Waldenströms makroglobulinemi
WM
Eva Kimby
MD, PhD, Professor Emerita
f.d. överläkare
Hematologiskt centrum
Karolinska Institutet
Patient föreläsning
15 december 2016
Professor Jan Waldenström
One of the world’s great professors
One of the finest bedside clinicians
The ”father” of
Lymfoplasmacytiskt lymfom/
Waldenström`s makroglobulinemia
Acta Med Scand 1944
Incipient myelomatosis or
essential hyperglobulinemia with
fibrinogenopenia
Idag
Waldenströms
• Oronasal bleeding
Makroglubulinemi
• Lymphadenopathy/enlarged
lymphnodes
(WM)
• Anemia and thrombocytopenia
• Hyperviscosity
• Elevated erythrocyte sedimentation rate (SR)
• Lymphoid cells and mast-cells in bone marrow
• Ultracentrifuge: large globulin
Waldenström J. Acta Med Scand 1944
Översikt - min föreläsning om WM
• Symtom och klinisk bild
• Utredning
• Behandling
• Framtiden
Blodcancer är många olika sjukdomar
inom blod - immunsystemet
• Akuta
– Akut lymfatisk leukemi (ALL)
– Akut myeloisk leukemi (AML)
– Hög-maligna lymfom
• Kroniska
–
–
–
–
–
Kronisk lymfatisk leukemi (KLL),
Kronisk myeloisk leukemi
Hårcellsleukemi
Låg-maligna lymfom hit hör Waldenströms makroglobulinemi
Myelom
Låg-maligna (indolenta) lymfom
De låg-maligna sjukdomarna är
• Ej botbara
• Svarar bra på behandling
• kroniska, liksom högt blodtryck, diabetes m.m.
De hög-maligna / akuta sjukdomarna kan botas
• Kräver snabbt omhändertagande
• Intensiv cytostatika behandling
Rätt diagnos och bedömning av prognos
• Noggrann utredning
• Många behandlingsalternativ
– Arbetsförmåga, anpassad sjukskrivning
– Livskvalitet
– Långtidsöverlevnad
Nationell organisation av blodcancer
• Diagnos grupper (initierade av professionen)
– KLL, AML, KML, ALL, MDS, myelom, lymfom, MPN
och WM
• Kvalitetsregister INCA
• Biobanker
•
•
•
•
Nationella ”guidelines” (professionen)
Vårdprogram (RCC)
Kliniska studier
”Life science” forskning
Svenska lymfomregistret
(del i blodcancerregistret)
Register rapport
Problem
1) Låg andel patienter i kliniska studier
•
•
2000-2002: 5.2%
2012-2015: 3.3%
2) Otillräcklig registrering av sena
behandlingslinjer biverkningar
3) Stora skillnader i överlevnad:
•
•
Unga jämfört med äldre
Olika regioner
Samarbete med kollegor
i Sverige och i de
Nordiska länderna
Norway
Finland
Sweden
Stockholm
Denmark
NLG
Nordic
Lymphoma
Group
Internationellt samarbete
iwWM, IWMF
Patient forum
• Boston, Venedig, Stockholm, London och Amsterdam
Waldenström sjukdomen
• Waldenströms makroglobulinemi - en ovanlig blodsjukdom - tillhör gruppen lymfom sjukdomar
• Orsaken till sjukdomen är okänd
• En ökad förekomst
• hos patienter med autoimmuna sjukdomar
• I vissa familjer
•
Eventuellt ärftligt samband ej klarlagt
WM är ett slags lymfom
InternationaI Workshop WM
Enl WHO- klassifikationen
WM är ett lymfoplasmacytisk
lymfom
Athens 2002
Paris 2004
Stockholm 2008
Venice 2010
Newport 2012
London 2014
Amsterdam 2016
WM – diagnos
Benmärgsinfiltration
– Små lymfoplasmacytiska lymfocyter
– Intertrabekulär växt
– Typisk immunfenotyp
– Mikromiljö
Biopsi med immunfärgning (IHC)
Aspiration och flödescytometri
Blodprover
M-komponent eller M-protein
Normala Immunoglobuliner är antikroppar
viktiga för svar på infektioner
•IgG
•IgA
•IgM produceras av abnormala plasmacytoida
celler
•IgE
•IgD
Hög SR
• Makromolekyl (stor molekyl)
• Monoklonalt immunoglobulin av IgM typ
– produceras av tumör celler
• Röda blodkroppar “klibbar ihop” och
bildar små klumpar
• Blod flödet förlångsammas speciellt i små
blodkärl
•
Specifik provtagning
Serumelfores med immunfixation
Prov i termos, spec vid köldkänslighet
Hemolysprover vid anemi
• DAT = direkt antiglobulin test, autoantikroppar mot I-antigen
– ev prov i termos för köldagglutininer
Köld agglutinin titer med temperatur optimum
Serum viskositet (vid hyperviskositetsymtom/M-komponent >40g/L)?
P-FLC = fria lätta kedjor?
Dygns samling av urin för protein elektrofores
Datortomografi: ex buk
sjuka lymfknutor och mjälte
Mjälte
18
“M-spike” i serum krävs för WM diagnos
Oberoende av IgM koncentration
Splenomegali + IgM
spike
MYD88 mutations status
till hjälp vid differentiering från
• Marginal zons lymfom
• IgM- myelom
• KLL med plasmacytisk/cytoid
differentiering
Differential diagnosis:
Splenisk marginal zons lymfom
CD22+ and CD11c+
CXCR4 mutation vid WM
CXCR4
•
•
Reglerar B cell
utveckling
“Migration” till
BM och
lymfknutor
Diagnos kriterier (Mayo):
IgM MGUS
Asymtomatic WM
Symtomatic WM
M-component, type IgM
< 30g/L, and/or
M-component, type IgM
≥30g/L, and/or
M-component, type IgM
≥30g/L, and/or
LPL in BM <10%
LPL in BM ≥10%
LPL in BM ≥10%
No WM related symtom
WM relaterad symtom or
end-organ -failure*
No WM related symtom*
*B-symtom, anemia, hyperviscosity, lymphadenopathy/hepatosplenomegaly
MYD88 L265P vid IgM MGUS: 10-87%
Vid förekomst av mutation större risk för “malignant evolution”
IgM-monoklonal gammopati of
undetermined significance (IgM-MGUS)
• 15% to 20% av alla MGUS patienter har IgM
• En specifik entitet # IgG- # IgA- MGUS
Uveckling til WM
Hur följes sjukdomen?
Hur ofta tas benmärgsprov?
När ska behandling inledas?
Serum IgM i sig är inte en
behandlingsindikation
Avsaknad av symtom
Watch
and wait
WM kliniska symtom
•
•
•
•
Anemi (brist på röda blodkroppar)
Trombocytopeni (brist på blodplättar)
Förstorade lymfknutor
Splenomegali (förstorad mjälte)
• Hyperviskositet
- Huvudvärk
- Synrubningar
- Näsblod (epistaxis)
Andra symtom
• Trötthet
• Viktnedgång
• Polyneuropati
– Små nerver påverkas
• Kryoglobulinemi
• Köld hemolys
– “Cold hemagglutininaemia”
• Amyloidos
Symtom orsakade av benmärgsinfiltration
• Trötthet & yrsel, pga anemi
• Blödningar, hud, näsa, blåmärken, pga trombocytopeni
• Infektionskänslighet pga neutropeni och hypogammaglobulinemi
Symtom orsakade av M-komponent
•
•
•
•
•
•
Huvudvärk, synrubbningar, blödningar, dyspné
Njursvikt pga lätta kedjor , amyloid inlagring
Raynaudfenomen
Led-muskel-smärta
Neuropati (pga kryoglobulinemi typ I och II)
Perifer neuropati –
• Autoantikroppar mot
MAG (myelin-associerad glycoprotein)
GM1 (ganglioside M1)
Symtom från andra organ
• Lymfknutor-mjälte
• Hud (bullösa hudutslag, papler, Schnitzler syndrom)
vaskulit
• Gastrointestinala (diarré, malabsorbtion)
• Njurar (proteinuri, njursvikt)
Amyloidos?
• CNS påverkan (Bing-Neels syndrom)
Remiss till ögonläkare
Nedsatt syn pga näthinne påverkan
(retinopati)?
Köld hemagglutininemi - Köldhemolys
Cold hemAgglutinin Disease (CAD)
• IgM antikroppar fastnar på röda
blodkroppar “in cold areas of the body”
(fingertoppar, nästipp) och blodet flyter
långsamt
• IgM-M-komponenten riktad mot ett antigen
•
på röda blodkroppar
Blodkropparna kan gå sönder (= hemolys)
Kryoglobulinemi typ I och II
Kryoglobulin gör blodet trögflytande speciellt
vid låg temperatur
(prov i termos)
Kan ge utbredda hud
förändringar
30
IgM relaterad neuropati
• Hos 22% av WM patienter
• Demyelinisering = nervskidan påverkad
• Ofta sensoriska symtom (nedsatt känsel, pirrningar)
• Blodprov:
• Antikroppar kan hittas mot
– Myelin Associated Glycoprotein (MAG)
– Ganglioside M1 (GM1)
– Sulfatide
MAG antibody staining
Courtesy Todd Levine, MD
Neurologiska symtom hos patienter med
hyperglobulinemia= "Bing-Neels syndrom"
• 1936 "Bing-Neel Syndrom" "WM i centrala nervsystemet
• Prov från CSF (ryggmärgsvätska), röntgen och biopsi
• (1) Lymphoplasmacytoida celler infiltrerar CNS
• (2) IgM deposition
AL amyloidos
associerad med IgM M komponent
• Misstänk amyloidos vid WM:
– Trötthet, viktnedgång,
– Makroglossi (stor tunga)
– Hjärtsviktssymtom (prov: NT-proBNP)
– Njurpåverkan
• Proteinuri, hypoalbuminemi
Behandling
•Många lymfom läkemedel är effektiva
•Ett läkemedel godkänt specifikt för WM
= ibrutinib
Få kontrollerade kliniska studier
Plasmaferes för att ta bort IgM
• Svår hemolys
• Hyperviskositets-relaterade symtom
Om svåra symtom
• Huvudvärk
• Retinopati
• Blödningar
Dilatation av små vener i slemhinnor
• Dyspne
• Prevention
Minska IgM före rituximab terapi (p.g.a risk för ”flare”)
Behandling med CD20 antikropp
Köldagglutininer med hemolys
Rituximab
om högt Ig M - risk för “flare” Plasmaferes först
Gamla patienter, om långsam progress
Klorambucil
.
Fludarabine/cyclofosfamid (FC)
FC-R (med rituximab), bägge
effektiva behandlingar…
Biverkningar
•Neutropeni
•Trombocytopeni
•Infektioner
- Pneumoni (lunginflammation)
•Transformation till hög-malignt lymfom
• MDS/AML
DRC regimen
Dexamethasone 20 mg IV day 1
Rituximab 375 mg/m2 IV day 1
Cyclophosphamide 100 mg/m2 PO BID days 1–5
(total dose 1000 mg/m2)
DRC courses repeated every 21 days for 6 courses
Dimopoulos et al. J Clin Oncol 2007;25:3344-9
Europeisk studie:
European Consortium (ECWM-1)
• Randomiserad studie
– Tidigare obehandlade patienter
• DRC jämföres med
• DRC + bortezomib (subkutant)
R-Benda bättre än R-CHOP:
Progressions-fri överlevnad
PFS
Rummel MJ et al.: Blood 2009.114: 168 (abs#405). Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1203-10
Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) inhibitor
= Ibrutinib
• WM-celler med MYD88 mutation
hyperaktiverar en signalväg NF-κB
genom direkt interaktion med BTK i WM cellerna
• Hyperaktivering av NF-κB hämmas av ibrutinib
(BTK-inhibitor)
Ibrutinib vid återfall/refraktär WM
420mg/dag i 2 år, eller till progress eller biverkan
Tumörsvar (major response):
77% av patienter med normal CXCR4
30% av pat med WHIM-lik CXCR4-mutation
(p=0.018)
Ibrutinib godkänt läkemedel för WM
(läkemedelsmyndigheter: FDA, EMA och läkemedelsverket,
men ingen kostnadsersättning enl TLV)
Biverkningar
Ibrutinib vid återfall/refraktär WM
•
•
•
•
•
Neutropeni (22% av patienterna)
Trombocytopeni (14%)
Post procedur blödning (3%)
Näsblod (3%)
Förmaksflimmer (5%)
Treon S et al, N Engl J Med. 2015 Apr 9;372(15):1430-40.
Bulkig sjukdom
Före behandling
Efter behandling
Autolog transplantation
Allogen transplantation
Utvärdering av behandling
Fördröjt svar
Förbättring: PR till CR
PR
CR
M-komponenten går ned
långsamt efter avslutad terapi
35
mo
Sammanfattning:
Waldenström makroglobulinemi
Biologi:
MYD88 och CXCR4-mutationer, mikromiljö
Terapi:
Rituximab-baserad kombinationsbehandling
Bortezomib (snabbt svar)
Ibrutinib
Livskvalitet
Patienten i centrum
“Guldmedalj”:
in recognition of lifetime contributions to the
Scientific understanding and
Care of patients
with Waldenstrom's Macroglobulinemia
Framtiden • Förståelse för sjukdomens biologi
• Nya målsökande (“targeted”) terapier
– Nya inhibitorer av signalvägar
• BTK
• Proteasom
• Akt/mTor (perifosin/everolimus)
– Nya monoklonala antikroppar (PD-1)
• Kliniska studier
Tack alla kollegor ansvariga för
Svenska Nationella riktlinjer för WM
Lena Brandefors, Norra
Magnus Svensson, Uppsala-Örebro
Monica Sender, Västra
Elena Holm, Lund-Malmö
Lotfi Kourosh, Linköping
Magnus Björkholm, Stockholm
Sigurdur Kristinsson, Island
52
Tack, Tack
Käre Jan Waldenström
Tack alla patienter
som lärt mig så mycket !
53
