B-cellsutveckling.
Kursbok: ”The immune system” Peter Parham
Kapitel 4
Hela skall läsas och kunnas utom:
•Fig. 4.6 och motsvarande i texten.
•Fig. 4.8 och motsvarande i texten.
•Kapitel 4.5-4.6; Fig. 4.12
•Kapitel 4.10
B-cells utveckling kan delas i 4 breda faser:
Mognad (maturation)
•Mogen
•Naiv
•Lämnar benmärgen
1
Antigen
oberoende
Perifert
vandrande
IgM
IgM
Mogna naiva B-celler lämnar
benmärgen för sekundära
lymforgan som t.ex. lymfkörtlar,
mjälte (spleen) och Peyer´s
patches.
2
Fas 1: Gen-rearrangering
Varje steg är kontrollerat; processen går inte vidare till nästa steg innan
det föregående steget är helt avslutat.
Benmärgen
Selektion for tolerans
(i BM eller 2nd lymforgan)
100%
50%
Benmärgens stromala celler spelar en nyckelroll för kontrollen av
B-cells utvecklingen i BM.
1) Specifika cellyte kontakt; 2) producerar tillväxtfaktorer (growth factors)
SCF (membrane bound stem cell factor), IL-7.
integrin
Cell adhesion
molecule
3
Överlevnad av en B-cell under utveckling beror på om den klarar att
framgångsrikt rearrangera gener som kodar för de tunga och lätta
antikroppskedjorna.
<<50%
1/3
1/3
1/3
Most of
the loss
1/3
Pre-B receptorn kommunicerar
med en okänd molekyl och
stänger av rearrangering av
den tunga kedjan.
Uttryck av IgM på B-cellens yta
stoppar rearrangering av den
lätta kedjan.
4
The Ig gene rearrangement program produces monospecific B-cells.
•Each fully differentiated B cell has only one successfully rearranged
heavy chain gene and one successfully rearranged light chain gene.
•Allelic exclusion: The expression of a gene from only one of the two
parental chromosomes bearing that gene in each individual cell.
RAG: recombination
activation genes.
Spelar en nyckelroll
i B- och T-cells
utveckling.
5
Tolerans: apoptos eller anergi om B-cell känner igen self. Sker både i BM
och i periferin (t.ex. Lymnfkörtlar).
Clonal deletion:
Elimination of
immature B-cells
with specificity
for self-antigens
on cell surfaces.
Sker i BM
och i perifera
lymforgan.
B-cellerna ansamlas i primära lymffollikler (primary lymphoid follicles).
Där interagerar de med folikylära dendritiska celler (follicular dendritic
cells), en cell som specialiserat sig i att skicka överlevnadssignaler till
närvarande B-celler. B-cellerna tävlar med varandra för att få en fysisk
kontakt med FDC; de som inte klarar begår självmord (apoptos).
GC: Germinal Center.
M: Vilande (resting)
B-celler.
D: Prolifererande B-celler.
L: Differentierande B-celler
på väg att bli plasma celler.
6
Naiva celler cirkulerar from blodet till lymfkörteln, och om de inte träffar
på antigen, fortsätter tillbaka till blodet.
HEV: High
Endothelial
Venule.
7
Anergiska celler: fångas in i T-cellens del av lymförteln, där de
kommunicerar med CD4 Th celler och sedan begår apoptos.
Naiva B-celler träffar oftast på antigen i T-cells området i lymförtel. Där
stannar de en stund för att få den nödvändiga ko-stimulatoriska signalen
från CD4 Th celler som också känner igen delar av antigenet.
Plasma celler: producerar endast utsöndrade anmtikroppar. Delar sig inte
längre. Har en livstid på ungefär 4 veckor. Inga Ig eller MHC klass II på
ytan;kan inte kommunicera med omgivningen längre men istället riktar
hela dess uppmärksamhet på att producera antikroppar.
Minnesceller: En liten andel specialiserade B-celler produceras samtidigt
med plasma celler. Lever länge. Redan förberedda med IgG på ytan.
Ger upphov till mycket starkt svar mycket snabbt vid infektion med
samma patogen.
B-celler produceras kontinuerligt men endast en bråkdel medverkar i den
perifera poolen. Mer än hälften av pre-B cellerna elimineras (pga deras
oförmåga att rearrangera deras gener eller för att de känner igen self).
Man tror att 5-10%
av hela poolen
förnyas varje dag.
Lika många dör
varje dag.
8
B-cellernas darwinistiska öde
B-celler dör:
i benmärgen:
•ifall de inte klarar av att rearrangera sina tunga kedjor.
•Ifall de inte klarar av att rearrangera sina lätta kedjor
•Ifall de känner igen och binder till self.
I secondary lymphoid organs (lymfkörtlar, spleen):
•Ifall de känner igen och binder till self.
•Ifall de inte klarar av att konkurrera sig fram till överlevnadssignaler som
delas ut av de follikylära dendritiska celler (follicular dendritic cells) som
är närvarande i folikylär (follicles).
4 olika back-up mekanismer finns för att förhindra att B-celler blir
autoimmuna:
1) De autoreaktiva B-cellerna fastnar i T-cell zonen när de kommer in via
High Endothelial Venules (HEV). Det finns inga CD4 hjälp T-celler som
möjliggör deras övergång till follikylerna (follicles).
2) Induktion av B-cell anergy: De möter på riktigt små lösliga molekyler, och
blir anergiska. Kan inte ta sig in i follikel området. Det här kallas också för
delayed B-cell deletion.
3) Kopplat till 2) och ifall det finns T-celler som är specifika för self antigenet
som de anergiska B-cellerna ovan kände igen och ifall dessa T-celler
överlever klonal selektion (sällsynt); så är det så att T-cellerna dödar de
anergiska B-cellerna genom Fas/Fas ligand systemet.
4) Vid igenkännande av ett främmande antigen, så blir det
Somatisk Hypermutation. Några av de nyskapade B-cellerna kan vara av en
slump specifika för self. Dessa celler kommer att elimineras genom apoptosis
i det germinala centret.
9
10
11
