Stamcellstransplantationer
Temadag Behandling, Blodcancerförbundet, 2017-04-22
Johan Törlén, läkare/doktorand
CAST, Centrum för Allogen Stamcellstransplantation
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
Disposition
• Introduktion, blodstamceller och transplantation
• Kort historik över fältet
• Transplantationstyper, procedurer
• Indikationer för transplantation
• Donatorer
• Stamcellskällor
• GVHD och andra komplikationer efter behandling
• Kort om framtida utvecklingsmöjligheter
• Frågestund (kl 13:00 – 13:30)
2
Vad är en stamcell?
En stamcell kan dela sig och (via flera steg) utvecklas till många olika celltyper
3
©Gentekniknämnden, Karolinska Institutet Science Park 2017, website accessed: 2017-04-03. http://genteknik.nu/wp-content/uploads/2014/04/Stamceller_def_11_stamcell2.png
4
OpenStax, Anatomy & Physiology. OpenStax CNX. Feb 26, 2016. http://cnx.org/contents/[email protected]
Blodbildning
• Hos barn
• Alla ben med röd benmärg
• Lever och mjälte
• Hos vuxna (ungefär >20 år)
•
•
•
•
•
Övre delarna av de långa rörbenen (höfter, överarmar)
Skallen
Ryggkotorna
Revben och bröstben
Bäckenbenet
5
6
Extremt förkortad historik
• 1940-talet - Första försöken kring ”modern” stamcelltransplantation
7
Strålskyddsexperiment banade vägen
• Jacobsen:
8
Jacobson, L. O. et al. Effect of spleen protection on mortality following X-irradiation. J. Lab. Clin. Med. 1949; 34, 1538–1543
Extremt förkortad historik
• 1940-talet - Första försöken kring ”modern” stamcelltransplantation
• 1950-talet - Första benmärgstransplantationen i människa
• 1960-talet - Genombrott inom immunologisk forskning
9
10
Extremt förkortad historik
• 1940-talet • 1950-talet • 1960-talet • 1970-talet • 1980-talet -
Första försöken kring ”modern” stamcelltransplantation
Första benmärgstransplantationen i människa
Genombrott inom immunologisk forskning
Benmärgstransplantationer i klinisk verksamhet startar
Fler indikationer, fler donatorsval, nya läkemedel
11
12
Extremt förkortad historik
• 1940-talet • 1950-talet • 1960-talet • 1970-talet • 1980-talet • 1990-talet -
Första försöken kring ”modern” stamcelltransplantation
Första benmärgstransplantationen i människa.
Genombrott inom immunologi
Benmärgstransplantationer i klinisk verksamhet startar
Fler indikationer, fler donatorsval, nya läkemedel
Nya stamcellskällor, bättre cytostatikaprotokoll, fler
donatorer
• 2000-talet - Säkrare transplantationsprotokoll, bättre resultat av
behandling, nya patientgrupper, utveckling av
immunterapi
13
Varför stamcellstransplantation vid blodcancer?
• Rädda patienten från toxiska effekter av höga doser cytostatika och/eller
strålning som givits som behandling mot blodcancern (ersätta benmärgen)
• AUTOLOG HSCT / ALLOGEN HSCT
• Korrigera medfödda eller förvärvade blodsjukdomar (eller sjukdomar i
immunförsvaret) genom att ersätta patientens sjuka blodkroppar med en
friskt blodbildande benmärg från en donator
• ALLOGEN HSCT
• Möjligheten att bota blodcancer genom immunologiska mekanismer som
äger rum i patienten efter transplantation (transplantat-kontra-cancer,
graft-versus-leukemia)
• ALLOGEN HSCT
14
Introduktion, AUTOLOG stamcellstransplantation
Autolog transplantation
Inom samma individ.
Patienten donerar
blodstamceller till sig själv.
Autolog HSCT
Behandling av blodsjukdomar
som myelom, lymfom, etc.
©Georgia Cancer Center 2017, website accessed: 2017-04-03.
http://www.augusta.edu/cancer/patientcare/services-treatment/bmt/autologous.php
15
Introduktion, ALLOGEN stamcellstransplantation
Allogen transplantation
Mellan genetiskt olika individer inom
samma art. En annan människa donerar
blodstamceller till patienten.
Allogen HSCT
Potentiellt botande behandling för vissa
former av blodcancer,
immunbristtillstånd, och medfödda
metabola sjukdomstillstånd.
©Miltenyi Biotec 2016, website accessed: 2016-02-22.
http://www.miltenyibiotec.com/en/clinical-applications/clinimacs-cd34-reagent-system-fda-approved/patientspage/
16
Varför stamcellstransplantation vid blodcancer?
• Rädda patienten från toxiska effekter av höga doser cytostatika och/eller
strålning som givits som behandling mot blodcancern (ersätta benmärgen)
• AUTOLOG HSCT / ALLOGEN HSCT
• Korrigera medfödda eller förvärvade blodsjukdomar (eller sjukdomar i
immunförsvaret) genom att ersätta patientens sjuka blodbildning med en
friskt blodbildande benmärg från en donator
• ALLOGEN HSCT
• Möjlighet att bota blodcancer genom immunologiska mekanismer som
äger rum i patienten efter transplantation (transplantat-kontra-cancer,
graft-versus-leukemia)
• ALLOGEN HSCT
17
18
Gratwohl, A et al. One million haemopoietic stem-cell transplants: a retrospective observational study. Lancet Haematol, 2015. 2(3): 91-100
19
AUTOLOG Stamcellstransplantation
S: ”Del av standardbehandling”
• Myelom
• Vissa typer av elakartade lymfom
C: ”Kliniska bevis på behandlingseffekt finns”
• Plasmacellsleukemi
• Amyloidos
• Andra lymfomsjukdomar
ALLTID INDIVIDUELL BEDÖMNING!
20
ALLOGEN Stamcellstransplantation
S: ”Del av standardbehandling”
• Akuta leukemier (högrisk ALL/AML, i remission)
• MDS (högrisk, i remission)
• Vissa lymfom
• Svår aplastisk anemi
• Thalassemi
C: ”Kliniska bevis på behandlingseffekt finns”
• Akuta leukemier (ALL/AML, ej i remission)
• Vissa lymfom som inte svarar på annan behandling
• Sickelcellanemi
ALLTID INDIVIDUELL BEDÖMNING!
21
Allogen HSCT, diagnoser (CAST, Karolinska):
Allogen HSCT, vuxna, 1975-2015
ALL/AML
CML
Lymphoma
Myeloma
Non-malignant
Solid tumors
Allogen HSCT, alla patienter, 1975-2015
MDS/MPN
ALL/AML
CML
Lymphoma
Myeloma
Non-malignant
Solid tumors
MDS/MPN
22
Grunddata till bilden har erhållits från Prof M. Remberger
Inför allogen stamcellstransplantation
• Fastställande av diagnos
• Är transplantation rätt behandling för patienten?
• Rätt sjukdomsläge för stamcellstransplantation (remission)?
• Standardiserad medicinsk utredning
• Bedöms patienten klara en stamcellstransplantation?
• Grundlig information till patienten
• Samtycke till att genomgå behandling med stamcellstransplantation?
• Övriga förberedelser
• Centralvenös infart (CVK), etc.
23
24
Allogen HSCT, genetik och donatorer
1. Stamcellsdonation från syskon (HLA-identisk syskontransplantation)
• HLA-typ nedärvs i ”block”, hälften från mamman, hälften från pappan:
• Alltså är sannolikheten att ha samma HLA-typ som sitt syskon 25%
25
Allogen HSCT, donatorer
1. HLA-identiskt syskon
2. HLA-matchad obesläktad givare (”Matched unrelated donor”, MUD)
>28 miljoner registrerade donatorer i internationella register
3. Navelsträngsblod eller ”Haplo-identisk” stamcellstransplantation
>700 000 registrerade navelsträngsenheter i internationella register
26
Allogen HSCT, donatorer (USA)
HLA-id syskon
Annan släkting
Matchad
obesläktad
Navelsträngsblod
27
Allogen HSCT, donatorer
• HLA-match (mellan patient och donator)
• Om acceptabel HLA-match för transplantation:
•
•
•
•
•
•
•
Donatorn tillgänglig, frisk?
Donatorns ålder?
Har donatorn genomgått samma typ av virusinfektioner som patienten?
Blodgrupp?
Kön? (av immunologiska skäl tas hänsyn till om donation sker från kvinna till man)
Har donatorn varit gravid?
Kroppsvikt?
28
Allogen HSCT, stamcellsprodukter (graft)
• Innehåller blodstamceller och andra blodkroppar i olika mognadsstadier
• Skillnader i karaktäristika och innehåll mellan olika typer av stamcells-graft
Typer av stamcellsprodukter för transplantation
Perifera
cblodstamceller
Navelsträngsblod från
blodbank
Benmärg
29
Allogen HSCT, behandlingsöversikt (första månaden)
IMMUNHÄMMANDE BEHANDLING, för att motverka avstötning och svår GVHD
SUPPORTIVE CARE, inkluderar transfusioner, förebyggande behandling mot infektioner och organskador, etc.
FÖRBEHANDLING
Aplastisk fas, ”neutropen fas”
- Cytostatika
- Strålning
-1
RISK FÖR AVSTÖTNING, GVHD, ÅTERFALL
RISK FÖR INFEKTIONER
0
1
2
ANSLAG
3
UTSKRIVNING
4
weeks
UPPFÖLJNING
Infusion av donerade
stamceller sker ”dag 0”
30
Nivåer av immunceller efter allogen HSCT
Andel immunceller
(% av normalnivåer)
Stamceller ges
Förbehandling ges
Bosch, M. Immune reconstitution after hematopoietic cell transplantation. Curr Opin Hematol, 2012. 19(4): p. 324-35
31
Infektioner efter allogen HSCT
Detta behandlas särskilt av Per Ljungman i den efterföljande presentationen!
0-3 veckor (neutropen fas)
3 veckor – 6 månader (aGVHD-fas)
6 månader – åratal (sen fas)
Bakterieinfektioner
CMV
Pneumokocker
Candida
VZV
Hemophilus influenzae
HSV
HHV-6
VZV
RSV
Adenovirus
RSV
Influenza
Candida
Aspergillus
OBS: Vaccinationsprogram är nödvändigt både efter autolog och allogen HSCT!
32
Varför förbehandling med cytostatika/strålning?
• Minska patientens immunförsvar
• Slår ut eller försvagar patientens immunsystem för att motverka att de
transplanterade blodstamcellerna stöts bort.
• Behandla bort så mycket blodcancerceller som möjligt
• För att minska risken för återfall i blodcancer
• Göra plats för de transplanterade blodstamcellerna i benmärgen
33
Balansera immunförsvaret efter allogen HSCT
GVHD
Avstötning
…immunhämmande medel för att inte bryta toleransen
Anti-cancer
effekt (GVL)
I
D
Återfall av cancer
34
Största riskerna efter allogen HSCT
• Återfall i grundsjukdomen (cancern kommer tillbaka)
• GVHD (transplantat-kontra-värd-sjukdom, svårare former)
• Infektioner
• Organskador
• Avstötning
35
GVHD efter allogen HSCT
GHVD = Graft-Versus-Host Disease
GVHD = ”Transplantat-mot-värd-sjukdom”
GVHD = Sjukdomssymptom som uppträder då blod/immunceller som
utvecklats från transplantatet attackerar patienten
36
Jenq, R et al. Allogeneic HSCT: individualized stem cell and immune therapy of cancer. Nature Rev Cancer, 2010. 10, 213-221
37
Jenq, R et al. Allogeneic HSCT: individualized stem cell and immune therapy of cancer. Nature Rev Cancer, 2010. 10, 213-221
38
Jenq, R et al. Allogeneic HSCT: individualized stem cell and immune therapy of cancer. Nature Rev Cancer, 2010. 10, 213-221
39
Jenq, R et al. Allogeneic HSCT: individualized stem cell and immune therapy of cancer. Nature Rev Cancer, 2010. 10, 213-221
40
Akut GVHD (transplantat-mot-värdsjukdom)
• < 100 dagar efter transplantation
• Manifestationer
• Hud
• Lokal rodnad -> Hudsönderfall
• Mage och tarm
• Illamående, kräkningar
• Diarréer, tarmblödningar
• Tarmvred
• Lever
• Leversvikt
• Varierande allvarlighetsgrad (graderas I-IV)
41
Kronisk GVHD (transplantat-mot-värdsjukdom)
• > 100 dagar efter transplantation
• Liknar autoimmuna sjukdomstillstånd
• Risk för inskränkt livskvalité
MANIFESTATIONER (exempel)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Hud (torr, förhårdnad)
Mun (slemhinnepåverkan)
Eyes (ögontorrhet)
Lungor (lungkapacitet)
Muskler och leder (svaghet, stelhet)
Benmärgspåverkan, infektionskänslighet
Mag och tarm
Leversvikt
Genitala symptom
Osv.
42
Allogen HSCT, allt bättre behandlingsresultat
Varför blir resultaten bättre?
- Bättre kunskap om vilka patienter som
ska erbjudas transplantation
- Bättre metoder för vävnadstypning,
fler donatorer i register
- Bättre kunskap om olika behandlingsprotokoll och supportive care
- Bättre diagnostik och behandling av
komplikationer (infektioner etc.)
- Bättre uppföljning (både i öppenvård
för den enskilde, samt i internationella
transplantationsregister)
- Förbättrad omvårdnad (nutrition etc.)
- VI LÄR OSS MER! STÄNDIG
UTVÄRDERING, UTVECKLING OCH
FORSKNING
43
Grunddata till bilden fhar erhållits från Prof M. Remberger
Allogen HSCT, fortsatt utveckling
• Donatorer
• Resultat för matchade obesläktade donatorer jämfört med haplo-identiska donatorer?
• Kan vi göra behandlingen tillgänglig för fler som saknar syskondonator eller obesläktade givare?
• Stamcellsgraft
• Bättre vetskap om hur resultaten efter transplantation påverkas av sammansättningen (vad innehåller
stamcellsgraftet?)
• Modifiering av stamcellsgraftet?
• Immunologi
• Utveckling av immunterapi, exempelvis CD19 CAR T-celler eller tumörantikroppar
• Metoder för att skilja på GVHD och GVL-effekter, nå bättre sjukdomskontroll utan GVHD
• Metoder för att förbättra återbildningen av ett välfungerande immunförsvar efter transplantation
• Utvecklig av bättre läkemedel mot de blodcancersjukdomar vi idag transplanterar
• Bättre och tuffare resultatuppföljning/utvärdering
• Målet är GVHD- och återfallsfri överlevnad efter transplantation!
44
Stort tack för uppmärksamheten!
Bild av blodstamceller i ett elektronmikroskop. Foto från C. Lee-Thedieck/KIT
https://www.sciencedaily.com/releases/2014/01/140110102645.htm
45
