Kardiogenetik

Kardiogenetik
– teori och praktik, genomgång av
kunskapsläge och riktlinjer för
kardiogenetiska utredningar
Stellan Mörner
Centrum för kardiovaskulär genetik
NUS, Umeå
Stockholm
29 januari 2016
Kardiogenetik
Kardiogenetik
• Kardiogenetiska sjukdomar utgörs av olika hjärtkärlsjukdomar som nedärvs i familjer, oftast med
autosomalt dominant ärftlighetsgång.
• t.ex kardiomyopatier, jonkanalsjukdomar, thorakala
aortasjukdomar och familjär hyperkolesterolemi.
• Utredning av anhöriga aktualiseras när en individ
diagnostiseras med kardiogenetisk sjukdom.
Utredningen är speciell genom att den omfattar både
den sjuke individen och dennes familj.
Autosomalt dominant nedärvning
Kardiogenetik
•Kardiogenetisk utredningen omfattar både kliniska och
genetiska undersökningsmetoder. Utredningen kräver
multidisciplinär expertis; kardiolog, barnkardiolog,
klinisk genetiker, sjukhusgenetiker och genetisk
vägledare.
•I Sverige finns kardiogenetiska mottagningar vid 6
universitetssjukhus.
Polygen
Monogen
(+miljö)
Hypertoni
Stroke
Förmaksflimmer
Hjärtinfarkt,
(utom FH)
Kardiomyopatier
Jonkanalsjukdomar
etc
Översikt kardiogenetiska sjukdomar
Kardiogenetik, klinisk applikation
•Huvudsakligen prediktiv roll, hitta riskindivider!
Erbjud kaskadtestning
Följ genotyp positiva (fen neg)
Lugna genotyp negativa
•I vissa fall tidigare/aggresivare beh (ex. LMNA)
•Vid vissa sjd behandlas genotypen (ex LQTS)
Forskningsfronten
NGS-panel Umeå 2015
13
4
13
3
4
19
25
8
5
15
4
LQTS
SQTS
BrS
CPVT
IVF
HCM
DCM/LVNC
ARVC
RCM
FTAAD
FH
AKAP9 CACNA2D1 ANK2 CASQ2 CACNA1C
ACTC1 ACTN2 DSC2 DES ACTA2
APOb
ANK2 KCNH2 CACNA1C KCNJ2 CACNA2D1
ACTN2 BAG3 DSG2 MYL2
CBS
LDLR
CACNA1C KCNJ2 CACNA2D1
RYR2 CACNB2
CSRP3 DES DSP MYL3
COL3A1 LDLRAP1
CAV3 KCNQ1 CACNB2 KCNJ8 GLA DSC2 JUP TNNI3 COL5A1
PCSK9
TNNT2 COL5A2
KCNE1 CAV3
LAMP2 DSP PKP2 KCNE2 GPD1L MYBPC3 LDB3 RYR2 FBN1 KCNH2 KCNE3 MYH6 LMNA TGFB3 FBN2
KCNJ2 KCNH2 MYH7 MYBPC3 TMEM43 MYH11
KCNJ5 KCNJ8 MYL2 MYH6 PKP2 del
MYLK
KCNQ1 KCNJ8 MYL3 MYH7 SLC2A10
SCN4B SCN1B MYOZ2
NEXN SMAD3
SCN5A SCN3B PLN PKP2 TGFB2
SNTA1 SCN5A PRKAG2 RBM20 TGFB3
TCAP RYR2 TGFBR1
TNNC1 SCN5A TGFBR2
TNNI3 TAZ
TNNT2 TCAP TPM1 TMPO TTR TNNC1 TNNI3 TNNT2 TPM1 TTN VCL
DMD del/dup
Variants of uncertain significance (VUS)
Sjukvårdsfronten
Prio 3, central rekommendation 2015!
Tillstånd: Barn och vuxna med kraftigt
förhöjda nivåer av totalkolesterol eller LDLkolesterol
Åtgärd: Specifik diagnostik avseende familjär
hyperkolesterolemi
Prio 3, central rekommendation 2015!
Tillstånd: Familjär kardiomyopati (HCM), ARVC,
DCM, RCM, LVNC), familjär jonkanalsjukdom
(LQTS), CPVT, BrS, SQTS), Familjära Thorakala
AortaAneurysm och Dissektioner, inkl Marfan
syndrom (FTAAD) eller familjär hyperkolesterolemi
(FH)
Åtgärd: Kaskadtestning
svenskt kardiogenetiskt nätverk
www.kardiogen.se (under uppbyggnad)
Norra sjukvårdsregionen:
Centrum för Kardiovaskulär Genetik, Hjärtcentrum/Klinisk Fysiologi, Norrlands Universitetssjukhus, 901 85
Umeå. Tel: 090-785 1319. www.vll.se/ckg
Uppsala/Örebroregionen:
Kliniskt genetiska avdelningen, Rudbecklaboratoriet Akademiska sjukhuset, 751 85 Uppsala Tel: 018-611 59
43 Fax: 018-55 40 25
Stockholmsregionen:
Kliniskt genetiska avdelningen, Karolinska Universitetssjukhuset, 171 76 Stockholm Tel: 08-517 724 72
Fax:08-32 77 34
Västra Götalandsregionen:
Postadress: Klinisk Genetik, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, 413 45 Göteborg. Besöksadress: Klinisk
Genetik, Medicinaregatan 3B. Tel: 031-343 44 14/ 031-343 42 06 (sekr) Fax: 031-84 21 60
Sydöstra sjukvårdsregionen:
Kliniskt genetiska avdelningen, Universitetssjukhuset i Linköping, 581 85 Linköping Tel: 013-22 31 27 Fax:
013-22 31 60
Södra sjukvårdsregionen:
Labmedicin Skåne, Genetiska kliniken, Universitetssjukhuset i Lund, 221 85 Lund
www.vll.se/ckg
Start 2007
Hjärtcentrum
Medicincentrum
Barn- och
ungdomsmedicin
Laboratoriemedicin
Vad händer internationellt?
Kardiogenetisk utredning, guidelines
Ackerman et al, Heart Rhythm, August 2011
Charron et al, European Heart Journal, sept 2010
Kardiogenetisk utredning, guidelines
Klass I rekommendation för gentest;
•Indexfall med tydlig klinisk diagnos + högt positivt prediktivt
värde av gentest (sannolikhet för positivt utfall > 40%)
OCH/ELLER
•Gentestet bidrar med antingen diagnostisk eller prognostisk
information
ELLER
•Gentestet påverkar val av terapi
Ackerman et al, Heart Rhythm, Vol 8, No 8, August 2011
Kardiogenetisk utredning, guidelines
”Inte bara ett vanligt blodprov”…
Ett gentest får inte ses som ett enkelt blodprov, det är bara en del av den
kardiogenetiska utredningen som omfattar;
a) säkerställande av indexpersonens diagnos
b) genetisk vägledning inkl. information om genanalysens möjligheter
men också begränsningar i form av osäkra eller tveksamma genetiska
fynd och
c) utvärdering av övriga familjen avseende sjukdomens penetrans och
expressivitet.
Ackerman et al, Heart Rhythm, Vol 8, No 8, August 2011
Varför göra kardiogenetisk utredning?
•
•
•
•
•
•
•
Molekylärgenetisk bekräftelse
Presymtomatisk testning möjlig
Identifiering av släktingar i riskzon att utveckla
sjukdom
”Frikännande” av individer i släktträdet som inte löper
risk att utveckla sjukdom
Behandlingsindikation? - Ja, vissa sjd, t.ex. LQTS
Individanpassade behandlings- och kontrollprogram
Prognostik? - Ibland, men oftast inte
Diagnostik
Behandling
Uppföljning
När göra kardiogenetisk utredning?
•
•
•
Indexpersonens diagnos av ärftlig hjärt-kärlsjukdom
är säker
Indexpersonen samtycker till utredning
Det finns släktingar som kan förväntas ha nytta av
utredningen
5 skäl att inte göra ett gentest
(Ackerman 2013)
•
•
•
•
•
Fenotypen är oklar eller obefintlig
Ditt diagnostiska svärd är oskarpt (i relation till
gentestet)
Man förstår inte testets diagnostiska, prognostiska
och terapeutiska implikationer = ”det är säkert något
genetiskt”
Man förstår inte testets förväntade utbyte/
”avkastning”
När man inte respekterar testets osäkerhet, det finns
många oklara genetiska variationer, ”VUSAR”. Den
”genetiska skärselden existerar”
Hur stort är problemet i Sverige
•
•
•
•
FH
Kardiomyopatier
Jonkanalsjukdomar
Aortasjukdomar
49 000
27 300
10 300
3 800 (minus bikuspid Ao-klaff)
Total prevalens ca 90 400 individer!
Kardiogenetisk utredning, komponenter
-Konfirmera monogen sjukdom hos indexfallet
-Rita pedigree
-Journalsökning/genomgång
-Genetisk vägledning/gentest
-Klinisk screening av familjemedlemmar
-Familjemottagning
-Sjukdomsinformation/behandling
-Kontrollprogram för fen+ and gen+/fen-
Flödesschema kardiogenetisk utredning
Misstänkt ärftlig hjärt‐kärlsjukdom
hos indexperson
Remiss till kardiogenetisk mottagning




Hur går det till i
praktiken?
Fördjupad familjeanamnes
Upprätta släktträd
Journaluppgifter från anhöriga
Multidsciplinär rond
Ärftlig sjukdom sannolik
 Genetisk vägledning
 Genetisk provtagning (blodprov)
Mutation identifieras
Blodprov
Mutation identifieras inte
Presymtomatiskt gentest av släktingar
Klinisk undersökning av släktingar
 Diagnosen verifierad molekylärgenetiskt
 Presymtomatisk testning i släkten möjlig
 Indexpersonen informeras om det
genetiska fyndet och dess betydelse
 Ett informationsbrev skickas till
indexperson som kan spridas i släkten
 Diagnosen ej verifierad molekylärgenetiskt
 Presymtomatisk testning ej möjlig
 Klinisk diagnos av ärftlig sjukdom kvarstår
om det finns ≥ 2 fall i släkten
 Indexpersonen informeras
 Ett informationsbrev skickas till
indexperson som kan spridas i släkten
Anlagsbärare
mutation identifierad
Icke anlagsbärare
Uppföljning‐
kontrollprogram
Ev. förebyggande
behandling
Kontroller avslutas
Uppföljning‐
kontrollprogram för de
som bedöms ha risk att
utveckla sjukdom
Familjemottagning
En familjeutredning börjar alltid med en
indexperson (proband)
Princip kaskadtestning
Genetisk
eller
Klinisk
Kaskadtestning av förstagradssläktingar
Kaskadtestning
Man behöver, utgående från en sjuk indexpatient, testa (kliniskt
eller genetiskt) 1,7 - 5 förstagradssläktingar för att identifiera en
sjuk individ.
En familjeutredning mynnar ofta ut
i en familjemottagning (i Umeå)
• Primär utredning av indexfall
– Identifierad mutation
– Ingen mutation identifierad
• Familjemottagning
–
–
–
–
–
samla familjemedlemmar
genetisk vägledning
samlad information
råd och behandling
planerad utredning / provtagning
Familjemottagning vid CKG
HCM/DCM/ARVC, FH, FAP, FAD, LQTS
Umeå
dec
2005
En proband
En familj
2-4 generationer
2-22 individer
Barnkardiolog/pediatriker
Kardiolog/internist
Klinisk genetiker
Genetisk vägledare
(Kurator)
(Dietist)
Familjemottagning
Familjemottagning på distans
Jonkanalsjukdomar
Långt QT Syndrom (LQTS) K Na Ca
Brugadas syndrom
CPVT
Långt QT syndrom (LQTS)
•
•
•
•
•
Incidens ca 1:2000 (mut.bärare 1:1000)=4500-9000 i Sv!
Autosomalt dominant nedärvning (utom JLNS)
Förlängd QTc
Synkope
5 -10% av LQTS pat. har plötslig död som första symptom
Långt QT syndrom (LQTS)
•
•
•
•
Patogen mutation hos ca 75% med korrekt diagnos
10 - 35% av anlagsbärarna har normal QTc
Normal QTc + mutation= ökad risk, ff barn + unga
Behandla på genotypen, ev ej vuxna?
LQTS 7
LQTS 2&6
LQTS 8
LQTS 3
(LQTS 4,9,10,12,13)
LQTS 1&5 (11)
2014
LQTS - gener
Genotyper: LQT1 (KCNQ1)
LQT2 (KCNH2)
LQT3 (SCN5A)
12 andra gener
Ingen mutation
Genspecifikt:
30-35%
25-30%
5-10%
några %
ca 25%
T-vågs morfologi
utlösande faktorer
behandlingseffekt
10mm/mV
150Hz
8.0 SP2
10mm/mV
150Hz
8.0 SP2
/s
10mm/mV
100Hz
8.0 SP2
12SL
m/s
10mm/mV
aVL
V1
aVL
V1
I
V2
I
V2
-aVR
V3
-aVR
V3
II
V4
II
V4
aVF
V5
aVF
V5
III
V6
III
V6
LQT1 Qtc 570 ms
59-årig kvinna
100Hz
LQT2 QTc 485 ms
51-årig man
8.0 SP2
symtomutlösande faktorer
LQT1
70
LQT2
LQT3
Fysisk ansträngning
Emotionell stress,ljud
Vila
62
60
50
43
40
30
39
29
26
19
20
13
10
13
3
0
LQT1
n=371
LQT2
LQT3
n=234
n=65
Schwartz et al. Circulation 2001;103:89-95
genotyp/fenotyp
LQTS diagnos
• Familje anamnes
• Symptom
• EKG
• Genanalys
LQTS: En sannolikhetsdiagnos
Schwartz score
≤ 1 poäng = låg
2-3 poäng = intermediär
≥ 3,5 poäng = hög sannolikhet för LQTS
EKG
A QTc
B 4 min återhämtn.efter Arb-prov
≥480 ms
460-479 ms
450-459 ms (män)
≥480 ms
3 poäng
2 poäng
1 poäng
1 poäng
C Dokumenterad torsades de pointes (TdP)
D T-vågs alternans
E ”Notched” T-våg i tre avledningar
F Låg hjärtfrekvens för ålder
2 poäng
1 poäng
1 poäng
0,5 poäng
Anamnes
A Syncope under stress
Syncope utan stress
B Kongenital dövhet
2 poäng
1 poäng
0,5 poäng
Hereditet
A Familjemedlem med diagnostiserad LQTS
B Plötslig oväntad hjärtdöd < 30 år hos nära släkting
1 poäng
0,5 poäng
Schwartz et al Circulation 2011;124:2181-2184
När genotypa LQTS?
Klass I:
1. Schwartz score ≥ 3,5 poäng (=klinisk LQTS)
2. Asymptomatisk individ +
QTc >500 ms på flera EKG (vuxna)
eller
QTc >480 ms på flera EKG (före pubertet)
3. Anlagsbärartestning i familj med känd mutation
Klass IIb:
Asymptomatisk individ +
QTc >480 ms på flera EKG (vuxna)
eller
QTc >460 ms på flera EKG (före pubertet)
Ackerman et al, Heart Rhythm, Vol 8, No 8, August 2011
N
N
LQTS 262
Obligat bärare
Drunknade i samband med olycka.
Avled pga hjärntumör
Avled pga pancreas cancer.
Inhämtad journal: Misstanke om LQTS,
VT svimning och kollaps.
KCNQ1 c.940G>A, p.Gly314Ser
KCNQ1 c.1552C>G p.Arg518*
DNA
DNA
DNA
DNA
DNA
N
Lång QTc tid,
insatt betablockerare.
Ingår i kontrollprogram
DNA
N
"Hjärtat rusar"
Svimmar 2 ggr som barn i smb. med att
han ramlade samt när han blev
upprörd.
DNA
Symtomfri
Ingår i kontrollprogram
DNA
Frisk normal, QTc.
DNA
N
Låg hjärtfrekvens
Lång QTc Symtomfri (2015)
Normal QTc Flera "nära-svimnings-episoder"
Ingår i kontrollprogram
Symtomfri
Ingår i kontrollprogram
EKG utseende som vid LQTS, svårvärderad QTc
svimmat en gång. AEKG normal QTc vila
4 min ea 500 ms.Insatt betablockerare.
Primärprof. ICD.
Hjärtstopp, närminnesstörningar.
Lång QTc. Insatt betablockerare.
Har fått ICD.
N
N
LQTS 262
Obligat bärare
Drunknade i samband med olycka.
Avled pga pancreas cancer.
Avled pga hjärntumör
Inhämtad journal: Misstanke om LQTS,
VT svimning och kollaps.
KCNQ1 c.940G>A, p.Gly314Ser
KCNQ1 c.1552C>G p.Arg518*
DNA
DNA
DNA
DNA
DNA
N
Lång QTc tid,
insatt betablockerare.
Ingår i kontrollprogram
DNA
N
"Hjärtat rusar"
Svimmar 2 ggr som barn i smb. med att
han ramlade samt när han blev
upprörd.
DNA
Symtomfri
Ingår i kontrollprogram
DNA
Frisk normal, QTc.
DNA
N
Låg hjärtfrekvens
Lång QTc Symtomfri (2015)
Normal QTc Flera "nära-svimnings-episoder"
Ingår i kontrollprogram
Symtomfri
Ingår i kontrollprogram
EKG utseende som vid LQTS, svårvärderad QTc
svimmat en gång. AEKG normal QTc vila
4 min ea 500 ms.Insatt betablockerare.
Primärprof. ICD.
Hjärtstopp, närminnesstörningar.
Lång QTc. Insatt betablockerare.
Har fått ICD.
Brugadas syndrom
•
•
•
•
•
•
Prevalens 1:2000 – 1:5000, vanligast i Asien
Typ I EKG diagnostiskt
Högre frekvens ”tysta typ 1 EKGn” jfr med BrS
90% män
SCD och synkope indikerar hög risk
ICD till högrisk pat
Brugadas syndrom, EKG typ 1
Brugadas syndrom, EKG typ 2
Brugadas syndrom symtom
•
•
•
•
•
•
SCD
Synkope
Nattlig agonal andning
“Bangungut” (to rise and moan in sleep)
“Lai tai” “ไหลตาย” (death during sleep)
Ofta vid feber, vila, sömn, vagal tonus
Brugadas syndrom genetik
•
•
•
•
•
•
Ca 25% av fallen har SCN5A-mutation
Autosomalt dominant
Många sporadiska fall
Många asymtomatiska
Ingen prognostisk innebörd i gentest
Genbärare utan symtom ska undvika feber och
vissa läkemedel
http://www.brugadadrugs.org
Brugadas syndrom, diagnos
En generös diagnos, ”el-olyckan”
När genotypa Brugadas syndrom?
Klass I:
Anlagsbärartestning i familj med känd mutation
Klass IIa:
EKG av typ 1 + symtom och/eller familjeanamnes
Klass III:
EKG av typ 2 eller typ 3 hos individ utan symptom
Ackerman et al, Heart Rhythm, Vol 8, No 8, August 2011
CPVT
•
•
•
•
•
•
Prevalens 1:10 000
Strukturellt normalt hjärta och vilo-EKG
Tidiga symtom, ofta < 20 år
Synkope/SCD
Autosomalt dominant, 60%, RYR2
Autosomalt recessiv, 5%, CASQ2
CPVT
När genotypa CPVT?
Klass I:
Patient med klinisk diagnos CPVT
Klass I:
Anlagsbärartestning i familj med känd mutation
Ackerman et al, Heart Rhythm, Vol 8, No 8, August 2011
ARVC
• Prevalens ca 1/2500 – 5000
• Höger kammare drabbas, ibland även vänster
• Fett- och bindvävsinlagring
• Rytmrubbningar, dödsfall vid idrott
• Medelålder ca 31 år vid diagnos
• Svår diagnos
ARVC genetik
• Ärftlig i ca 50% av fallen (30‐50%?)
• Autosomalt dominant, vanligast, minst 8 gener • Nedsatt penetrans
• Autosomalt recessiv, ovanligt. Naxos disease (JUP‐
genen) och Carvajal syndrom (DSP‐genen). ARVC genetik
• Vuxna med genetisk risk kontrolleras varje 2‐5 år
• Dubbelheterozygoter vanliga, försvårar bedömningen
• Tolkningen av genfynd kan vara svår
• Genotyp‐fenotyp korrelationer osäkra ARVC diagnoskriterier
• Reviderade 2010, Marcus et al, Eur Heart J
(2010) 31, 806–814
• Komplicerat poängsystem, 2major el 1major +
2minor el 4 minor criteria
• Omfattar RV-funktion, vävnadskarakteristik,
elektrofysiologi, kliniska arrytmier, hereditet
Marcus et al, Eur Heart J 2010;31: 806-814
När genotypa ARVC?
Klass I:
Anlagsbärartestning i familj med känd mutation
Klass IIa:
Patient som uppfyller task force kriterier för ARVC
Klass IIb:
Patient med möjlig ARVC diagnos enligt task force
kriterier (1 major eller 2 minor kriterier)
Klass III:
Patient med endast 1 minor task force kriterium
Ackerman et al, Heart Rhythm, Vol 8, No 8, August 2011
Remiss 53-årig frisk man
”Tar upp i förbifarten vid ett besök på
hälsocentralen att han fått råd att kontakta
kardiovaskulär genetik på NUS.
Hade en helbror som avled 24 år gammal
1990 i en hjärtåkomma. En halvsyster som
kollapsat på kardiell grund vid 32-års ålder
och som fått något slags pacemaker eller
liknande nu. Brodern avled i …. och
halvsystern sköts på ….. sjukhus.
Patienten själv kan ge mer information.”
ARVC 009
+
PKP2 mutation
Symtomfri
EKO/EKG från 1990 u.a
+
DNA
PKP2 mutation
Symtomfri, har idrottat hela livet.
Ingår i kontrollprogram.
DNA
N
Symtomfri
PKP2 mutation
PKP2 mutation
Inga symtom, planeras för kliniskaIngår i kontrollprogram
kontroller
N
?
Symtomfri
Avled plötsligt i samband med
tävlingsidrott.
Obducerad inga fynd talande för ARVC
Erh journal från pliktverket
samt Fys lab.
Journalgenomgång av Stellan Mörner
Vilo EKG med högersidigt infraventrikulärt ledn. hinder
Lätta T-vågsförändringar motsv. höger kammare
Frekv. VES (tidvis i bigenemi) direkt efter cykelarbete
Normal Höger kammare. VK 59mm, bedömd normalt
hos idrottare. Sammanf: EKG fynden är observandum, men ej
diagnostiska för någon specifik sjukdom
PKP2 mutation
Klinisk och genetiskt verifierad
ARVC, svimmat x flera.
Har fått ICD.
Skärselden
När det blir riktigt fel!
Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325–2331
När det blir riktigt fel!
SCD
Inkomplett RBBB
”Surrogatindivid”
Stor DNA-panel
Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325–2331
När det blir riktigt fel!
SCN5A mutation med svag bioinformatik
Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325–2331
När det blir riktigt fel!
ICD enbart på
det genetiska
svaret!
Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325–2331
När det blir riktigt fel!
Vita cirklar; LQT3
Orange; BrS
Gula; Friska
Second opinion, SCN5A mutationen granskas = VUS
Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325–2331
När det blir riktigt fel!
Bioinformatik är en vetenskap!
Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325–2331
När det blir riktigt fel!
Formalinfixerad
/paraffinbäddad
vävnad räckte
för riktat
mutationstest=
Negativt!
Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325–2331
Konklusion
Dålig fenotyp + dålig genotyp
Ackerman, Heart Rhythm 2015;12:2325–2331
Konklusioner
-Kardiogenetiska utredningar en del av vardagen
-Kardiologen har en nyckelroll
-Samarbeta med kardiogenetisk mottagning
-Stegvis utredning; Etiologi, familjeanamnes,
gentest, kaskadtestning
-Genetisk vägledning före gentest
-Gentester kan vara svårtolkade! Undvik den
”genetiska skärselden”