MistraPharma Christina Rudén Kungliga Tekniska Högskolan (KTH) [email protected] www.mistrapharma.se www.wikipharma.org Christina Rudén Bakgrund − Regeringsuppdrag till Läkemedelsverket att utreda miljöpåverkan från läkemedel (2002) − Rapport från Läkemedelsverket, Augusti 2004 Slutsatser − Endast 12 av 30 aktiva substanser hade data som möjliggjorde farobedömning − Av dessa bedömdes 9 aktiva substanser som miljöfarliga för vattenmiljön − Nuvarande toxicitetstester har låg relevans för läkemedel Christina Rudén MistraPharma − Internationellt sett den största sammanhållna satsningen hittills inom området läkemedel och miljö − Fas 1: 2008 – 2011 − (Fas 2: 2012‐2015?) − Består av sex delprojekt (GU, KTH, LU, SU, UmU, UU) − Kommunikationsprojektet ansvarar för nätverksbyggandet med avnämare (referensgruppen mm) − Hemsidan: www.mistrapharma.se Christina Rudén Mistra Stiftelsen för Miljöstrategisk forskning (Mistra) − En stiftelse som bildades 1 januari 1994 med medel från de tidigare löntagarfonderna − Investerar årligen i runt 200 miljoner kronor i ett tjugotal program − Investerar i starka forskargrupper som i samverkan med användare bidrar till att lösa viktiga miljöproblem www.mistra.org Christina Rudén MistraPharmas styrelse − Charlotte Unger, Läkemedelsverket (ordf.) − Nina Cromnier, Kemikalieinspektionen − Åke Wennmalm, Stockholms läns landsting − Bengt Mattsson, Läkemedelsindustriföreningen − Lena Söderberg, Svenskt Vatten − Åke Bergman, Miljökemi Stockholms universitet − Berit Balfors, KTH Christina Rudén Referensgruppen −Berndt Björlenius −Annika Christensson −Anders Finnson −NN −Linda Gårdstam −Britta Hedlund −Gisela Holm −NN −Nils‐Gunnar Lindqvist −Lars Lööf −Theres Olsen −Nicklas Paxéus −Stephan Quittenbaum −Per Rosander −Lennart Sorby −Cajsa Wahlberg −Ulla Nordström Stockholm Vatten Lanstinget i Blekinge Svenskt Vatten Apotekens branschorganisation Naturvårdsverket Naturvårdsverket AstraZeneca AB Läkemedelsverket Kemikalieinspektionen Landstinget i Västmanland Landstinget i Uppsala Gryaab Landstinget i Kronobergs län Int Kemikaliesekretariatet Länsstyrelsen i Västmanland Stockholm Vatten Livsmedelsverket Christina Rudén Övergripande mål 1. Identifiering av aktiva substanser i humana läkemedel som kan utgöra en miljörisk 2. Utarbeta rekommendationer för förbättrade vattenreningstekniker 3. Föreslå förbättrade teststrategier för tidig identifiering av högriskläkemedel 4. Bygga kompetens och nätverk nationellt och internationellt Christina Rudén Prioriteringsprocessen Christina Rudén Miljöriskbedömning • I en miljöriskbedömning jämförs: (1) Vattenkoncentrationer som uppskattats eller uppmätts i miljön (Predicted Environmental Concentration; PEC) (2) Vattenkoncentrationer som förväntas vara säkra för exponerade organismer (Predicted No Effect Concentration; PNEC) Riskkvot: PEC/PNEC Om riskkvoten >1 så krävs ytterligare bedömning/åtgärder Christina Rudén Fick J, R Lindberg, M Tysklind, J Larsson ”Predicted Critical Environmental Concentrations for 500 Pharmaceuticals” Regulatory Toxicology and Pharmacology, in press • CEC = den vattenkoncentration som förväntas kunna ge en farmakologisk respons i fisk (plasmamodellen) • Baserat på: – teoretiskt beräknad biokoncentration – human terapeutisk plasmados, och – antagandet att fisk är lika känslig som människa • Cirka 110 st har ett CEC < 1000 ng/liter • Cirka 50 st har ett CEC < 100 ng/liter Christina Rudén Bioconcentration (BCF) Kvot mellan koncentrationen av ett ämne i fisk respektive vatten Beror på (förekomst), upptag, fett/vattenlöslighet, nedbrytning och metabolism Bioconcentration of 18 human pharmaceuticals into blood plasma of fish exposed to treated sewage effluents Jerker Fick, Richard H. Lindberg, Mats Tysklind Department of Chemistry, Umeå University, Sweden Björn Arvidsson Swedish Defence Research Agency Jari Parkkonen and D. G. Joakim Larsson University of Gothenburg • Three Swedish Sewage Treatment plants • Juvenile fish (Rainbow trout) • 2 Weeks exposure to 100% treated effluent Effluent water from 3 waste water treatment plants Exposure of fish Effluent water from 3 waste water treatment plants Exposure of fish Concentration of pharmaceuticals in fish plasma Effluent water from 3 waste water treatment plants Exposure of fish Human therapeutic blood plasma conc Concentration of pharmaceuticals in fish plasma Effluent water from 3 waste water treatment plants Exposure of fish Human therapeutic blood plasma conc Concentration of pharmaceuticals in fish plasma = Effect Ratio The lower the effect ratio the higher probability of an effect Results BCF-studies Beclometasone Levonorgestrel Haloperidol Risperidone Cilazapril Verapamil Ketoprofen Safety factor Diltiazem Meclozine Memantine Sertraline Diclofenac Tramadol Orphenadrine Ibuprofen Oxazepam Naproxen Carbamazepine 0.01 0.1 1 10 Effect ratio 100 1000 10000 Results BCF-studies Fick J, Lindberg RH, Parkkonen J, Arvidsson B, Tysklind M, Larsson DGJ. 2010. “Therapeutic levels of levonorgestrel detected in blood plasma of fish: results from screening rainbow trout exposed to treated sewage effluents”. Environmental Science & Technology, In Press • Levonorgestrel biokoncentrerar i fiskplasma så att konc blir fyra ggr högre än i en behandlad människa • Plasmakoncentrationerna motsvarar intagande av ett akut-p-piller hos människa • Levonorgestrel återfanns i utgående vatten i 1 ng/L • 0,8 ng/L har visats kraftigt reducera fertiliteten hos fisk (Zeilinger 2009) Sex-reversal at environmentally relevant concentrations of estrogenic environmental pollutants Xenopus tropicalis 100 (38) (38) *** (39) *** (40) 100 Sex ratio % 75 Sex ratio % Rana temporaria 50 25 (35) (52) Control 0.007 *** (38) Females Intersex Males Undiff 75 50 25 0 0 Control 0.006 0.06 0.6 0.09 EE2 nM EE2 nM EE2 concentrations found in Europe including Sweden Pettersson & Berg, 2007 Utökad biokoncentrationsstudie • Samma upplägg • Reningsverken i Göteborg och Skövde • 120 substanser • Exponering och sampling är klar • Analyserna pågår (26 substanser hittade i fisk och vatten) • Viktig grund för vidare prioritering av substanser för testning Christina Rudén Prioriteringsprocessen Christina Rudén MistraPharma prel slutsatser • Biokoncentrationsdata och fiskplasmamodellen kan användas för att prioritera humana läkemedel som kan utgöra en risk i den akvatiska miljön Christina Rudén MistraPharma prel slutsatser • Andra hormoner än etinylöstradiol kan påverka reproduktion hos fisk i miljörelevanta koncentrationer (levonorgestrel) • Groda är lika känslig som fisk för östrogena substanser Christina Rudén Förbättrade teststrategier − Egna standardtester = låg känslighet − Empirisk utvärdering av effektiviteten hos olika (kombinationer av) tester − Underlag för förbättrad Europeisk lagstiftning − MistraPharmas databas: WikiPharma − Publikt tillgänglig på www.wikipharma.org − Grundläggande info för 831 aktiva läkemedelssubstanser − Effektdata för 116 − Data har hämtats från 156 olika publikationer Christina Rudén Vattenrening • Reningsverk med kväverening är mer effektiva i att reducera läkemedel. Verkar som om det har att göra med denitrifikationen i sig och inte med den längre slamåldern • Aktivt kol binder läkemedel effektivt och ospecifikt • Oxidation (ozon och klordioxid) verkar specifikt i låga doser (Cost for additional treatment estimated at € 20 ‐ € 150 pp and yr in Sweden) Christina Rudén Utsläpp vid produktion • Stora emissioner till vatten vid produktionsanläggningar i Indien (milligram/liter) • Sverige har tagit en aktiv och drivande roll i arbetet för att förbättra detta • Pågående diskussioner på regeringsnivå i Indien och i USA Christina Rudén Tack! Joakim Larsson Göteborgs universitet Ingvar Brandt Mats Tysklind Umeå universitet Uppsala universitet Magnus Breitholtz Christina Rudén Stockholms universitet KTH www.mistrapharma.se Jes la Cour Jansen Lunds universitet Karin Liljelund Christina Rudén Utsläpp i Indien Läkemedelssubstans Konc i utgående avloppsvatten Typ av medicinsk verkan (ng/L) Cetirizine 2,100,000 Antihistamin Ciprofloxacin 14,000,000 Antibiotika Citalopram Enalapril 430,000 Antidepressiva (SSRI) 2,200 Blodtryckssänkande Enrofloxacin 210,000 Antibiotika Norfloxacin 25,000 Antibiotika Ofloxacin 55,000 Antibiotika Lomefloxacin 8,800 Antibiotika Metoprolol 4,000 Blodtryckssänkande Terbinafine 120 Trimethoprim 4,400 Antimykotika Antibiotika Fick, Söderström, Lindberg, Phan, Tysklind, Larsson Contamination of surface, ground, and drinking water from pharmaceutical production. Environ Toxicol Chem. 2009 Dec;28(12):2522‐7. Christina Rudén Evolutionary conservation of drug targets Mouse Gunnarsson, L., Jauhiainen, A., Kristiansson, E., Nerman, O., Larsson, D.G.J. (2008). Evolutionary Conservation of Human Drug Targets in Organisms used for Environmental Risk Assessments. Environmental Science and Technology, 42 (15), 5807–5813. Christina Rudén Evolutionary conservation of drug targets Fish Frog Gunnarsson, L., Jauhiainen, A., Kristiansson, E., Nerman, O., Larsson, D.G.J. (2008). Evolutionary Conservation of Human Drug Targets in Organisms used for Environmental Risk Assessments. Environmental Science and Technology, 42 (15), 5807–5813. Christina Rudén Evolutionary conservation of drug targets Water flea Fly Worm Gunnarsson, L., Jauhiainen, A., Kristiansson, E., Nerman, O., Larsson, D.G.J. (2008). Evolutionary Conservation of Human Drug Targets in Organisms used for Environmental Risk Assessments. Environmental Science and Technology, 42 (15), 5807–5813. Christina Rudén Evolutionary conservation of drug targets Bacteria Plants Amoeba Yeast Gunnarsson, L., Jauhiainen, A., Kristiansson, E., Nerman, O., Larsson, D.G.J. (2008). Evolutionary Conservation of Human Drug Targets in Organisms used for Environmental Risk Assessments. Environmental Science and Technology, 42 (15), 5807–5813. Christina Rudén MistraPharma program structure A N A L Y T I C A L D E T E R M I N A T I O N S Quantify internal drug exposure -Identification of high risk APIs Determine drug/organism interactions Evaluate wastewater treatment technology Integration, evaluation and synthesis -Recommendations to improve WWTT -Improved risk identification strategies - Stakeholder communication C O M M U N I C A T I O N