ALASCCA
En randomiserad dubbelblind placebokontrollerad
studie med ASA behandling vid tjock- och ändtarmscancer hos patienter med mutationer i PI3K signalvägen
Prövarmöte
19 maj 2016
Agenda
10:00
Statusuppdatering
Mer om den genomiska analysen
ALASCCA Forskningsdatabas
Nästa steg
12:00
Lunch
13:00
Good Clinical Practice (GCP)
16:00
Workshop: Allt det praktiska
Certifiering och diplomutdelning
19:00
Gemensam middag
ALASCCA studerar om man kan minska dödligheten i tjock- och
ändtarmscancer med lågdos acetylsalicylsyra
Primärt mål
Att studera om tjock- och ändtarmscancerpatienter med PIK3CA-muterade tumörer som
behandlas med lågdos acetylsalicylsyra har en
bättre sjukdomsfri överlevnad jämfört med
placebo
Sekundärt mål
Att bygga upp en nationell forskningsresurs för
framtida studier av tjock- och ändtarmscancer
ALASCCA studerar om det blir någon skillnad i antalet återfall i
kolorektalcancer efter 3 års behandling med ASA eller placebo
ALASCCA
Studiedesign
Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad
Acetylsalicylsyra i lågdos eller placebo ges under 3 år
Primär utfallsvariabel antalet återfall i kolorektalcancer
Sekundära utfallsvariabler är sjukdomsfri överlevnad,
totalöverlevnad och biverkningsprofil
ALASCCA består av tre steg; screening, randomisering och
uppföljning
Randomisering
Tumör med förändringar
i PI3K signalvägen och
stadium II-III
N=1.100
Uppföljning
Aktiv (ASA 160 mg)
R
N=204 (PIK3CA)
N=204 (PTEN, PIK3R1)
Placebo
Primär kolorektalcancer
Stadium I-III
N=3.900
N=204 (PIK3CA)
N=204 (PTEN, PIK3R1)
G
Observation
Patienter som redan behandlas med ASA, N=70-100
Screening med
genetisk analys
Tumör utan mutation i
PIK3 signalvägen alt
stadium I med mutation
N=2.800
Sedvanlig behandling
N=2.800
5
Screeningprocessen kräver tillgång till både blod och vävnadsprov
Process från provtagning till svar och rekrytering
Behandlande läkare (kirurg)
Lokal patologi
ClinSeq/SciLife
1
Behandlande läkare tillfrågar
patient om deltagande i studien
4
Fixerar och bäddar
operationspreparat
8
2
Venöst blodprov tas (3 EDTA
rör á 4 ml)
5
Utför rutindiagnostik
Utför ALASCCA
ClinSeq-analys på
tumören
9
Vid operation skickas
ALASCCA vävnadsremiss med
till lokal patologi
6
Tar sex extra snitt
7
Skickar vävnadsprov och remiss
till ALASCCA
Utför ALASCCA
ClinSeq-analys på
normal DNA
3
10 Skapar ALASSCA
ClinSeq rapport
11 Återkopplar resultat
till behandlande
läkare
12 Behandlande läkare
randomiserar patienter med
mutationer till studien
6
Uppföljningen är designat för att följa normal klinisk rutin
3-månaderskontroll via eCRF (fssk)
CT thorax/buk samt CEA enligt vårdprogram,
6-månaderskontroll on site samt läkemedelsbyte
5-års överlevnad (SCRCR)
TTR, DFS (SCRCR)
Avslutning av behandling
Månader efter rekrytering
0
Mutation
PI3K
signalvägen
Primär
kolorektalcancer
3
R
9
12
15
....
Aktiv
....
Placebo
....
G
Observation
Ej mutation
PIK3
signalvägen
6
Sedvanlig
behandling
33
36
60
Inklusions –och exklusionskriterier är identiska för screening för mutation
och randomisering till läkemedelsbehandling med två undantag
Screening för mutation
Randomisering till läkemedel
Stadium
Stadium I-III
Stadium II-III
Pågående
regel-bunden
ASA
Regelbunden ASA ok
Regelbunden ASA ej ok (dessa
följs upp observationellt)
8
Vi håller den uppsatta tidplanen
2015
Pilot 1: Teknisk validering
Testa genomisk profilering av
operationspreparat
N = 20 / Centra = 1
Pilot 2: Flödestest end-to-end
Testa flöde från rekrytering,
provtagning, vävnadsprov och
svar (ej läkemedel)
N = 50 / Centra = 5
2016
2017
2018
2019
2020
2021
Klart
Klart
Pågår enligt plan
Huvudstudie
Rekrytera, provta, randomisera
och ge medicin under 3 år
N = 3.900 / Centra = 15-25
Projektstart
Första
rekryterade
Sista
rekryterade
Studieslut
9
Huvudsakliga erfarenheter/förändringar från piloter
Erfarenhet
Förändring
Pilot 1
maj 2015
• Px fungerar inte bra för
genomisk analys
• Genomför all genomisk analys
på operationspreparat
Pilot 2
nov 2015
• Stor skillnad i patologiprocess
på respektive site
• Ej tidsmässigt möjligt att
återkoppla genomiskt resultat i
tid till första återbesök (pga
långsam hantering hos
patologen)
• Tidsgräns för återkoppling av
patologiresultat senarelagd
• Siter får lägga in separat
förstamöte för randomisering
Annat
• Önskemål om biobankning av
plasma för framtida analyser
• Insamling av 2 x 5 ml EDTA
plasma på varje screenad
patient
10
Det är redan fler än 20 kliniker i Sverige, Norge och Danmark som
vill vara med i ALASCCA
Falu Lasarett
Sunderby Sjukhus
Mora Lasarett
Norrlands Universitetssjukhus
Västerås
Sundsvall Sjukhus
Universitetssjukhuset Örebro
Akademiska Sjukhuset
Akershus Universitetssjukhus
Danderyds Sjukhus
Karolinska Universitetssjukhus
Ersta Sjukhus
S:t Görans Sjukhus
Södersjukhuset
Södertälje sjukhus
Norrtälje sjukhus
Norrköping
Länssjukhuset i Jönköping
Sahlgrenska/Östra
Aarhus Universitetshospital
Universitetssjukhuset Linköping
Skånes Universitetssjukhus
Blekingesjukhuset
Skövde
11
Status
Sahlgrenska/Östra, Göteborg
Karolinska Sjukhuset, Stockholm
Södersjukhuset, Stockholm
Danderyds Sjukhus, Stockholm
Skaraborgs Sjukhus, Skövde
Ersta Sjukhus, Stockholm
Centrallasarettet i Västerås
Skånes Universitetssjukhus, Malmö
Falu Lasarett, Falun
Mora Lasarett, Mora
Länssjukhuset Sundsvall Härnösand
Länssjukhuset Ryhov, Jönköping
Sunderby Sjukhus, Sunderby
Norrlands Universitetssjukhus, Umeå
Akademiska Sjukhuset, Uppsala
Capio S:t Göran, Stockholm
Södertälje Sjukhus, Stockholm
Norrtälje Sjukhus, Stockholm
Vrinnevisjukhuset, Norrköping
Universitetssjukhuset i Linköping
Blekingesjukhuset, Karlskrona
Universitetssjukhuset Örebro
Akershus Universitetssykehus, Oslo
Aarhus Universitetshospital, Århus
Läkemedelsverket
Etikgodkännande
Startmöte
ALASCCA
Startmöte
Monitorering
Första
patient
Pending
Pending
12
32
Rekryteringen går mycket bra!
30
20
10
v 13
v 14
v 15
v 16
v 17
v 18
v 19
13
Vad har vi lärt oss hittills?
1. Ha nära samarbete med patologen
2. Genomför ALASCCA-screening vid MDT
3. Gör journalanteckning om ALASCCA
4. Identifiera nyckelansvarig sköterska
14
Frågor och svar: Rekrytering och samtycke
1. Om patienten ej har aktuellt CEA, måste
man då ta detta? Finns tidsgräns för CEA?
Nej, CEA är ej obligatorisk (men
önskvärt) för deltagande
2. När måste endoskopin genomföras?
Helst inom ±3 månader från operation.
Tidigare/senare endoskopi är ok,
använd sunt förnuft
3. Skall patient som redan stå på ASA och
endast observeras signera samtycke?
Ja
4. Kan patient med kolorektalcancer-recidiv
medverka i ALASCCA?
Nej
5. Kan patient med tidigare annan
cancerdiagnos medverka i ALASCCA?
Ja, om recidivfri samt om
diagnosdatum ≥ 3 år sedan
15
Frågor och svar: Rekrytering och samtycke
6. Räcker det med tumörstage enligt röntgen
(”misstanke om”)?
Ja
7. När skall graviditetstest genomföras?
Antingen visit 1 eller visit 2
8. Kan patient använda NSAID ”vid behov”
under studiens gång?
Rekommenderas ej men ej ett
exklusionskriterium. Eventuell
användning fångas upp av
3:månaderskontroller
6. Varför frågas om trombocyter i
exklusionskriterierna?
ASA påverkar trombocytfunktion
16
Frågor och svar: Genomisk analys
1. Hur mycket tumörmaterial behöver det Vi vet att den genomiska anlysen
finnas i provet som skickas till ClinSeq? fungerar vid 40% tumörmaterial.
Troligtvis fungerar analysen även vi
lägre koncentration. Vi kommer att
märka om det kommer för lite.
2. Hur lång är svarstiden på den
genetiska analysen?
Detta är mest beroende av patologin.
När material kommit till ClinSeq tar det
max två veckor innan svar.
17
Frågor och svar: Inmatning i eCRF och randomisering
1. Räcker det med att första burknumret
skrivs in i journalen (för kodbrytning)?
Ja
2. Om INCA tillfälligt är nere, hur gör man
med randomiseringen?
Det går endast att randomisera via
INCA. Vi rekommenderar att man
genomför randomiseringen innan man
träffar patienten för att undvika risk med
att INCA är nere
3. Vem sköter randomiseringen?
Beslut tas av läkare. Operativa arbetet,
dvs inmatning i eCRF etc, görs av
ssk/fssk
1. Kan man få fler inloggningar till INCA?
Ja, kontakta ALASCCA så hjälper vi dig
18
Frågor och svar: Läkemedelshantering
1. Hur skall läkemedel tas emot när
personen som står på listan inte är på
plats?
Vi kommer att lägga till ytterligare namn
på läkemedelslistan
2. Hur skall läkemedel som återlämnas
eller vars datum gått ut destrueras?
Kontakta oss om ni inte har en klinisk
rutin för destruktion
19
Frågor och svar: Uppföljning
1. Hur får vi reda på om patienten får en
allvarlig biverkning/Serious Adverse
Event (SAE)?
Kontaktuppgifter på patientkortet som
uppmanar läkare att kontakta
studieansvarig. Dessutom märks detta
vid nästa 3:månadersuppföljning då man
både kollar i journal och kontaktar
patienten
2. Hur fås information om koden bryts för
deltagande patient?
Om koden brutits meddelar apoteket i
Lund sponsorn (Anna Martling) att så
skett. Sponsor meddelar sedan ansvarig
prövare om annan läkare begärt
kodbrytning.
3. Om patienten avslutas i förtid, vilken
uppföljning behöver då göras?
Ingen, uppföljning sker mot register
20
Agenda
Statusuppdatering
Mer om den genomiska analysen
ALASCCA Forskningsdatabas
Nästa steg
Lunch
Good Clinical Practice (GCP)
Workshop: Allt det praktiska
Certifiering och diplomutdelning
Gemensam middag
ClinSeq: lång erfarenhet av genetisk analys av cancer
ClinSeq startades 2013
Har sekvenserat >1000 tumörprover
Vi som jobbar med ClinSeq-ALASCCA är:
• Henrik Grönberg
Professor
• Johan Lindberg
Docent
• Markus Mayrhofer Postdoc
• Daniel Klevebring Bioinformatiker
• Thomas Whitington Bioinformatiker
• Simon Sundling
Forskningsingenjör
• MengXiao He
Forskningsingenjör
• Jaspal Singh
Forskningsingenjör
Institutionen för medicinsk
epidemiologi och biostatistik
(MEB), Karolinska Institutet
Karolinska Institute Biobank
22
KI Biobank
Analysen tar ca 10 arbetsdagar
•
Remiss + blodprov inkommer biobank. DNA extraheras från blod och sparas
(operation)
•
•
Vävnadsprov inkommer. DNA extraheras
DNA från blod och vävnad genomgår automatiserad process
5 dagar
23
SciLife KI Biobank
Analysen tar ca 10 arbetsdagar
•
Remiss + blodprov inkommer biobank. DNA extraheras från blod och sparas
(operation)
•
•
Vävnadsprov inkommer. DNA extraheras
DNA från blod och vävnad genomgår automatiserad process
•
•
Sekvensering av DNA SciLifeLab, Solna
Sekvensdatafiler flyttas till ClinSeqs server
5 dagar
3 dagar
24
•
Remiss + blodprov inkommer biobank. DNA extraheras från blod och sparas
(operation)
•
•
Vävnadsprov inkommer. DNA extraheras
DNA från blod och vävnad genomgår automatiserad process
•
•
Sekvensering av DNA SciLifeLab, Solna
Sekvensdatafiler flyttas till ClinSeqs server
•
•
•
AutoSeq pipeline för sekvensanalys
Mutationsprofil skapas
Remissvar genereras och skickas
ClinSe
q
SciLife KI Biobank
Analysen tar ca 10 arbetsdagar
5 dagar
3 dagar
1 dag
25
ClinSeq använder en validerad process
Vår automatiserade process för DNA är validerad med material från
pilotstudien.
Validering av AutoSeq baserat på mutationer i The Cancer Genome Atlas visar
sensitivitet > 97% vid 40% tumörcellshalt.
Positiva och negativa kontroller BRAF/KRAS/NRAS sekvenseras under
studiens första månader.
MSI-status är validerad i 24 tumörer. Resultaten överensstämmer helt med
konventionell MSI-analys.
26
27
28
29
30
31
32
Agenda
Statusuppdatering
Mer om den genomiska analysen
ALASCCA Forskningsdatabas
Nästa steg
Lunch
Good Clinical Practice (GCP)
Workshop: Allt det praktiska
Certifiering och diplomutdelning
Gemensam middag
ALASCCA Forskningsdatabas kommer att bli en stor högkvalitativ
gen- och tumörvävnadsdatabas och biobank för kommande spetsforskning inom tjock- och ändtarmscancer
PI3K är en intressant signalväg för uppkomst av tjockoch ändtarmscancer
Det finns med största sannolikhet flera andra
intressanta och obeforskade signalvägar
ALASCCA kommer att generera ett unikt forskningsmaterial för framtida forskning kring andra signalvägar
Ju fler forskare som beforskar det insamlade
materialet desto större är sannolikheten att intressanta
fynd hittas till nytta för framtida patienter
34
Alla kliniker/forskare som är med i ALASCCA kan ta ut data och
biomaterial för egen forskning
ALASCCA Forskningsdatabas
• Genomisk analys
• Utfall från studien
• Data från
hälsoregister
• Biologiska prover
Fenotypdata
Biomaterial
Brett samtycke
35
Uttagsförfrågningar kommer att bedömas utifrån metod, nyhetsvärde, tidigare erfarenhet, statistisk power och finansiering
Bedömningskriterier för uttag från ALASCCA Forskningsdatabas
1. Vetenskap: sund vetenskaplig metodik
2. Nyhetsvärde: föreslagen forskning har möjlighet att
leda till helt ny kunskap
3. Erfarenhet: preliminära data existerar alternativt
endast begränsat dataset för pilotering efterfrågas
4. Statistisk styrka: uttaget ger tillräcklig statistisk styrka
5. Finansiering: tillräcklig finansiering finns för att avsluta
den föreslagna forskningen inom rimliga tidsramar
36
Enkla regler för uttag
Möter ALASCCAs uttagsbedömning
Etiskt korrekt
Återkopplar ny data till ALASCCA
Forskningsdatabas
37
Uttag bedöms av ALASCCAs Data Access Committee
Eva Angenete
Göteborg
Anders Edsjö
Malmö
Bengt Glimelius*
Uppsala
Henrik Grönberg*
Stockholm
Beatrice Melin
RCC Umeå
Anna Martling*
Stockholm
Mef Nilbert*
Lund
Richard Palmqvist Umeå
Tobias Sjöblom
Uppsala
Kenneth Smedh
Västerås
Ingvar Syk
Malmö
* ALASCCA Styrgrupp
38
Agenda
Statusuppdatering
Mer om den genomiska analysen
ALASCCA Forskningsdatabas
Nästa steg
Lunch
Good Clinical Practice (GCP)
Workshop: Allt det praktiska
Certifiering och diplomutdelning
Gemensam middag
Nästa steg
ALASCCA i rutin
För att bli framgångsrika och för att minimera extra
arbete är det viktigt att screening av potentiella
ALASCCA-patienter görs som enkel rutin på MDT
Monitorering
Karolinska Trial Alliance (KTA) genomför
monitorering av samtliga siter:
• Startmöte
• Efter första patienterna med läkemedel
• Vid behov
Periodisk status
Nyhetsbrev med uppdatering av status samt frågor
och svar
Prövarmöte
Nästa prövarmöte 2017
40
Agenda
10:00
Statusuppdatering
Mer om den genomiska analysen
Nästa steg
12:00
Lunch
13:00
Good Clinical Practice (GCP)
16:00
Workshop: Allt det praktiska
Certifiering och diplomutdelning
19:00
Gemensam middag
ALASCCA Data
Access Committé
