ny modul
i beslutsstödet för bedömning av patientens risk för komplikationer från hjärta och kärl har lanserats för att belysa vad som
kan hända och hur det ska bemötas.
För forskarna är registren guld värda. Där finns hur mycket
som helst att plocka från för att skapa ny kunskap.
– Alla patienter tillfrågas om medverkan i registren och
etikprövningsnämnden ska ge sitt tillstånd till att data används
för forskning.
Forskarna har visat att risken hos hjärt- och kärlhändelser är
förhöjd för personer med reumatiska sjukdomar. Riktlinjer har
Text Yvonne Enman
53
Rätt läkemedel i
rätt tid till rätt patient
SRQ är ett paraplyregister som ska säkerställa vårdens kvalitet.
– Ett flexibelt register som är styrt efter verkligheten i själva
vårdsituationen. Själva beslutsstödet är enkelt att anpassa och
utveckla efter hur verksamheten förändras när forskningen gett
ny kunskap. Med andra ord en kortare väg mellan ny kunskap
och vården i vardagen, säger reumatolog Anita Domargård.
I beslutsstödet registrerar reumatologerna uppgifter om
patientens sjukdom och olika behandlingar. Resultaten visas i
kurvor och tabeller som tydligt åskådliggör sjukdomens
långtidsutveckling och effekten av läkemedel och deras
biverkningar.
– På så vis går det att följa sjukdomsutvecklingen och
resultaten av olika behandlingar över tid. I sig rymmer också
beslutsstödet kriterier för de olika reumatiska sjukdomarna
och föreslagna läkemedelsbehandlingar.
Kunskap samlas
Sökningen går att utvidga till hela den egna patientstocken, alla
klinikens patienter, till att se utfallet av speciella insatser och
jämföra olika behandlingar och deras resultat på gruppbas.
– Varje klinik har kanske endast några patienter med en
sällsynt diagnos. Sammanförs data från många personer med
samma sjukdom blir kunskapen större. Och viktigast av allt;
patienten kan alltid få den bästa bedömningen av sin sjukdom
och den bästa möjliga vården.
Dagens nya mediciner är verkningsfulla, men som sagt nya.
I SRQ registreras biverkningsuppgifter som skickas elektroniskt till registret och vidare till Läkemedelsverket som snabbt
kan slå larm om sammanställningarna om biverkningar visar
en förhöjd risk för något oönskat. Ett gott exempel är upptäckten av risken att utveckla TBC vid behandling med de så
kallade biologiska läkemedlen. Nu screenas alla som ska få
54
Foto Yvonne Enman
Utvecklingen inom reumatologisk forskning och vård
går framåt. Nya behandlingar ger nya möjligheter men
också större utmaningar. Ett beslutsstöd finns nu byggt
på Svensk Reumatologis Kvalitetsregister (SRQ) både
för patienten och för läkaren.
Anita Domargård är reumatolog och arbetar dels med
att utbilda och coacha vårdpersonalen på reumatologklinikerna om SRQ, och dels som reumatolog på
Karolinska universitetssjukhuset i Solna.
medicinerna före behandlingsstart och de som har TBC latent
gömt i kroppen utan att veta om det får förebyggande behandling och skonas från sjukdomen.
Hälsoekonomi
I registren finns många uppgifter som kan ligga till grund för
att se hur olika insatser påverkar hela landets ekonomi. Här
kan forskarna till exempel räkna ut hur mycket samhället
tjänar på att exempelvis sätta in dyr medicinering som gör att
personen kanske kan fortsätta ett yrkesverksamt liv, kanske
konsumerar mindre sjukvård och över huvud taget kan vara
mer aktiv i sitt liv.
Framtid
Det finns inte forskning som säkerställer effekten för alla
behandlingar, men det finns erfarenhet i vården som visar att
olika insatser fungerar bra. Det kan vara speciell eller intensiv
rehabilitering. Genom registrering av insatsen och resultatet
kan det gå att dra nya välgrundade slutsatser.
Ett annat område är kunskapen om att rökning påverkar
risken för svårare sjukdom. Genom att inkludera frågor om
rökning, blir det möjligt att informera om hur rökning
påverkar (minskar) effekterna av antireumatisk terapi och
erbjuda rökavvänjning.
Text Yvonne Enman
– SRQs beslutsstöd är ett nytt effektivt sätt att arbeta på. Vi kan finna
de sjukaste lättare och ge rätt behandling i rätt tid till rätt patient. Ett
arbetsredskap för patient och läkare men också en kvalitetssäkring
och ett sätt att förändra vården i framtiden, säger Anita Domargård.
Glöm inte hjärtat!
Nu finns en nylanserad modul för att mäta risken för hjärt- och kärlsjukdom
som också ger förslag till åtgärder. Medvetenheten inom sjukvården behöver
öka och åtgärder underlättas eftersom personer med reumatisk sjukdom ofta
löper en förhöjd risk för allvarlig hjärt- och kärlhändelse.
Troligen hör den ökade risken ihop med den inflammation
som pågår i kroppen och som skadar blodkärlen. Forskarna
har tagit fram riktlinjer för hur den här risken ska behandlas.
För att den kunskapen inte ska stanna på pappret utan
användas på ett lätt och effektivt sätt har en modul utformats i
Svensk Reumatologis Kvalitetsregisters beslutsstöd.
– Vi vill öka medvetenheten om att det finns riktlinjer för
hur man ska upptäcka och ta hand om patienter med höjd risk
exempelvis för hjärtinfarkt. Och vi vill förenkla användandet
av riktlinjerna, säger Marika Kvarnström.
I datorprogrammet dokumenterar reumatologen ett antal
variabler som kan ha betydelse för hur stor risken är att
patienten ska få allvarliga problem från hjärta eller kärl under
de närmaste 10 åren. Sedan föreslår programmet åtgärder.
– Observera att det är förslag som läkaren och patienten
diskuterar och beslutar om. En sådan åtgärd kan vara att
påbörja behandling med blodtrycksmedicinering.
Var åkomma på sin plats
Foto Yvonne Enman
Det kan det vara lätt att en förhöjd risk för hjärt-kärlsjukdom
faller mellan reumatologens och husläkarens bord. Det är lite
olika runt om i landet men reumatologen kan alltid sända en
remiss till husläkaren eller om problemen är väldigt svåra till
kardiologen, hjärtläkaren.
– Det viktiga är att hjärta- och kärl inte glöms bort oavsett
vem som sköter och följer upp risken för den här typen av
komplikationer som ju är vanliga även bland personer utan
reumatisk sjukdom. Det är viktigt med lättillgängliga
åtgärdsförslag. Datormodulen hjälper till med detta på ett
effektivt sätt, säger Marika Kvarnström.
Text Yvonne Enman
Risk för hjärt- och kärlkomplikationer
Tillsammans med den förhöjda risken vid reumatisk sjukdom gäller i
stort de traditionella riskfaktorerna; diabetes, högt blodtryck, höga
blodfetter, bukfetma (över 80 cm för kvinnor och 94 för män),
rökning och livsstilsfaktorer som alkoholvanor och låg fysisk aktivitet.
– I vården kan det vara lätt att en förhöjd risk för hjärt-kärlsjukdom
faller mellan reumatologens och husläkarens bord. Det är viktigt att
hjärta och kärl inte glöms bort oavsett vem som sköter och följer upp
risken för den här vanliga typen av komplikationer. Åtgärdsförslagen
ska vara lättillgängliga och det hjälper datormodulen till med, säger
Marika Kvarnström reumatolog och doktorand vid Karolinska
universitetssjukhuset.
55
Riskminder – med Gapminder
som föregångare
Teknologi och lättförståelig design för forskare, patient, allmänhet och
beslutsfattare samlas i Riskminder. Där visas miljö och sjukdomsfakta
tillsammans med miljöfaktorer.
Programidén för professor Lars Alfredsson och hans forskningsgrupp är densamma som för Gapminder, som är ett
världberömt dataprogram för att beskriva samband mellan
hälso- och ekonomisk utveckling i världen. I Risminder är
syftet att enkelt visa hur livsstil och gener tillsammans påverkar
vår risk att drabbas av olika sjukdomar.
– Riskminder ska bli ett sätt att visualisera hur genetik och
miljöfaktorer interagerar med varandra, säger Lars Alfredsson.
Programmet bygger i sin första fas på det stora patientmaterial som samlats i EIRA-studien och ska byggas samman med
uppgifter från Svensk Reumatologis Kvalitetsregister.
Riskminder blir från början en prototyp för ledgångsreumatism, men utbyggd ska den kunna användas för vilken sjukdom
som helst.
Forskningsmodulen ska ge forskare möjlighet att se hela
bilden av hur gener och livsstil/miljöfaktorer samverkar för
risken att utveckla RA. Patientmodulen ska utvecklas till ett
beslutstöd för patienten som ska visa hur genetik och miljö
samverkar med sjukdomsfakta.
– Hur påverkas sjukdomens prognos av olika scenarier?
Hur effektiva blir olika behandlingar vid olika genuppsättningar och med olika miljöers påverkan? Vilka och hur stora är
riskerna för biverkningar?
En särskild modul vänder sig till allmänheten.
– Hur förändras faran att drabbas av reumatisk sjukdom om
exempelvis RA finns i familjen? Finns det något jag kan
undvika i miljön och i mina levnadsförhållanden som minskar
risken för sjukdom om jag har en viss genetisk risk?
En ytterligare modul, den fjärde, vänder sig till
beslutsfattare.
– Att kunna åskådliggöra hur olika insatser påverkar
hälsoekonomin kommer att underlätta för beslutsfattare att ta
beslut om resursfördelningar.
Arbetet med att skapa forskningsmodulen är i full gång,
IT-plattformen till patientmodulen är formad och en projektledare som ska kunna vidareutveckla Riskminder till ett
praktiskt beslutsredskap för patienter, forskare och beslutsfattare har nyligen börjat sitt arbete.
Text Yvonne Enman
www.gapminder.org
Med animerade grafer beskriver Gapminder statistik om den sociala,
ekonomiska och miljömässiga utvecklingen i världen. Där kan man
följa världens fördelning av resurser och hur maktpositioner förändras
med tiden. Mannen bakom Gapminder är professor Hans Rosling.
56
Patientens Egen Registrering
– i patientens tjänst
PER är en dator med tryckkänslig pekskärm som står på
mottagningen. Före läkarbesöket registrerar patienten själv hur
hon eller han mår. Frågorna handlar om smärta, trötthet, antal
och vilka leder som känns ömma och svullna, hur vardagen
fungerar samt fysiskt och känslomässigt välmående. När
registreringen är klar skriver man ut en översikt och tar den
med sig in till doktorn.
– Det spelar ingen roll vilken reumatisk sjukdom det gäller,
vi har anpassat frågorna efter de olika diagnoserna, berättar
Carina Andrén.
Den som vill kan använda sin egen dator hemma istället
och logga in säkert i PER via Mina Vårdkontakter.
– Det blir ett sätt att samla tankarna och kanske se samband
mellan olika aktiviteter, behandlingar och exempelvis smärta.
Patienterna kan också bli hjälpta till att se det egna ansvaret för
hälsan, så långt det går.
En uppdaterad patient gör besöket mer strukturerat och det
Foto Yvonne Enman
En del av Svensk Reumatologis Kvalitetsregisters (SRQ)
erbjudande kallas Patientens Egen Registrering, i dagligt tal
PER. Det är en internetbaserad tjänst som ska hjälpa
personer med reumatiska sjukdomar att på ett enkelt sätt
hålla koll på sin sjukdom.
Carina Andrén är vårddesigner på
Karolinska universitetssjukhuset i Solna
och har själv sedan många år ledgångsreumatism. I hennes arbetsuppgifter
ingår PER, både att utveckla tjänsten och
att introducera och lära ut konceptet på
reumatologienheterna i landet.
är lätt att utgå från den senaste noteringen. Allt viktigt
inklusive provsvaren är inmatade och lätt tillgängliga.
– Eftersom rutinfrågor är besvarade och tankarna ihopsamlade före läkarbesöket kan den knappa besökstiden användas
till frågor som är aktuella och viktiga just vid det tillfället. Med
mer kunskap i botten går det lättare att samarbeta med
sjukvården och bli mer delaktig i sin egen behandling, säger
Carina Andrén.
Text Yvonne Enman
Två små filmer där Jenny och Carina berättar om sina liv
med reumatisk sjukdom ligger på www.heathstories.se. Med
filmerna följer budskapet att se personerna framför sjukdomarna, så som det är i livet.
Ett av målen i Combine är att föra information och kunskap
vidare till patienten och att få patientens medverkan både i
vården och i forskningen. Filmerna är ett sätt att åskådliggöra
sjukdomarna med människor som vet vad de talar om.
– De här klippen ska kunna användas i många olika
sammanhang. Det kan vara föreläsningar om sjukdomar både
inom vården, politiken, patientorganisationen eller varför inte
på skolor. Kort sagt i olika sammanhang där de kan föra ut ett
budskap och ett ansikte, säger doktorand och projektledare
Sara Riggare.
Foto Yvonne Enman
Patientmedverkan
– ett steg vidare
För Sara Riggare är det viktigt och intressant att kunna observera sig
själv, registrera det hon själv valt att mäta och dra slutsatser av de
resultat hon kan utläsa. Hon har sedan 13 års ålder Parkinsons
sjukdom
Nu är Sara doktorand och den korta titeln på hennes forskning är
Patientdrivet kvalitetsregister. Forskningsmålet är att finna en metodik som ger personer med en sjukdom möjlighet att samla och
använda egna observationer med målet att förbättra sin hälsa.
– Jag vill ge andra samma möjligheter som jag gett mig själv, säger
Sara Riggare.
– De som så vill har en möjlighet att via nätet fånga rörelser.
Där kan de komma i kontakt med forskningen, bidra med sina
erfarenheter, med sina faktiska data.
Text Yvonne Enman
57
Etik – viktigt för patient
och forskare
Professor Mats Hansson och hans forskningsteam vid Uppsala universitet
studerar samhällets syn på forskning ur ett bioetiskt perspektiv. Arbetet
har gått från diskussioner i fokusgrupper till att jämföra patienters och
etiknämnders synsätt på frågor om prioritering, patientmedverkan
och djurförsök.
Vid Centrum för forsknings- & bioetik (CRB) vid Uppsala
universitet pågår en sammanställning och analys av svaren från
den enkät som gått ut till medlemmar i Reumatikerförbundet.
Professor Mats Hansson har till sin hjälp lektor Sofia
Kälvemark Sporrong och forskarna Malin Masterton och
Tobias Renberg. Enkäten innehåller frågor om hur patienten
ser på förtroendet för forskare, sin egen medverkan i forskningsstudier, djurmodeller och de prioriteringar, regler och
riktlinjer som styr forskningen. Bioetiska frågeställningar som
binder samman biologi, naturvetenskap och medicin med etik,
filosofi och teologi.
Brukarmedverkan en tillgång
58
Foto Catarina Ohlsson
I utformningen av enkäten tog forskarna hjälp av tre fokusgrupper bestående av 6-8 patienter från lokala reumatikerföreningar i Mälardalen. Till grupperna valdes män och kvinnor i
olika åldrar och i olika stadier av sina sjukdomar som fick
diskutera sina åsikter om forskning.
– Efter tre fokusgrupper nåddes en mättnad när det inte
längre kom några nya idéer. Då samlades all information för
att bearbetas, säger Sofia Kälvemark Sporrong.
I den här delen av projektet har också två forskningspartners från Reumatikerförbundet deltagit, Margareta Andersson
och Maria Nylander Lundberg.
– Margareta och Maria hjälpte till att sätta ihop intervjuguiden till fokusgrupperna. De satt även med under
diskussionerna. När vi sedan analyserade svaren kunde de
många gånger tolka saker bättre än vi forskare eftersom de
kommer med erfarenhet och förståelse om hur det är att leva
med en sjukdom, säger Sofia.
När enkäten sammanställdes hjälpte Margareta och Maria
till att välja frågor och hur de skulle formuleras.
Mats Hansson är professor i biomedicinsk etik vid Centrum för forsknings- & bioetik vid Uppsala universitet. Han har tre barn och ägnar
sig bland annat åt träning, kanot och skidor på sin fritid.
Sofia berättar att hon blev positivt överraskad av samarbetet.
– Som forskare är jag van att göra saker själv och på mitt
sätt, så det var en stor utmaning att släppa in Margareta och
Maria i projektet. I dag är jag väldigt glad över samarbetet
eftersom det har bidragit till en högre kvalitet på studien.
Patienter mot forskare
Patienterna vill tycka till
Ännu så länge har forskningsgruppen i Uppsala fokuserat på
några utvalda delar av enkäten. Där ingår prioriteringen av
forskning och patienternas medverkan i vetenskapliga studier.
På frågorna om patientmedverkan råder viss skillnad i
synsätten mellan patienterna och nämndmedlemmarna.
– Varken patienterna eller nämnderna (som är de mest
negativa) tycker att patienterna ska vara med och bestämma
hur forskning ska utföras, säger Malin Masterton.
Men till skillnad från nämnderna anser patienterna i högre
grad att de ska få vara med och bestämma vad som ska forskas
på. Sofia Kälvemark Sporrong förstår att det kan finnas en
rädsla hos forskare att släppa in patienter i vetenskapliga
studier, eftersom hon själv kände likadant förut.
– Men när jag förstod vilka fördelar det har så vill jag börja
introducera brukarmedverkan i andra delar av min forskning
också, säger Sofia.
Sjukdomens prislapp bör inte avgöra
Lektor, medicine doktor Sofia Kälvemark Sporrong bor i hus på landet. Familjen består av man och två utflugna döttrar. Hennes fritidsintressen är natur och matlagning.
– För sjuka personer är såklart forskning som kan göra livet
lättare just nu väldigt viktig medan forskarna tänker mer
långsiktigt och därför ser betydelsen av grundforskning, säger
Malin.
En annan skillnad mellan patienter och nämndmedlemmar
är att 10 procent av patienterna tror att sjukdomar som
drabbar främst ett kön påverkar hur väl de prioriteras. Endast
1 procent av nämndmedlemmarna tror detsamma. Patienterna
tror också att huruvida en sjukdom är dyr eller inte för
samhället påverkar hur den prioriteras, men att prislappen inte
ska få bestämma om sjukdomen ska forskas på eller inte.
Nämnderna håller med om att dyra sjukdomar prioriteras
högre, men de tycker till skillnad från patienterna att det är
relevant.
– En annan intressant faktor är att patienterna och nämndernas forskare är överens om att det i Sverige forskas mer på
vissa sjukdomar än på andra och att det leder till orättvisor
medan nämndernas allmänrepresentanter inte tror att det finns
några sådana orättvisor, säger Malin.
De tre grupperna är dock överens om att de sjukdomar som
är mest dödliga, som ger störst handikapp i vardagen samt de
som drabbar många bör prioriteras högst i svensk forskning.
s
s
s
Patienterna och nämndmedlemmarna är överens om att
diagnostik och tidig upptäckt av sjukdomar är viktigt men
sedan råder vissa olikheter när det gäller just prioriteringen av
forskning. Nämndernas forskare tycker att grundforskning bör
topprioriteras medan patienterna rankar ärftlighet och risker
samt nya läkemedel och produkter, och nya användningsområden av läkemedel högre.
Foto Therese Holm
Enkäten skickades ut till 1 200 medlemmar i
Reumatikerförbundet. För att få vara med i undersökningen
skulle deltagaren var över 18 år och patient (inte stödmedlem).
Samma enkät skickades sedan ut till medlemmar i
Etikprövningsnämnderna.
– Vi ville ta reda på hur patienternas synsätt skiljer sig från
synsättet hos dem som representerar allmänheten i bevakningen av dessa frågor, säger Malin Masterton.
I Sverige finns det sex Etikprövningsnämnder, kopplade till
universiteten i Stockholm, Göteborg, Uppsala, Lund,
Linköping och Umeå. Nämndernas uppdrag är att granska
forskningsupplägg för att se om det är etiskt riktigt att utföra
studierna. Medlemmarna är antingen forskare inom olika
specialiteter eller så kallade allmänrepresentanter från olika
yrkesbakgrunder.
59
Foto Catarina Ohlsson
Filosofie doktor Malin Masterton är forskare i bioetik vid universitet i
Uppsala. Fritidsintresset är framför allt cykling.
Djurförsök berör
Enkätens sista del ställer frågor om forskning på djur. Där har
teamet i Uppsala jämfört patienternas syn med allmänheten
och med etiknämndernas forskare.
– Vår arbetshypotes var att patienter är mer positiva till
djurforskning för medicinska ändamål än allmänheten, något
som våra resultat bekräftar även om det inte är någon stor
skillnad, säger Malin Masterton.
I en svensk undersökning beställd av Vetenskapsrådet
kunde 78 procent av de svarande acceptera djurförsök under
mer eller mindre restriktiva premisser medan 22 procent var
strängt emot alla typer av djurmodeller.
– I vår undersökning svarade 18 procent av patienterna att
under inga omständigheter ska man använda djur i försök
istället för människor. Även bland dem som var positiva till
djurförsök var många restriktiva till vilka ändamål, säger
Malin.
Jämfört med patienterna var forskarna som tillfrågades
överlag mycket positiva till djurförsök, men på alternativet att
använda djur i forskning för att minska bieffekter på läkemedel
var skillnaden mellan de två grupperna ändå mindre.
– Det var också förvånande att många av patienterna, hela
60
69 procent, angav att det inte fanns några moraliskt relevanta
skillnader mellan människor och djur som kan motivera att
djur används i forskning istället för människor. Även om man
var positiv till djurförsök så ansåg man att det var ett moraliskt
dilemma och att vi egentligen inte kan försvara vårt handlande,
säger Malin.
Bland forskarna i etiknämnderna angav 36 procent att det
inte fanns några moraliskt relevanta skillnader medan över 40
procent ansåg att det fanns andra skillnader än enkätens
alternativ. De alternativ som angavs var bland annat att djur
inte har någon själ och att människor har högre intelligens än
djur. Det var också vanligare bland dessa forskare att anse att
människan har högre moralisk status (20 procent) jämfört med
patienterna (13 procent).
– Vi fick många fritextkommentarer kring djuretik, dels för
att djurdelen låg sist och dels för att den säkert berörde. Många
i patientgruppen ansåg till exempel att smärta är lika hemskt
för djur som för människa och att man önskade att det fanns
alternativ till djurforskning. Det fanns också kommentarer om
att det var en sak att fylla i första frågan om i vilka syften det är
okej att använda djurförsök, men att sedan välja vilka djurarter
som det är rimligt att bedriva forskning på gjorde det hela mer
konkret och svårt att ta ställning till, säger Malin.
Nästa steg
Genom att titta på skillnader och likheter i patienternas och
nämndledamöternas syn på forskning kan forskarna ställa sig
en rad viktiga frågor, menar Malin Masterton.
– Varför är den här forskningen viktig? Tittar vi på rätt
frågor? Hur kan patientmedverkan medföra något positivt till
forskningen? Ger det bra resultat?
Malin poängterar också vikten av en öppen dialog mellan
forskare och allmänhet, något som Mats Hansson håller med
om.
– När vi nu har resultaten kommer vi att gå vidare genom
att se vad som är intressant att fördjupa. Ett exempel är att titta
på det faktum att patienterna tycker att forskarna måste tänka
mer på hur det är att leva med en sjukdom.
– Annars strävar vi mest mot att hitta botemedel på lång
sikt. Det gäller att kunna göra det liv man har här och nu så bra
som möjligt, säger Mats Hansson.
Text Jenny Sunding
Introduktion till avsnitt om
industrisamverkan
Samarbete mellan universitet, vård, patienter
och läkemedelsindustri
I Combine har vi utvecklat en modell för
samarbete mellan forskningen vid universiteten,
vården, patienterna och industrin. Syftet är att
uppnå gemensamma vetenskapliga mål och
behandlingar som är bättre än de som finns idag.
Utvecklingen går mot individanpassad
läkemedelsbehandling och industrin behöver
därför ett nära samarbete med vården och
patienten. Detta både för att utveckla nya
diagnostiska metoder och vägar att kunna
använda olika läkemedel på de patienter som har
störst nytta och minst biverkningar från ett givet
läkemedel. För att företagen ska kunna utveckla
sådan diagnostik och sådana läkemedel behöver
de samverka mer med forskningscentra som
både har tillgång till moderna laboratorier och
möjligheter att samverka med patienter i olika
stadier av sjukdomsutveckling. Inom Combine
har vi bidragit till att utveckla ett nationellt
nätverk av sådana forskningscentra och reumatologiska vårdenheter, och detta har väckt stort
intresse bland olika företag, både bland dem som
utvecklar diagnostik, läkemedel och andra
behandlingsmetoder.
En del av dessa företag finansierar forskning
som bedrivs inom universiteten och där
företagen får del av forskningens resultat. Andra
företag erbjuder sin kunskap och sina läkemedel
i forskningsprogram som bedrivs både inom
universitet och inom företag. Combine erbjuder
företagen möjligheter att skapa helt ny kunskap
om möjliga nya terapier bland annat genom att
effekterna av nya läkemedel kan prövas i provrör
på celler från olika patienter. Industrisamarbetet
kan också omfatta icke-farmakologisk behandling, exempelvis i form av utveckling av nya
träningsprogram för patienter med reumatiska
inflammationssjukdomar.
Det gemensamma arbetet bygger på tydliga
regler för samarbete och informationsutbyte med
industrin. Forskningsplanering görs gemensamt,
båda parter har tillgång till resultat, som alltid
publiceras så att hela forskarvärlden får tillgång
till dem. All forskning görs givetvis enbart efter
godkännande från de deltagande patienterna,
efter godkännande från etikkommittéer och på
ett sådant sätt att deltagande patienters integritet
är helt skyddad.
Text Professor Lars Klareskog
61
Gemensamma
vetenskapliga mål
Ett av Combines mål är att utveckla en ny struktur för samarbete
mellan forskning, vård, patienter, patientorganisationer och industri.
Industrisamarbetet är en av axlarna Combine snurrar kring.
Martin Steinberg jobbar
tillsammans med sin bror
Ola Steinberg på konsultbasis med industrisamarbetet inom Combine.
En modell i fyra delar
Tydliga regler
På längre sikt är samarbeten mellan universitet och industri
avgörande för snabbare och mer kostnadseffektiv utveckling
och användning av läkemedel och andra behandlingar.
För att båda parter ska få ut maximalt av samarbetet krävs
en strukturerad arbetsmodell.
I ett första steg sattes ramverket med grundläggande
riktlinjer för eventuella samarbeten. Detta inkluderade etiska
riktlinjer såväl som lagenliga och andra riktlinjer för samarbete
mellan universitet och industri. En viktig princip är till exempel
att det alltid är forskare inom Combine som beslutar om en viss
fråga kan besvaras. Inga företag ges heller rätten att hemlighålla
resultat från samarbeten. Principen är att samtliga svar ska göras
tillgängliga för alla oavsett vad företaget i fråga tycker om svaret.
Därefter inleddes ett andra steg där potentiella industriella
samarbetsprogram utvärderades och beslut fattades i Combineorganisationen och i de respektive företagen om samverkan.
I ett tredje steg anpassades forskningsbeskrivningen och
projektavtalet till både universitetens och företagens villkor.
Här var det viktigt att parterna förstod varandra och tydliggjorde
sina värden. I ett fjärde steg skapades en organisation för
genomförandet med kontaktpersoner för respektive projekt
(Key Account Managers, KAMs). Alla KAMs finns med som
koordinatorer på regelbundna möten mellan forsknings­
gruppen och företaget.
Kontrakten mellan akademin och industrin reglerar på ett
tydligt sätt vem som äger vad i samarbetet, en nyckelroll inom
arbetsmodellen.
– Vi har arbetat fram standardöverenskommelser som
täcker de tjänster Combine erbjuder industrin. Dessa överenskommelser kräver mindre administrativt arbete och möjliggör
marknadsanpassad kompensation. Det innebär högre inkomst
från företagen och att tjänsterna kan levereras med högre
kvalitet eftersom det finns mer resurser för den egna forskningen, säger Martin Steinberg.
62
Svensk forskning attraktiv
Många av svensk forsknings unika fördelar, såsom personnummer och kvalitetsregister, blir värdefulla i samarbeten mellan
akademi och industriella partners.
– Svensk medicinsk forskning ska göras attraktiv för
industrin så att internationella läkemedels- och biotekniska
företag väljer att genomföra forskning och utveckling tillsammans med forskare i Sverige. Samtidigt som forskarnas
självständighet måste behållas. Finansieringen ska stödja
forskning och vård i hela landet, säger Martin Steinberg.
Text Jenny Sunding
Foto Privat
Sedan starten av Combine i juni 2008 har samarbeten inletts
mellan universiteten och sex internationella läkemedelsföretag;
Novo Nordisk, Pfizer, Wyeth, BMS, SOBI BioVitrum och Astra
Zeneca, samt med motions- och viktminskningskedjan Itrim.
Industrisamverkan sker inom forskning som kan ge ökad
kunskap om läkemedels verkan, effektivitet och säkerhet.
Forskningen ska också ge möjligheter att hitta markörer för
mer exakt och individualiserad behandling. Denna utveckling
är särskilt viktig inom de områden där nya och ofta dyra
läkemedel används.
Samarbete
som gynnar alla
När akademin hjälper industrin att mer effektivt och säkert ta fram nya
läkemedel kommer patienterna att snabbare få tillgång till ett bättre urval
mediciner än om industrin saknar tillgång till patientmaterialet.
Docent Louise Berg anställdes för två år sedan av professor
Lars Klareskog och Karolinska Institutet som Key Account
Manager (KAM) för ett samarbetsprojekt mellan Karolinska
Institutet och det internationella läkemedelsföretaget Novo
Nordisk. Företagets huvudkontor ligger i Danmark och i
Sverige finns cirka 80 anställda i Malmö.
Louise har ett förflutet som doktorand hos Lars Klareskog
då hon för tolv år sedan disputerade inom immunologi med
studier på T-celler (en typ av vita blodkroppar som ingår i det
adaptiva, inlärda, immunförsvaret) i den inflammerade leden. I
dag är hon kontaktperson mellan Novo Nordisk och
Karolinska Institutet. Företaget vill med hjälp av Louise och
hennes arbetsgrupp testa sina läkemedelskandidater tidigt i
utvecklingen.
– De vill gå så patientnära som möjligt utan att sätta in
läkemedlen i patienterna. Vi testar därför effekterna av
läkemedlen i cellkulturer både från blod och leder, säger
Louise Berg.
På Karolinska Institutet är hon arbetsledare för en grupp på
tre forskare som arbetar i laboratoriet på heltid. Själv jobbar
hon mycket administrativt, men hjälper till i labbet när det
behövs.
Ett givande och tagande
Foto Jenny Sunding
s
s
s
Samarbetet mellan Novo Nordisk och Karolinska Institutet är baserat
på tvåårskontrakt. Ett nytt kontrakt har precis undertecknats och
Louise är hoppfull om en fortsättning även efter de kommande två
åren.
– Samarbetet fungerar väldigt bra, det finns en struktur här som
är viktig att upprätthålla, säger docent Louise Berg.
– Vi arbetar med 10 olika läkemedelskandidater och varje
kandidat har varsin projektledare hos Novo Nordisk. Jag har
daglig mailkontakt med olika personer, telefonkonferenser
ungefär varannan vecka och möten en gång i månaden. Den
kontaktperson som jag kommunicerar mest med på företaget
är precis som jag en spindel i nätet.
Tillsammans diskuterar de vilka projekt som kan göras, vad
Novo Nordisk vill ska genomföras och vad som passar in i
verksamheten på Karolinska Institutets labb. Det är ett givande
och tagande som grundar sig i att det ursprungliga avtalet följs
så att båda parter blir nöjda.
– Vi kollar vilka typer av experiment som vi har kunskap
och erfarenhet av och sedan lägger vi in deras önskemål och
läkemedel så gott vi kan.
Läkemedlen de testar innehåller så kallade monoklonala
antikroppar som blockerar olika substanser, ungefär som
TNF-blockerarna som i dag används flitigt i vardagsvården,
men mot andra molekyler. Under de senaste åren har många
monoklonala antikroppar börjat användas kliniskt hos
patienter med till exempel ledgångsreumatism (reumatoid
artrit, RA) och cancer.
Louise Berg ser många fördelar med samarbetet. För
universiteten är det ett sätt att föra en viktig vetenskaplig
diskussion med kunniga personer från läkemedelsindustrin
samt att få tillgång till reagenser som de annars inte kunnat få
tillgång till. Samarbetet innebär också viktig finansiering.
Fördelarna för industrin är också lätta att se.
– Novo Nordisk får tillgång till biobanker och
63
patientmaterial som byggts upp under 20 år. De hade haft svårt
att få tillgång till det materialet på annat sätt. Sverige är i
framkant både systemmässigt, med till exempel personnummer, men också i viljan hos patienter att ställa upp på provlämning. Samarbetet är därför en jättetillgång både för Novo
Nordisk och för oss.
Bättre läkemedel snabbare
Men ibland stöter forskarna och läkare på en del farhågor från
allmänheten.
– Det finns ett motstånd mot läkemedelsindustrin, många
tror att de bara kommer och köper våra material. Folk är ovana
vid situationen men med ökad kunskap förstår de flesta att det
här måste vara rätt sätt att jobba för att få fram läkemedel. För
patienternas skull.
När patienterna lämnar blod och ledvätska blir de alltid
informerade om proverna ska lämnas till forskning och till
tredje part. Viktigt att poängtera är också att forskarna aldrig
64
lämnar iväg det biologiska råmaterialet utan de gör försöken
och skickar vidare data, som inte innehåller några personuppgifter. Louise beskriver fördelen för patienterna som uppenbar,
åtminstone i det längre perspektivet.
– Om vi inom akademin kan hjälpa industrin att på ett mer
effektivt och säkert sätt ta fram nya mediciner kommer
patienterna att få tillgång till ett bättre urval läkemedel och
förhoppningsvis fortare än om industrin inte har tillgång till
patientmaterialet. Utan patientmaterial att testa läkemedel på i
provrör måste de förlita sig på artificiella system och djurmodeller, som inte alltid är relevanta.
Louise tror att patienterna gynnas av att forskarna inom
industrin får en bättre förståelse för sjukdom och behandling
av patienter, vilket de får genom kontakter med forskarna
inom den kliniknära forskningen. Det ökar förståelsen för
patienternas behov.
Text Jenny Sunding
Slutord
Framtiden
De intervjuer med forskare, kliniskt verksamma och patienter från hela
Sverige, som redovisas i denna skrift visar att en bättre framtid väntar
både de patienter som drabbats av reumatiska sjukdomar och de
personer som i framtiden inte kommer att drabbas tack vare den
prevention som blir möjlig tack vare forskningen i Combine. Men
intervjuerna illustrerar också en annan och spännande svensk framtid
– den framtid där engagerade personer blir forskare eller kombinerar
kliniskt arbete med forskning och blir delaktiga i den internationella
värld av kunskapssökande som ger den forskande individen nya insikter
och nya samarbetspartners i Sverige och i hela världen. Vi hoppas att ett
ökande antal unga människor i framtiden på detta sätt får möjlighet att
bidra till både andras välfärd och egen utveckling.
Det arbetssätt och de resultat som skapats inom Combine är på många
sätt unika i svensk och internationell forskning. Vi har under åren fått
många vittnesmål från internationella kollegor om Combine som en bra
modell för hur nationella forskningsprojekt kan drivas med medverkan
från patienter och med nytta för både vård och företag.
Skapandet och finansieringen av Combine har dock varit en försöksverksamhet, där projektet ” Brain Power”, som driver forskning kring
Alzheimersjukdomen varit det andra försöksprojektet. Ännu finns dock
ingen planering för hur dessa projekt kan användas som modeller för att
stärka svensk klinisk forskning och utveckling genom att använda de
arbetssätt som utformats inom Combine och Brain Power. Vi hoppas att
de redogörelser av Combine-projektet som redovisas i denna skrift ska
bidra till att forskningen, nätverken och samarbeten som skapats ska
kunna drivas vidare och finansieras också efter det att Combine formellt
avslutas under år 2013.
Text Professor Lars Klareskog
65
Combine har ett utbrett nationellt
och internationellt nätverk
Vinnvård
”Social insurance Office”
Reumatikerförbundet
Implementation
Vinnvård
Technical platforms
Combine consortium
EU-projects for science
EU-projects for education
(Marie Curie)
NIH sponsored projects
(proteomics, genomics etc)
CPE
India
Center for Pharmacoepidemiology (KI)
Singapore
European Medicines Agency
International professional
and patient organisations
(EULAR etc)
Health Informatics Center
(HIC, KI) and others
66
International pharmaceutical
companies
Combine har hittills säkrat
144 miljoner svenska kronor
varav 64 miljoner kommer från stiftelser och 80 miljoner från industriellla samarbetspartners
80 miljoner
64 miljoner
Vinnova, Vårdalsstiftelsen,
Reumatikerförbundet, Stiftelsen för
strategisk forskning, KK-stiftelsen,
Invest in Sweden
Industriella sammarbetspartners
COMBINE - Programstyrelse
COMBINE - Styrgrupp
Programstyrelsen utses av Finansiärerna. Programstyrelsen ska
i sitt arbete verka för projektets intressen och dess uppdrag är
att rådge, stödja och övervaka projektet. Gruppen har en
ordförande samt en vice ordförande och sammanträder vid
minst två tillfällen per år.
Lars Klareskog, koordinator, Karolinska Institutet Lena Hjelm Wallén, ordförande
Lars Rönnblom, Uppsala Universitet
Nina Rehnqvist, vice ordförande
Göran Hansson, Karolinska Institutet
Bertil Lindahl
Claes Ohlsson, Göteborgs Universitet
Bertil Fredholm
Rikard Holmdahl, Karolinska Institutet
Sverker Ljunghall
Karolina Antonov
Christina Opava, vice koordinator, Karolinska Institutet
(patient participation)
Johan Askling, vice koordinator, Karolinska Institutet Gunnar Sturfelt, Lunds Universitet Thomas Skogh, Linköpings Universitet
Sven Pettersson, Karolinska Institutet
Hans Carlsten, Göteborgs Universitet
Solbritt Rantapää Dahlqvist, Umeå Universitet
67
Controlling Chronic Inflammatory Diseases with Combined Efforts
Ett 5-årigt forskningsprojekt med en
10-årig vision i samarbete mellan patienter,
forskare och industri.
www.combinesweden.se
