Alfa1-Antitrypsinbrist
Nya behandlingar och terapier under
utveckling
Dr Sabina Janciauskiene
Lunds Universitet
Wallenberglaboratoriet
UMAS Malmö
Framtida behandlingsmöjligheter
inkluderar:
•genterapi
(genom injektion av adenoassocierat virus som bärare av SERPINA1genen),
•strategier för att hämma intrahepatisk polymerisering, åtgärder för
att öka hepatisk sekretion,
•hämning av neutrofilelastas med lågmolekylära hämmare
Ny forskning om
Alfa-1 Antitrypsin
Fokuseras på att utveckla RNAi-baserade
angrepp mot Z-alfa-1 antitrypsin
nedregleringen i levercellerna och
kombinera detta med uppreglering av
M-alfa-1 antitrypsin genen.
siRNA
• De små siRNA binder ett
effektorkomplex RISC
vilket förmedlar dämpning
via flera mekanismer:
• Hos flugor, växter och
svampar utlöser det en
remodulering av
kromatinet och en
dämpning av den
genetiska transkriptionen
• Hos däggdjur kan det
antingen interferera med
proteinsyntesen eller leda
till delning av mRNA.
Rekombinant adeno-associerat
virus (AAV)
•AAV är ett parvovirus som normalt förekommer hos människor i luftvägarna
och orsakar inte någon sjukdom
•AAV överlever i mänskliga celler genom att binda och interagera med DNA-et,
till en region på kromosom 19
Sustained transgene expression despite T lymphocyte responses
in a clinical trial of rAAV1-AAT gene therapy
M Brantly et al., PNAS, 2009 August
•
Klinisk prövning med (M)AAT-DNA paketerat i
adenovirus (rAAV) kapsider givet som
intramuskulära injektioner
•
Nio personer med AAT-brist fördelades i 3
grupper med olika doseringar; 6.9 × 1012, 2.2 ×
1013, och 6.0 × 1013 viruspartiklar per patient
•
Vektortillförsel tolererades väl, med enbart
lokala reaktioner och en icke-relaterad allvarlig
händelse (bakteriell bitestikelinflammation)
•
Ingen påverkan sågs på hematologiska eller
kemiska analyser i blodet
•
I samtliga individer i de två grupperna med den
högre doseringen uppmättes högre (M)AAT halt
vilken kvarstod under minst 1 år i gruppen med
den högsta doseringen, trots att patienterna
utvecklande neutraliserande antikroppar
•
Denna studie visar, trots att man inte uppnådde
terapeutiska AAT-nivåer, att genterapiprincipen fungerar
