Frågor och svar om läkemedel
Nr 2, juli 2013
Bisfosfonater och kalcium
Fråga
En klinikapotekare har noterat att rekommendationerna om administrering av kalcium
i förhållande till intag av bisfosfonat varierar. I interaktionskällan sfinx ges rådet att
bisfosfonater och kalcium ska ges med 2 timmars mellanrum. I studien som de hänvisar
till anges att biotillgängligheten inte påverkades betydligt om en antacidaberedning
gavs efter 2 timmar, men har man studerat något annat tidsintervall? Bör man följa
sfinx råd eller de som ges i fass, i de fall de avviker från varandra?
Sammanfattning
Referensen i sfinx går till ett standardverk som i sin tur refererar till ”data on file”,
varför vi inte har några detaljer om studien. Vi har inte funnit några studier som
undersökt farmakokinetiken för bisfosfonater i samband med intag av kalciumtillskott.
Flera studier har undersökt biotillgängligheten i förhållande till intag av frukost.
Råden i fass, avseende intag i förhållande till frukost och andra läkemedel varierar för
olika perorala bisfosfonater. I avsaknad av mer data är det svårt att bedöma huruvida
sfinx rekommendation bör följas istället för de rekommendationer som ges i fass, i
de fall de avviker från varandra.
Svar
Bisfosfonater har låg peroral biotillgänglighet och kan dessutom bilda svårlösliga
komplex med polyvalenta katjoner1).
I interaktionskällan sfinx rekommenderar man ”Administrering av bisfosfonater
på morgonen och kalcium eller läkemedel innehållande metallkatjoner på kvällen
rekommenderas för att undvika denna interaktion. Tidsintervallet mellan intag
av dessa läkemedel bör vara minst 2 timmar.”2) Utöver produktresuméer refererar
sfinx till standardverket Stockley’s Drug Interactions (3) som beskriver en studie
av bisfosfonaten tiludronat (finns ej i Sverige) hos 12 friska försökspersoner där man
också gav en beredning innehållande aluminium/magnesiumhydroxid. Maximala
ulic
Uppsala läkemedelsinformationscentral, ulic, drivs av Landstinget
i Uppsala län som en informationsservice för sjukvårdspersonal som
har läkemedelsrelaterade frågor.
Fyra gånger per år sammanställer
ulic utvalda frågor och svar och
distribuerar via e-post till personal
inom primärvården som valt att
prenumerera på tjänsten.
Har du kollegor som vill prenumerera eller har du frågor om läkemedel?
Kontakta ulic på [email protected] eller
telefon 018-611 20 10.
Läs mer på www.lul.se/ulic.
serumnivåer och auc halverades när denna beredning togs en timme före tiludronat, men
biotillgängligheten påverkades endast något när beredningen togs 2 timmar efter tiludronat. 1).
Standardverket i sin tur refererar till ”data on file” från Sanofi Winthrop för denna studie,
varför vi inte har några detaljer om upplägget. Huruvida studien inkluderade fler mätpunkter
än 2 timmar efter intag av tiludronat är således oklart. Vi har sökt i Stockley’s, Micromedex
samt i PubMed 3–5) med söktermerna ”bisphosphonates” och ”calcium” och ”drug interactions”,
eller ”milk”, ”dairy products”, ”antacids” eller ”cations”. Med denna sökning finner vi inga
fler relevanta data.
I ett svar från en norsk läkemedelsinformationscentral hänvisar man till den amerikanska
tjänsten Drug Interactions Checker där det anges att biotillgängligheten för tiludronat minskade 80% vid samtidigt intag av kalcium 6). Vid en koll av den amerikanska källan (www.
drugs.com) framkommer dock att de inte anger några referenser till sitt påstående, varför vi
inte kunnat finna några närmare uppgifter om detta.
Övriga uppgifter som ges i Stockley’s, förutom studien som man hänvisar till i sfinx, gäller
studier som undersökt påverkan på absorption av bisfosfonater i förhållande till intag av
frukost. Detta sammanfattas nedan 3):
Biotillgängligheten för alendronat minskade 40% om det togs 60 eller 30 minuter före en
standardiserad frukost, jämfört med om det togs 2 timmar innan frukost. När alendronat togs
med frukost, eller 2 timmar efter frukost, minskade dess biotillgänglighet med mer än 85%.
I en studie med klodronat erhölls bäst auc när klodronat gavs 2 timmar före frukost, men
auc när det gavs en timme före frukost var liknande (91% av optimala). När klodronat togs
med frukost reducerades auc till 10% av optimala nivåer. Gavs klodronat 2 timmar efter
frukost förbättrades auc något till 34% av optimala nivåer.
Med hänvisning till en utländsk produktresumé för Bonviva (ibandronat) anges att det inte
blir någon betydelsefull minskning i biotillgänglighet för ibandronsyra om det ges en timme
före måltid eller första intaget av mat för dagen. Jämfört med hos fastande individer ses en
90% minskning i biotillgänglighet om ibandronat ges med en standardiserad frukost.
Minskad absorption med 55% sågs när risedronat togs 30 minuter före frukost jämfört med
om det togs med fasta 10 timmar innan dosering och 4 timmar efter administrering. Administrering 1 timme före frukost minskade absorptionen med 30%. Administrering 2 timmar
efter middagsmål gav liknande absorption som vid administrering 30 minuter före frukost.
Med hänvisning till en utländsk produktresumé för ett risedronatpreparat uppges att det är
kliniskt effektivt när det tas minst 30 minuter före frukost.
I de svenska fass-texterna ges lite varierande information för de olika perorala bisfosfonaterna 1). För samtliga rekommenderas intag på fastande mage på morgonen. För alendronatprodukter och risedronatprodukter anges att man sedan ska vänta 30 minuter innan intag av
mat, dryck (annat än vatten) och andra läkemedel. För alla ibandronatprodukter utom
Bonviva rekommenderas också att undvika intag av mat, dryck och andra läkemedel i 30
minuter. För Bonviva är dock rådet att vänta 1 timme. För klodronat (Bonefos mfl) är rådet
att vänta en timme. För etidronat (Didronate + Calcium) uppges att föda, speciellt med högt
kalciuminnehåll såsom mjölk- eller mjölkprodukter, vitaminer med mineraltillskott eller
antacida med högt innehåll av mineraler som t.ex. kalcium, järn, magnesium och aluminium
bör undvikas inom 2 timmar före och efter intag av dinatriumetidronat.
Metformin och laktatacidos
Fråga
Är det känt vid vilken serumnivå av metformin som man säkert utvecklar laktatacidos?
Svar
Laktatacidos är en ovanlig men fruktad metabolisk komplikation som anses kunna uppträda
på grund av metforminackumulation1). Teorin för mekanismen är att metformin ökar laktatnivån primärt genom att hämma glukoneogenesen i levern och därmed öka koncentrationen
av substrat som pyruvat och alanin, vilket i sin tur ger ökad bildning av laktat2). Sambandet mellan metformin och laktatacidos är dock omtvistat. En Cochraneanalys inkluderande
kliniska studier på patienter med typ 2 diabetes och observationella kohortstudier fann till
exempel att metformin inte var förknippat med högre risk för laktatacidos jämfört med andra
antidiabetika3). En invändning till denna analys är att kliniska studier ofta exkluderar svårt
sjuka patienter med hög co-morbiditet. I denna patientgrupp måste möjligheten av metforminutlöst laktatacidos tills vidare betraktas som en realitet1).
Rapporterade fall av laktatacidos hos patienter som behandlats med metformin har primärt
uppträtt hos diabetespatienter med njursvikt, hög ålder, leversjukdom, dehydrering eller
överdrivet alkoholintag. Andra läkemedel som ofta bidragit till njurpåverkan hos de metforminbehandlade patienterna i de biverkningsrapporter som Läkemedelsverket fått, har varit
diuretika, njurskadande röntgenkontrastmedel, nsaid och ace-hämmare elller andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteron systemet4).
Det är ännu oklart vid vilken serumnivå av metformin som laktatacidos utvecklas5). För
närvarande diskuteras också i litteraturen huruvida det finns någon korrelation mellan serumkoncentration av metformin och överlevnad vid laktatacidos, till exempel i två publikationer
av Dell’Aglio respektive van Berlo-van de Laar 2,6). I den sistnämnda studien fann man att de
som inte hade överlevt laktatacidos hade haft lägre serumkoncentrationer av metformin vid
inläggning jämfört med de som överlevde och deras konklusion är att utgången beror på
underliggande sjukdom (njurfunktion med mera) och inte enbart metformin6). Serumkoncentrationen är dock förstås beroende av faktorer som exempelvis tid efter intag, vilket man inte
tog hänsyn till i studien.
Acetylcystein till hjärtsviktspatienter med nitratbehandling?
Fråga
Hjärtsviktspatienter som står på isosorbidmononitrat (Imdur) får ibland peroralt acetylcystein
2x2. Finns det något vetenskapligt belägg?
Svar
Organiska nitrater omvandlas till kväveoxid i glatt muskulatur och leder till aktivering av
cGMP och vasodilatation1). Reducerade sulfhydrylgrupper är en co-faktor och intracellulär
brist på sådana tros vara en faktor i utvecklingen av nitrattolerans, tillsammans med kompensatoriska fysiologiska mekanismer. Acetylcystein är en donator av sulfhydrylgrupper och det
har föreslagits att det skulle kunna potentiera effekten av nitrater och minska utvecklingen av
tolerans2).
Vid genomgång av studier på människa som inkluderat nitrater och acetylcystein2-15) framgår
att de flesta studierna är små och har metodologiska brister. Studierna sammanfattas i nedan
stående tabell. Huvuddelen av studierna har gjorts vid indikationen angina pectoris och med
intravenös administrering av stora doser acetylcystein. Biotillgängligheten av acetylcystein
givet som brustablett är bara 6–10%, varför resultaten inte torde vara relevanta för peroral
behandling. Vid indikationen hjärtsvikt är materialet också mycket litet och resultaten svårvärderade pga metodologiska brister.
För peroral behandling med acetylcystein hittar vi endast en studie som undersökte hjärtsviktspatienter, varav 8 ska ha fått acetylcystein 200 mg/kg kroppsvikt6). Syftet med studien
var dock inte att undersöka effekten av acetylcystein och vidare redovisas inte de planerade
effektmåtten i metoddelen. Det är också oklart utifrån artikeln om de 8 patienterna som fick
acetylcystein var ett urval. Därför har vi inte bedömt resultaten av studien närmare.
Sammanfattningsvis har vi ej funnit evidens för att patienter med hjärtsvikt som behandlas
med isosorbidmononitrat har nytta av samtidigt administrerat acetylcystein.
Fastställd av läkemedelskommittén i maj 2013
Plats i terapin
Linaklotid (Constella) vid colon irritabile med förstoppning
Läkemedelskommitténs bedömning
► Vid colon irritabile bör i första hand icke-farmakologisk behandling prövas. Denna utgörs av att
med rimlig utredning utesluta behandlingskrävande sjukdomar, förklara besvärens funktionella natur och
dess manifestationer för patienten för att stilla oro och ge råd om eventuella ändringar i livsstil och kost.
► Vid otillräcklig effekt av icke-farmakologisk behandling vid colon irritabile med förstoppning bör tilläggs-
behandling med fibrer, bulkmedel, eller osmotiskt aktiva läkemedel prövas, baserat i huvud sak på
klinisk erfarenhet.
► Vid otillräcklig effekt av ovanstående hos patienter med måttlig till svår colon irritabile med förstopp-
ning kan behandling med linaklotid prövas. Behandling förutsätter att man har fastställt diagnosen och uteslutit andra sjukdomar.
► Linaklotid har i kliniska studier hos patienter med måttlig till svår colon irritabile med förstoppning
visats lindra symtom hos cirka 40% jämfört med cirka 20% för placebo. Motsvarande andel beträffande
lindring av smärta/obehag var cirka 55% jämfört med cirka 40%.
► Effekt och biverkningar ska utvärderas efter fyra veckors behandling. Vid otillfredsställande
effekt ska patienten undersökas på nytt och behandlingen omprövas.
► Linaklotid ska inte användas hos patienter med colon irritabile med diarré eller blandform (växlande
diarré/ förstoppning), eller hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom.
Linaklotids effekt och säkerhet har inte studerats hos dessa patientgrupper.
Läkemedelskostnad
Ej förmånsberättigat i maj 2013.
Fastställd av läkemedelskommittén i maj 2013
Plats i terapin
Mirabegron (Betmiga) vid överaktiv blåsa
Läkemedelskommitténs bedömning
►
Vid överaktiv blåsa bör i första hand icke-farmakologisk behandling prövas. Denna utgörs av
information om blåsans funktion och dysfunktion, genomgång och eventuell förändring av dryckesvanor,
liksom av läkemedelsgenomgång med försök att byta ut eller ta bort läkemedel som kan påverka blåsfunktionen ogynnsamt. Till detta hör även blåsträning, bäckenbottenträning och toaletträning.
Hjälpmedel provas ut individuellt.
► Om icke-farmakologisk behandling är otillräcklig kan farmakologisk behandling prövas. Denna kan
utgöras av antikolinerga medel eller ß3-adrenoceptoragonisten mirabegron.
► Behandling med mirabegron medför en måttlig minskning av antal miktionstillfällen och episoder av
inkontinens hos patienter med överaktiv blåsa. Antal episoder av inkontinens per dygn minskade med
1,5 jämfört med 1,1 för placebo från ett utgångsvärde på ca 2,8 för båda. Antal miktionstillfällen per dygn
minskade med 1,8 jämfört med 1,2 för placebo från ett utgångsvärde på cirka 11 för båda. Effekten är
jämförbar med det antikolinerga medlet tolterodin.
► Mirabegron kan prövas hos patienter med överaktiv blåsa vid intolerans mot antikolinerga medel.
Mindre är känt om säkerhetsprofilen vid långtidsbehandling med mirabegron jämfört med antikolinerga
medel, och priset är betydligt högre jämfört med generiskt tolterodin.
► Effekt och biverkningar bör liksom för antikolinerga läkemedel utvärderas efter en till tre månaders
behandling. Ett hjälpmedel för bedömning av effekt är miktionslista.
Bedömning hos äldre patienter (>65 år) och vid samtidig demenssjukdom
► Mirabegron saknar antikolinerg aktivitet och är ett teoretiskt behandlingsalternativ hos äldre patienter
och vid samtidig demenssjukdom. Eftersom säkerhetsprofilen är ofullständigt utredd vid behandling
>12 veckor och en viss blodtryckshöjning och pulsökning har noterats i kliniska prövningar kan dock
mirabegron inte rekommenderas till dessa patientgrupper i dagsläget. Ingen farmakologisk behandling
av överaktiv blåsa hos äldre patienter samt hos patienter med demenssjukdom kan därför rekommenderas
och bör således undvikas.
Läkemedelskostnad i maj 2013
Pris för 3 månaders behandling med Betmiga 1 115 kr
Subventioneras endast till patienter som provat och ej tolererar antikolinergika.
