”The time may come when penicillin
can be bought by anyone in the
shops. Then there is the danger that
the ignorant man may easily
underdose himself and by exposing
his microbes to non-lethal quantities
of the drug make them resistant.”
Alexander Fleming Nobelföreläsning 1945
AntibiotikaresistensMRSA mfl
Martin Sundqvist
Överläkare, PhD
Laboratoriemedicin, Klinisk Mikrobiologi,
Universitetssjukhuset
Örebro
Disclosures
• Anlitad som föreläsare av
–
–
–
–
Abbott Diagnostics (Sweden)
Astra Zeneca (Sverige)
Coloplast (Sverige)
BD
• Utvecklings/Forsknings-projekt tillsammans med
–
–
–
–
–
BD/Kiestra
Qlinea
Luminex
Abbott
BioMerieux
Antibiotika är nödvändigt
•Neonatalvård
•Leukemibehandling
•Transplantationer
•Proteskirurgi
Normalflora
Svalg/munhåla
alfastreptokocker,
anaeroba
bakterier
Stafylokocker
mfl
Tarmen:105
bakt/ml i
duodenum till
1011 i colon.
Frekvensen
anaeroba
bakterier ökar
samtidigt från
10:1 till 1000:1
Dessutom…
• Huden: stafylokocker, streptokocker,
corynebakterier, anaeroba grampositiva
bakterier…
• Näsa-nasopharynx: stafylokocker,
streptokocker (inkl pneumokocker), moraxella,
haemofilus …
• Vagina: Laktobaciller, streptokocker, anaeroba
bakterier…
Några klargöranden
• Antibiotika har effekt på bakterier
• Antibiotika hämmar även våra egna bakterier
• Antibiotika har biverkningar
–
–
–
–
Njurar (aminoglykosider, vancomycin mfl)
Hörsel (aminoglykosider mfl)
CNS (kinoloner mfl)
osv
Vad är egentligen
antibiotikaresistens?
• En funktion hos bakterien som gör den
mer tålig mot antibiotika
• Kan uppkomma genom spontanmutationer
eller upptag av gener från omgivningen
• För att vara kliniskt relevant ska den
innebära behandlingsmisslyckanden
SIR-vårt sätt att klassa
bakteriers känslighet
• Susceptible, känslig
– Hög sannolikhet för terapeutisk effekt
• Intermediate, intermediär
– Osäker terapeutisk effekt
• Resistant, resistent
– Låg sannolikhet för terapeutisk effekt
Viktiga steg i resistensutveckling
• Mutationer eller upptag av resistensgener
• Selektion
• Spridning
Selektion
Känslig
Resistent mot ab1
Antibiotika 1
Resistens mot ab 1 ökar pga
användning av ab 1
200802
200707
200612
200605
200510
200503
200408
200401
200306
200211
200204
200109
200102
200007
199912
199905
199810
199803
199708
199701
199606
199511
199504
199409
199402
199307
199212
199205
199110
199103
199008
199001
Bakterier sprider sig Resistens är inte jämnt fördelad
Fusidic acid resistance, S.aureus , Kronoberg county 1990-
80,0
70,0
60,0
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
Kronobergs landsting, data on file, 2009
Antibiotika vs Resistens
• Mycket låga koncentrationer av antibiotika
räcker för att selektera för antibiotikaresistens
(Gullberg et al PLoS Pathogen 2011)
• Ciprofloxacin kan selektera och stimulera
mutationer som leder till ciprofloxacinresistens
hos patienter som får ciprofloxacinprofylax.
(van Hees JAC 2011)
Associerad resistens
• Samtidig resistens mot fler antibiotika
• Genetiskt relaterade eller orelaterade
• Ger förutsättning för Co-selektion
Co-selektion
Känslig
Resistent mot ab1
Resistent mot ab 2
Resistent mot ab 1 och 2
Antibiotika 1
Resistens mot ab 2 ökar pga
användning av ab 1
Associerad resistens E.coli
män (n=625)
Kvinnor (n=3855)
kirurgen (n=311)
Kirurgens män
(n=104)
ESBL (n=89)
MEC
4%
3%
Resistens %
NIT AMP TRI CIP TRI+CIP
2% 28% 22% 19%
13%
1% 24% 16% 10%
6%
5%
1%
30%
23% 17%
12%
6%
3%
32%
24% 25%
18%
8%
4% 100% 65% 71%
58%
Kronobergs landsting, data on file, 2009
ESBLExtended Spectrum Beta-Lactamase
• Betalaktamaser
– Enzym som bryter ner
• penicilliner (Alla Betalaktamaser)
• cefalosporiner (ESBL)
• Karbapenemer (ESBLcarba)
• ESBL
Jättevanliga
Ovanliga
– Bryter ner penicilliner, cefalosporiner inklusive 3:e
gen
– ESBL A (klassiska), ESBL M (de andra…)
• CTX-M, pAmpC….
– ESBLcarba: De som också bryter ner Karbapenemer
• KPC, NDM-1, VIM…
Vilka kliniskt viktiga bakterier kan
producera ESBL-enzymer?
•
•
•
•
•
E.coli
K.pneumonaie
Salmonella
Shigella
mfl.
ESBL-gener sprids på plasmider
tillsammans med annan resistens
Plasmid- cirkulärt
DNA som kan flytta
mellan bakterier
Transposon, flyttar DNA inom bakterieCellen mellan plasmid och kromosom
eller mellan olika plasmider
Ctx-M-15
aac
dfr
Integron med gener för
antibiotikaresistensgener
Co-selektion
KPC
Vad händer egentligen med
cefotaxim?
• Cefotaxim bryts ner i
det periplasmatiska
rummet
Vem har risk för att få en infektion orsakad
av ESBL producerande bakterier?
• Sverige 2014: ca 3-5% bärare av ESBL
E.coli i tarmen
• Vilka har en ökad risk för infektion med
ESBL- E.coli?
– Minst 3-6 månader efter utlandsvistelse
– Långdragen och upprepad
antibiotikabehandling
– De som får många UVIer.
ESBL i Sverige 2009-2013
SWEDRES 2013 Figure 2.1.
Antal nya patienter med ESBLcarba i Sverige
2014 46 fall
2015 >85 fall
MRSA
• Methicillin Resistent Stapylococcus Aureus
• Har mecA/mecC gen som kodar för
modifierat PBP2a
• MRSA ≠ Multiresistent
• Resistent mot alla Betalaktam-antibiotika
(ceftobriprol, ceftaroline)
MRSA- hur funkar det då
genetiskt?
• SCCmec kasetten
– Unikt mobilt genetiskt element
– Flera olika varianter
– Liknar en ”patogenitetsö” men saknar
virulensfaktorer
– Tvådelad med
• ccr-komplex: kodar för rekombinas som
integrering i kromosomen på ”rätt” ställe
• mec-komplex: som rymmer mecA/mecC men kan
också innehålla fler resistensgener
Hur hittar vi MRSA
• Lappdiffusion på kliniska isolat
• Screeningodlingar
– Ev med anrikning
• Screening PCR
– Ev med anrikning
Sjukhusförvärvad MRSA vs
Samhällsförvärvad
HA-MRSA
• I första hand kloner som
spridits lätt på sjukhus
• EMRSA14/EMRSA 15
• Orsakat stora MRSA
utbrott
• Infektionerna kom i tillägg
till andra S.aureus
infektioner
• Ofta multiresistenta
CA-MRSA
• I första hand några
internationella kloner
• USA-300
•
• Riskfaktorer
CA-MRSA
Spider bite or MRSA??
USA 300 är en MRSA som orsakar ffa
cellulit och bölder. Sprids ffa i samhället
och i USA noterades kopplingar till gym
och amerikansk fotboll.
CC398 är en MRSA som koloniserar såväl
svin som människa och ökat från 12 fall
2007 till 643 fall 2013. MRSA CC398
utgjorde 2013 31% av alla nya MRSA fall i
Danmark.
Hur ser det ut i Sverige?
• Ökning från ca 1000 nya fall per år 2007
ca 3900 fall 2015
• 40-50% smittade i Sverige
Staphylococcus aureus
sårodlingsisolat, Örebro
Antibiotika
%R 2010 %R 2011
%R 2012
%R 2013
%R 2014
Isoxapenicillin
0,8%
0,8%
0,7%
0,8%
1,3%
Fusidinsyra
4,8%
4,3%
3,9%
3,3%
3,4%
Klindamycin
3,8%
3,0%
3,0%
2,9%
2,8%
2015 ISOXA R: 1.6%
VRE
•
•
•
•
•
Vankomycinresistenta Enterokocker
vanA eller vanB gen
Oftast E.faecium
Oftast njurmedicin, kirurgavdelningar
Oftast kolonisationsproblem snarare än
infektionsproblem
Hur får vi i oss resistenta
bakterier?
Resistens och omgivningen
• Ökad risk att bära AMP R E.coli om någon i hushållet var
bärare. (Samore AAC 2011)
• Ny MRSA-gen upptäckt hos både boskap och människor
(Garcia-Alvarez Lancet Infect Diseases 2011)
• Hög grad av likhet mellan både E.coli-stammar och
ESBL-gener i kycklingkött och E.coli isolerade från
sepsispatienter. (Overdevest EID 2011)
• ESBL-producerande E.coli spridda i trutar och människa
(Bonnedahl PLoS One 2009)
Resistensdrivande antibiotika?
• All antibiotikaanvändning driver resistens
– Påverkan på normalflora
– Ökat evolutionärt tryck på resistensutveckling
– Selektion av resistenta bakterier
• Viss resistens osannolikt att den ökar
dramatiskt
– Mecillinam (Odén 2013, Thulin 2015)
– Nitrofurantoin (Sandegren 2008, Odén 2013)
Martin och Hans
HUR SKA VI GÖRA FÖR ATT
UNDVIKA ÖKAD
ANTIBIOTIKARESISTENS?
Vad kan vi göra?
• Man kan kanske tvätta bort resistens??
Ja
n91
Ja
n92
Ja
n93
Ja
n94
Ja
n95
Ja
n96
Ja
n97
Ja
n98
Ja
n99
Ja
n00
Ja
n01
Ja
n02
Ja
n03
Ja
n04
Ja
n05
Ja
n06
Ja
n07
Ja
n08
Kronoberg County
2004-2006
Sundqvist et al JAC 2010
DDD/TIN
The trimethoprim
intervention study
Ja
n91
Ja
n92
Ja
n93
Ja
n94
Ja
n95
Ja
n96
Ja
n97
Ja
n98
Ja
n99
Ja
n00
Ja
n01
Ja
n02
Ja
n03
Ja
n04
Ja
n05
Ja
n06
Ja
n07
Ja
n08
Resistance rate
2
Trimethoprim use
1,6
1,2
0,8
0,4
0
30,0%
25,0%
Trimethoprim resistance
In E.coli
20,0%
15,0%
10,0%
5,0%
0,0%
Vad kan vi göra?
• Man kan kanske tvätta bort resistens??
• Alla ska använda Basala Hygienrutiner!
• Man ska inte behandla med antibiotika i
onödan!
• Hålla sig till rekommenderad empirisk terapi
– Kanske även när man ligger lite utanför indikation
• Utveckla nya antibiotika med helt nya
mekanismer
Inovativa evidensbaserade sätt att minska
sin exposition för resistenta bakterier
• Ät inte franska ostar (Coton Food Microbiol 2012)
• Ät inte Holländsk kyckling (Overdevest EID 2011)
• Umgås inte med din hund efter att den har
lämnat IVA (Ghosh PLoS One 2011)
• Stanna hemma (Tängdén AAC 2010)
Tack!
