Avtackning av Anders Karlsson
Föreläsning på Venhälsan,
Södersjukhuset, Stockholm
januari 17, 2011
HIV biologisk variation –
från koncept till klinisk betydelse
Mångårigt samarbete med Anders
Karlsson och Venhälsan,
Södersjukhuset, Stockholm
HIV biologisk variation
Lancet 1986
31 patienter – 8 AIDS
- 23 icke-AIDS
Nomenklatur etablerad
Rapid/High
Slow/Low
R/H virus replikerar och inducerar
syncytia i T cellslinjer
Fenyö, J Virol 1988
Samband mellan parametrar
av biologisk variation och klinik
Virus evolution
Viral fenotyp
Infektion
S/L
S/L
≈50%
AIDS
S/L
R/H
”Nonswitch virus
patients”
”Switch virus
patients”
CD4+ lymfocyter och HIV fenotyp
MT-2 staus
No. of patients
No. of CD4+ lymphocytes
(106 cells/liter) at
Baseline
End of study
Neg/Neg
26
489
327
Neg/Pos
20
397
104
Pos/Pos
6
308
57
N/P/N/P
1
460
330
Karlsson A 1994
44% av patienter med fenotyp byte
visade markant fall i CD4+ celler
Karlsson A 1994
HIV infektionens svårighetsgrad och
virus fenotyp
Patient status
No. of patients whose virus had the
following MT-2 tropism
Neg/Neg
Neg/Pos
Pos/Pos
13 (50)
3 (15)
0
CDC group IVa, b,
c-2
8 (31)
7 (35)
2
AIDS
1 (4)
4 (20)
1
Dead (of AIDS)
4 (15)
6 (30)
3
Asymptomatic
Karlsson A 1994
Zidovudine
MT-2 negative
MT-2 positive
No. (%)
No. (%)
Sensitive (IC50 <0.1µmol/L)
28 (54.9)
15 (29.4)
Not sensitive
23 (45.1)
36 (70.6)
Karlsson A 1994
HIV-1 fenotyper visar olika känslighet för
behandling (monoterapi)
HIV fenotyp variation beror på
receptor användning
Björndal, J Virology 1997
HIV inbindning och upptag i celler
CD4 binding
Conformational
changes
Coreceptor
binding
Fusion peptide
insertion
Fusion
Klassificering av HIV baseras på
receptor användning
R5
X4
R5X4
CD4
CD4
CXCR4
Samband mellan parametrar
av biologisk variation
Björndal 1997
Virus evolution
HIV-1 fenotyp
Infektion
R5
≈50%
AIDS
R5
≈50%
R5
R5X4
”Nonswitch virus
patient”
”Switch virus
patient”
Kemokin receptorer
7-transmembrane G-protein coupled
N-terminal
outside
1
2
cell
membrane
3
α-helix
inside
C-terminal
Chimär CCR5 x CXCR4 receptorer
FC-1
FC-2
CCR5
CXCR4
FC-4b
Antonsson 2003
Klassificering av HIV-1 R5 fenotyp enligt chimär
receptor användning
smal
R 5na rrow
R 5broa d(1 )
+
R 5 broa d(2 )
+
R 5 broa d(3 )
+
CCR5
bred
CXCR4
CD4 T cell count (x106 cells/l)
Karlsson I 2004
Användning av chimär receptorer korrelerar med
antal CD4 T celler
Naturliga ligander inhiberar
infektion
R5
CD4
RANTES
MIP-1α
MIP-1β
RANTES resistens korrelerar med chimär
receptor användning
RANTES IC50 (ng/ml)
>
R5 HIV-1 använder
N-terminal
ECL1
Karlsson I 2004
Interaktion CCR5 - RANTES
Adapted from Zhou et al.
Eur. J. Immunol. 2000
Interaktion CCR5 – små inhibitoriska
molekyler
T-20 (fusions inhibitor)
= binder HR-1 i gp41
TAK-779 = binder i en ficka bland
transmembrana domäner;
Leder till konfigurationsförändring
av CCR5
50
350
300
TAK IC50
T20 IC50 (nM)
40
30
20
250
200
150
100
10
0
50
0
0
1
1
narrow
2
2
3
3
4
4
5
5
0
0
0
broad 2
broad 1
broad 3
Repits et al, unpublished
1
1
2
2
3
3
4
4
5
narrow
broad 2
broad 1
broad 3
5
Bindning av TK-779 till CCR5
transmembrana domäner
Kondru et al. Mol Pharmacol 2008
Evolution av R5 fenotyp förändringar i molekylära och
biologiska egenskaper
Studier av J Repits och M Borggren
ledda av Marianne Jansson
Molekylär analys av virushöljets
ytprotein (gp120)
• Minskad
glycosylering
(lägre MW)
Ökad positiv
laddning
= Positive
= Negative
Hypotes
Kronisk HIV infektion
V1/V2
V3
Svår immunbrist
(AIDS)
Minskad sokerhalt
och ökad laddning
leder till
gp120
gp41
• Ökad virus infektivitet
• Ökad inbindning till
celler
• Ändrad
receptoranvändning
• Ökad känslighet för
neutralisation med
antikroppar (2G12)
Corec. binding site
Tack
för 25 års samarbete!
Lund 2005-03-30
Från mig, alla doktorander och samarbetspartner
Lund 2009-05-30
