Dokumentnamn: Dokumenttyp: Akuta komplikationer till leversjukdom Vårdprogram Utfärdande PE: Hjärt- och medicincentrum i Östergötland (HMC) Sökord: Giltig fr o m: Leversjukdomar, hepatologi 2016-05-23 Utfärdande enhet: Mag- tarmmedicinska kliniken Målgrupp: Giltigt t o m: Läkare 2017-05-23 Framtagen av: (Namn, titel) Stergios Kechagias, överläkare Godkänd av: (Namn, titel) Henrik Hjortswang, verksamhetschef Diarienummer: HMC-2012-492 AKUTA KOMPLIKATIONER TILL LEVERSJUKDOM Senast reviderat, datum: (åååå-mm-dd) Reviderat av: 2012-12-06 Stergios Kechagias, överläkare 2016-05-23 Stergios Kechagias, överläkare Godkänt revideringen: Henrik Hjortswang, verksamhetschef Henrik Hjortswang, verksamhetschef 2 INNEHÅLLSFÖRTECKNING Levercirros Förekomst/mortalitet Klassificering i subgrupper Symtom Etiologi Utredning vid misstanke om levercirros Komplikationer till cirros Behandling Levertransplantation vid cirros Prognos 4 4 5 5 6 7 7 8 9 Ascites Symtom Diagnos Differentialdiagnoser Orsaker till ascites Diagnostisk laparocentes Provtagning från ascites Primär utredning utöver diagnostisk laparocentes Behandling av ascites orsakad av portal hypertension Allmänt Måttlig mängd ascites Stor mängd ascites Refraktär ascites Prognos 10 10 10 10 12 13 14 14 14 14 15 15 17 Hepatorenalt syndrom Diagnostik Praktiska handläggningsrutiner vid upptäckt av påtaglig stegring av P-Kreatinin hos patient med känd levercirros Behandling Profylax 18 18 19 19 20 Spontan bakteriell peritonit Symtom Diagnostik Behandling Profylax Prognos 21 21 21 22 22 Esofagusvaricer Diagnostik 23 3 Blödande esofagusvaricer Primärprofylax mot blödning 25 27 Portal hypertensiv gastropati 28 Antrala vaskulära ektasier 28 TIPS Indikationer Kontraindikationer Prognos 29 29 29 Leverencefalopati Gradering Patogenes Diagnostik och differentialdiagnoser Behandling - akut leverencefalopati Behandling - kronisk leverencefalopati 30 31 31 32 33 Akut-på-kronisk leversvikt Diagnos Behandling Prognos 34 35 36 Akut leversvikt (fulminant leversvikt) Definition Etiologi Symtom och kliniska fynd Differentialdiagnoser Komplikationer Handläggning Vårdnivå Utredning och laboratoriemässig monitorering Behandling Generell understödjande behandling Specifik behandling Behandling av komplikationer Levertransplantation Prognostiska index Prognos 37 37 39 40 40 41 41 42 42 43 43 44 45 Alkoholrelaterad leversjukdom Kliniska bilder Behandling 46 47 48 Bilaga 1: Alkoholtabell 50 4 LEVERCIRROS Levercirros är slutstadiet av många olika leversjukdomar. Med levercirros menas en ombyggnad av leverparenkymet med förekomst av regenerationsnoduli omgivna av fibros. Levercellsnekros, vaskulära förändringar och bindvävsökning är också viktiga komponenter. Förekomst/mortalitet Prevalensen är osäker då sjukdomen kan vara asymtomatisk eller ge okarakteristiska symtom och dessutom med säkerhet endast kan diagnostiseras genom histologisk undersökning av levern. På basis av äldre obduktionsstudier och mer aktuella amerikanska uppgifter om sjukdomens prevalens uppskattas förekomsten i Sverige till 360 per 100 000 invånare. Den registrerade mortaliteten i Sverige är ca 600 personer per år (6,7 per 100 000 invånare) men är sannolikt underskattad (1000-1100 personer per år har angetts som mer realistiskt). Dessutom avlider ca 400 personer årligen i hepatocellulär cancer, en tumörform som i 80 % av fallen utgår från en cirrosomvandlad lever. Klassificering i subgrupper Kompenserad Dekompenserad – förekomst av ascites, varixblödning, encefalopati, ikterus eller återkommande bakteriella infektioner En ofta använd indelning är den s.k. Child-Pugh klassifikationen, som även ger prognostisk information (v. g. se underrubriken ”Prognos”) ___________________________________________________________________________________ Poäng 1 2 3 Ascites Ingen Behandlingsbar Refraktär Encefalopati Ingen Grad 1-2 Grad 3-4 P-Albumin (g/L) > 35 28-35 < 28 P-Bilirubin (mol/L) < 35 35-51 > 51 PK (INR) < 1,7 1,7-2,3 > 2,3 Vid PBC: P-Bilirubin (mol/L) < 68 68-171 > 171 Klassificering: grupp A = 5-6 poäng, grupp B = 7-9 poäng, grupp C = 10-15 poäng Nackdelen med Child-Pugh klassifikationen är att den innehåller två subjektiva parametrar (ascites, encefalopati). För att undvika detta har MELD (Model of End-stage Liver Disease) utvecklats. Denna innehåller endast objektiva parametrar (bilirubin, PK, och kreatinin). http://www.mdcalc.com/meld-score-model-for-end-stage-liver-disease-12-and-older/ 5 Även MELD har dock kritiserats pga. att kreatinin vid cirros är ett osäkert mått på njurfunktionen En ny klassificering, som likaledes ger en bra uppfattning om naturalförloppet och prognostiska faktorer, har föreslagits av International Consensus Workshop of Baveno IV. Enligt denna indelas cirros i fyra stadier: Stadium 0: Inga esofagogastriska varicer, ingen ascites Stadium 1: Förekomst av esofagogastriska varicer, ingen ascites Stadium 2: Förekomst av ascites ± esofagogastriska varicer Stadium 3: Varicer som har blött ± ascites Ytterligare ett stadium har föreslagits (stadium 4) och betecknar tillkomst av infektion eller njursvikt. Stadium 0-1 benämns kompenserad cirros och stadium 2-3 dekompenserad. Symtom Vid manifest men kompenserad cirros är symtomen vanligtvis växlande och okarakteristiska. Trötthet – vanligaste symtomet Dyspepsi Smärtor i levertrakten Subfebrilitet – kan ses isolerat men orsakas vanligen av en bakomliggande hepatit Ulcus ventriculi/duodeni – överrepresenterat vid cirros Diabetes mellitus/insulinresistens – överrepresenterat vid cirros Etiologi Alkohol – den dominerande orsaken till levercirros i Sverige Kroniska virala hepatiter - Hepatit B (± Hepatit D) och Hepatit C är ur ett globalt perspektiv de viktigaste orsakerna till levercirros. WHO uppskattar att det finns ca 400 miljoner bärare av HBV i världen och av dessa riskerar ca 20 % att drabbas av livshotande komplikationer relaterade till leversjukdomen. Drygt 170 miljoner människor uppskattas vara kroniska bärare av HCV och upp till 1/3 av dessa kommer att utveckla cirros. Biliära former av cirros - orsaker härtill är primär biliär cirros (PBC), primär skleroserande kolangit, biliär atresi, gallvägskonkrement, tumörer i gallvägarna samt striktur efter gallvägskirurgi. Total gallvägsobstruktion måste i vuxen ålder föreligga under 6-12 månader innan cirros utvecklas. 6 Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) – en komplikation till fettleversjukdom som är överrepresenterad vid det metabola syndromet. Tillståndet kan utvecklas till cirros. Sannolikt ovanlig orsak till cirros i Sverige men kan förväntas öka. Metabola sjukdomar - inom vuxenmedicinen förekommande metabola sjukdomar som kan ge upphov till cirros är hemokromatos, -antitrypsinbrist samt Wilsons sjukdom Autoimmun hepatit Läkemedel – de vanligaste som efter längre tids intag kan ge upphov till cirros är: methotrexat, amiodaron, och retinoider. Kroniskt terapeutiskt intag av paracetamol kan hos individer med låga glutationförråd i levern leda till levercirros. Ur klinisk synvinkel ter sig denna aspekt på toxiciteten av kroniskt intag av paracetamol endast relevant att beakta bland alkoholister. Kronisk leverstas orsakad av trombos i levervenerna, i vena cava inferior och i sällsynta fall högersidig hjärtinsufficiens inkl. konstriktiv perikardit ("cirrhose cardiaque") kan ge upphov till levercirros. Portatrombos ger inte upphov till cirros. Övriga kemiska ämnen - koltetraklorid, trikloretylen, trikloretan, arsenik och karbonylnickel kan efter långvarig upprepad exposition ge upphov till cirros. Emellertid torde med nuvarande arbetsmiljölagstiftning inte dessa ämnen utgöra ett hälsoproblem ur leversynpukt i Sverige. Intestinala by-pass operationer - sällsynt orsak till cirros Kryptogen cirros Utredning vid misstanke om levercirros Anamnes: Hereditet, övriga sjukdomar, alkoholbruk, läkemedel, hälsokostpreparat, utlandsvistelser, operationer, blodtransfusioner, homosexualitet, injektionsmissbruk, tatueringar, yrkesmässig exposition för potentiella riskämnen Status: Hepatomegali, ikterus, spider nevi, ascites, vidgade bukvener, hemorrojder, palmarerytem, asterixis, psykiska funktioner (encefalopati). Laboratorieprover: Hb, LPK, TPK, MCV, MCH, Na, K, Ca, kreatinin, urea, bilirubin, ALAT, ASAT, ALP, albumin, PK, glukos, lipidstatus, proteinstatus (elfores) inkl ceruloplasmin, HBsAg, anti-HCV, järn, transferrin, ferritin, autoantikroppar (ANA, AMA, SMA), fosfatidyletanol (PEth) Radiologiska undersökningar: Ultraljudsundersökning ger information om lever-och mjältstorlek, leverekogenicitet, leverstruktur, fokala förändringar samt om gallvägarnas utseende. Med dopplerteknik kan den portala cirkulationen och flödet i 7 levervenerna bedömas. Datortomografi kan användas som alternativ om ultraljud p.g.a. t ex adipositas eller mycket ascites inte ger konklusiv information. I avsaknad av kliniska eller laboratoriemässiga tecken talande för cirros kan diagnosen levercirros inte ställas på basis av att ultraljudsundersökning påvisar en ”grov” eller ”oregelbunden” leverstruktur, därtill är ultraljudstekniken inte tillräckligt utvärderad. Elastografi (Fibroscan®): Mätning av leverns elasticitet med ultraljudsledd elastografi kan användas för att ge stöd för diagnosen cirros. Leverns styvhet ökar ju mer fibros som finns. Ca 70 % av patienter med cirros har värde >17 kPa medan drygt 90 % har värde >10 kPa. Falskt förhöjda värden ses vid betydande inflammation i levern, vid kolestas och vid leverstas (t ex högersidig hjärtsvikt). Metodens osäkerhet för att påvisa cirros ökar således ju lägre värde som erhålls i ovanstående intervall i synnerhet om förhållanden som kan ge falskt förhöjda värden föreligger. Leverbiopsi: Den metod som bäst lämpar sig för att bedöma förekomst av levercirros. Information om etiologin kan också i många fall erhållas. Hos patienter med tecken till dekompenserad cirros, där de kliniska indicierna är tillräckligt starka för diagnosen behöver leverbiopsi inte utföras, i synnerhet som risken för komplikationer i samband med biopsin inte är försumbar hos dessa patienter. Man kan i dessa fall ställa diagnosen kliniskt och få ytterligare stöd för den med ultraljudsundersökning, som kan påvisa indirekta tecken till cirros som oregelbundet leverparenkym, ökad mjältstorlek och förekomst av kollateralkretslopp. OBS! Samtliga patienter med konstaterad cirros bör genomgå gastroskopi för att värdera förekomst av esofagusvaricer (se sid 23). Ställningstagande ska också göras till om patienten ska genomgå regelbundna screeningundersökningar med ultraljud för tidig upptäckt av hepatocellulär cancer. Komplikationer till cirros De viktigaste är: Portosystemiska varicer och komplicerande varixblödning Ascites med komplicerande spontan bakteriell peritonit eller hepatorenalt syndrom Encefalopati Splenomegali - funktionell hypersplenism och lokala besvär i form av tryck och smärtor. Hepatocellulär cancer Hepatopulmonellt syndrom Portopulmonell hypertension Behandling Den cirrotiska omvandlingen av levern har tidigare ansetts som irreversibel. Emellertid har nyare studier visat att framgångsrik behandling av en leversjukdom som ger upphov till fibrotisering ofta leder till regress av fibrosen. Således är det inte osannolikt att även cirros i vissa fall kan gå i regress. I allmänhet är dock den enda kurativa behandlingen transplantation. 8 Hos de flesta patienter syftar behandlingen emellertid till att förhindra progress av sjukdomen genom att behandla/eliminera utlösande faktorer och att förebygga/behandla komplikationer. Vid alkoholcirros förbättrar alkoholabstinens väsentligt prognosen. Vid cirros till följd av kronisk hepatit B eller C påverkar effektiv antiviral behandling gynnsamt prognosen. Sannolikt påverkar behandling mot den bakomliggande orsaken gynnsamt prognosen även vid kompenserad cirros till följd av autoimmun hepatit, hemokromatos och Wilsons sjukdom. Symtomatisk behandling av komplikationerna till cirros utgör en central del av terapin. En patient med levercirros med adekvat behandlade komplikationer kan ha en till stora delar bibehållen livskvalitet. För behandling av encefalopati, portosystemiska varicer och ascites med dess komplikationer hänvisas till de specifika kapitlen. Levertransplantation vid cirros Det genomförs årligen ca 120 levertransplantationer i Sverige, varav majoriteten p.g.a. cirros. Indikationerna för levertransplantation vid slutstadier av cirros är nu ganska väl definierade. Allmänt sett bör denna behandling övervägas vid Child-Pugh grupp B. Under senare år har man alltmer börjat använda MELD-score och har förslagit att MELD >15 är en rimlig cut-off för levertransplantation. Hyponatremi, som f n inte ingår i MELD, är ytterligare en faktor som bör föranleda ställningstagande till levertransplantation eftersom uppkomst av denna elektrolytrubbning är förenad med dålig prognos. För dem med progressiva kolestatiska sjukdomar, som primär biliär cirros och primär skleroserande kolangit är bilirubinnivåerna av stort prognostiskt värde. Levertransplantation bör företas när halten inte sjunker under 100150 mol/L. Föreslagna indikationer och kontraindikationer för levertransplantation sammanfattas nedan. Biokemiska och kliniska indikationer för levertransplantation vid kronisk leversjukdom I. Kolestatiska leversjukdomar A. P-Bilirubin > 100 mol/L B. Svår klåda C. Uttalad osteopeni D. Recidiverande bakteriella kolangiter II. Parenkymatösa leversjukdomar MELD >15 III. Såväl kolestatiska som hepatocellulära leversjukdomar A. Recidiverande eller uttalad leverencefalopati B. Refraktär ascites C. Spontan bakteriell peritonit D. Recidiverande portal hypertensiv blödning inkl. portal hypertensiv gastropati E. Uttalad trötthet/svaghet F. Progressiv malnutrition G. Hepatorenalt syndrom H. Upptäckt av liten lokaliserad hepatocellulär cancer I. Portopulmonell hypertension J. Hepatopulmonellt syndrom Kontraindikationer för levertransplantation MELD <15 AIDS Extrahepatisk malignitet Hepatisk malignitet med makrovaskulär eller diffus infiltration Kolangiocarcinom Obehandlad sepsis Avancerad kardiopulmonell sjukdom Pågående missbruk av alkohol eller narkotika Förhållanden som medför bristande socialt stöd Anatomiska orsaker som omöjliggör transplantation t ex omfattande trombotisering i den portala och mesenteriella cirkulationen Intrakraniellt tryck >50 mmHg eller cerebralt perfusionstryck <40 mmHg vid akut leversvikt 9 Prognos Medianöverlevnaden vid kompenserad cirros är >12 år medan den vid dekompenserad cirros är ca 2 år. Patienter med kompenserad cirros avlider vanligen till följd av utveckling av dekompensation eller av orsaker som inte är relaterade till leversjukdomen. Hos dekompenserade patienter är dödsorsaken vanligen leverrelaterad. Därför bör man hos dessa patienter tidigt ta ställning till om levertransplantation är ett behandlingsalternativ. Detta gäller i synnerhet om behandling av komplikationerna, t ex ascites, är ineffektiv. Övergång från kompenserad till dekompenserad cirros ses årligen hos 5-7 %. Prognosen vid etablerad cirros förefaller väsentligen vara oberoende av etiologi men det är av betydelse ifall den etiologiska faktorn, t ex alkohol eller virus elimineras eller avstannar. Child-Pugh klassifikationen är ett tillfredsställande prognostiskt instrument i stora patientmaterial men sämre när det gäller att prognostisera bland mindre patientgrupper med resp. utan dekompensation. Femårsöverlevnad Child A Child B Child C 80 % 50 % 35 % Ettårsöverlevnaden vid cirros klassificerad enl. den nyligen föreslagna klassifikationen är: Stadium 0: 99 % Stadium 1: 96, 6 % Stadium 2: 80 % Stadium 3: 43 % (60 % i senare studier) Vid tillkomst av infektion eller njursvikt är ettårsöverlevnaden 33 %. Ettårsöverlevnaden efter levertransplantation p.g.a. cirros anges till 70-90 % och 5- och 10årsöverlevnaden till 80 % resp. 62 %. 10 ASCITES Ascites innebär fri vätska i bukhålan och skall alltid utredas för fastställande av bakomliggande orsak. En noggrann utredning skall alltid företas och speciellt då tillståndet ändrat karaktär. Det är viktigt att komma ihåg att hos ca 15 % är orsaken till ascites inte leversjukdom. En patient med cirros och ascitestendens kan även ha fått en nytillkommen komplikation i form av spontan bakteriell peritonit, hepatorenalt syndrom, portavenstrombos, eller ockult hepatocellulär cancer. Symtom Mindre mängd ascites ger inga symtom. Även mer betydande buksvullnad kan förbli obemärkt i veckor till månader antingen p.g.a. smygande förlopp och/eller samtidig obesitas. Ibland noteras trängre kläder eller ökad skärplängd. Vid mer än 3-4 liter vätska tillstöter känsla av sträckning, dragning i flanker och ljumskar samt vag ryggvärk. Bukväggs- eller ljumskbråck kan uppträda. Ökat buktryck av spänd ascites kan ge dyspepsi och halsbränna, dyspné, ortopné och tachypné p.g.a. höjd diafragma och/eller pleuravätska. Pleuravätska ses vanligen på höger sida p.g.a. läckage genom lymfbanor i diafragma. Smärta är ovanligt vid cirros med ascites. Om smärta förekommer skall pankreatit, hepatocellulär cancer eller peritonit övervägas. Mer lokaliserad smärta beror vanligen på att bukorgan drabbats, t ex stasning av levern, mjältförstoring eller kolontumör. Diagnos Stora mängder ascites kan i regel diagnostiseras kliniskt. När patienten ligger ned på rygg ses oftast en utflytande buk s.k. grodbuk. Genom att be patienten vrida sig i olika kroppslägen på britsen kan man relativt lätt vid ascites få fram en flyttbar flankdämpning. Man kan bekräfta diagnosen genom att införa en kanyl vid platsen för flankdämpningen och aspirera. Vid mindre mängder ascites bekräftas diagnosen med ultraljudsundersökning av buken. Differentialdiagnoser Expansiva processer i buken som ovarialcysta, pankreascysta, urinretention med utspänd urinblåsa och solida tumörer. Vid plötsligt påkommen ascites kan urinvägsruptur föreligga. Andra orsaker till distenderad buk är: obesitas, obstipation, gaser, benign organförstoring och graviditet. Orsaker till ascites Sammanfattas i tabellen nedan. 11 A. Portal hypertension Prehepatisk Hepatisk - ca 80 % Posthepatisk Trombos i eller kompression av v porta Akut hepatit - virus, toxisk inkl. alkohol Cirros Levermetastaser Autoimmun hepatit Budd-Chiari syndrom (venöst avflödeshinder från levern) Kardiell – ca 5 % (konstriktiv perikardit, hjärtsvikt, klaffel) Pulmonell hypertension B. Hypoalbuminemi (sänkt kolloidosmotiskt tryck) Njursjukdom med albuminuri (nefros) Levercirros Kakexi vid malignitet och svält Proteinförlorande enteropatier Proteinmalnutrition C. Kronisk peritonit Fysikalisk Infektion Tumör – ca 10 % Serosit Strålskada Talkgranulom Tuberkulös peritonit Purulent infektion Peritoneal carcinos Mucusproducerande tumörer (pseudomyxoma peritonei) Kollagenos D. Lymfstas (läckage från intestinala lymfbanor eller cisterna chyli) Kongenitala abnormaliteter (kongenital lymfangiektasi) Trauma Kompression/ocklusion av intestinala, peritoneala och retroperitoneala lymfbanor E. Pankreatisk ascites (sekundärt till akut eller kronisk pankreatit) Exsudat Fistlar och/eller pseudocysta som kommunicerar och läcker till peritonealhålan 12 Diagnostisk laparocentes Vid nydebuterad ascites ska alltid provtagning via laporocentes genomföras för att fastställa den bakomliggande orsaken. Vid känd levercirros med recidiverande ascites ska man om patienten fått några nytillkomna symtom, om än vaga, vara frikostig att skicka odlingar och analysera LPK, helst neutrofila granulocyter (LPK-PMN), för att utesluta spontan bakteriell peritonit. Laparocentes kan genomföras med t ex Cystofix eller med venflon kopplad till KAD-påse. Vid svårigheter att lokalisera ascites görs laparocentesen ultraljudslett. Om > 3 liter ascites tappas ges omedelbart efter avslutad laparocentes albumin i. v. (v g se ”terapeutisk laparocentes” under ”Behandling”). Risken för allvarliga komplikationer (hemoperitoneum, tarmperforation) är mycket låg (troligen <1/1000) trots förhöjt PK-INR. Det har rapporterats att 8 av 9 patienter som får blödningskomplikation i samband med paracentes har samtidig njursvikt. Möjligen medför njursvikt kvalitativa trombocytdefekter. Det finns inget stöd för att profylaktiskt ge plasma eller trombocyter innan laporocentes. I en studie uppkom inga blödningskomplikationer trots att man inte gav blodprodukter när TPK var så lågt som 19 (54 % <50) och PK-INR så högt som 8.7 (75 % >1.5 och 26.5 % >2.0). 13 Provtagning från ascites A. Makroskopiskt utseende Klargul – vanligaste utseendet vid portal hypertension Blodtillblandad – talar för peritoneal carcinos eller blödning i en levertumör Gråvit, grumlig – talar för infektion eller pankreatit Mjölkaktig – chylös ascites, talar för sjukdomar i intra-abdominella lymfbanor Mucinös – pseudomyxoma peritonei? ovarialtumör? B. Blodkroppar LPK – överför ca 5 mL ascites till ett EDTA-rör och blanda (vänd röret 10 ggr). LPK > 0,5 x 109/L talar för infektion/inflammation. Om neutrofila granulocyter (LPK-PMN) > 0,25 x 109/L anses vid portal hypertension spontan bakteriell peritonit föreligga. Vid dominans av mononukleära celler får annan inflammation t ex p.g.a. TBC misstänkas. C. Bakteriologi Allmän och anaerob odling – överför några mL ascites till blododlingsflaskor, helst den ”gamla” typen vilka innehåller odlingsmedium. Dock kan även den ”nya” typen användas eftersom laboratoriet tillsätter odlingsmedium i efterhand. Odling, direktmikroskopi, PCR för TBC – fyll sterila rör (u-odlingsrör) med ascites D. Kemisk undersökning – fyll två sterila rör och skicka till Klin kem lab. med konsultremiss för analys av i första hand albumin och amylas. Albumin Albumindifferens [plasma - ascites] - > 11 g/L talar för portal hypertension (> 95 % sannolikhet) Protein: Kan användas för att prognostisera. V g se profylax av hepatorenalt syndrom och spontan bakteriell peritonit Amylas – om påvisbart diagnostiskt för pankreatisk ascites Triglycerider – för att avgöra om en vitaktig ascites är chylös eller pseudochylös (rik på protein, leukocyter eller maligna celler) > 25 g/L – t ex peritoneal carcinos, purulent peritonit, TBC-peritonit < 25 g/L – t ex cirros, hjärtsvikt, leverneoplasi, nefros E. Cytologi Hela den tappade ascitesmängden skickas för cytologisk undersökning. Över 70 % sensitivitet vid peritoneal carcinos. Maligna celler påvisas vanligen inte vid hepatocellulär cancer. 14 Primär utredning utöver diagnostisk laparocentes Ultraljud buk med dopplerundersökning av de levernära kärlen förstahandsundersökning som ger information om ascites, cysta, organförstoring, tumör, trombos, m m. Datortomografi buk – kan vara att föredra vid stora mängder ascites Lungröntgen - påvisar komplikationer till ascites som höjda lunggränser, basala atelektaser och pleuravätska, samt lungmetastaser, lungstas och ökad hjärtstorlek. Differentialdiagnostiska svårigheter kan ibland uppkomma vid de tre vanligaste orsakerna till ascites - cirros, hjärtsvikt, peritoneal retning. I en brasiliansk studie (Farrias et al. Hepatology 2014;59:1043-51) visades att 9 av 10 patienter med ascites pga. peritoneal sjukdom hade albumindifferens <11 g/L. Alla patienter med cirros hade albumindifferens >11 g/L men det hade också 80 % av patienterna med hjärtsvikt. För att skilja dessa två grupper åt var analys av S-BNP betydligt bättre. Ett värde >364 ng/L hade sensitivitet 98 % för hjärtsvikt som orsak till ascites (specificitet 99 %) förutsatt att P-Kreatinin var <221 µmol/L. Behandling av ascites orsakad av portal hypertension Riktlinjerna nedan gäller för patienter med ascites orsakad av portal hypertension. Vid albumindifferens <11 g/L är orsaken till ascites inte portal hypertension och diuretika i regel verkningslösa med undantag för ascites vid nefrotiskt syndrom. Allmänt Begränsning av saltintaget till högst 90 mmol natrium/dag, motsvarande 5,2 g salt/dag kan påskynda eliminationen av ascites och förebygga recidiv. Vätskerestriktion (ca 1 L/dag) rekommenderas endast de patienter som har P-Natrium < 130 mmol/L. Behandling och förebyggande av blödning från esofagusvaricer, spontan bakteriell peritonit och hepatorenalt syndrom (v g se specifika rubriker). Måttlig mängd ascites Behandlingen kan genomföras polikliniskt. Spironolakton 50-200 mg x 1. Dosökning styrs av den kliniska effekten (se nedan) och görs med 3-5 dagars intervall. Tillägg av furosemid 40 mg/d för varje 100 mg spironolakton per dag ökar natriuresen och mobiliserar ascites snabbare och bör ges. Vid samtidiga perifera ödem ska furosemid alltid ges. En viss försiktighet är dock berättigad då för kraftig diures kan leda till prerenal njursvikt. Full effekt av kaliumsparande diuretika uppnås efter 2-4 dygn. För att undvika njursvikt rekommenderas inte viktnedgången överstiga 0,3-0,5 kg/d hos patienter utan perifera ödem och 0,8-1 kg hos patienter med perifera ödem. Bedömning av uppnådd effekt kontrolleras genom vägning och klinisk undersökning. Vid tveksamhet mäts U-Na och U-K. Effektiv behandling innebär stigande U-Na och att U-Na > U-K. 15 Användning av diuretika vid cirros är behäftad med risk för biverkningar såsom nedsatt njurfunktion, encefalopati, elektrolyt- och syra-basrubbningar, gynekomasti och muskelkramper. Det är därför viktigt att diuretika justeras till lägsta möjliga dos som medför att signifikant ascites inte recidiverar och att patienten regelbundet kontrolleras. Encefalopati kan förvärras av diuretika pga. ökad renal ammoniakproduktion till följd av hypokalemisk alkalos och troligen också pga. direkt hämning av ureacykeln. Vid lätt encefalopati kan behandling med diuretika fortsättas medan den vid svåra symtom måste utsättas åtminstone tillfälligt. Lätt hyponatremi är vanligt och behöver inte behandlas annat än med vätskerestriktion (se ovan). Vid svårare former (P-Na < 125 mmol/L) får diuretika utsättas tillfälligt, vätskerestriktion max 500 mL/d införas och albumininfusion övervägas. Vid besvärande gynekomasti kan man prova att byta ut spironolakton mot amilorid (dosen bör ej överstiga 20 mg/d), som dock har en något sämre effekt mot ascites. Vid uttalade former av muskelkramper kan albumininfusion en gång i veckan provas om inte dosreduktion av diuretika hjälper. Stor mängd ascites Tillståndet karakteriseras av så stora mängder ascites att obehaget från buken innebär inskränkningar i dagliga aktiviteter. I regel är U-Na < 10 mmol/L men hyponatremi p.g.a. vätskeretentionen uppträder bara hos en liten del av patienterna. Principiellt finns det olika sätt att behandla stora mängder ascites: Diuretika - maximalt 400 mg spironolakton och 160 mg furosemid per dag Terapeutisk laparocentes – studier har visat att blödningsrisken är minimal vid PK < 1,7 och TPK > 50 × 109. Vid utbredda intra-abdominella sammanväxningar eller utspänd urinblåsa rekommenderas försiktighet och ultraljudsvägledd punktion är att föredra. För att motverka hepatorenalt syndrom och relativ hypovolemi ges omedelbart efter avslutad laparocentes albumin i v i dosen 8 g albumin per liter tappad ascitesvätska om tappad volym överstiger 5 L. Genom detta förfarande kan man tappa upp till 10 liter ascites åt gången. Randomiserade studier har visat att behandlingsprinciperna inte skiljer sig åt vad beträffar mortaliteten. Däremot är laparocentes effektivare och behäftad med färre komplikationer. Oberoende av vilken behandlingsstrategi man använder sig av ska patienterna ges underhållsbehandling med spironolakton/amilorid och ev. furosemid. Refraktär ascites Ses hos 5-10 % av patienterna med ascites och definieras som: 16 återkommande stora mängder ascites efter laparocentes trots maximala doser av diuretika, dvs. spironolakton 400 mg/d eller amilorid 20 mg/d samt furosemid 160 mg/d eller biverkningar av diuretika (encefalopati, S-Kreatinin >180 µmol/L, S-Na <120 mmol/L, SK >6,0 mmol/L) vilka omöjliggör maximala doser I typiska fall karakteriseras tillståndet av: Mycket lågt U-Na Hyponatremi (hos 50 %) Hepatorenalt syndrom (HRS) typ II (hos 40 %) Om U-Na är >70-80 mmol/d är det osannolikt att ascites är refraktär, utan den beror då sannolikt på bristande compliance (för högt natriumintag). Om U-Na är <70-80 mmol/d görs försök till ökad dos diuretika. Diuretika seponeras om U-Na är < 30 mmol/d. Farmakologiskt alternativ som bör övervägas vid refraktär ascites är: Tillägg av licenspreparatet midodrin (Gutron®) 7,5 mg x 3. Denna alfa-agonist har visats öka blodtryck, urinvolym och U-Na och kan ges som tillägg till diuretika varvid diuretikaresistent ascites möjligen kan konverteras till diuretikasensitiv. I övrigt är tillgängliga behandlingsalternativ: Upprepade laparocenteser med tillförsel av albumin Furosemid i v + hyperton natriumklorid i v – hos inneliggande patienter har man visat att man på kort sikt mer effektivt kan mobilisera ascites jämfört med upprepade laparocenteser. Behandlingen pågick dagligen fram till tre dagar innan utskrivning och doseringen som användes var furosemid 250-1000 mg x 2 i v samt 150 mL NaCl med koncentrationerna 4,6 % vid P-Na <126 mmol/L, 3,5 % vid P-Na 126-135 mmol/L och 1,4-2,4 % vid P-Na >135 mmol/L. Någon långtidsuppföljning av denna behandling har inte rapporterats. Transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) Denvershunt (LeVenn shunt) kan inopereras mellan peritonealhåla och v cava superior vid terapiresistent ascites. Tyvärr är shuntobstruktion mycket vanlig (60 % under första året). Trombos i v cava superior samt peritonit med intestinal obstruktion är inte helt ovanliga komplikationer. P. g. a. dessa frekventa biverkningar har metoden nu i princip övergivits. Terapiresistent ascites innebär en mycket dålig prognos (v g se nedan). Därför ska uppkomst av terapiresistent ascites alltid innebära att man aktivt tar ställning till om levertransplantation är ett rimligt alternativ för patienten. Den förväntade 1-årsöverlevnaden 17 om levertransplantation vid cirros utförs p.g.a. terapiresistent ascites är 85 % och överstiger markant den vid konservativ behandling. Om levertransplantation inte är möjlig får upprepade laparocenteser och tillförsel av albumin anses vara förstahandsalternativet. TIPS betraktas som ett andrahandsalternativ och kan aktualiseras hos de patienter som är i behov av frekventa laparocenteser (> 3 st/mån) och som är yngre än 70 år och tidigare inte har uppvisat tecken till encefalopati eller kardiell dysfunktion och som har P-Bilirubin < 51 mol/L och Child-Pugh score < 12. TIPS bör inte sättas in hos patienter med hjärtsvikt (ejektionsfraktion < 55 %), Denvershunt används nu tämligen sällan men kan bli aktuellt hos de patienter som inte är aktuella för levertransplantation, upprepade laparocenteser eller TIPS. Om någon av ovanstående behandlingsmetoder inte går att genomföra kan nedanstående farmakologiska alternativ provas. De får i nuläget anses vara experimentella: infusion av albumin 50 g/v Klonidin APL 75 µg x 2 Prognos Hos dem som utvecklar ascites är mortaliteten ca 60 % under följande fem år. Vid terapiresistent ascites är prognosen betydligt sämre (medianöverlevnad 6 månader; 2årsöverlevnad 30 %). Behandlingen av ascites påverkar inte överlevnaden utan är rent symtomatisk. Däremot kan komplikationer till ascitesbehandlingen försämra patientens överlevnad. 18 HEPATORENALT SYNDROM Hepatorenalt syndrom (HRS) är en klinisk entitet som ses bland ca 10 % av hospitaliserade patienter med avancerad leversjukdom, leverinsufficiens och portal hypertension. Ur patofysiologiskt perspektiv karakteriseras tillståndet av renal vasokonstriktion. Det finns två typer av HRS: HRS typ I: Snabb och progredierande njurfunktionsnedsättning definierad som en fördubbling av P-Kreatinin till > 226 mol/L (2,5 mg/dL) eller en halvering av Kreatininclearance till < 20 mL/min på mindre än två veckor. Klinisk bild som vid akut njursvikt. HRS typ II: Nedsatt njurfunktion med P-Kreatinin 113-226 mol/L (1,25 – 2,5 mg/dL) med ett stabilt eller sakta progressivt förlopp. Den kliniska bilden domineras av refraktär ascites. Mätning av endast P-Kreatinin är ett relativt dåligt mått på njurfunktionen vid levercirros varför prevalensen av HRS sannolikt är underskattad. Senare års data tyder på att även mindre uttalad njurfunktionsnedsättning (ökning av PKreatinin med >27 mol/L eller med >50 %) är associerad med ökad mortalitet vid cirros. Riskfaktorer för att utveckla HRS är: Spontan bakteriell peritonit (SBP) – ca 1/3 av patienterna med SBP utvecklar HRS. Hos 1/3 av dessa är HRS reversibelt. Vid HRS typ I i samband med SBP är mortaliteten nära 100 % Terapeutisk laparocentes utan tillförsel av plasmaexpander Gastrointestinal blödning Behandling med höga diuretikadoser Diagnostik Patienter med HRS är i regel svårt sjuka och uppvisar ofta ikterus, koagulopati, encefalopati och/eller dåligt nutritionsstatus. Det finns inget enskilt laboratorietest som är patognomont utan diagnostiken bygger delvis på uteslutningskriteria (hypovolemi, diuretika, läkemedelsutlöst nefrotoxicitet ssk NSAID, sepsis). De diagnostiska kriterierna för HRS framgår av Rutan. Vid levercirros är endast 20 % av njursviktsfallen orsakade av HRS. Betydligt vanligare är akut tubulär nekros (42 %) och prerenal njursvikt (38 %) medan postrenal njursvikt är ovanligt (0,3 %). Differentialdiagnostika överväganden är därför mycket viktiga. 19 Diagnostiska kriterier för hepatorenalt syndrom Cirros med ascites P-Kreatinin >133 µmol/L Ingen förbättring av P-Kreatinin (värden <133 µmol/L) åtminstone två dagar efter utsättning av diuretika och tillförsel av albumin 1g/kg/d (max 100 g/d) Frånvaro av chock Ingen pågående eller nyligen avslutad behandling med nefrotoxiska läkemedel Proteinuri <500 mg/d Hematuri < 50 erytrocyter/synfält Normala njurar vid ultraljudsundersökning Praktiska handläggningsrutiner vid upptäckt av påtaglig stegring av P-Kreatinin hos patient med känd levercirros Finns hållpunkter för bakteriell infektion? Intag av nefrotoxiska läkemedel? (obs! NSAID) Ultraljud njurar – avflödeshinder? Seponera diuretika, NSAID och vasodilaterande farmaka t ex ACE-hämmare och nitrater Ge albumin 1 g/kg/d max (100 g) i v – hypovolemi? Urinanalys (volym, protein, erytrocyter, natrium, osmolalitet) För HRS talar dessutom: Urinvolym < 500 mL/d U-Na < 10 mmol/L U-Osmolalitet > P-Osmolalitet P-Na < 130 mmol/L Behandling Vid HRS typ I är prognosen mycket dålig. I akuta och snabbt progredierande fall kan farmakologisk behandling enl. nedan prövas. Övervägande bör göras innan behandlingen om patientens leversjukdom kan förbättras eller om patienten är kandidat för levertransplantation eftersom recidivrisken annars är mycket stor. 20 Terlipressin (Glypressin®) 0,5-2,0 mg x 6 i v (starta med lägsta dosen och dubblera dosen om P-Kreatinin inte sjunker med minst 30 % inom 3 dagar) Albumin 1 g/kg i v första dagen. Följande dagar ges 20-40 g dagligen. (Terapeutisk laparocentes vid stora mängder ascites) Behandlingens längd: 5-15 dagar Endpoint: P-Kreatinin <133 mol/L TIPS: Tillgänglig information om effekten av TIPS vid HRS är mycket begränsad. Hos majoriteten av patienterna sågs en tydlig förbättring av njurfunktionen med samtidig reduktion av plasmanivåerna av renin och ADH inom 1-4 veckor. Patienter med encefalopati, P-Bilirubin > 256 mol/L eller Child-Pugh score > 12 exkluderades. Hos 1/3 av patienterna uppstod encefalopati, vilken dock kunde kontrolleras med laktulos hos mer än hälften. Överlevnadssiffror efter en månad på 81 % resp. efter 6 månader på 44 % har redovisats. Resultaten är uppmuntrade men ytterligare studier där TIPS jämförs med farmakologisk behandling behövs. Levertransplantation: Eftersom HRS är en funktionell njursjukdom som orsakas av den nedsatta leverfunktionen är levertransplantation ett teoretiskt attraktivt alternativ. Studier har visat att 3-årsöverlevnaden efter levertransplantation bland patienter med HRS är ca 60 % jämfört med 70-80 % bland motsvarande patienter utan HRS. Nämnas bör också att 3årsöverlevnaden bland patienter med HRS som inte levertransplanteras är nära 0 %. Det stora problemet är den begränsade tillgången på organ vilket medför att de flesta patienter med HRS, i synnerhet de med typ I, kommer att avlida i väntan på transplantation. Vid HRS typ II finns inga specifika randomiserade studier. Den kliniska bilden domineras av refraktär ascites varför tillgängliga behandlingsalternativ frånsett levertransplantation är återkommande terapeutiska laparocenteser eller TIPS. Studier som har jämfört dessa behandlingar vid refraktär ascites finns men separat analys av njurfunktionen redovisas ej. I några pilotstudier där refraktär ascites behandlats med TIPS redovisas sjunkande P-Kreatinin.. Den ovan beskrivna farmakologiska behandlingen har inte utvärderats randomiserat vid HRS typ II men okontrollerade studier anger samma effektivitet som vid HRS typ I dvs. 39 % uppnår behandlingsmålet avseende njurfunktionen. Profylax En studie har visat att risken för att utveckla HRS minskade signifikant under ett års uppföljningstid om patienter med ascites och uttalad leverfunktionsnedsättning erhöll norfloxacin 400 mg x 1. Även mortaliteten reducerades. Inklusionskriterierna var: ascitesvätska med en proteinhalt < 15 g/L samt Child-Pugh score > 9 inkl. P-Bilirubin > 51 mol/L, eller P-Kreatinin > 106 mol/L, eller P-Na < 130 mmol/L. Ytterligare en studie har visat att albumintillförsel vid spontan bakteriell peritonit signifikant minskade njurfunktionsnedsättning och mortalitet. Doserna som användes var 1,5 g/kg vid diagnostillfället och 1 g/kg dag 3 21 SPONTAN BAKTERIELL PERITONIT Spontan bakteriell peritonit (SBP) definieras som en infektion i en tidigare steril ascitesvätska utan förekomst av fokal inflammatorisk process (divertikulit, kolecystit, pankreatit m m) som orsak till infektionen. Prevalensen av SBP bland patienter med cirros intagna på sjukhus anges till 10-30 %. Kolonisation av ascitesvätskan av bakterier från blodbanan anses vara den patogenetiska mekanismen. När väl bakterierna har nått ascitesvätskan utvecklas SBP till följd av nedsatt lokalt infektionsförsvar vilket är vanligt bland patienter med levercirros. De vanligaste orsakerna till infektionen är: E. coli, pneumokocker och Klebsiella. Symtom Buksmärtor och feber är vanligast. Kräkningar, ileus, diarréer, encefalopati, gastrointestinal blödning, njurfunktionsnedsättning, septisk chock och hypotermi kan också ses. Diagnostik Neutrofila granulocyter i ascites > 0,25 x 109/L anses diagnostiskt för SBP även i frånvaro av positiv odling. Om differentialräkning av LPK inte kan genomföras får LPK > 0,5 x 109/L anses tala för SBP. Vid blodtillblandad ascites bör man förvänta sig en förhöjd halt av neutrofila granulocyter (LPK-PMN) och då ska man även bestämma antalet röda blodkroppar i ascitesvätskan (EPK). Empiriskt kan man räkna med att relationen EPK:LPK-PMN är 250:1. Odling från ascitesvätska – utfaller positiv i 40-60 % av fallen Blododling- mycket sällan positiv Differentialdiagnos Sekundär bakteriell peritonit, som påvisas hos 5-10 % av cirrospatienter med bakteriell peritonit, är den viktigaste differentialdiagnosen. Sekundär bakteriell peritonit är sannolik (sensitivitet 67 5, specificitet 90 %) när minst två av följande kriterier föreligger (Runyons kriterier): 1) Ascitesglukos < 2,8 mmol/L, 2) Ascites-protein >10 g/L, Ascites-LD <3,4 µkat/L (<70 år)/<4,2 µkat/L (>70 år). Behandling Cefotaxim (Claforan®) 2 g x 3 i v eller ceftriaxon (Rocephalin ®) 2 g x 1 i 5-8 dagar. Vid nosokomialt förvärvade infektioner ses en ökad förekomst av resistenta bakterier, t ex ESBL. I dessa fall rekommenderas samråd med infektionssspecialist. Vid förekomst av ESBL kan exempelvis behandling med karbapenemer bli aktuell. Patienter med samhällsförvärvad SBP utan nedsatt njurfunktion eller encefalopati kan behandlas med norfloxacin (Lexinor®) 400 mg x 2 p o i 7 dagar. Förnyad analys av LPK-PMN i ascitesvätska bör göras efter två dagars behandling. Vid < 25 % reduktion eller vid klinisk försämring bör sekundär peritonit misstänkas med fokus i bukorgan eller bukvägg. 22 Patienter med P-Bilirubin >68 µmol/L eller P-Kreatinin >88 µmol/L löper stor risk för att utveckla HRS i samband med SBP. Hos dessa patienter rekommenderas därför albumintillförsel. Doserna som ges är 1,5 g/kg vid diagnostillfället och 1 g/kg dag 3. Profylax Ges i form av norfloxacin till: patienter som tillfrisknat efter en episod med SBP ges 400 mg x 1 p o. Profylax ska fortgå livslångt, tills levertransplantation eller (i sällsynta fall) tills patienten är ascitesfri på medikamentell behandling. Med profylax minskas återfallsfrekvensen under 1 år från 68 % till 20 % patienter med cirros och samtidig gastrointestinal blödning ges 400 mg x 2 p o under 7 dagar. Ceftriaxon (Rocephalin®) 1 g x 1 ges till patienter med avancerad cirros dvs. minst två av följande: ascites, ikterus, encefalopati och malnutrition. patienter med ascitesvätska med en proteinhalt < 15 g/L samt Child-Pugh score > 9 inkl. P-Bilirubin > 51 mol/L, eller P-Kreatinin > 106 mol/L, eller P-Na < 130 mmol/L ges 400 mg x 1 under minst ett års tid Prognos Efter tillfrisknande från SBP är 1-årsöverlevnaden 30-50 % och 2-årsöverlevnaden 25-30 %. Därför ska man ta ställning till om levertransplantation är ett rimligt behandlingsalternativ. 23 ESOFAGUSVARICER Högt portatryck leder till utveckling av rudimentära venösa kollateraler mellan de portala och systemiska venösa systemen. Vid samtidig cirros utvecklas kollateraler som för blodet runt levern till den systemiska cirkulationen (hepatofugala). Viktigast är det venösa plexat i övergången mellan esofagus och ventrikel (esofagogastriska varicer), vilket dräneras in i azygos venerna. Andra kollateraler är via en rekanaliserad navelven till bukväggen (caput medusae), från övre hemorroidalvenen till mellersta och nedre hemorroidalvenerna (anorektala varicer) och genom ett stort antal små vener (Retzius) som sammanbinder retroperitonealviscera med den posteriora bukväggen. Vid tidpunkten då cirros diagnostiseras finns esofagusvaricer hos 60 % av patienter med dekompenserad cirros och hos 30 % med kompenserad cirros. Ungefär 7 % av patienterna med cirros utvecklar esofagusvaricer under ett år vilket medför att ca 70 % så småningom kommer att utveckla esofagusvaricer. Risken för första varixblödning är ca 12 % per år. Allvarlig övre gastrointestinal blödning till följd av portahypertension utvecklas hos 30-40 % av cirrospatienterna. Hos patienter med cirros svarar varicerblödningar för drygt hälften av alla övre gastrointestinala blödningar. Trots en klart förbättrad tidig diagnostik av varicer och bättre behandling av varicerblödning är fortfarande mortalitetsrisken vid varje blödningsepisod 20 %. Risken att dö i varicerblödning är korrelerad till hög ålder och avancerad Child-Pugh klass. Diagnostik Gastroskopi påvisar varicer i esofagus och ventrikeln. Samtliga patienter med verifierad eller misstänkt cirros bör genomgå gastroskopi för att värdera förekomst av varicer. Vid frånvaro av varicer rekommenderas gastroskopi vartannat år om leversjukdomen är aktiv eller vart tredje år om leversjukdomen är inaktiv eller utläkt eller vid försämring av leversjukdomen. Esofagusvaricer graderas enl nedan: Grad I: Raka varicer vars diameter är < 5mm Grad II: Slingriga varicer vars diameter är > 5 mm men upptar <30 % av lumen Grad III: Slingriga varicer vars diameter är > 5 mm och upptar >30 % av lumen Om man har tillgång till elastografi (Fibroscan®) kan gastroskopi för screening av varicer avstås om leverstelheten är <20 kPa och TPK är >150 x 109/L i två mätningar. Dessa parametrar skall kontrolleras årligen och gastroskopi initieras om gränsvärdena överskrids. Prognostiska faktorer för blödning är. - varicernas storlek – risken för blödning från varicer grad I är ca 5 % per år medan vid stora varicer uppskattas blödningsrisken till 30 % de närmaste två åren - förekomst av punktformade rodnader (”cherry red spots”) eller röda stråk (”red weal signs”). Dessa tros uppkomma pga. uttunning eller mikrocystor i kärlväggen 24 - patientens Child-Pugh-klass – ju sämre leverfunktion desto större blödningsrisk - HVPG – mäts dock inte i klinisk rutin 25 BLÖDANDE ESOFAGUSVARICER Misstänkt blödning från esofagusvaricer Vasoaktiva farmaka: Glypressin® eller Sandostatin® och antibiotika Blod, kristalloider Ventrikelsond Diagnostisk och terapeutisk endoskopi 24 h hemostas Reblödning Ny skopi Fortsätt vasoaktiva farmaka i minst 24 h Fortsatt blödning Ingen reblödning Stent eller ballongtamponad Reblödning TIPS Ev. shuntop Sekundär profylax 26 IVA-vård Ventrikeltub och lavage Vasoaktiva farmaka: I första hand terlipressin (Glypressin®) 2 mg i v var 4:e timme (1mg vid kroppsvikt <55 kg) eller i andra hand oktreotid (Sandostatin®) 50 g i bolusdos följt av kontinuerligt 50 g /h (blanda 400 g i 500 mL NaCl 0.9 %; detta ges under 8 h). Behandling fortgår i minst 24 timmar efter att blödningen upphört och behandlats endoskopiskt. Volymsubstitution: Sträva efter B-Hb 70-80 g/L, systoliskt BT > 80 mmHg, puls < 100/min, CVP > 2 mmHg. Endoskopisk terapi: Skall påbörjas så fort det finns en kompetent endoskopist med möjlighet att utföra i första hand gummibandsligatur (Histoacryl vid gastriska varicer) eller i andra hand skleroterapi. Endoskopin bör göras under så lugna förhållanden som möjligt och patienten ska vid större blödning vara intuberad. Gummibandsligatur kontrollerar akut blödning bättre än skleroterapi och är behäftad med färre biverkningar. Skleroterapi kan dessutom aggravera den portala hypertensionen. Dock kan det vara svårare att utföra gummibandsligatur om sikten är dålig, då denna procedur kräver större precision. Antibiotika: Cefotaxim 1 g x 2 eller Ciprofloxacin 400 mg x 3 iv. Övergång till ciprofloxacin peroralt kan göras efter några dagar om patientens tillstånd tillåter. Behandling pågår i sammanlagt sju dagar. Laktulos: Profylax mot encefalopati med Laktulos i dos så att två avföringar per dygn erhålles; vanligen 20- 80 mL x 2. Behandling pågår i sju dagar. Buktappning: Vid samtidig ascites görs laparocentes då detta reducerar portatrycket. TIPS: För de patienter där inte ovanstående terapier fungerar, bör man överväga transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) eller kirurgisk shunt. Tidig (inom 24-72 h) TIPS ska övervägas hos patienter med Child-Pugh klass B och pågående blödning vid endoskopin samt hos patienter med Child-Pugh klass C <14 p. Sekundär profylax: Risk för reblödning inom två år är ca 60 % varför sekundär profylax är indicerad. Efter 2-3 dagar görs ny skopi och den endoskopiska terapin fortgår med 3-5 veckors intervall tills obliteration av varicerna uppnås. Därefter görs skopi efter 3, 6 och 12 månader. Om varicerna inte recidiverat görs därefter skopi årligen. Gummibandsligaturbehandling är förenat med färre komplikationer jämfört med skleroterapi samt kräver färre behandlingar och är därför den endoskopiska behandling som rekommenderas i första hand. Kombinationen av endoskopisk behandling och farmakologisk behandling är bättre än att bara använda den ena metoden. Propranolol ges därför tills vidare enl. riktlinjerna för primär profylax. 27 Primärprofylax mot blödning Vid förekomst av esofagusvaricer grad I utan röda fläckar och cirros Child A kan man avstå från insättande av farmakologisk profylaktisk behandling. Gastroskopi genomförs varje år om leversjukdomen är aktiv eller vartannat år om leversjukdomen är inaktiv eller utläkt för att värdera ev. progress och indikation för insättande av profylaktisk behandling. Primärprofylax ges till alla patienter med varicer grad II-III eller vid varicer grad I med röda fläckar (vid cirros Child B-C till samtliga oberoende av varicernas storlek eller utseende). Propranolol (Inderal®): Minskar risken för blödning från ca 30 % till ca 15 % över en medianuppföljningstid på två år. NNT för att förhindra ett dödsfall är 16. Man ger först en testdos á 10 mg till kvällen och ökar successivt till den dos som ger en pulsreduktion med 25 % utan att hjärtfrekvensen blir lägre än 55/min och det systoliska blodtrycket sjunker under 90 mmHg. Högre doser än 320 mg/d rekommenderas inte. Dygnsdosen fördelas på två tillfällen. För de patienter som inte tolererar propranolol rekommenderas endoskopisk gummibandsligatur med 3-5 veckors intervall till dess varicerna är eradikerade. Därefter görs kontrollskopier efter 6 och 12 månader och därefter årligen. Endoskopisk gummibandsligatur som primärprofylax kan vara ett alternativ till oselektiv -blockad vid varicer grad II-III med röda fläckar och eller cirros Child B-C. Senare års studier visar att gummibandsligatur är lika bra som oselektiv -blockad. Emellertid är metoden behäftad med fler biverkningar och dessutom är den dyrare och måste upprepas med regelbundna intervall varför oselektiv -blockad får anses vara förstahandsmetoden för primärprofylax. Att kombinera ligering med oselektiv -blockad har inte visats ha bättre primärprofylaktisk effekt än att bara ge behandling med oselektiv -blockad. Under senare år har man uppmärksammat att behandling med betablockerare kan vara riskfyllt vid avancerad cirros, särskilt om patienten har refraktär ascites. Beslutet att sätta ut betablockerare är svårt, eftersom kombinationsbehandling är effektivare än ligaturbehandling ensamt. Det finns inga data på hur blödningsrisken påverkas av eventuell utsättning. Ett rimligt sätt att hantera situationen är att fortsätta med betablockerare även om patienten har refraktär ascites, med noggrann monitorering av blodtryck, kreatinin och P-Natrium och sätta ut betablockerare om patienten utvecklar systoliskt blodtryck <90 mmHg, hyponatremi (<130 mmol/L) eller stigande kreatinin. Om dessa avvikelser orsakas av ett tillstånd som kan behandlas framgångsrikt (t.ex. SBP, blödning) kan man överväga att återinsätta behandlingen försiktigt. I en studie har man visat att karvedilol (Kredex®) har bättre primärprofylaktisk effekt mot blödning jämfört med upprepade gummibandsligeringar. Dosen som användes var 6,25 mg x 1 första veckan och därefter 12,5 mg x 1. Detta talar ytterligare för att medicinsk behandling bör väljas i första hand. Karvedilol minskar även den intrahepatiska resistensen och sänker HVPG mer än propranolol. Doser >25 mg/d ger ingen ytterligare sänkning av HVPG. Karvedilol kan således användas som alternativ till propranolol. Det är visat att oselektiv -blockad inte förebygger uppkomst av esofagusvaricer vid cirros. 28 PORTAL HYPERTENSIV GASTROPATI Portal hypertensiv gastropati (PHG) kan påvisas hos upp till 80 % av patienter med portal hypertension. Prevalensen förefaller vara högre hos patienter med mer avancerad leversjukdom och hos dem som tidigare behandlats för esofagusvaricer. Diagnosen är endoskopisk - mosaikliknande mönster i ventrikeln med eller utan röda fläckar. Liknande endoskopiska förändringar kan påvisas i andra delar av mag-tarmkanalen. Förändringarna misstolkas ofta som gastrit men syrahämmande läkemedel är verkningslösa. Histologiskt ses dilaterade kapillärer och små vener i mukosa och submukosa utan inflammation. Det har uppskattats att upp till 30 % av patienterna utvecklar signifikant blödning, oftast dem med mer avancerad leversjukdom och röda fläckar endoskopiskt. Eftersom PHG är nära associerad med portal hypertension kan det förväntas att reduktion av det portala trycket har positiv effekt. Behandling med propranolol har visats minska risken för recidiv av såväl akut som kronisk blodförust (Lo et al. Gastrointest ndosc 2001;53:579-84). Andrahandsalternativet är TIPS som också har visats ha positiv effekt (Mezawa et al. Am J Gastroenterol 2001;96:1155-9) och tredjehandsalternativet är levertransplantation. ANTRALA VASKULÄRA EKTASIER Gastric antral vascular ectasia (GAVE) kan ge upphov till såväl akut som kronisk blödning och ses endoskopiskt som röda fläckar eller märken i varierande storlek. I typiska fall radierar förändringarna linjärt mot pylorus (”watermelon stomach”) men atypiskt fläckigt mönster är inte ovanligt liksom förändringar i corpus ventriculi. GAVE kan förekomma även utan leversjukdom och portal hypertension. Prevalensen vid cirros uppskattas till 5 %. Reduktion av det portala trycket är utan effekt för att reducera blödning från GAVE. Däremot förbättras tillståndet efter levertransplantation vilket talar för att leverdysfunktion bidrar till patofysiologin. Endoskopisk behandling minkar blodförlusten vid GAVE. Denna kan utföras med argonplasmakoakulation (APC) eller laserkoagulation med Nd:YAG.Även om det finns rapporter om att en eller ett fåtal behandlingar kan vara tillfyllest behövs i regel behandlingarna upprepas med regelbundna intervall eftersom blödningen tenderar att recidivera. Laserkoagulation har fördelen att den kan appliceras över ett större område av venrikeln per session jämfört med APC. Även radiofrekvensablation har visats vara effektivt och kan behandla större områden av slemhinnan jämfört med APC. Endoskopisk gummibandsligatur har cckså använts och i vissa studier visat vara mer effektivt än APC. Vid otillfredsställande effekt av endoskopisk behandling kan resektion av antrum bli aktuell. Kirurgi kan dock vara vansklig att genomföra vid portal hypertension, i synnerhet om kollateraler har utvecklats. Levertransplantation har visats ha positiv effekt vid GAVE och pågående blödning från GAVE kan vara en indikation för transplantation om patienten i övrigt är lämplig för detta ingrepp. 29 TIPS Vid anläggande av TIPS (transvenös intrahepatisk portosystemisk shunt) går man in med en kateter i v. jugularis och för katetern via v. cava in i en leverven. Man forcerar sedan katetern genom leverparenkymet till en grövre portagren i levern. Därefter träs ett rörformat expanderbart metallnät in i den konstgjorda förbindelsen mellan porta- och cavasystemet och dilateras med ballong till en diameter som medför en minskning av portatrycket. Vid varixblödningar eftersträvar man HVPG <12 mmHg och vid refraktär ascites <6 mmHg. Indikationer Etablerade indikationer för anläggande av TIPS är refraktär ascites och eller blödande esofagusvaricer. TIPS har också använts vid Budd-Chiaris syndrom, portaventrombos, hepatorenalt syndrom, svårkontrollerad hydrothorax och hepatopulmonellt syndrom. För dessa indikationer finns dock f n inga kontrollerade studier. Kontraindikationer För att TIPS ska tolereras måste leverfunktionen och hjärtfunktionen vara tillräckligt goda. Riktlinjer för leverfunktionen är följande habituella (dvs. innan akut dekompensation) värden: P-Bilirubin <50 µmol/L, Child-Pugh <12-13 poäng och MELD <16. Dessutom ska patienten tidigare inte ha haft encefalopati >grad 2. Lämpligen görs också DT buk innan för att utesluta trombos i v. porta, v. mesenterica superior eller v. lienalis vilket kan försvåra insättande av TIPS. Vad beträffar hjärtfunktionen så bör ejektionsfraktionen överstiga 45 % och trycket i lungkretsloppet vara <45 mmHg. Ej heller bör diastolisk dysfunktion föreligga dvs. kvoten E/A vid ekokardiografi ska vara >1. Övriga kontraindikationer: multiorgansvikt, hepatocellulär cancer, levermetastaser, polycystisk lever, portaventrombos med kavernom, gallvägsdilatation, pulmonell hypertension, okontrollerad sepsis. Prognos Procedurassocierad mortalitet uppges till 1,2 %. Ca 90 % av stentarna fungerar efter ett år. Ocklusion orsakas oftast av tekniskt betingad malplacering. Ca 20 % av patienterna utvecklar encefalopati inom ett år. Oftast kan denna behandlas adekvat farmakologiskt. Kontroll av funktionen kan göras med Duplex (tidigast efter 2 v) eller DT-angiografi men dessa metoder har relativt dålig sensitivitet för att upptäcka dysfunktion. Vid stark misstanke om TIPSdysfunktion rekommenderas TIPS-angiografi. 30 LEVERENCEFALOPATI Definition och förekomst Leverencefalopati indelas i tre typer: Typ A – orsakas av akut leversvikt Typ B – orsakas företrädesvis av portosystemisk shuntning Typ C – orsakas av cirros De kliniska manifestationerna är i princip identiska för typ B och C medan typ A har distinkta karakteristika varav de viktigaste är associationen till ökat intrakraniellt tryck och risk för inklämning. Vid den akuta formen förekommer varierande grader av medvetandepåverkan. Vidare har många patienter en karakteristisk lukt, foetor hepaticus, vilken antas bero på en ökad mängd svavelhaltiga nedbrytningsprodukter (merkaptaner) i utandningsluften. Hyperventilation kan förekomma och orsaken till denna är oklar. Kronisk leverencefalopati är vanligare men undgår ofta upptäckt eftersom fynden är mer subtila (långsam tankeförmåga, nedsatt koncentration, trötthet). I studier där man använt psykometriska test och EEG för att bedöma patienter med etablerad cirros har man funnit att 40-60 % av patienterna har tecken till kronisk leverencefalopati. Den kroniska formen är sällan svårare än grad 2. Leverencefalopati som endast kan detekteras med hjälp av psykometriska eller elektrofysiologiska tester benämns minimal hepatisk encefalopati (MHE) och uppskattas förekomma hos 35-55 % av patienter med cirros. Avvikelser som kan noteras vid dessa mätningar är nedsatt förmåga att minnas saker snabbt, nedsatt reaktionstid och psykomotorisk hastighet samt nedsatt visuo-motorisk koodination. Det är visat att patienter med MHE oftare utvecklar overt encefalopati och även har en sämre livskvalitet. Behandling av MHE har visats förbättra livskvalitet och minska risken för overt encefalopati. De diagnostiska möjligheterna i rutinsjukvård är dock synnerligen begränsade varför behandling med laktulos och/eller rifaximin inte ännu rekommenderas rutinmässigt men kan provas under 4-6 v för att utvärdera om MHE kan bidra till nedsatt funktionsförmåga. Gradering av leverencefalopati (West-Haven kriterier) Grad Eufori, aggressivitet eller irritabilitet Omvänd sömnrytm, försämrad koncentrationsförmåga. Försämrad förmåga till addition och subtraktion. Flapping tremor (asterixis) kan förekomma 1 Långsamma reaktioner (kontaktbar vid tilltal), apati, desorientering i tid, personlighetsförändring, flapping tremor 2 Somnolent men svarar på stimuli (kontaktbar vid kraftig stimulering), desorienterad i tid och rum, bisarrt beteende, flapping tremor 3 Koma, med eller utan smärtreaktion. Ingen flapping tremor 4 31 Patogenes Leverencefalopati orsakas troligen av att levern inte kan metabolisera för CNS toxiska ämnen. Ett viktigt sådant ämne tros ammoniak vara, trots att man i de flesta kliniska studier inte kunnat finna någon korrelation mellan blodnivåer av ammoniak och grad av encefalopati. Huvuddelen av cirkulerande ammoniak kommer via portablodet från tarmen, där det antingen absorberats från födan i form av aminosyror, vilka omvandlats till urea i levern, eller producerats av bakterier i kolon från kväveinnehållande substrat. I CNS elimineras ammoniak genom att det reagerar med glutamat och bildar glutamin. Denna reaktion sker i astrocyterna. Ökade halter av glutamin i astrocyterna leder till intracellulärt ödem, vilket delvis kan kompenseras genom ökat utflöde av myoinositol. Faktorer som kan utlösa eller aggravera leverencefalopati är: Ökad tillgång på kväve – förstoppning, gastrointestinal blödning, njursvikt, ökat intag av protein Hyponatremi - medför sänkta halter av intracellulärt myoinositol Hypokalemi - ökar ammoniumproduktionen i njurarna Dehydrering – diuretika, kräkningar, diarré Metabolisk alkalos - ökar konversionen av ammonium till ammoniak, vilket lättare diffunderar genom blod-hjärnbarriären Zinkbrist – zink är substrat i ureacykeln Infektion, vävnadsskada – cytokiner och reaktiva syreradikaler försämrar signaltransduktionen i astrocyterna Brist på grenade aminosyror – leder till ökad syntes av glutamin Läkemedel – bensodiazepiner, opiater, H1-.receptorantagonister, diuretika TIPS Diagnostik och differentialdiagnoser Hos patienter med känd kronisk leversjukdom kan den kliniska bilden med personlighetsförändring, flapping tremor och centralnervösa symtom vara tillräcklig för diagnosen. I mer subtila fall kan diagnostiken stärkas via psykometrisk testning. På kliniken används portosystemisk encefalopati (PSE) syndrom test. Det består av fem ”papper och penna test” som värderar kognitiv och psykomotorisk snabbhet och koordination. Ta kontakt med leversjuksköterska för hjälp med utförande. Det är visat att vare sig leverhistologi eller bestämning av S-Ammoniak korrelerar till svårighetsgraden av encefalopatin. Om emmelertid S-Ammoniak analyseras och utfaller inom referensområdet bör diagnosen leverencefalopati omvärderas. 32 Vid misstänkt akut leverencefalopati är de viktigaste differentialdiagnoserna: Intrakraniella skador Subduralhematom Intracerebral blödning överväg DT huvud Cerebral infarkt Metabol påverkan Ketoacidos - analysera blodgaser akut Hypoglykemi – analysera kP-Glukos akut Uremi – analysera P-Kreatinin och elektrolyter akut Toxisk påverkan Alkohol Analgetika Sedativa Hypnotika Behandling – akut leverencefalopati Om ingen anamnes på tidigare leversjukdom finns betraktas tillståndet som fulminant leversvikt (v g se separat rubrik). Komatösa patienter vårdas på IVA. Korrigera utlösande faktorer Avlägsna eventuellt blod från magsäck och tarmen med sond Hejda gastrointestinal blödning - t ex medicinsk och endoskopisk behandling av esofagusvaricer Korrigera eventuell hypovolemi (obs! diuretika), elektrolytrubbning (hypo/hyperkalemi, hyponatremi, hypomagnesemi, hypofosfatemi) och syra-basrubbning (obs! alkalos som medför att ammoniak lättare diffunderar in över cellmembranen) Eliminera sedativa, analgetika och hypnotika Behandla ev. infektion (odla frikostigt från blod, urin och ascites. Obs! glöm inte SBP) Åtgärder mot tarmfloran Lavemang är det enklaste och snabbaste sättet att åstadkomma förbättring vid koma (t ex 200 mL laktulos per liter vatten) 33 Laktulos (kan ges via sond om patienten inte kan svälja) tömmer tarmen men har också en specifik verkan på bakteriefloran. Initialt ges 50-60 mL, vilket upprepas med 1/2-1 timmes intervall tills patienten fått en lös avföring. Dosen avpassas sedan så att patienten har två lösa avföringar per dygn (vanligen 40-160 mL per dygn). Vid otillräcklig effekt ges metronidazol (mixt Flagyl® 40 mg/mL, 10 mL x 2) i högst en vecka. . Övrigt Albumindialys (MARS-system) har i en studie visats vara bättre än konventionell terapi vid svår leverencefalopati Inj Flumazenil (Lanexat®) 0,1 mg/mL, 2 mL i v kan provas Behandling – kronisk leverencefalopati Laktulos, tillförd i en dos som ger två lösa avföringar per dag. En del patienter har svårt att ta tillräckliga mängder laktulos p.g.a. den söta smaken och i sådana fall utgör laktilol (Importal®) eller laktulos i pulverform (Laktipex®) fullgoda alternativ. Vid otillräcklig effekt kan provas med tillägg av grenade aminosyror (Bramino ®). Dygnsdosen är 0,25 g per kg kroppsvikt fördelat på tre tillfällen (till huvudmåltiderna). Vid otillräcklig effekt tillägg av rifaximin (Xifaxan), som är ett peroralt ickeabsorberbart antibiotikum. Ges i dosen 550 mg x 2. Tillägg av Solvezink® 45 mg 1 x 3 kan göras om S-Zink är lågt då zink teoretiskt kan vara gynnsamt vid leverencefalopati genom dess roll som kofaktor i ureametabolismen. Observera att Solvezink® innehåller 100 mg natrium per tablett. Alternativt kan man ge Zink APL 20 mg x 3 (apotekstillverkat). L-orinitin-L-arginin (Hepa-Merz; licenspreparat) har visat divergerande resultat. En randomiserad studie har visat positiv effekt vid intravenös administrering. Oral administrering tycks vara ineffektiv. Doseringen är 5 g x 3. Behandlingens effekt kan följas med psykometriska test. 34 AKUT-PÅ-KRONISK LEVERSVIKT Vid akut-på-kronisk leversvikt har patienterna alltid en underliggande kronisk leversjukdom, vanligtvis cirros, antingen helt asymtomatisk (kompenserad cirros) eller med tidigare dekompensation i anamnesen (t ex episod med ascites eller blödning). Utlösande faktorer är vanligtvis: högt alkoholintag (s.k. alkoholhepatit, se sid. 47) pålagrad viral hepatit läkemedelsorsakad leverskada bakteriella extrahepatiska infektioner kirurgi blödning portatrombos (vid cirros Child-Pugh klass C) I många fall kan man inte påvisa någon bakomliggande utlösande orsak. Tillståndet leder till svikt i flera organsystem. För definition av respektive organsvikt v g se tabellen nedan. Typ av organsvikt Leversvikt Cerebral svikt Njursvikt Sviktande koagulation Cirkulationssvikt 1 Respirationssvikt Definition P-Bilirubin >200 μmol/L Hepatisk encefalopati grad 3-4 P-Kreatinin >178 μmol/L eller dialys PK (INR) >2,5 eller TPK <20 x 109/L Behandling med dopamin, dobutamin, adrenalin, noradrenalin eller terlipressin SpO2/FiO2 <214 (pulsoximetrisk saturation i procent/fraktion syrgas i inandningsluft1) Värde mellan 0 och 1 Dekompensation av kronisk leversjukdom är relativt vanligt, eftersom 3–7 procent av patienter med levercirros varje år debuterar i sin leversjukdom med en första episod av akut dekompensation. Hos ca 30 % av patienterna med akut dekompensation ses akut-på-kronisk leversvikt, ett allvarligare tillstånd med progressiv svikt i ett eller flera organsystem. Sådan organsvikt kan ibland ses redan på akutmottagningen då patienten söker för akut dekompensation eller så kan den utvecklas gradvis under vårdtiden. Diagnos Det är viktigt att kartlägga utlösande faktorer och att diagnostisera eventuell organsvikt i tid. Alkohol-, blödnings- läkemedels- och infektionsanamnes, kroppstemperatur, infektions- och njurfunktionsprov, elektrolyter, bilirubin och blodstatus samt koagulationsprov kontrolleras snarast. Om patienten har ascites ska diagnostisk laparocentes med beräkning av polymorfnukleära granulocyter alltid utföras. Klinisk bedömning av eventuella tecken på hepatisk encefalopati bör göras. 35 Odlingar från blod, urin, luftvägar, ascitesvätska, dränage och infarter bör tas frikostigt, även vid måttligt stegrat CRP-värde och avsaknad av feber. Vid förhöjt kreatininvärde görs ultraljudsundersökning av njurar, U-sediment/-sticka tas och dehydrering och medicinering med njurtoxiska läkemedel utesluts. Vid stegrat bilirubin eller misstänkt ascites görs ultraljudsundersökning av levern. Laboratorieparametrar (blodstatus, elektrolyter, kreatinin, albumin, bilirubin, PK (INR) och leverstatus) följs fortlöpande under vårdtiden. Det är viktigt att patienter med akut dekompensation monitoreras dag för dag avseende uppseglande infektioner, försämrad njurfunktion eller andra tecken på begynnande akut-påkronisk leversvikt. Behandling IVA-vård. Patienter med diagnostiserad akut-på-kronisk leverssvikt ska i allmänhet vårdas på intensivvårdsavdelning för att man snabbt ska upptäcka och behandla tecken på sepsis och sviktande organfunktioner samt för att monitorera och behandla störningar i hemodynamiken. Försenad infektionsbehandling vid sepsis kan snabbt leda till multiorgansvikt hos dessa sköra patienter. Infektionsbehandling. I motsats till vad som gäller vid många andra tillstånd behöver man vara frikostig med antibiotika vid dekompenserad levercirros. Vid minsta misstanke om infektion ska antibiotika sättas in efter det att odlingar säkrats. En bakteriell infektion som inte behandlas i tid kan vid akut dekompensation snabbt leda till akut-på-kronisk leversvikt, sepsis, multiorgansvikt och död. Antibiotika ges profylaktiskt både i samband med varixblödning och efter genomgången spontan bakteriell peritonit. Understödjande av njurfunktion. Stegrat kreatininvärde i den akuta situationen kan innebära akut-på-kronisk leversvikt. Rehydrera patienten med albumin, sätt ut njurtoxiska läkemedel och diuretika och uteslut postrenalt hinder. Om detta inte har effekt, och det föreligger ascites, överväg hepatorenalt syndrom. Efter att man har uteslutit hepatorenalt syndrom kan dialys vara indicerad i ett tidigt skede vid akut-på-kronisk leversvikt med njursvikt, eftersom leversvikten är ett potentiellt reversibelt tillstånd och grav njursvikt försämrar prognosen. Övrig understödjande behandling. Andnings- och cirkulationssvikt behandlas med understödjande IVA-vård på sedvanligt sätt. Leversvikt (stegrat bilirubinvärde) kan inte behandlas farmakologiskt. Vid encefalopati ges laktulos. Vid grav hepatisk encefalopati och/eller progredierande ikterus kan MARS-behandling (molecular adsorbent recycling system) vara indicerad i enstaka fall. Koagulationsfaktorer och/eller trombocyter ges endast vid blödning eller inför ingrepp. Kortikosteroider. Kan vara indicerade vid alkoholhepatit (se sid 48). Levertransplantation. Det vetenskapliga underlaget för att bedöma vilka patienter med akutpå-kronisk leversvikt som kan ha nytta av transplantation är ytterst bristfälligt. Hos enstaka patienter som i övrigt är lämpliga transplantationskandidater och som är transportabla kan skyndsam levertransplantation vara livräddande. Kontakt kan tas med hepatologisk specialenhet för diskussion om eventuell överflyttning. 36 Prognos Prognosen vid akut-på-kronisk leversvikt varierar (3 -månadersmortalitet 40-80 %) beroende på hur många och vilka organsystem som sviktar. Njurfunktionen spelar en central roll: stigande kreatininvärde eller sviktande njurfunktion medför kraftigt försämrad prognos. 37 AKUT LEVERSVIKT (FULMINANT LEVERSVIKT) Definition Snabbt progredierande leversjukdom hos en tidigare leverfrisk individ. Tillståndet föreligger om tecken till leverencefalopati och koagulopati (PK > 1,5 INR) tillstöter inom 24 veckor efter debut av leversjukdom hos en individ utan underliggande levercirros. Patienter med Wilsons sjukdom, vertikalt förvärvad HBV-infektion och autoimmun hepatit kan anses ha akut leversvikt om kriterierna ovan uppfylls och om deras sjukdom har varit känd i < 24 veckor trots att cirros kan föreligga vid diagnostillfället. De väsentliga parametrarna vid etablerande av diagnosen akut leversvikt är, förutom tidsaspekten, patientens mentala status (encefalopati) och koagulopati (förhöjt PK). Den massiva levercellsnekrosen och/eller den uttalade försämringen av hepatocyternas funktion leder till en progredierande och svår cerebral påverkan samt ett flertal andra systemiska manifestationer. Mortaliteten orsakas i hög grad av utveckling av hjärnödem med ischemi och inklämning som följd, eller sepsis och multiorgansvikt. Etiologi Trots framsteg under senare år fr.a. när det gäller serologisk diagnostik kan orsaken till akut leversvikt hos en del patienter inte klarläggas. Dessa sägs ha en kryptogen leversvikt alternativt non A- non B- non C (NANBNC) hepatit. Nedan redovisas orsaker till akut leversvikt i ett stort material från USA. Etiologi till akut leversvikt (1147 patienter 19982007, USA) Paracetamol – 46 % Övriga läkemedel/toxiner – 11 % Hepatit B – 7 % Autoimmun hepatit – 5 % Hepatit A – 3 % Ischemi – 4 % Wilsons sjukdom – 2 % Graviditet – 2 % Malignitet – 2 % Övrigt – 7 % Okänd – 14 % 38 Läkemedel Bland läkemedel som kan ge akut leversvikt dominerar paracetamol. Hepatocytnekrosen orsakas av toxiska metaboliter vilka bildas när den intagna dosen är hög (> ca 140 mg/kg, motsvarande ca 10 g vid kroppsvikt 70 kg) eller, redan vid terapeutisk dos, när leverns glutationförråd är lågt som t ex vid alkoholskada, svält, dehydrering och medicinering med enzyminducerande läkemedel. Halogenerade anestetika, vanligast halotan men även enfluran, desfluran och isofluran kan orsaka akut leversvikt. Mekanismen är sannolikt en immunologiskt medierad överkänslighetsreaktion och därför fordras det upprepad exposition för att leverskadan ska uppkomma. Andra läkemedel som kan ge upphov till akut leversvikt är isoniazid, rifampicin, tricykliska antidepressiva, fluoxetin, disulfiram, NSAID, natriumvalproat, fenytoin, karbamazepin, tetracykliner, ofloxacin, erytromycin, cefalexin, sulfonamider, amiodaron, lisinopril, verapamil, metyldopa, sulfasalazin, statiner, propyltiouracil, metformin, allopurinol, och ketokonazol. Idiosynkratiska läkemedelsreaktioner som leder till leversvikt uppstår vanligen inom 6 månader efter det att medicinering påbörjats och anses vara osannolika efter ett års medicinering. Toxiner Amatoxin är ett svampgift (grupp av cykliska oktapeptider) som förekommer i vit flugsvamp (Amanita virosa), i lömsk flugsvamp (Amanita phalloides) och i gifthätting (Galerina marginata). Amatoxin blockerar RNA-polymeras II varvid defekt proteinsyntes och celldöd uppkommer. Sporadiska fall av förgiftning förekommer i Sverige fr.a. på hösten. Amatoxinet är värmestabilt och förstörs inte vid tillagning. Diarréer och häftiga kräkningar uppkommer 10-20 timmar efter intag medan leversvikt utvecklas efter 2-3 dagar. Specifik medicinsk behandling finns (v g se nedan) men levertransplantation måste vanligen genomföras. Även narkotika, vanligtvis kokain och ecstasy (3,4-metylendioxymetamfetamin), kan ge akut leversvikt. Andra toxiner som kan ge upphov till akut leversvikt är: aflatoxin (bildas av mögel på spannmål och jordnötter), koltetraklorid, perkloretylen, perklornaftalin, 2nitropropan, paraquat, vallört (comfrey), kamfer, fosfor, koppar, bly, järn. Virala infektioner Hepatit A, B (± D), C och E är kända orsaker till akut leversvikt. Hepatit C är en ytterst sällsynt orsak till akut leversvikt och oftast finns då en tidigare leversjukdom. Hepatit E finns endemiskt bl a i Ryssland, Indien, Pakistan och Mexiko. I sällsynta fall kan även Epstein Barr virus, Herpes simplex virus (typ 1, 2, 6), Cytomegalvirus, Varicella zoster virus, Adenovirus, Coxsackie B, Echovirus samt hos barn, Parvovirus B19, ge upphov till akut leversvikt. Övriga leversjukdomar Akut leversvikt kan undantagsvis vara debuten av autoimmun hepatit. 39 Wilsons sjukdom är en recessivt ärftlig sjukdom som orsakar kopparansamling i levern och andra organ. Vid klassisk Wilson-kris föreligger hemolytisk anemi samt snabbt uppkommen akut leversvikt. Vid akut leversvikt och biokemiskt mönster i form av låga nivåer av P-ALP i relation till den uttalade stegringen av P-Bilirubin ska Wilson-kris P ALP( kat/L) x59 misstänkas. < 4 har visats ha en sensitivitet på 94 % och en P Bilirubin ( mol/L)/17 specificitet på 96 % för diagnosen akut leversvikt orsakad av Wilsons sjukdom. Om P ASAT dessutom är > 2,2 har man visat att sensitiviteten och specificiteten är 100 P ALAT %. P-Ceruloplasmin är lågt hos 85 % men kan vara sänkt även vid andra former av akut leversvikt. Kayser-Fleischer ring finns hos 50 %. Låga värden av P-Urat ses också ofta. De höga kopparnivåerna ger ofta upphov till renal tubulär skada. Graviditetsrelaterad akut leversvikt ses dels vid det s.k. HELLP-syndromet (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) och vid Acute fatty liver of pregnancy som är ett tillstånd som drabbar gravida i tredje trimestern. Etiologin är okänd. Snabbt avslutande av graviditeten är väsentligt i dessa fall. Massiv levermetastasering (bröstcancer, lymfom, småcellig lungcancer malignt melanom) är mycket ovanlig som orsak till akut leversvikt. Ischemi och hypoxi I enstaka fall ses akut leversvikt i samband med levervenstrombos (Budd-Chiaris syndrom), akut cirkulatorisk svikt, hypertermi, och venoocklusiv sjukdom (ödem och fibros i centrilobulära vener sekundärt till strålning och vissa cytostatika). Övrigt Reyes syndrom är ett akut, ofta fatalt (40 %), tillstånd med encefalopati hos barn. Det börjar ofta i samband med en viros och acetylsalicylsyra kan ha en patogenetisk roll. Det föreligger en mitokondriell dysfunktion som vanligen yttrar sig i leversvikt. Ovanligt som orsak till akut leversvikt är: miliar-tbc leverabscess efter benmärgstransplantation värmeslag Symtom och kliniska fynd Initialt oftast ospecifika symtom där trötthet och illamående dominerar. Detta följs av ikterus och slöhet som kan gå över i koma eller sepsis med multiorgansvikt. Det har visat sig att tidsperspektivet för utvecklingen av sjukdomsmanifestationerna är av stor betydelse. De som utvecklar sviktande leverfunktion mycket snabbt, inom 1 vecka, har bäst prognos trots att de har större risk för att utveckla hjärnödem. 40 Differentialdiagnoser Sepsis Cirkulationssvikt med svår leverpåverkan Herpesencefalit med hjärnödem och samtidig leverpåverkan Aggravering av tidigare leversjukdom. Komplikationer Centrala nervsystemet: Det första tecknet vid akut leversvikt är mental påverkan med olika grader (grad 1-4) av leverencefalopati (sid. 39). Vanligen utvecklas denna gradvis men utvecklingen till koma kan ske inom några timmar. Ibland kan encefalopatin utvecklas före ikterus. Vid akut leversvikt utvecklar ungefär hälften av patienterna hjärnödem (80 % av de med encefalopati grad 4). Hjärnödem är vanligast vid snabbt progredierande leversvikt (< 1 veckas anamnes). Radiologiska undersökningar (DT och MRT) har låg känslighet för att upptäcka tidiga former av hjärnödem och kontinuerlig klinisk övervakning av patienten är därför nödvändig. Symtomen vid hjärnödem är: hyperventilation blodtrycksförhöjning bradykardi ökad muskeltonus patologiska sträckreflexer och pupillreaktioner bortfall av hjärnstamsreflexer Cirkulatorisk påverkan: Hypotension och vasodilatation är mycket vanligt förekommande. Kompensatoriskt sker en ökning av hjärtminutvolymen. Arytmier kan uppträda. Nedsatt vävnadsperfusion p.g.a. shuntning kan tillsammans med nedsatt metabolism av laktat i levern resultera i laktacidos. Det är visat att nedsatt vävnadsperfusion och förhöjt P-Laktat är prognostiskt ogynnsamt. Infektionskänslighet: Ungefär 80 % av patienterna utvecklar bakteriella infektioner, ofta sepsis utan påvisbart primärfokus. Feber och leukocytos saknas ofta och CRP kan vara normalt. Grampositiva kocker, vanligen Staph. aureus, orsakar 70 % av infektionerna. Svampinfektioner, fr.a. Candida och Aspergillus uppkommer hos en tredjedel av patienterna. Koagulopati: Leverinsufficiensen leder till en brist på koagulationsfaktorer oftast med diffusa blödningar som konsekvens. Dessutom föreligger risk för disseminerad intravasal koagulation, med trombocytopeni som följd, vilken kan bidra till den multipla organsvikten. Njurpåverkan: Njurinsufficiens förekommer hos ca 50 % och definieras vid akut leversvikt som urinvolym < 300 mL/24 tim eller P-Kreatinin > 300 mol/L. Den är prognostiskt ogynnsam. Vid paracetamolinducerad skada kommer njursvikten tidigt men i övrigt ses den sent i förloppet. I de flesta fall föreligger hepatorenalt syndrom men vissa patienter har högt 41 urinnatrium, proteinuri samt förekomst av cylindrar i urinsedimentet, förenligt med diagnosen akut interstitiell nefrit. Mätning av P-Urea kan inte användas som mått på njurfunktionen p g a nedsatt leversyntes. Metabola rubbningar: Laktacidos – tidigt i förloppet Hypoglykemi Metabolisk alkalos – ofta associerad till hypokalemi Hypoxi – aspiration, lunginfektioner, lungödem Handläggning Vårdnivå Patient med akut leversvikt vårdas på IVA eftersom en snabb försämring kan utvecklas trots att tillståndet initialt ter sig stabilt. Syrgas via mask ges och stora nålar i två perifera vener sätts. Arteriell nål sätts och vid hemodynamisk instabilitet även CVK och PA-kateter). Kontakt tas med levertransplantationscentrum vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset eller Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge för diskussion och ställningstagande till överflyttning dit. Vid akut leversjukdom och förhöjt PK men utan tecken till encefalopati kan annan vårdnivå accepteras men övervakning av mentala funktioner, telemetri, pulsoxymetri och timdiures är nödvändig. Utredning och laboratoriemässig monitorering Anamnes från patienten eller anhöriga – symtom, tidsförlopp, riskfaktorer för viral hepatit, ev. läkemedelsintag (inkl. hälsokostpreparat) och toxisk påverkan (inkl. intag av svamp) Somatiskt status – tecken till kronisk leversjukdom ska inte finnas (ikterus ses dock vanligen). Lättare smärta i bukens övre del kan förekomma. En förstorad lever kan ses tidigt vid viral hepatit, vid akut Budd-Chiaris syndrom, vid malign infiltration och vid hjärtsvikt. Ögonkonsult – för att utesluta Kayser-Fleischer ring (Mb Wilson) Hepatitprover (anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM, HBV-DNA, anti-HDV, HDVRNA, anti-HCV, HCV-RNA, anti-HEV, anti-EBV IgM, anti-HSV, anti-VZV, antiCMV) Autoantikroppar – ANA, SMA (antikroppar mot glatt muskulatur), AMA (antikroppar mot mitokondrier) P-Ceruloplasmin – låga värden kan tala för Mb Wilson och bör föranleda analys av UKoppar och S-Koppar P-Paracetamol - förhöjt några timmar efter intag men frånvaro av paracetamol i blodet hos en patient utesluter inte diagnosen paracetamolinducerad akut leversvikt. Drogscreening i urin – urinsticka kan rekvireras från avd 34 U-Amatoxin – måste tas inom 36 timmar efter misstänkt exposition. Analyseras på Karolinska Universitetssjukhuset Solna 42 U-hCG – hos kvinnor HIV-status Blod- och urinodlingar U-Sediment Blodstatus, diff, leverstatus, Na, K, Ca, Mg, klorid, fosfat, kreatinin, PK, APTT, blodgaser, laktat – två gånger dagligen P-Glukos – varannan timme Ultraljud lever med Doppler för bedömning av blodflöde till och från levern (ev. DT buk) Lungröntgen DT huvud Ekokardiografi (Leverbiopsi är vanligtvis inte av diagnostiskt värde men kan övervägas vid specifik misstanke om autoimmun hepatit, lymfom, levermetastaser och HSV-hepatit eftersom den kan bekräfta dessa diagnoser om de inte kan ställas på annat sätt. Biopsin måste i regel genomföras transjugulärt p.g.a. koagulopatin) Behandling Generell understödjande behandling Infusion av inhalationsvätska Acetylcystein 200 mg/mL spädd i Glukos 50 mg/mL. Doseringen av Acetylcystein är 150 mg/kg/h första timmen, 12,5 mg/kg/h efterföljande fyra timmar och 6,25 mg/kg/h efterföljande 67 timmar. Inj Konakion® Novum 10 mg/mL 1 mL x 1 i v Pantoloc 20 mg x 1 p o eller i v Specifik behandling Vid akut leversvikt p.g.a. autoimmun hepatit ges kortikosteroider (40-60 mg prednisolon per dag) Vid akut leversvikt p.g.a. Hepatit B ges försöksvis T Zeffix® 100 mg x 1 p o. Vid autoimmun hepatit som debuterar i form av akut leversvikt är behandling med höga doser kortikosteroider kontroversiell. Det är rimligt att prova sådan behandling vid MELD <28 (i svårare fall är risken för sepsis, som kan kontraindicera transplantation, hög). Amatoxinförgiftning behandlas med upprepade doser kol, forcerad diures (200 mL/tim i 2 d) samt silibinin 30-40 mg/kg/d fördelat på fyra doser. Det spädes i 200 mL NaCl eller glukos och ges som korttidsinfusioner i 2 dygn. Om silibinin ej finns tillgängligt ges inf Bensylpenicillin 300 mg/kg/d uppdelat på 3-4 doser i 3 dygn. 43 Vid akut leversvikt p.g.a. Mb Wilson övervägs akut kopparsänkande behandling (hemofiltration eller plasmaferes). Tillfrisknande utan levertransplantation är dock ovanligt. Acyklovir i v har prövats med positiv effekt vid herpes simplex-infektion (fallbeskrivning) Behandling av komplikationer Behandling av cirkulatorisk påverkan, encefalopati, hjärnödem, sepsis, njurpåverkan och koagulopati handläggs av ansvarig IVA-läkare. Levertransplantation Ibland är levertransplantation enda behandlingsalternativet vid akut leversvikt. I aktuella serier blir ca 30 % av patienterna med akut leversvikt levertransplanterade. Ca 7 % av alla levertransplantationer i USA genomförs på indikationen akut leversvikt. Vikten av tidig kontakt med transplantationscentrum kan inte nog poängteras. Beslutet att sätta upp patienten på väntelista för akut levertransplantation bör föregås av ställningstagande till om patienten spontant kan förbättras. Om så inte är fallet måste man noga överväga om patienten kan klara av en levertransplantation med bibehållande av en god livskvalitet, fr.a. med hänsyn till om övrig irreversibel organpåverkan föreligger. Etablerade indikationer för levertransplantation framgår av Rutorna. 44 Indikationer för levertransplantation vid fulminant leversvikt orsakad av paracetamolintoxikation (King’s College, London) pH < 7,3 mer än 24 timmar efter intoxikationen (< 7,25 om Acetylcystein ges) eller PK > 12 eller samtidigt PK > 6,5 INR P-Kreatinin > 300 mol/L Encefalopati grad 3-4 Med dessa kriterier identifieras 77 % av de som skulle dö utan levertransplantation. Bland de som inte uppfyller kriterierna överlever 90 %. Indikationer för levertransplantation vid akut leversvikt av annan etiologi än paracetamolintoxikation (King’s College, London) PK > 6,5 INR eller minst 3 av följande etiologi hepatit non-A non-B non-C eller läkemedel utöver paracetamol ålder < 10 år eller > 40 år debut av leverencefalopati > 7 dagar efter ikterusdebut PK > 3,5 INR P-Bilirubin > 300 mol/L Med dessa kriterier identifieras 95 % av de som skulle dö utan levertransplantation. Bland de som inte uppfyller kriterierna är överlevnaden > 80 %. 45 Prognos Prognosen vid akut leversvikt har förbättrats påtagligt under det senaste decenniet. Den förbättrade prognosen tillskrivs en förbättrad intensivvård med övervakning och tidig behandling av komplikationer och möjligheten att genomföra levertransplantation. Innan levertransplantationseran överlevde ca 15 % av patienterna med akut leversvikt. I en nyligen genomförd stor studie från USA överlevde 45 % av patienterna utan levertransplantation. Sammanlagt 44 % av patienterna listades för levertransplantation (25 % transplanterades, 10 % avled och 9 % tillfrisknade). Sammanlagt avled 30 %. Störst chans för tillfrisknande utan levertransplantation uppvisar paracetamolintoxikation, ischemi och Hepatit A (58-64 %) och lägst chans övriga läkemedel, autoimmun hepatit samt okänd orsak (ca 20 %). Från USA har rapporterats 1-årsöverlvenad på 70 % efter levertransplantation utförd p.g.a. akut leversvikt. 46 ALKOHOLRELATERAD LEVERSJUKDOM Den vanligaste orsaken till leversjukdom i Västvärlden är överkonsumtion av alkohol. Man har visat att det finns en statistiskt ökad risk för kvinnor att drabbas av leverskada vid en konsumtion av ca 140 g alkohol per vecka. Motsvarande mängd för män är ca 280 g per vecka. Alkoholinnehållet i vanligt förekommande drycker framgår av Bilaga 1. För att allvarlig leverskada ska utvecklas p.g.a. alkoholmissbruk krävs mångårig (minst 10 år) överkonsumtion. Schematiskt kan alkoholleversjukdomen illustreras enligt nedan. Siffrorna inom parantes anger frekvensen av olika former av leverskada i en oselekterad population av alkoholmissbrukare. Normal lever Leversteatos (80(80-100 %) Steatohepatit (20(20-30 %) Perivenulär fibros Cirros (10(10-15 %) Patienter med leversteatos är i regel asymtomatiska och har normal leverfunktion. Vid de övriga histopatologiska bilderna kan såväl allmänna som leverspecifika symtom förekomma liksom kliniska och laboratoriemässiga tecken till nedsatt leverfunktion. 47 Kliniska bilder Alkoholinducerad leversjukdom är den vanligaste förklaringen till uttalad leverförstoring. Omvänt är hepatomegali också mycket vanligt förekommande vid alkoholinducerad leversjukdom. Andra orsaker till uttalad hepatomegali är: Budd-Chiaris syndrom (= venöst avflödeshinder från levern) Massiv levermetastasering Cystlever Primär biliär cirros Amyloidos Patienter med alkoholrelaterad leversteatos har ytterst sällan leverassocierade kliniska symtom utan identifieras vanligen genom påvisande av förhöjda aminotransferaser och/eller GT. Aminotransferaserna, vanligen med övervikt för ASAT, är mycket sällan högre än 5 ggr övre referensvärdet medan mer uttalad stegring av GT är mer typiskt. Steatos är ett reversibelt tillstånd men vid fortsatt överförbrukning av alkohol utgör den dock en betydande riskfaktor för progress av leversjukdomen till fibros/cirros. Detta gäller i synnerhet om leverförfettningen är uttalad och av blandad mikro- och makrovesikulär typ. Mellan 20 och 40 % av individer med uttalad överkonsumtion av alkohol kommer att utveckla en allvarlig form av leversjukdom. Många patienter kommer till sjukvårdens kännedom genom att debutera med komplikationer till portal hypertension, encefalopati eller hepatocellulär cancer. Ibland kan vid alkoholleversjukdom en intrahepatisk kolestas med företrädesvis ALPstegring och endast lätt stegrade aminotransferaser, vanligen med övervikt för ASAT, dominera den kliniska bilden. Denna bild kan förekomma vid olika former av leverskada, exempelvis leversteatos med eller utan fibros, alkoholhepatit och cirros. Uttalad kolestas med hastigt påkommen bilirubinstegring i kombination med hepatomegali kan förekomma vid alkoholinducerad leversjukdom. Då den biokemiska bilden domineras av ALP-stegring med endast lätt eller måttligt förhöjda aminotransferaser kan detta tillstånd påminna starkt om gallvägshinder, exempelvis koledokuskonkrement. Liknande biokemiskt mönster kan förekomma vid cirkulatorisk leverskada eller sepsis. Uttalad förhöjning av aminotransferaserna (> 15 ggr) ses ytterst sällan vid alkoholinducerad leversjukdom. När detta förekommer är detta oftast associerat med alcoholic foamy degeneration, som har en relativt god prognos vid alkoholabstinens. Det kliniska syndromet som benämns alkoholhepatit är viktigt att känna igen eftersom mortaliteten är hög (28-dagars mortalitet 15 %, i dess svåra form ca 34 %). Den kliniska bilden karakteriseras av ikterus och ömmande hepatomegali. Ofta ses också tecken till systemisk inflammation i form av feber och leukocytos. LPK > 10,8 x 109/L har rapporterats ha specificitet på 93 % för diagnosen. Samma specificitet har rapporterats för TPK >148 x 109/L. Sensitiviteten är dock betydligt lägre (65 % resp. 56 %). Kliniska tecken till cirros och portal hypertension förekommer ofta men inte alltid. I sällsynta fall kan vid alkoholhepatit 48 förekomma uttalad hemolys med retikulocytos tillsammans med uttalad hyperlipidemi (synlig redan vid blodprovstagning). Detta tillstånd benämns Zieves syndrom. Alkoholhepatit kan imitera infektionssjukdomar och då dessa tillstånd är överrepresenterade i denna patientgrupp är det viktigt att vara frikostig med blododlingar, urinodlingar, lungröntgen och att leta efter infektionskälla i hud och ibland även hjärtklaffar. Det är viktigt att poängtera att även patienter med histologiskt avancerad leversjukdom kan vara asymtomatiska och ha antingen helt normala eller endast lätt patologiska leverprover. Behandling Alkoholabstinens utgör hörnstenen i behandlingen. Såväl den histologiska leverskadan som överlevnaden förbättras markant vid alla stadier av alkoholleversjukdomen. Total avhållsamhet från alkohol bör alltid betonas och åtgärder för att uppnå och vidmakthålla abstinens är därför av yttersta vikt. Studier har visat att även en signifikant minskning av alkoholintag (dvs. ej total avhållsamhet) kan förbättra prognosen hos patienter med alkoholinducerad leversjukdom. Samtliga patienter med påvisad alkoholleversjukdom ska erbjudas remiss till Beroendekliniken. En hörnsten i behandlingen är också adekvat nutrition vilket i vissa studier har visat sig förbättra prognosen. Dietistkontakt kan därför vara av värde. I akutskedet bör man särskilt försäkra sig om att tillförseln av vitamin B1 är adekvat samt värdera behovet av sedvanlig abstinensbehandling där man i regel använder bensodiazepiner enl. särskilt nedtrappningsschema. I övrigt är man oftast hänvisad till att behandla komplikationerna till levercirros. Undantaget är behandling med kortikosteroider vid alkoholhepatit. Det har länge varit omtvistat om kortikosteroider är av värde vid alkoholhepatit eftersom studier har kommit till divergerande resultat. Vid svår akut alkoholhepatit, där man uteslutit infektion eller fått en infektion under kontroll med antibiotika, kan kortikosteroider minska dödligheten om patienten uppfyller kriterierna i något av poängsystemen nedan. Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS) ≥ 9 p eller MELD score >21 indikerar dålig prognos och bör föranleda övervägande att behandla med prednisolon. I en nyligen publicerad studie (Thursz et al. N Engl J Med 2015;372:1619-28) sågs en trend mot reducerad 28-dagarsmortalitet vid behandling med prednisolon. Statistisk signifikans uppnåddes dock inte (p=0.06). Det förelåg ingen skillnad vad beträffar överlevnaden mellan grupperna efter tre månader resp. ett år. Signifikant fler patienter som behandlades med prednisolon fick allvarliga infektioner. Behandling med prednisolon vid alkoholhepatit kan således komma att omvärderas. I samma studie sågs ingen effekt vid behandling med pentoxifyllin. Om kortikosteroider används är den rekommenderade dosen 40 mg prednisolon/d i en månad och därefter successiv nedtrappning med förslagsvis 5 mg i veckan. En studie har visat att dosen 30 mg/d tycks ge lika goda resultat som den högre dosen varför patienter som är 49 särskilt känsliga för biverkningar av kortikosteroider bör erhålla den lägre dosen. Behandlingen med prednisolon kan utvärderas efter en vecka. Om Lille-score vid dag 7 är >0,45 är behandlingen till ingen nytta och kan sättas ut. Nyligen (<15 d) genomgången gastrointestinal blödning och obehandlad infektion utgör kontraindikation mot behandling med prednisolon. Ca 25 % av patienterna med alkoholhepatit har samtidigt en infektion. Lungröntgen, ultraljud buk samt odlingar från blod, urin och ascites bör genomföras innan behandling påbörjas. Man har visat att behandling med prednisolon är säker om den sätts in efter ca 5 dagars antibiotikabehandling under förutsättning att patienten har svarat på den antimikrobiella terapin. I en nyligen publicerad randomiserad studie (Singh et al. Am J Gastroenterol 2014) rapporterades att tillägg av filgrastim (Neupogen®) 5 µg/kg x 2 s c i 5 dagar ökade 3månadersöverlevnaden från 30 % till 78 %. Det ska dock poängteras att standardbehandlingen i denna studie, utöver adekvat nutrition, inte utgjordes av prednisolon utan av pentoxifyllin 400 mg x 3, ett preparat som inte finns tillgängligt i Sverige. Studien var liten (23 patienter i varje arm) varför fler studier behövs innan behandling med filgrastim kan bli aktuell. Levertransplantation är en etablerad behandlingsmetod vid avancerad alkoholorsakad cirros. Studier har visat att dessa patienter inte skiljer sig åt signifikant från patienter med cirros av andra orsaker vad beträffar långtidsöverlevnad och frekvensen av postoperativa komplikationer. Praxis f n är att man kräver en dokumenterad alkoholabstinens och stadigvarande kontakt med beroendeenhet eller motsvarande under minst 6 månader innan patienten kan komma ifråga för levertransplantation. Skälen för detta är flera bl a att skapa utrymme för spontan förbättring och öka möjligheterna för postoperativ compliance. Patienter med alkoholhepatit som inte svarar på medicinsk behandling har en mycket dålig prognos (överlevnad efter 6 månader ca 30 %). Eftersom de flesta dödsfallen inträffar inom de två första månaderna har man studerat om tidig levertransplantation är ett behandlingsalternativ. Resultaten är goda men ytterligare studier torde behöva genomföras innan denna behandling blir praxis. 50 Bilaga 1 ALKOHOLTABELL Gäller etanol, temp. 15° C, specifik vikt 0,789. Avrundade värden. Ren alkohol (99,5 %) 100 cl 790 g Starksprit 40 % 70 cl 221 g Starksprit 40 % (snaps) 4 cl 12,5 g Starkvin 22 % (drink) 10 cl 17,5 g Lättvin 12 % 70 cl 66 g Lättvin 10 % 70 cl 56 g Lättvin 10 % (glas) 15 cl 12 g Starköl 7,2 % (burk) 50 cl 28,5 g Starköl 5,6 % (burk) 50 cl 22 g Starköl 5,6 % (flaska) 33 cl 15 g Mellanöl 4,8 % (burk) 50 cl 19 g Mellanöl 4,8 % (flaska) 33 cl 12,5 g Folköl 3,5 % (burk) 50 cl 14 g Folköl 2,8 % (burk) 50 cl 11 g Lättöl, cider 2,25 % (flaska) 33 cl 6g