ÅRGÅNG 12
F R Å N
NR 4
JULI
2001
L Ä K E M E D E L S V E R K E T
Behandling av kronisk hepatit B
infektion hos vuxna och barn
Vid kronisk hepatit B infektion bör antiviral
behandling övervägas till patienter med histologiskt verifierad måttlig till avancerad leversjukdom om samtidig aktiv virusreplikation föreligger. Detta konstaterades vi ett expertmöte
som Läkemedelsverket anordnade i samarbete
med RAV och Statens legemiddelverk den 1415 november 2000.
Lamivudin liksom alfa-interferon har inneburit
framsteg vid behandling av konisk hepatit B
infektion genom att öppna möjligheter för ett
bestående terapisvar. Läs mer om behandlingsindikationer och sannolikheten för terapisvar
på sid 5.
Leponex (klozapin) kan framkalla
hyperglykemi – misstankar finns
även för olanzapin och rispiredon
Flera fall av nedsatt glukostolerans och/eller
hyperglykemi vid behandling med klozapin
har rapporterats. Hyperglykemin inträffade oftast inom cirka två månader efter insatt behandling. I flera av fallen förelåg uttalade blodglukosstegringar med ketoacidos. Liknande fall
av hyperglykemi har rapporterats för olanzapin
och risperidon. Sidan 50.
Ungdomar behandlade med
Zyprexa utvecklade striae
Nya läkemedel
Zeffix (lamivudin) har godkänts för behandling av kronisk hepatit B hos vuxna patienter
med sviktande (dekompenserad) eller kompenserad leverfunktion. Medlet är ett värdefullt tillskott framför allt för patienter med sviktande leverfunktion och för patienter med höga virusnivåer där andra terapialternativ saknas idag.
Sidan 53.
Klexane (enoxaparinnatrium) har en ny utvidgad indikation: ”Profylax till patienter med
kraftigt ökad risk för venös tromboembolism
och som är tillfälligt immobiliserade p.g.a. akut
sjukdomstillstånd som t.ex. hjärtinsufficiens,
andningsinsufficiens, allvarlig infektion”.
Klexane är det första läkemedlet som är godkänt för profylax av venös tromboembolism vid
akuta internmedicinska sjukdomar. Sidan 58.
APO-go PEN (apomorfin hydroklorid) är en
dopamin D1- och D2-agonist, avsedd att användas för självinjektion vid plötsligt insättande offsymtom i sent skede av Parkinsonbehandling.
Fördelen med injektionsbehandling är den
snabbt insättande effekten. Sidan 66.
Prevenar är ett vaccin godkänt för aktiv immunisering av barn under två år mot invasiv pneumokocksjukdom orsakade av sju vaccinspecifika serotyper. Prevanar är det första konjugerade
pneumokockvaccinet som är effektivt hos små
barn. Sidan 59.
Till det regionala biverkningscentrat i
Stockholm har inkommit fem rapporter vilka
beskriver ungdomar med psykos som behandlats med Zyprexa. Ungdomarna har i samband
med medicineringen utvecklat omfattande
hudförändringar i form av striae. Inga tidigare
rapporter om olanzapin och striae finns i det
svenska biverkningsregistret.
Sidan 52.
Läkemedelsverkets hemsida – www.mpa.se
Svensk medicinsk information på Internet – www.smed.org
Innehåll
Observanda
Dispens från regeln att receptbelagda läkemedel
för behandling av fetma och impotens inte rabatteras fr o m 9 april 2001 . . . . . . . . . . . . .3
Behandling av kronisk hepatit B infektion
hos vuxna och barn
Rekommendationer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5
Bakgrundsdokumentation
Hepatit B – stadier och diagnostik . . . . . . .19
Naturalförlopp vid hepatit B . . . . . . . . . . . .27
Behandling av hepatit B – resultat av
interferon- och nukleosidanalogbehandling .30
Behandling av kronisk hepatit B infektion
hos barn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35
Resultat av profylax/behandling av
hepatit B vid levertransplantation . . . . . . . .40
Immunmodulering som framtida behandling av kroniska hepatit B virus infektioner .47
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon: 018-17 46 00
Telefax: 018-54 85 66
Ansvarig utgivare:
Gunnar Alvan
Biverkningsnytt
Leponex (klozapin) kan framkalla metabolt syndrom med insulinresistens och
hyperlipidemi – liknande effekter misstänks för olanzapin och risperidon . . . . . . . .50
Ungdomar behandlade med Zyprexa utvecklade striae . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52
Läkemedelsmonografier
Zeffix (lamivudin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53
Klexane (enoxaparinnatrium) . . . . . . . . . . .58
Prevenar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59
Minimonografi
Vaniqa (eflornitin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .64
APO-go PEN (apomorfin hydroklorid) . . . .66
Översikt över läkemedelsmonografier
2000-2001 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67
Biverkningsblanketter
Biverkningsblankett . . . . . . . . . . . . . . . . . .75
Vad skall rapporteras? . . . . . . . . . . . . . . . . .76
Biverkningsblankett för djur . . . . . . . . . . . .77
Redaktion:
Christina Brandt, Björn Beermann,
Brigita Jansson Delslind
Ytterligare exemplar kan rekvireras från
Enheten för läkemedelsinformation och
-konsumtion
ISSN 1101-7104
2
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Observanda
Dispens från regeln att receptbelagda läkemedel för behandling av fetma och impotens inte rabatteras fr o m 9 april 2001
Regeringen har nyligen fattat ett beslut om att läkemedel för behandling av fetma och impotens inte
längre skall subventioneras. Begränsningen av läkemedelssubventionen är ett beslut i syfte att begränsa
läkemedelskostnaderna. Regeringen har möjligheter
att bevilja patienter tillgång till rabatt för dessa läkemedel i vissa fall. Läkemedelsverkets (LV) roll är att
bidra med underlag till beslut åt regeringen mot
bakgrund av intentionerna i beslutet. När regeringen fattat beslut i ett antal ärenden kommer LV att redovisa olika typfall som vägledning för patienter och
förskrivare.
LV har tidigare efter sedvanlig utvärdering godkänt de aktuella läkemedlen för försäljning då de
Info från Läkemedelsverket 4:2001
uppfyller de krav som ställs på kvalitet, säkerhet och
effekt. Riksförsäkringsverket har sedan överenskommit med respektive läkemedelsföretag om pris och
rabattering. Sedan många år tillbaka gäller motsvarande restriktion och dispensförhållande för en del
andra läkemedelsgrupper såsom exempelvis hostmediciner, vitaminer och medel mot håravfall.
Ansökningar om dispens skall göras av den enskildes läkare alternativt av den enskilde patienten med
stöd av ett läkarintyg. Ansökningar skall skickas till
Socialdepartementet, 103 33 Stockholm.
3
4
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Behandling av kronisk hepatit B infektion
hos vuxna och barn
– Rekommendationer
Hepatit B virus infektion hos vuxna
Förekomst
Hepatit B virus (HBV) infektioner utgör ett
stort globalt hälsoproblem. Cirka 1/3 av jordens befolkning har varit eller är infekterade
och cirka 400 miljoner är kroniska bärare. I
Sverige anmäls årligen cirka 1 000 patienter
med kronisk HBV-infektion samt drygt 200
med akut hepatit B. Under perioden 1990-1999
rapporterades till Smittskyddsinstitutet (SMI)
sammanlagt 13 778 fall av kronisk hepatit B infektion. Mörkertalet är emellertid stort och det
verkliga antalet kroniskt infekterade personer i
Sverige är således inte känt. Enligt en försiktig
uppskattning kan upp till 20% av individer
med kronisk HBV-infektion i Sverige komma
att utveckla allvarlig leversjukdom under sin
livstid. I andra delar av världen, såsom Sydostasien, är denna siffra betydligt högre.
Majoriteten av individer med kronisk HBVinfektion i Sverige är av utländsk härkomst,
och sannolikt smittade tidigt i livet. Vid akut
HBV-infektion är den dominerande smittvägen
i Sverige via sexuella kontakter eller intravenöst missbruk.
Naturalförlopp
Akut HBV-infektion läker vanligtvis ut hos immunkompetenta vuxna personer och endast
några få (<5%) utvecklar kronisk hepatit. Hos
barn och sannolikt även äldre vuxna personer
ses ett annorlunda förlopp. Kronisk infektion
utvecklas hos omkring 90% av de barn som
smittas perinatalt och enligt en rapport även
hos en stor andel av dem som smittats när de
är över 75 år. Kronisk HBV-infektion karakteriseras av att förloppet genomgår olika stadier.
Detta är särskilt tydligt vid perinatalt förvärvad
infektion.
Stadier: Det första stadiet, toleransstadiet,
kännetecknas av hög virusreplikation och obetydlig leverinflammation. Detta stadium kan
pågå från något år till flera decennier och övergår i merparten av fallen till en immunaktiv fas
Info från Läkemedelsverket 4:2001
med en ökad inflammatorisk reaktion i levern.
Denna fas följs i gynnsamma fall av ett lågaktivt stadium med låg virusreplikation och ringa
leverinflammation (se Faktaruta 1).
Mutationer: Mutationer i HBV-genomet detekteras i regel ej under toleransstadiet, utan
framför allt under den immunaktiva fasen då
upp till 1% av nukleotiderna kan vara förändrade. I vad mån mutationer påverkar det kliniska förloppet och terapisvaret är ännu oklart.
Detta gäller även så kallade precore-mutanter
som har ett stoppkodon i den gen som kodar
för HBeAg. Denna mutation medför att HBeAg
inte uttrycks trots att hepatit B-virus bildas, vilket har klinisk betydelse eftersom tolkningen
av HBeAg/anti-HBe försvåras. En del patienter
med precore-mutant kan ha höga virusnivåer
och vara smittsamma även om HBeAg inte påvisas i blodet. Merparten av patienterna med
precore-mutant har dock låga HBV-DNA-nivåer och mild leverinflammation.
Prognos: Störst risk för att utveckla allvarlig
leversjukdom i form av levercirrhos och hepatocellulär cancer (HCC) föreligger hos de personer som inte når en varaktig immunologisk
kontroll utan uppvisar kontinuerlig eller intermittent immunaktivering. Behandling av kronisk HBV-infektion syftar till att minska risken
för leverskada hos dessa patienter. Cirka 2% av
patienterna med kraftig leverinflammation utvecklar årligen cirrhos. Femårsöverlevnaden
vid kompenserad cirrhos är cirka 80%, medan
den vid dekompenserad cirrhos bara är 35%.
Smittsamhet: Smittsamheten hos kroniskt
HBV-infekterade patienter korrelerar till virusnivåerna i plasma. Påvisande av HBeAg innebär alltid hög virusmängd (i allmänhet >107
HBV-DNA kopior/ml plasma*) och således hög
smittsamhet. Även anti-HBe-positiva patienter
kan vara smittsamma, speciellt om de bär på
virus med precore-mutation och har höga virusnivåer i plasma.
5
Rekommendadioner
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Faktaruta 1. Karaktäristik och stadieindelning av kronisk hepatit B infektion
Faktorer
Immunologiskt stadium
Immuntolerans
Immunaktivering
Immunologisk
övervakning
Låg <105
Viremigrad
(HBV-DNA
kopior/ml plasma) *
Hög (>107)
Sjunkande
(från >107 till 105)
Leverinflammation
Minimal eller
ingen
Mild till svår
Minimal eller ingen
S-ALAT
Normal eller
lätt förhöjd
Kontinuerligt eller
intermittent förhöjd
Normal eller lätt förhöjd
HBeAg
Positiv
Positiv eller negativ
Negativ
Prognos
Osäker
(gynnsam för
de flesta)
Initialt god, men vid
utdragen inflammationsfas risk för cirrhos och HCC
I regel god, eventuellt
ökad risk för HCC efter
tidigare långdragen inflammation
Smittorisk
Hög
Hög, sjunkande
Låg
*Nivåerna kan vara metodberoende. Här refereras till kvantitativ PCR (Amplicor, (Roche))
Utredning för att fastställa och
bedöma prognosen vid kronisk
HBV-infektion
Personer med misstänkt kronisk hepatit B, det
vill säga HBsAg-positiva patienter utan tecken
på akut infektion utreds enligt följande (Faktaruta 2).
Faktaruta 2. Primär utredning för att fastställa diagnos och stadium av HBV-infektionen
Vid första besök:
Anamnes och klinisk undersökning
Blodstatus:
B-Hb, B-leukocyter, B-trombocyter samt S-albumin, S-IgG
Leverstatus:
S-ASAT, S-ALAT, S-ALP, S-bilirubin, PK (INR)
HBV virologi:
HBsAg, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc
Övrig virologi:
Serologi för hepatit A, C, D och HIV
Efter tre månader:
S-ASAT, S-ALAT, PK (INR)
Övrig provtagning med ledning av fynd vid första besöket
Efter sex månader:
S-ASAT, S-ALAT, PK (INR), B-trombocyter
HBsAg, HBeAg, anti-HBe
HBV-DNA-kvantifiering kan övervägas
Infektionen betraktas som kronisk om patienten är fortsatt HBsAg-positiv efter sex månaders
uppföljning. Fortsatt uppföljning sker enligt nedan (se Faktaruta 3).
6
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Rekommendadioner
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Bedömning av utredningsresultat,
handläggning och uppföljning
A. Patient med normalt leverstatus
HBeAg-positiv: Patienter som är HBeAg-positiva och har normalt leverstatus är sannolikt i
immunologisk toleransfas och rekommenderas
ej antiviral behandling. Uppföljning en till två
gånger per år rekommenderas för att upptäcka
en övergång till immunaktiveringsfas (se
Faktaruta 3).
HBeAg-negativ: Patienter som är HBeAg-negativa och har upprepade normala leverstatus
är sannolikt i immunövervakningsfas och har
god prognos, varför antiviral behandling ej rekommenderas. Fortsatt årlig uppföljning bör
dock ske. En liten del av dessa patienter kan
ha intermittent inflammation och andra kan ha
en kompenserad inaktiv cirrhos. Vid misstanke
om cirrhos, det vill säga förekomst av lågt PK
(högt INR), låga B-trombocyter och/eller lågt
S-albumin bör leverbiopsi utföras. Uppföljningen kan avbrytas efter ett par år om den kliniska bilden och laboratorieprover är utan anmärkning samt kliniska och/eller laboratoriemässiga tecken på cirrhos saknas.
Faktaruta 3. Uppföljning och provtagning vid kronisk HBV-infektion
Immunologiskt stadium
Immuntolerans
Immunaktivering
Uppföljning
en till två gånger
per år
två till tre gånger
per år*
Provtagning
S-ASAT/S-ALAT,
PK (INR), B-trombocyter, HBeAg/
anti-HBe
S-ASAT/S-ALAT,
S-albumin, PK (INR),
B-trombocyter,
HBeAg/antiHBe,
eventuellt HBV-DNA
Immunologisk
övervakning
en gång per år**
S-ASAT/S-ALAT,
PK (INR), B-trombocyter,
HBeAg/anti-HBe HBsAg,
(eventuellt anti-HBs)
* Patienter med cirrhos följs dessutom två gånger per år med ultraljud samt alfa-fetoprotein för påvisande av eventuell HCC och vart tredje år med avseende på utveckling av esofagusvaricer.
** Individer med lågaktiv infektion utan tecken på leverskada (dokumenterat med stabilt låg HBVDNA-nivå och upprepade normala leverstatus), sk ”friska HBV-bärare”, kan efter några år avskrivas från fortsatt uppföljning.
B. Patient med patologiskt leverstatus
Patienter med förhöjda levervärden eller kliniska tecken på leversjukdom är i regel i immunaktiveringsfas. Utvidgad utredning med leverbiopsi och HBV-DNA-kvantifiering (om detta inte redan gjorts) för bedömning av behandlingsindikation och prognos rekommenderas.
Prognostiskt ogynnsamma faktorer sammanfattas i Faktaruta 4.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Vid påvisad levercirrhos bör patienterna
övervakas med alfa-fetoprotein samt ultraljudsundersökning av levern halvårsvis för tidig diagnos av eventuell primär levercancer (alfa-fetoprotein har lägre sensitivitet). Påvisad cirrhos
motiverar också endoskopi med frågeställning
behandlingskrävande esofagusvaricer. Om sådana inte påvisas bör endoskopin upprepas
vart tredje år.
7
Rekommendadioner
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Faktaruta 4. Faktorer som innebär ökad risk för utveckling av progressiv leversjukdom
•
•
•
•
•
•
Utdragen immunaktiveringsfas (>2 år) eller upprepade reaktiveringar
Hög HBV-DNA-nivå *
Samtidig annan infektion framför allt hepatit D, HIV
Immunsuppression
Hög alkoholkonsumtion
Manligt kön
* Risken för progressiv leverskada är hos HBeAg-negativa patienter liten om HBV-DNA <104 kopior/ml och relativt stor om HBV-DNA >106 kopior/ml. För HBeAg-positiva har virusnivån ingen dokumenterad betydelse för skaderisken.
Antiviral behandling av kronisk hepatit B
Övergripande mål
• Förhindra fortsatt progress av leverskadan
• Förhindra senkomplikationer (cirrhos och
HCC)
• Minska smittsamheten
Direkta behandlingsmål
• Minskad inflammation och fibros i levern
• Normalisering av S-ALAT-nivåer
• Serokonversion från HBeAg till anti-HBe
• Eliminering av HBV-DNA eller reduktion
av HBV-DNA-nivån
Behandlingsförutsättningar
• Kronisk HBV-infektion utredd enligt faktaruta 2, och med HBV-DNA-kvantifiering
och leverhistologi
• Bedömning av andra bidragande orsaker
till leverskadan (exempelvis HCV, HDV, alkohol)
• Uteslutande av kontraindikationer för behandling (enligt Faktaruta 8)
Behandlingsindikation
Behandling rekommenderas på medicinska
grunder till patienter i immunaktivt stadium
det vill säga med:
1. Förhöjda S-ALAT-nivåer vid upprepade tillfällen
2. Aktiv virusreplikation (HBeAg och/eller
positiv HBV-DNA (i regel >105 kopior/ml)
3. Tecken på påtaglig leverskada bedömd
med histologi (se Faktaruta 5)
Vid bedömning av behandlingsindikation för
kronisk hepatit B skall förutom leverskadans
svårighetsgrad och förväntat naturalförlopp,
sannolikheten för terapisvar och risken för biverkningar och resistensutveckling vägas in.
(Se faktaruta 5, 6).
Dokumentation för antiviral behandling vid
akut hepatit B oavsett svårighetsgrad saknas.
Patienter med fulminant hepatit skall handläggas i samråd med transplantationsenhet.
Faktaruta 5. Patientgrupper för vilka antiviral terapi bör övervägas
• Patienter med avancerad fibros, stadium ≥3 (i en histologisk 4-gradig skala) och pågående inflammation samt aktiv virusreplikation bör behandlas
• Patienter med måttlig/kraftig inflammation, oberoende av fibrosstadium, bör i regel behandlas
om förloppet är utdraget
• Patienter med mindre avancerad sjukdom men med positiva prediktiva faktorer för terapisvar
(se Faktaruta 7)
8
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Rekommendadioner
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Faktaruta 6. Patientgrupper för vilka antiviral terapi inte rekommenderas
•
•
•
•
•
Patienter
Patienter
Patienter
Patienter
Patienter
med kontraindikation för behandling med aktuella antivirala läkemedel
i immuntoleransfas, på grund av att sannolikheten för behandlingssvar är låg
i immunövervakningsfas eftersom prognosen utan behandling är god
med ringa fibros och inflammationsgrad vid histologisk bedömning
med påtaglig risk för bristande behandlingsföljsamhet
Läkemedel
Alfa-interferon
Det finns idag två läkemedel med olika verkningsmekanismer som är godkända för behandling av kronisk hepatit B, alfa-interferon
(IFN) och lamivudin.
IFN ges subkutant och är immunmodulerande med antiviral, antiproliferativ och antifibrotisk effekt. Varaktigt terapisvar (inkluderande
serokonvertering till anti-HBe) uppnås hos cirka 30-40% av HBeAg-positiva patienter. Däremot är effekten av IFN-behandling vid
HBeAg-negativ hepatit mer svårbedömd. Här
ses ofta ett sämre bestående terapisvar på
grund av fler återfall efter avslutande av behandling.
Lamivudin ges peroralt och är en nukleosidanalog (cytidin) med direkt antiviral effekt
mot HBV genom hämning av DNA-polymeras
och därmed blockering av virusförökningen.
Terapieffekter som låg virusnivå, histologisk
förbättring och HBeAg-seokonversion ses under pågående lamivudinterapi, men varaktigheten av terapisvaret efter behandlingens avslutande är ofullständigt belyst.
Rekommenderad dos av IFN är 5 miljoner IE
dagligen subkutant eller (5-)10 milj IE tre
gånger per vecka under en behandlingsperiod
omfattande (fyra till) sex månader. Vid utebliven antiviral effekt, dokumenterad som oförändrade HBV-DNA-nivåer efter fyra månader,
kan avbrytande av terapin eventuellt övervägas.
Kort sjukdomsduration och även kvinnligt kön
är associerade med bättre behandlingssvar
men har mindre prediktivt värde än ovan angivna faktorer. Samtidig annan infektion (HIV,
HDV) eller immunsuppression är ofördelaktiga
faktorer. Eftersom biverkningarna är påtagliga
och ofta besvärande bör i första hand patienter med hög sannolikhet för behandlingssvar
behandlas med alfa-interferon. Kontraindikationer för IFN anges i Faktaruta 8 och interferonbiverkningar i Faktaruta 9.
Faktaruta 7. Faktorer som indikerar ett fördelaktigt svar på alfa-interferonbehandling
• HBeAg-positiv infektion med HBV-DNA-nivå <1-5 x 108 kopior/ml*
• Hög S-ALAT-nivå (>2-5 ggr över normalvärdet)
• Aktiv inflammation i levervävnaden
* motsvarar <100 pg med Abbots hybridiserings-test
Info från Läkemedelsverket 4:2001
9
Rekommendadioner
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Faktaruta 8. Kontraindikationer för alfa-interferon
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Dekompenserad leversjukdom eller avancerad cirrhos
Autoimmuna sjukdomar, främst autoimmun hepatit
Immunsupprimerade patienter som genomgått organtransplantation
Pågående eller nyligen avslutat missbruk
Neutropeni (B-leukocyter <1,5 x 109/L, granulocyter <0,75 x 109/L)
Trombocytopeni <50 x 109/L (relativ kontraindikation)
Svår neuropsykiatrisk sjukdom (depression)
Epilepsi
Hjärtsjukdom
Faktaruta 9. Biverkningar av alfa-interferon
Allmänna
Feber, trötthet, huvudvärk, myalgi, atralgi, illamående, diarré, håravfall, dermatit, viktnedgång,
överkänslighetsreaktioner
Neuro-psykiatriska
Yrsel, tinnitus, dimsyn, kramper
Depression, oro, irritabilitet, koncentrationsstörningar, konfusion, insomnia
Hematologiska
Leuko/granulocytopeni, trombocytopeni, måttlig anemi
Autoimmuna/immunologiska
Hypothyreos, hyperthyreos, diabetes mellitus, autoimmun trombocytopeni, SLE-liknande sjukdomar
Övriga
Exacerbation av leversjukdom, hjärtarytmi, pneumonit, njurinsufficiens
Behandlingskontroll
Kontroll av leverenzymer (S-ALAT) skall ske
regelbundet under pågående samt efter avslutad behandling (se Faktaruta 10). Stegrade enzymer (sk flare reaktion) under behandlingen
eller inom sex månader efter avslutad behandling tyder ofta på fördelaktigt behandlingssvar.
10
Flare reaktion anses indikera aktivering av individens immunsvar. Behandlingsresultatet bör
följas med leverstatus; HBeAg/anti-HBe och
HBV-DNA före och under behandlingen samt
vid uppföljningen efter avslutad behandling
(Faktaruta 10).
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Rekommendadioner
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Faktaruta 10. Behandlingskontroller vid alfa-interferonbehandling
Provtagning före behandling
Blodstatus:
B-Hb, B-leukocyter (poly/mono eller motsvarande), B-trombocyter
Leverstatus:
S-bilirubin, S-ALP, S-ASAT, S-ALAT, S-albumin, PK (INR)
Virologi:
HBsAg, HBeAg, anti-HBe och HBV-DNA-kvantifiering
Övrigt:
S-IgG, S-TSH, S-fritt tyroxin, S-ANF*, S-SMA**
Provtagning under behandling
Klinisk undersökning (inklusive vikt)
Blodstatus:
B-Hb, B-leukocyter (poly/mono), B-trombocyter
Leverstatus:
Virologi:
Övrigt:
S-bilirubin, S-ASAT/S-ALAT
HBeAg, anti-HBe, HBV-DNA-kvantifiering
S-TSH, S-fritt tyroxin
Var tredje månad
Var fjärde vecka
(initialt även vecka två)
Var fjärde vecka
Var tredje månad
Var tredje månad
Provtagning 1, 3, och 6 till 12 månader efter avslutad behandling
Blodstatus:
B-Hb, B-leukocyter (poly/mono), B-trombocyter
Leverstatus:
S-bilirubin, S-ASAT/S-ALAT
Virologi:
HBsAg, HBeAg, anti-HBe, HBV-DNA-kvantifiering
* S-ANF = antinukleärfaktor
** S-SMA = smooth muscle antibodies
Förbehandling med kortikosteroider
Förbehandling med steroider, (så kallad steroid-priming), och efterföljande IFN-behandling tycks kunna öka chansen till HBeAg-serokonversion hos en del patienter. Steroid-priming har dock inte entydigt visats ha effekt
och kan vara riskfylld hos patienter med avancerad sjukdom hos vilka den kan provocera leversvikt. Denna behandlingsmodell bör därför
utvärderas i ytterligare kliniska studier innan
detaljerade riktlinjer kan ges.
Lamivudin
Rekommenderad dos av lamivudin är 100 mg
peroralt en gång dagligen. Virusmängden reduceras i allmänhet kraftigt inom åtta veckor
efter insatt behandling. Det råder dock oklarhet om hos hur stor andel av patienterna virusmängden sjunker ända ner till icke-detekterbar nivå (<100 kopior/ml).
Lamivudinbehandling rekommenderas under minst ett år eller tills serokonversion från
HBeAg till anti-HBe uppnåtts i två på varandra
följande plasmaprover (med ≥3 månaders mellanrum). Enhetliga riktlinjer för behandling av
patienter som ej uppnår serokonversion inom
ett till två år finns ännu inte. Hos HBeAg-negativa patienter med precore-mutant är den
optimala behandlingstiden inte heller väl definierad. Vid uteblivet terapisvar med förnyad
Info från Läkemedelsverket 4:2001
stegring av leverenzymer och HBV-DNA-nivåer under pågående behandling bör utsättning
av lamivudin övervägas. Hos patienter med
avancerad cirrhos och/eller dekompenserad
leversjukdom skall behandling inte avbrytas på
grund av risk för svår leversvikt i samband
med stigande virusnivåer. Här saknas för närvarande behandlingsalternativ och fortsatt behandling med lamivudin måste därför övervägas hos denna patientgrupp.
Resistensutveckling
En stor nackdel med lamivudinbehandling är
resistensutveckling med mutationer i YMDDmotivet i DNA-polymerasgenen. Patienter som
utvecklar YMDD-mutanter får ofta något förhöjda S-ALAT- och HBV-DNA-nivåer, som
dock vanligen ligger lägre än innan terapistart.
Patienterna kan ha nytta av fortsatt behandling
då HBeAg-serokonversion till anti-HBe kan
uppnås även hos denna grupp. Om detta är
förenat med en histologisk förbättring på sikt
är ofullständigt dokumenterat. Vissa patienter
kan försämras i sin leverfunktion på grund av
flare-reaktion i samband med uppkomsten av
resistens, ett fenomen som tycks vara vanligare hos immunsupprimerade. Enhetliga riktlinjer för behandling av patienter med YMDDmutant saknas.
11
Rekommendadioner
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Faktorer som indikerar ett fördelaktigt svar på
lamivudinbehandling är desamma som för alfa-interferon det vill säga låg HBV-DNA-nivå,
höga S-ALAT-värden och aktiv leverinflammation (se Faktaruta 7).
Kontraindikationer
Inga kända kontraindikationer finns, förutom
överkänslighet mot lamivudin. Dosen reduceras vid kreatininclearence <50 ml/minut. Vid
samtidig HIV-infektion bör risken för resistensutveckling av HIV mot lamivudin beaktas och
lamivudin bör då ges i dosen 150 mg x 2 dagligen som del i en kombinationsterapi mot
HIV. Möjligheten för läkemedelsinteraktioner
bör beaktas och samtidig behandling med zalcitabin och lamivudin rekommenderas ej.
Behandlingskontroll
Kontroll av leverenzymer bör ske regelbundet
under behandlingen, minst var tredje månad.
HBeAg, anti-HBe (om patienten primärt är
HBeAg-positiv) samt HBV-DNA kontrolleras
var sjätte månad. Rutinmässig bestämning av
eventuell resistensutveckling anses idag inte
motiverad. Vid bristfällig effekt, dokumenterad
som stigande HBV-DNA- och S-ALAT-nivåer
under pågående behandling, bör dock analys
avseende YMDD-resistens och utsättning av lamivudin övervägas. Undantag är dekompenserade patienter som i regel kräver fortsatt terapi
då det idag råder brist på behandlingsalternativ.
Avslutande av terapi
Efter utsättande av lamivudin kan försämrad
leverfunktion med stegring av S-ALAT och bilirubin förekomma (sk flare reaktion). I sällsynta fall kan allvarliga reaktioner uppkomma,
och patienterna bör därför följas upp under
minst fyra månader efter utsatt behandling.
Flare reaktioner drabbar särskilt immunsupprimerade patienter, varför man hos dessa patienter måste överväga fortsatt terapi.
Överväganden vid val av läkemedel
IFN-behandling begränsas av preparatets biverkningar, och att det inte kan ges till patienter med avancerad cirrhos och/eller redan utvecklad leversvikt. Effekten är dock god hos
vissa patientgrupper (Faktaruta 5 och 7) och
ett positivt terapisvar blir som regel bestående.
Behandlingsperioden är tydligt definierad.
12
Lamivudin har jämfört med IFN få biverkningar och kan användas även till svårt leversjuka patienter. Den optimala behandlingstiden är inte definierad och osäkerhet råder om
hur länge uppnådd behandlingseffekt kvarstår
efter utsättandet av terapin. En stor nackdel
med lamivudinbehandling är resistensutveckling med YMDD-mutationer. Resistensutvecklingen blir virologiskt och kliniskt mätbar först
efter sex månaders terapi och ökar sedan i frekvens med behandlingstidens längd.
Bland patienter med stor sannolikhet att svara på IFN-behandling bör denna föredras framför behandling med lamivudin då behandlingsperioden är avgränsad och terapisvaret oftast kvarstår efter avslutad terapi.
Rekommendation
Ingen behandling
• Immuntoleranta patienter som är HBeAgpositiva och har normala leverenzymer
• Patienter med kronisk hepatit B och obetydlig histologisk leversjukdom, oberoende
av HBeAg/anti-HBe-status.
Alfa-interferonbehandling
• HBeAg-positiva patienter med påtaglig leverskada men utan tecken på dekompensation särskilt om prediktiva faktorer indikerar stor sannolikhet för behandlingssvar
(Faktaruta 7).
Lamivudinbehandling
Nedan angivna kriterier är medvetet restriktivt
hållna i avvaktan på resultat från pågående
kontrollerade studier. Mot bakgrund av erfarenheter från HIV-behandling bör monoterapi
av HBV-infektion endast ske i begränsad omfattning för att minska risken för resistensutveckling.
• HBeAg-positiva patienter med påtaglig leverskada och där IFN ej bedöms lämpligt.
• HBeAg-negativa patienter med förhöjt SALAT, avancerad fibros och påvisbart HBVDNA, i regel >105 kopior/ml.
• Dekompenserade patienter med påvisbart
HBV-DNA. Patient som är transplantationskandidat skall på ett tidigt stadium handläggas i samråd med transplantationsklinik.
Behandlingens start måste samordnas så att
risken för uppkomst av resistenta mutanter
minimeras innan transplantationen genomförs (se nedan).
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Rekommendadioner
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Lamivudin- alternativt alfa-interferonbehandling
• HBeAg-negativa patienter med kraftig inflammation och ringa fibros, men med
långdragen dokumenterad aktiv HBV-infektion, i regel med HBV-DNA >105 kopior/ml. Värdet av behandling av denna patientgrupp är dock ej tydligt visad och huruvida lamivudin eller IFN är att föredraga
är oklart. En individuell bedömning rörande för- och nackdelar med behandling får
göras i samråd med patienten.
Kombinationsbehandling och andra
framtida behandlingsstrategier
Pegylerade interferoner, som medger dosering
en gång per vecka, förväntas ersätta dagens
IFN-beredningar, då behandlingsstudier för
kronisk hepatit C visat ökad effektivitet. Motsvarande resultat kan förväntas även vid behandling av kronisk HBV-infektion. Ett flertal
nukleosidanaloger med effekt på vildtypvirus
samt lamivudinresistenta mutanter är under utveckling och utprövning i kliniska studier.
Kombinationen av flera nukleosidanaloger har
i pilotstudier visat additiv till synergistisk effekt. I framtiden förväntas antiviral kombinationsbehandling förbättra behandlingsresultaten ytterligare. Preliminära resultat från studier
av kombinationsbehandling med IFN och lamivudin under 12 månader tycks visa på en
ökad frekvens av HBeAg-serokonversion jämfört med monoterapi med IFN. Även andra immunmodulerande terapier (terapeutisk vaccination, cytokiner) är under utvärdering.
Hepatit B virus infektioner hos barn/ungdomar
Förekomst
Hepatit B hos barn/ungdomar i Sverige förekommer framför allt hos individer som är födda i eller har en förälder från hög- eller mellanendemiska HBV-områden såsom Sydostasien, subsahariska Afrika, Östeuropa, Mellanöstern och Balkan. Totalt finns idag (år 2000)
cirka 1 000 barn rapporterade till smittskyddsmyndigheterna i Sverige.
Naturalförlopp
Barn smittas i allmänhet av modern i samband
med förlossning (vertikal smitta) eller under
småbarnsåren (horisontell smitta). Vid mor-tillbarnsmitta är risken 90% för att utveckla en
kronisk hepatit B. Risken för kronisk infektion
avtar därefter och är från tidig skolålder samma som hos vuxna, det vill säga endast några
procent. Barn i Sydeuropa (till stor del horisontellt smittade) serokonverterar spontant
med avseende på HBeAg (det vill säga övergång i övervakningsfas) i drygt 80% av fallen
före vuxen ålder. Den spontana HBeAg-serokonversionen är betydligt lägre hos barn i Kina
(vertikal smitta). Det är ovanligt med symtomgivande sjukdom under barnaåren, men cirrhos och hepatocellulär cancer kan förekomma i enstaka fall.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Utredning och uppföljningskontroller av barn med kronisk HBV-infektion
Avsikten med uppföljningskontrollerna är att
kontinuerligt värdera och informera om smittsamhet, samt att identifiera leverpåverkan och
eventuellt behandlingsbehov.
Vid nyupptäckt infektion:
Blodstatus:
B-Hb, B-leukocyter, B-trombocyter samt S-albumin
Leverstatus:
S-ASAT, S-ALAT, S-bilirubin,
PK (INR)
HBV virologi:
HBsAg, HBeAg, anti-HBe
samt eventuellt kvantitativt
HBV-DNA
Övrig virologi: Serologi för hepatit A, C, D
eventuellt HIV
Analyser vid fortsatta uppföljningskontroller:
Barn i toleransfas
Följs en gång per år med provtagning enligt
Faktaruta 3. Kontrollerna under toleransfasen
syftar till att identifiera övergång till immunaktiveringsfas.
Barn i immunaktiveringsfas
Kontroller varje halvår med HBeAg, anti-HBe,
S-ASAT, S-ALAT, S-bilirubin, PK (INR). Kvantitativ HBV-DNA-analys efter ett år kan övervägas för att värdera graden/reduktion av virus-
13
Rekommendadioner
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
replikation. Kontroller under immunaktiveringsfas syftar till att identifiera barn/ungdomar
med behandlingsbehov respektive spontan
övergång till övervakningsfas.
Barn i immunövervakningsfas
Provtagningskontroll med HBeAg, anti-HBe, SASAT, S-ALAT, PK (INR) och kvantitativ HBVDNA-analys som upprepas efter ett år. Uppföljningen av barn/ungdomar i immunövervakningsfas syftar till att identifiera eventuell reaktivering eller att kunna smittfriförklara de som
blir HBsAg-negativa. Vid oförändrad bild med
upprepat normala leverenzymer bedöms patienten vara i stabil immunövervakningsfas eller
sk ”frisk bärare”. Patienten kontrolleras därefter vartannat år under uppväxten med HBsAg,
HBeAg, anti-HBe, S-ASAT, S-ALAT, S-bilirubin
och PK (INR).
Alla ungdomar skall erhålla upprepad information om smittsamhet och smittvägar samt informeras om att särskilda åtgärder kan bli aktuella i framtiden, såsom vaccinering av fast
sexualpartner och framtida barn.
Utredning inför ställningstagande till
behandling
Vid utdragen immunaktiveringsfas (>1-2 år) eller upprepade reaktiveringar hos barn bör behandling övervägas. Den krävande behandlingen med interferon kan emellertid inte alltid
genomföras på grund av livssituationen eller
att barnet inte samtycker till behandlingen.
Dessa aspekter bör därför värderas redan innan leverbiopsi genomförs. Behandling kan
övervägas om histologisk klassificering visar
mer än mild hepatit eller mild hepatit med
måttlig fibros. Prediktiva faktorer för ett fördelaktigt behandlingssvar är desamma som för
vuxna, det vill säga förhöjt S-ALAT, lågt HBVDNA eller hög grad av inflammation i leverhistologi.
Behandlingsregim
Rekommenderad behandling är 5 milj IE/m2
alfa-interferon subkutant tre gånger/vecka i
14
sex månader. Förbehandling med prednisolon
rekommenderas ej. Utredning inför behandlingen är densamma som hos vuxna. Behandlingen monitoreras också som hos vuxna (Faktaruta 10). Vikt och längdtillväxt bör följas.
Kriterier för bestående behandlingseffekt utgörs av ett virologiskt svar i form av HBeAg-serokonversion till anti-HBe och/eller kraftigt
minskad virusreplikation till nivå minst jämförbar med ”friska bärare” samt normalisering av
leverstatus som kvarstår ett år efter avslutad
behandling.
Lamivudinbehandling av barn är ännu på
försöksstadiet och bör ske inom ramen för kliniska studier.
Uppföljning efter behandling
Behandlingen bör följas upp med kontroller
vid en, tre, sex till 12 och 24 månader efter avslutad terapi. Kontrollerna bör inkludera leverstatus och HBeAg, anti-HBe och eventuellt
HBV-DNA. Om bestående behandlingssvar
uppnås följs barnen därefter som i stabil immunövervakningsfas så länge HBsAg är positivt. Övriga kontrolleras som barn i immunaktiveringsfas.
Risk/nytta med interferonbehandling
Serokonversion av HBeAg till anti-HBe samt
normalisering av leverstatus kan förväntas hos
cirka 30% av behandlade barn. Dessutom försvinner HBsAg oftare hos behandlade patienter under uppföljningsperioden jämfört med
obehandlade kontrollpatienter. Den högviremiska fasen förkortas med minskad risk för
smitta. Långtidsvinster avseende cirrhos och
hepatocellulär cancer kan ännu inte värderas
på grund av för korta uppföljningstider. Interferonbehandlingen tolereras i allmänhet väl
trots att den är krävande och behandlingsavbrott är sällsynta. Behandlingen leder hos en
tredjedel till övergående anorexi med viktnedgång varför behandling bör undvikas under
perioder med stark tillväxt.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Rekommendadioner
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Profylax och behandling av hepatit B
vid levertransplantation
Inledning
Det har tidigare rått stor tveksamhet beträffande det ändamålsenliga i att transplantera patienter med hepatit B. Tveksamheten baserades
främst på den höga risk (cirka 90%) för HBVrecidiv som föreligger vid levertransplantation
om ej samtidig antiviral behandling ges. Bland
de patienter som fick recidiv avled tidigare cirka hälften inom två år efter transplantationen.
En bidragande faktor till det snabba förloppet
vid reinfektion är att den immunosuppressiva
terapin som ges efter levertransplantationen leder till ökad HBV-replikation.
Under senare år har emellertid en dramatisk
förändring skett genom utvecklingen av specifik antiviral och immunologisk behandling.
Tillkomsten av nya läkemedel med antiviral effekt mot HBV har lett till att det idag finns möjlighet att ge såväl profylax som behandling av
rekurrent HBV-infektion vid levertransplantation.
Det är viktigt att understryka att prospektiva
kontrollerade kliniska prövningar av behandling av hepatit B i samband med transplantation saknas. Behandling med hepatit B-immunoglobulin (HBIG) har enbart utvärderats i retrospektiva studier.
Transplantationsindikation – hepatit B
• Akut fulminant hepatit B
• Dekompenserad hepatit B cirrhos
• Annan primärorsak som föranleder transplantation hos patient som samtidigt är infekterad med HBV.
Sedan 1990 har 37 patienter i Sverige genomgått levertransplantation på grund av levercirrhos orsakad av hepatit B och sju patienter på grund av akut fulminant B hepatit.
Under de senaste åren har antalet levertransplantationer som utförts på indikationen av hepatit B-cirrhos ökat.
Utredning inför levertransplantation
Inför ställningstagandet till eventuell levertransplantation är det viktigt att utreda och karaktärisera patientens HBV-infektion för att
kunna bedöma den individuella patientens
prognos och risk för hepatit B-recidiv. En utredning av patienter inför ställningstagande till
levertransplantation skall innefatta markörer
för hepatit B, C och D (HBsAg, anti-HBs,
Info från Läkemedelsverket 4:2001
HBeAg, anti-HBe, anti-HBc, anti-HCV, antiHDV) samt vid påvisande av HBsAg, kvantifiering av HBV-DNA i serum med PCR-teknik.
Risken för hepatit B-recidiv efter transplantation korrelerar till graden av HBV-replikation
hos mottagaren vid tiden för levertransplantation.
Förebyggande antiviral hepatit B
behandling
A• Patienter med aktivt replikerande HBV-infektion (HBV-DNA-positiva)
Pre-operativ behandling
Eventuell antiviral behandling av hepatit B
skall initieras i samråd med transplantationsklinik.
Lamivudin: Behandling i dosen 100 mg x 1
peroralt dagligen bör helst genomföras under
två till sex månader före levertransplantationen. Behandlingstidens längd motiveras dels
av att tillräcklig effekt skall ha uppnåtts (>2
månader) och dels av att lamivudinresistens inte ska ha hunnit utvecklas (<6 mån). Effekten
av behandlingen bör dokumenteras med kvantitativ HBV-DNA-bestämning varannan månad
under pågående behandling. Långtidseffekten
av lamivudinbehandlingen är för närvarande
okänd och den gynnsamma kliniska effekt
som kan ses vid inledning av terapin skall därför inte tas till intäkt för att patienten inte senare behöver genomgå en levertransplantation.
Otillfredsställande antiviral effekt kan vara
orsakad av att patienten inte tar läkemedlet,
otillräcklig effekt av behandlingen (non-responders) alternativt utveckling av antiviral resistens (YMDD-mutanter). Hos dessa patienter
skall individuellt utformad behandling övervägas. Interferon skall inte användas till patienter
med dekompenserad cirrhos på grund av risken att ytterligare förvärra patientens leversvikt.
Per-operativ behandling
HBIG: Hepatit-B-immunglobulin (HBIG) administreras per-operativt under anhepatisk fas i
en dos av 5 000-10 000 IE (Aunativ 250 IE/ml,
20-40 ml i.v.*)
*(Ej godkänd indikation eller administreringsväg)
15
Rekommendadioner
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Post-operativ behandling
HBIG: Aunativ i dosen 2 500 IE per dag ges
under första veckan efter transplantation som
infusion eller i.m. Intramuskulär administrering
kan påbörjas vid normalt PK (INR) och B-trombocyter >50 x 109/L.
Hittillsvarande svensk praxis har varit att
därefter ge HBIG 2 500-5 000 IE så att antiHBs-titern hålls på en nivå över 100 IU/ml.
Lamivudin: Behandlingen återinsättes efter
transplantationen i dosen 100 mg dagligen så
snart det är praktiskt möjligt att återuppta peroral behandling.
B• Patienter med icke-replikerande HBV-infektion (HBV-DNA-negativa)
Pre-operativ behandling
Ingen behandling.
Per-operativ behandling
HBIG: Hepatit-B-immunglobulin (HBIG) administreras peroperativt i anhepatisk fas i en dos
av 5 000-10 000 IE (Aunativ 250 IE/ml 20-40
ml i.v.*)
*(Ej godkänd indikation eller administreringsväg)
Post-operativ behandling
HBIG: Aunativ i dosen 2 500 IE per dag ges
under första veckan efter transplantation som
infusion eller i.m. Intramuskulär administrering
kan påbörjas vid normalt PK (INR) och B-trombocyter >50 x 109/L.
Hittillsvarande svensk praxis har varit att
därefter ge HBIG 2 500-5 000 IE så att antiHBs-titern hålls på en nivå över 100 IU/ml.
Lamivudin: Efter transplantation insättes lamivudin i dosen 100 mg x 1 så snart det är
praktiskt möjligt att påbörja peroral behandling. Placebokontrollerade studier av post-operativ behandling med lamivudin i samband
med levertransplantation där recipienten har
icke-replikerande HBV-infektion saknas. Öppna studier är för närvarande det enda underlaget. Baserat på teoretiska överväganden bör lamivudin kunna ges även till denna grupp.
Behandlingsduration
För såväl HBV-DNA-positiva som HBV-DNAnegativa patienter anses att förebyggande behandling med HBIG och lamivudin ej leder till
permanent eradikering av virus utan endast till
suppression av virusreplikationen. Klara riktlinjer för durationen av behandlingen saknas i
nuläget. Detta är föremål för kliniska studier
och resultaten inväntas. Vanligen prövas utsätt-
16
ning av ett av preparaten efter 12-18 månaders
behandling om HBV-DNA med PCR- teknik inte kan påvisas i upprepade prover.
Vid persisterande HBsAg-negativitet och
HBV-DNA-negativitet kan aktiv immunisering
med hepatit B vaccin inför ett eventuellt utsättande av hyperimmunglobulin och lamivudin
övervägas.
Det skall tilläggas att kortikosteroiddosen
bör hållas så låg som transplantatets tillstånd
tillåter i syfte att minimera stimuleringen av
HBV-replikation.
C• Patienter med akut fulminant hepatit B
Antiviral behandling av akut fulminant hepatit B saknar idag dokumenterad effekt. Denna
patientgrupp bör snarast remitteras för ställningstagande till transplantation. Per- och
post-operativ behandling för denna patientgrupp följer riktlinjerna för behandling av patienter med icke-replikerande HBV-infektioner.
Terapeutisk hepatit B behandling
Patienter med recidiv av hepatit B efter
levertransplantation
Genesen till recidiv måste kartläggas. Tänkbara
orsaker inkluderar bristande följsamhet till behandling, uppträdande av HBV-mutationer i
surface(S)-antigenets a-determinant och lamivudinresistens. HBIG-behandling utsättes vid
recidiv eftersom det saknar effekt i denna situation. Om utsättning av lamivudin skett och resistens inte föreligger, bör återinsättning av lamivudin i första hand övervägas. Vid uppkommen resistens har man funnit att dosökning av
lamivudin ändå kan ha viss effekt men tillägg
av andra antivirala medel bör övervägas, till
exempel adefovir (licenspreparat).
Recidiv av hepatit B efter levertransplantation kan leda till olika kliniska tillstånd där den
kolestatiska fibrotiserande hepatiten har dålig
prognos och ofta kräver retransplantation.
Möjligheten till framgångsrik antiviral behandling av dessa patienter är mycket liten.
Patienter med recidiv har en mycket hög
smittsamhet vilket motiverar barriärvård i enkelrum.
HBV i donerade organ
Organ från en donator som är HBsAg-positiv
användes ej. Om donatorn är HBsAg-negativ
men anti-HBc-positiv kan levern användas till
en recipient om behovet är akut. Lever-recipienten skall då behandlas som vid transplantation av icke-replikerande bärare av HBV.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Rekommendadioner
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Risken att en recipient får hepatit B från andra organ om donatorn är HBsAg-negativ men
anti-HBc-positiv är låg. Om donatorn är
HBsAg-negativ, anti-HBc-positiv och anti-HBspositiv är sannolikheten för smitta mycket låg
och för närvarande praktiseras ej någon antivi-
ral terapi till recipienten i denna situation. I fall
där donatorn är HBsAg-negativ och anti-HBcpositiv men anti-HBs-negativ bör antiviral behandling till recipienten övervägas, men klara
riktlinjer för denna situation saknas för närvarande.
Deltagarförteckning
Professor
Jan Andersson
Infektionskliniken
Huddinge Universitetssjukhus AB
141 86 Stockholm
Överläkare
Gunnar Eriksson
Infektionskliniken
Centrallasarettet
721 89 Västerås
Överläkare
Styrbjörn Friman
Enheten för transplantation och leverkirurgi
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 45 Göteborg
Överläkare
Marie KrantzHjalmarsson
Barnmedicin
SU/Östra
Drottning Silvias
Barn- och Ungdomssjukhus
416 85 Göteborg
Överläkare
Gudrun Lindh
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
Infektionskliniken
Huddinge Universitetssjukhus AB
141 86 Stockholm
Docent
Magnus Lindh
Statens legemiddelverk
Sven Oftedals vei 6
N-0950 Oslo
Viruslab
Guldhedsgatan 10 B
413 46 Göteborg
Överläkare
Susanne Lindgren
Kvinnokliniken
Huddinge Universitetssjukhus AB
141 86 Stockholm
Docent
Gunnar Norkrans
Infektionskliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset/
Östra
416 85 Göteborg
Docent
Jan Albert
Avd för klinisk virologi F 68,
Huddinge Universitetssjukhus AB
141 86 Stockholm
Professor
Björn Beermann
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Docent
Jean-Henrik Braconier
Infektionskliniken
Universitetssjukhuset
221 85 Lund
Info sekr
Seniorrådgiver
Överläkare
Dr
Christina Brandt
William Bredal
Ulrika Broomé
Ann-Sofie Duberg
Gastroenterologiskt centrum K 63
Huddinge Universitetssjukhus AB
141 86 Stockholm
Infektionskliniken
Regionsjukhuset
701 85 Örebro
Info från Läkemedelsverket 4:2001
17
Rekommendadioner
Professor
Rolf Olsson
Medicin Div B
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 45 Göteborg
Docent
Olle Reichard
Infektionskliniken
Karolinska sjukhuset
171 76 Stockholm
Konsulent
Heidi Reinnel
Statens legemiddelverk
Sven Oftedals vei 6
N-0950 Oslo
Dr
Per Sangfelt
Infektionskliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Docent
Lars Ståhle
Klin Farm lab
Huddinge Universitetssjukhus AB
141 86 Stockholm
Professor
Matti Sällberg
Avd för klinisk
Virologi F 46
Huddinge Universitetssjukhus AB
141 86 Stockholm
18
Docent
Juliette Säwe
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
Professor
Anders Sönnerborg
Avd för klinisk
Virologi F 68
Huddinge Universitetssjukhus AB
141 86 Stockholm
Docent
Ingrid Uhnoo
Professor
Ola Weiland
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 UPPSALA
Infektionskliniken
Huddinge Universitetssjukhus AB
141 86 Stockholm
Docent
Rune Wejstål
Infektionskliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset/
Östra
416 85 Göteborg
Docent
Johan Wiström
Infektionskliniken
Norrlands Universitetssjukhus
901 85 Umeå
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Behandling av kronisk hepatit B infektion
hos vuxna och barn
– Bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas manuskript. Budskapet i dessa delas
därför inte alltid av expertgruppen.
Hepatit B – stadier och diagnostik
M AGNUS LINDH
Inledning
Hepatit B är ett stort globalt hälsoproblem. Det
finns i världen över 350 miljoner kroniskt infekterade, av vilka en del har progressivt förlopp med utveckling av levercirros och primär
hepatocellulär cancer. Problemet är störst i regioner med hög prevalens såsom östra Asien
och subsahariska Afrika. Sverige tillhör länderna med lägsta prevalensen (<0,1%), men med
invandring de senaste decennierna har antalet
bärare ökat kraftigt (1-2). Akut hepatit B i
Sverige har ändå minskat i incidens, och ses
främst hos drogmissbrukare och deras partners
medan spridning från invandrare med kronisk
hepatit B tycks ovanlig (3-4).
Kontroll av patienter med kronisk hepatit B
syftar till att ge och följa upp smittskyddsinformation, och att identifiera patienter med tecken på eller risk för progressiv leverskada, och
särskilt dem som behöver behandling. För detta behövs diagnostiska metoder, helst non-invasiva, som graderar smittsamhet och som predikterar leverskadeutveckling och terapisvar.
Virologi
Hepatit B-virus är ett 40 nm stort höljeförsett
DNA-virus. Det kompakta genomet på 3 200
baspar innehåller fyra överlappande genregioner (läsramar) som kodar för HBsAg, core och
HBeAg, polymeras och för det s k X-proteinet.
Efter vidhäftning till en ännu ej identifierad receptor på hepatocyten inträder kapsiden och
leds till cellkärnan där DNA töms och cirkulariseras till ett episomalt DNA. Man har uppskattat att det i varje infekterad levercell finns
cirka 20 sådana cccDNA-molekyler, vilka utgör
mallar vid transkriptionen av de olika mRNA
som används vid proteinsyntes och revers
transkription. Dessutom kan DNA integreras i
det humana genomet, vilket kan ha betydelse
för carcinogenes, men normalt inte för virusreplikation. Möjligen kan integrerat subgenomiskt DNA koda för syntes av till exempel
Info från Läkemedelsverket 4:2001
HBsAg och i vissa fall förklara att HBsAg kan
påvisas i blodet hos patienter som saknar tecken på virusreplikation (HBV-DNA i blodet). I
regel torde dock HBsAg även i dessa fall kodas av cccDNA, och förklaringen till att det påvisas trots att HBV-DNA saknas är nog den att
HBsAg, på grund av effektivare transkription
och translation, bildas i mycket större mängd
(kanske 100 000 gånger mer) än polymeraset
(som står i 1:1-relation till antalet virioner).
På basen av genetisk variation har tidigare
sex genotyper, A-F, definierats, och nyligen har
ytterligare en genotyp (G) sannolikt identifierats. Genotyperna skiljer sig i mer än 8% av genomet, vilket är betydligt mindre än den 30%
variation som ses mellan genotyper i HCV. Det
är ännu oklart om eller vilken betydelse genotyperna har för förlopp och terapisvar (5-9).
Infektionsförloppet
HBV är normalt inte cytopatogent utan leverskadan orsakas av immunsvaret mot virus (10).
Ett effektivt immunsvar omfattar en kraftig och
bred reaktion med såväl B- som T-cellsaktivitet
mot flera virala antigen, och resulterar i akut
hepatit. Sannolikt är cytotoxisk T-cellsmedierad cytolys av infekterade celler viktig för ett
sådant förlopp. Ett ineffektivt immunsvar leder
till kronisk infektion och kan ha flera orsaker.
Tidig ålder är kanske viktigast; före ett års ålder blir 90% kroniska bärare, i vuxen ålder endast <5%. Immunmodulerande effekter av
HBeAg, ett virusprotein som utsöndras från infekterade hepatocyter, har troligen betydelse
för utveckling av kronisk infektion hos barn,
särskilt vid vertikal smitta (11). Möjligen kan
den mycket höga utsöndringen av HBsAg bidra till att dämpa immunsvaret, förutom att det
motverkar antikroppsmedierad blockering av
cell-till-cellspridning i leverlobuli. Genetiska
värdfaktorer har också betydelse för förloppet.
Till exempel har HLA-typ och TNFα-promotorpolymorfism visats påverka utläkning (12-13).
Karakteristiskt för kronisk infektion är det stadievisa förloppet (14) som är tydligast vid infektion förvärvad perinatalt (Figur 1).
19
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Figur 1. Schematisk beskrivning av förloppet genom stadium I-III vid kronisk hepatit B.
Ett gynnsamt förlopp illustreras av:
(a) Risk för progressiv leverskada föreligger vid utdragen immunaktivering med kontinuerlig inflammation (b) eller vid bristande övervakning med skovvis inflammation (c).
I det första stadiet ses mycket hög virusreplikation men ett svagt immunsvar och obetydlig
leverinflammation. Detta stadium kan vara flera decennier och avlöses av immunaktiv fas
med inflammation i levern och efterföljs i
gynnsamma fall av ett lågaktivt stadium med
ringa virusreplikation och leverinflammation.
Sannolikt krävs även i denna lågaktiva fas
(“healthy carrier state”) en fortsatt immunologisk övervakning för att förhindra reaktivering
av infektionen (15). Avgörande för ett gynnsamt förlopp av kronisk infektion är således
20
dels en aktivering av ett effektivt immunsvar,
som leder till sjunkande virusnivåer, sannolikt
via både cytolys och icke-cytolytisk dämpning
av replikationen (16-17), dels fortsatt kontroll
för att förhindra reaktiveringar. Ett progressivt
förlopp tycks bero på ett ineffektivt immunsvar
med utdragen cytolys utan reduktion av virusreplikationen, eller på bristande övervakning
med återkommande skov som följd (Figur 1).
Merparten av kroniskt infekterade med gynnsamt förlopp förblir HBsAg-positiva livet ut.
Årligen är det någon procent som blir HBsAg-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
negativa. Även hos sådana individer, som endast har antikroppar mot HBV (anti-HBs, antiHBc, anti-HBe) påvisbara i serum, kan dock
ofta HBV-DNA påvisas med känslig metodik,
som tecken på viss kvarvarande virusreplikation (18-21). I sådana fall är sannolikt HBsAgproduktionen så låg att den neutraliseras av
anti-HBs, som faktiskt bildas även tidigt i infektionsförloppet, men som då inte kan påvisas med standardserologisk metodik. Det är
oklart vilken betydelse den kvarvarande virusreplikationen har. Sannolikt är smittorisken
försumbar vad gäller horisontell smitta, men
virusförekomsten utgör en potentiell risk för
spridning via blodprodukter och organ (2226). Risken för fortsatt leverskadeutveckling är
troligen mycket liten eftersom den låga antigenpresentationen knappast provocerar en aggressiv inflammation. Den kliniska betydelsen
av HBsAg-negativ HBV-infektion behöver klargöras, liksom frågan om i vilken grad HBsAgnegativa individer kan löpa ökad risk för levercancer beroende på det tidigare förloppet
(27).
Diagnostik
Diagnostiken syftar till att identifiera akut eller
kronisk HBV-infektion, och att stadiebedöma
kronisk infektion. Serologiska metoder utgör
grunden, och omfattar två antigentester
(HBsAg och HBeAg, proteiner som utsöndras
från infekterade celler) och fyra antikroppstester (anti-HBs, anti-HBc, anti-HBe och anti-HBc
IgM). Anti-HBc kan bildas och kan påvisas redan i tidig tolerans. Anti-HBe och anti-HBs bildas när immunaktiva fasen börjar (Th-beroende), men kan på grund av hög insöndring av
HBsAg och HBeAg inte påvisas med standardmetoder förrän långt senare när immunsvaret
reducerat virusaktiviteten till mycket lägre nivåer (28). Anti-HBe blir således påvisbart när
viremin reducerats till under 105-106 kopior/ml, men kan även påvisas om HBeAg-syntesen upphört eller minskat på grund av vissa
mutationer (29-30). Anti-HBs blir påvisbart
först vid ännu lägre virusnivåer (<100-1 000
kopior/ml, troligen varierande, beroende på
anti-HBs-koncentrationen), vilket sker endast
hos en minoritet av HBV-bärarna och ofta sammanfaller med att de blir HBV-DNA-negativa
(beroende på testets känslighet).
Akut HBV-infektion identifieras genom förekomst av HBsAg och/eller anti-HBc IgM. Med
få undantag har alla med kronisk infektion både HBsAg och anti-HBc IgG i serum. För att
Info från Läkemedelsverket 4:2001
stadiebedöma används HBeAg/anti-HBe:
HBeAg-positiva bärare har en medianviremi på
cirka 300 miljoner (108,5) kopior/ml och är i
stadium I eller II (Figur 1). HBeAg-negativa bärare har en medianviremi på cirka 30 000 kopior/ml och är i stadium II eller III. Således
skiljer i medel fyra log-steg (10 000 gångers
skillnad) mellan HBeAg-positiv och -negativ
fas. Emellertid är variationen stor, bland
HBeAg-positiva från 1010 till 105 kopior/ml,
och bland HBeAg-negativa från 108 till 102 kopior/ml. Av detta skäl, och särskilt som i princip endast patienter i stadium II skall behandlas, behövs kompletterande tester för att bedöma inflammationsgrad, virusaktivitet och smittsamhet.
Det enklaste är aminotransferasbestämning.
HBeAg-positiva bärare med normala ALAT är i
högaktiv toleransfas, HBeAg-negativa bärare
med normala ALAT i regel i lågaktiv fas utan
progressiv sjukdom. HBeAg-negativa patienter
med inaktiv cirros kan dock ha normalt ALAT
och även vid progressivt skovvis förlopp kan
ALAT intermittent ligga normalt. Upprepade
normala ALAT och protrombinvärden (och avsaknad andra cirrostecken) talar för att en individ är frisk bärare med god prognos. Om endast enstaka värden finns eller om en del värden är patologiska kan HBV-DNA-mätning vara av värde för att identifiera patienter med risk
för fortsatt skadeutveckling (31-33).
HBeAg-positiva patienter med förhöjt ALAT
har någon grad av inflammation, och kan komma ifråga för behandling. Om leverskadan är
mild finns det dock skäl att avvakta, eftersom
många har ett gynnsamt spontanförlopp och
behandlingsresultaten är särskilt dåliga i sådana fall (34). Lätt förhöjt ALAT (<2 x ULN) talar
för mild inflammation och att man kan avvakta. Vid högre ALAT (två värden >2 x ULN med
sex till tolv månaders intervall) kan behandling
vara indicerad, men även då kan inflammationen vara lindrig och exspektans lämplig. I dessa fall är en leverbiopsi värdefull eftersom det
saknas blodprovsbaserade metoder för att säkert identifiera patienter med allvarlig inflammation. Likaså saknas tillräckligt bra metoder
för att identifiera HBeAg-positiva patienter som
svarar dåligt respektive väl på behandling. Det
är i och för sig dokumenterat att patienter med
relativt låga ALAT (<2 x ULN) eller mycket höga virusnivåer (>3-500 miljoner kopior/ml)
svarar sämre (35-36), men prediktiva värden
vid olika tröskelnivåer har inte klarlagts. Det är
möjligt att analyser som skattar immunsvarets
21
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
styrka eller analys av virus genetiska variabilitet (genotyper, mutationer) kunde vara av värde för att bättre prediktera terapisvar.
HBeAg-negativa patienter med förhöjt ALAT
kan ha lindrig eller allvarlig inflammation.
Risken för allvarlig inflammation är mindre om
ALAT är <2 x ULN, men å andra sidan löper
svår HBeAg-negativ hepatit ofta i skov med
periodvis normala eller endast lätt förhöjda
ALAT-nivåer.
Diagnostik under pågående behandling syftar till att dokumentera primärt terapisvar (eller
-svikt) och att upptäcka sekundär terapisvikt
och resistens. Aminotransferaser och histologi
bedömer indirekta, serologi (HBeAg, anti-HBe,
HBsAg, anti-HBs) och HBV-DNA direkta, tecken på respons. HBeAg/anti-HBe kan bara användas för responsbedömning av patienter
som primärt är HBeAg-positiva. Vid interferonbehandling markerar HBe-serokonversion i regel en minskning av viremin till nivåer under
105-106 kopior/ml, i likhet med spontan HBeserokonversion (37-38) (Lindh, opublicerade
data). Lamivudinbehandling stänger av replikationen (reversa transkriptionen) men inte
transkriptionen av mRNA. Förlust av HBeAg
torde därför snarare avspegla en minskad
cccDNA load och en clearance av HBV-infekterade celler, och ses inte hos alla patienter
som svarar med minskad viremi (39-41).
Resistens mot lamivudin påvisas genom analys
av specifik mutation i YMDD-motivet (42-43).
HBV-DNA kvantifiering
Som nämnts ovan kan mätning av HBV-DNAnivån vara av värde för klinisk stadieindelning
och prognosbedömning, för ställningstagande
till behandling och bedömning av behandlingsresultat. HBeAg-negativa patienter med
hög vireminivå >106-107 kopior/ml har i regel
allvarlig leverskada (och är i regel infekterade
med s k precoremutant), medan de med nivåer under 104 kopior/ml i regel har mild inflammation (32). Vid nivåer mellan dessa gränser tillför HBV-DNA-kvantifiering inte mycket,
frånsett att de med nivåer över 2 x 105 kopior/ml tycks ha ökad risk för progressiv sjukdom.
HBV-DNA-mätning kan vara vägledande inför interferonbehandling av HBeAg-positiva
patienter, eftersom de med nivåer över 100-300
pg/ml (35-36) eller >500 miljoner kopior/ml,
(Lindh et al, opublicerade data) har mindre
chans att svara. Det är emellertid osäkert om
prediktiva värdena för en sådan gränssättning
22
är tillräckliga för en strikt tillämpning. Patienter
med stark behandlingsindikation och HBVDNA-nivå över 500 miljoner kopior/ml bör
därför knappast uteslutas från interferonterapi.
HBV-DNA-bestämning ger en mer korrekt
bedömning av terapisvar än ALAT och HBeAg
(37-38, 44) men den högre kostnaden begränsar användningen. Fördelen i förhållande till
att endast följa ALAT och HBeAg kan också
skilja sig mellan interferon- och lamivudinbehandling. Det är dessutom oklart när sådana
HBV-DNA-mätningar skall göras och hur resultatet skall påverka fortsatta behandlingen. Vid
interferonbehandling kan det vara rimligt att
göra HBV-DNA-kvantifiering före och efter 1224 veckors terapi (i viss mån beroende på
veckodosen). En studie visade nyligen att nyttan av förlängd interferonbehandling var beroende av HBV-DNA-nivån efter 16 veckors behandling (45). En förlängd behandlingstid
skulle alltså kunna motiveras om terapisvaret
efter 12-24 veckor inte är obefintligt (<1 log reduktion) eller helt tillfredsställande (till <104
kopior/ml). Någon strikt rekommendation kan
dock inte ges på grund av att bakgrundsdata är
otillräckliga.
Även för lamivudinbehandling är bästa tidpunkterna för HBV-DNA-bestämningar osäker.
Terapisvar kan i regel påvisas efter cirka fyra
månader, men tyvärr har i publicerade studier
känslig metodik i regel inte använts och detaljer om virologisk respons saknas. En HBVDNA-nivå under 104-105 kopior/ml efter fyra
månader skulle kunna användas som mått på
tillfredsställande terapisvar. Mätning vid denna
tidpunkt skulle även vara lämplig för att senare kunna bedöma resistensutveckling. Fortsatta
kontroller kan vara motiverade varje halvår eller vid misstanke på reaktivering (resistens) på
grund av till exempel stigande ALAT.
HBV-DNA-kvantifiering är också viktig inför
levertransplantation. Risken för reinfektion av
den nya levern kan minimeras om virusnivån
vid transplantationstillfället är låg och specifikt
immunglobulin (HBIG, Aunativ) ges. En dokumenterat låg viremi vid transplantationen kombinerat med per- och postoperativ HBIG-behandling skulle kunna reducera risken så att
livslång HBIG-behandling inte är nödvändig,
men detta måste först visas i kontrollerade studier (46-47). Efter transplantation är HBVDNA-mätningar av värde för att upptäcka reaktiverad infektion.
Äldre metoder för HBV-DNA-kvantifiering
(direkthybridisering/dot blot), hybridisering i
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
lösning (DNA-RNA hybridisering) (48) har detektionsgränser kring 1-10 pg/ml. Teoretiskt
motsvarar det 300 000 till 3 miljoner kopior/ml,
men gränser ligger sannolikt högre än så.
Branched DNA (bDNA, Quantiplex) har något,
men inte markant, högre känslighet (cirka
700 000 kopior/ml) (33, 49-50). Dessa tester
passar därför endast för kvantifiering av
HBeAg-positiva och en mindre del av HBeAgnegativa prover, och är inte så lämpade för
monitorering av viremi under behandling.
Kvantitativ PCR har mycket bättre sensitivitet
(100-1 000 kopior/ml) men ett smalt detektionsomfång som inte täcker det vida spektrum
av nivåer som ses vid HBV-infektion (från 100
till 1010 kopior/ml). Amplicor HBV Monitor
(Roche) är det enda här tillgängliga kommersiella testet som bygger på kvantitativ PCR (32,
37-38, 51). Dess detektionsomfång sträcker sig
från 1 000 till 107 kopior/ml. En automatiserad
version, Cobas Amplicor HBV Monitor, har
nyss släppts (44). Det har högre sensitivitet
men ett smalare detektionsomfång (100 till 105
kopior/ml) (51). Analys av HBeAg-positiva
prover kräver därför spädning av provet före
analys. Så kallad real-time PCR (TaqMan (52),
lightcycler (43)) har mycket brett detektionsomfång. Denna metodik kommer troligen användas i framtida kommersiella tester, men
möjliggör också utveckling av bättre in-housetester.
Genotypning
Genotypning kan göras med sekvensering eller med enklare metoder såsom RFLP (restriktionsenzymer (53-54)) och LIPA (hybridisering,
(55)). Det är ännu emellertid oklart om genotypen påverkar prognosen eller behandlingsutfallet vid HBV-infektion, varför genotypning
för närvarande inte är kliniskt motiverad.
Mutationsanalys
Betydelsen av mutationer för infektionsförlopp
och terapiresultat har undersökts i ett flertal
studier (sammanfattade av Günther et al. (56)).
Publicerade data är motstridiga (7-8, 57-62)
men inga mutationer har säkert kunnat associeras med bättre eller sämre respons vid interferonbehandling. Mutationer i den s k a-determinant regionen i HBsAg har visats ha betydelse för vaccin-escape och reaktivering under
HBIG-behandling efter transplantation (63-65).
Vid lamivudinbehandling har mutationer i
YMDD-motivet i polymerasets aktiva site för
revers transkription visats förmedla resistens
Info från Läkemedelsverket 4:2001
(66). Dessa mutationer uppträder i cirka 15%
och 40% efter ett respektive två års monoterapi med lamivudin (67-68) och är associerade
med stigande HBV-DNA-nivåer. HBV-stammar
med mutationen har dock nedsatt replikationsförmåga, varför fortsatt behandling kan vara av
värde även om mutationen utvecklats. Den
nedsatta replikationen tycks inte dämpa reaktiveringen vid samtidig immunsuppression, varför utveckling av mutationen efter levertransplantation är ett särskilt kliniskt problem.
Sammanfattningsvis tycks i nuläget bara analys av resistensmutationer i polymeraset
(YMDD-motivet) vid lamivudinbehandling vara kliniskt motiverad. Möjligen kan även analys avseende mutationer i a-determinantregionen vara av värde vid tecken på reaktivering
hos HBIG-behandlade transplanterade patienter. Nyttan av att inför eller under behandling
påvisa av mutationer i precore, core promotorn eller andra regioner är tveksam och sådan
diagnostik är nuläget inte kliniskt motiverad.
Referenser
1. Lindh M, Eriksson K, Norkrans G, Stenqvist K,
Taranger J. Hepatitis B virus carriers in Sweden
– effects of immigration. Scand J Infect Dis
1993;25:411-6.
2. Söderström A, Lindh M, Eriksson K, Horal P,
Krantz M, Kristiansson B et al. Chronic hepatitis B in children in Gothenburg, Sweden. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 1999;
31:109-14.
3. Iwarson S, Jilg W, Stroffolini T. Substantial decline of notified hepatitis B in major parts of
Europe after 1985. Scand J Infect Dis 1994;
26(1):19-22.
4. Lindh M, Horal P, Norkrans G. Acute hepatitis B
in Western Sweden – genotypes and transmission routes. Infection 2000;28(3):161-3.
5. Lindh M, Hannoun C, Dhillon AP, Norkrans G,
Horal P. Core promoter mutations and genotypes in relation to viral replication and liver damage in East Asian hepatitis B virus carriers. J
Infect Dis 1999;179(4):775-82.
6. Kao J, Chen P, Lai M, Chen D. Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2000;118:554-9.
7. Erhardt A, Reineke U, Blondin D, Gerlich WH,
Adams O, Heintges T et al. Mutations of the core promoter and response to interferon treatment in chronic replicative hepatitis B. Hepatology 2000;31(3):716-25.
23
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
8. Zhang X, Zoulim F, Habersetzer F, Xiong S,
Trépo C. Analysis of hepatitis B virus genotypes
and pre-core region variability during interferon treatment of HBe antigen negative chronic
hepatitis B. J Med Virol 1996;48:8-16.
9. Mayerat C, Mantegani A, Frei PC. Does hepatitis B virus (HBV) genotype influence the clinical outcome of HBV infection? J Viral Hepat
1999;6(4):299-304.
10. Chisari FV, Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathogenesis. Annu Rev Immunol 1995;13(29):
29-60.
11. Milich DR, Jones JE, Hughes JL, Price J, Raney
AK, McLachlan A. Is a function of the secreted
HBeAg to induce immunologic tolerance in
utero. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:6599603.
12. Hohler T, Gerken G, Notghi A, Lubjuhn R,
Taheri H, Protzer U et al. HLA-DRB1*1301 and
*1302 protect against chronic hepatitis B. J
Hepatol 1997;26(3):503-7.
13. Hohler T, Kruger A, Gerken G, Schneider PM,
Meyer zum Buschenefelde KH, Rittner C. A tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) promoter polymorphism is associated with chronic
hepatitis B infection. Clin Exp Immunol
1998;111(3):579-82.
14. Chu CM, Karyannis P, Fowler MJF, Monjardino
J, Liaw YF, Thomas HC. Natural history of chronic hepatitis B virus infection in Taiwan: Studies
of HBV DNA in serum. Hepatology 1985;5
(3):431-4.
15. Rehermann B, Lau D, Hoofnagle JH, Chisari FV.
Cytotoxic T lymphocyte responsiveness after
resolution of chronic hepatitis B virus infection.
J Clin Invest 1996;97(7):1655-65.
16. Guidotti LG, Rochford R, Chung J, Shapiro M,
Purcell R, Chisari FV. Viral clearance without
destruction of infected cells during acute HBV
infection. Science 1999;284(5415):825-9.
17. Guo JT, Zhou H, Liu C, Aldrich C, Saputelli J,
Whitaker T et al. Apoptosis and regeneration of
hepatocytes during recovery from transient hepadnavirus infections. J Virol 2000;74(3):1495505.
18. Thiers V, Nakajima E, Kremsdorf D, Mack D,
Schellekens H, Driss F et al. Transmission of
hepatitis B from hepatitis-B-seronegative subjects. Lancet 1988;ii(8623):1273-6.
19. Brechot C, Degos F, Lugassy C, Thiers V,
Zafrani S, Franco D et al. Hepatitis B virus DNA
in patients with chronic liver disease and negative tests for hepatitis B surface antigen. N Engl
J Med 1985;312(5):270-6.
24
20. Larsen J, Hetland G, Skaug K. Posttransfusion
hepatitis B transmitted by blood from a hepatitis B surface antigen-negative hepatitis B virus
carrier. Transfusion 1990;30(5):431-2.
21. Noborg U, Gusdal A, Horal P, Lindh M. Levels
of viraemia in subjects with serological markers
of past or chronic hepatitis B virus infection.
Scand J Infect Dis 2000;32(3):249-52.
22. Wachs ME, Amend WJ, Ascher NL, Bretan PN,
Emond J, Lake JR et al. The risk of transmission
of hepatitis B from HbsAg (-), HbcAb (+),
HBIgM (- ) organ donors. Transplantation 1995;
59(2):230-4.
23. Shiota G, Oyama K, Udagawa A, Tanaka K,
Nomi T, Kitamura A et al. Occult hepatitis B virus infection in HBs antigen-negative hepatocellular carcinoma in a japanese population: involvement of HBx and p53. J Med Virol 2000;
62(2):151-8.
24. Cacciola I, Pollicino T, Squadrito G, Cerenzia G,
Orlando ME, Raimondo G. Occult hepatitis B
virus infection in patients with chronic hepatitis
C liver disease. N Engl J Med 1999;341(1):22-6.
25. Chazouilleres O, Mamish D, Kim M, Carey K,
Ferrell L, Roberts JP et al. "Occult" hepatitis B
virus as source of infection in liver transplant
recipients [see comments]. Lancet 1994;343
(8890):142-6.
26. Sanchez-Quijano A, Jauregui JI, Leal M, Pineda
JA, Castilla A, Abad MA et al. Hepatitis B virus
occult infection in subjects with persistent isolated anti-HBc reactivity. J Hepatol 1993;17(3):
288-93.
27. Huo TI, Wu JC, Lee PC, Chau GY, Lui WY, Tsay
SH et al. Sero-clearance of hepatitis B surface
antigen in chronic carriers does not necessarily
imply a good prognosis. Hepatology 1998;28
(1):231-6.
28. Maruyama T, McLachlan A, Iino S, Koike K,
Kurokawa K, Milich DR. The serology of chronic hepatitis B infection revisited. J Clin Invest
1993;91(6):2586-95.
29. Carman W, Jacyna MR, Hadziyannis S, Karayiannis P, McGarvey MJ, Makris A et al. Mutation preventing formation of HBeAg in patients
with chronic hepatitis B infection. Lancet 1989;
ii:588-91.
30. Okamoto H, Tsuda F, Akahane Y, Sugai Y, Yoshiba M, Moriyama K et al. Hepatitis B virus
with mutations in the core promoter for an e
antigen-negative phenotype in carriers with antibody to e antigen. J Virol 1994;68(12):8102-10.
31. Niitsuma H, Ishii M, Miura M, Kobayashi K,
Toyota T. Low level hepatitis B viremia detected by polymerase chain reaction accompanies
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
the absence of HBe antigenemia and hepatitis
in hepatitis B virus carriers. Am J Gastroenterol
1997;92(1):119-23.
Lindh M, Horal P, Dhillon AP, Norkrans G.
Hepatitis B virus DNA levels, precore mutations, genotypes and histological activity in
chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2000;7(4):25867.
Chen CH, Wang JT, Lee CZ, Sheu JC, Wang TH,
Chen DS. Quantitative detection of hepatitis B
virus DNA in human sera by branched-DNA
signal amplification. J Virol Methods 1995;53(1):
131-7.
Evans AA, Fine M, London WT. Spontaneous
seroconversion in hepatitis B e antigen-positive
chronic hepatitis B: implications for interferon
therapy. J Infect Dis 1997;176(4):845-50.
Brook MG, Karayiannis P, Thomas HC. Which
patients with chronic hepatitis B virus infection
will respond to alpha-interferon therapy? A statistical analysis of predictive factors. Hepatology 1989;10(5):761-3.
Perrillo RP, Schiff ER, Davis GL, Bodenheimer
HJ, Lindsay K, Payne J et al. A randomized,
controlled trial of interferon alfa-2b alone and
after prednisone withdrawal for the treatment
of chronic hepatitis B. The Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med 1990;323
(5):295-301.
Gerken G, Gomes J, Lampertico P, Colombo M,
Rothaar T, Trippler M et al. Clinical evaluation
and applications of the Amplicor HBV Monitor
test, a quantitative HBV DNA PCR assay. J Virol
Methods 1998;74(2):155-65.
Nagata I, Colucci G, Gregorio GV, Cheeseman
P, Williams R, Mieli-Vergani G et al. The role of
HBV DNA quantitative PCR in monitoring the
response to interferon treatment in chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 1999;30(6):
965-9.
Lai CL, Ching CK, Tung AK, Li E, Young J, Hill
A et al. Lamivudine is effective in suppressing
hepatitis B virus DNA in Chinese hepatitis B
surface antigen carriers: a placebo-controlled
trial. Hepatology 1997;25(1):241-4.
Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J, Farrell G,
Sherman M, Willems B et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial [see comments]. Gut 2000;46
(4):562-8.
Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, Perrillo RP,
Hann HW, Goodman Z et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United
States. N Engl J Med 1999;341(17):1256-63.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
42. Chayama K, Suzuki Y, Kobayashi M, Tsubota A,
Hashimoto M et al. Emergence and takeover of
YMDD motif mutant hepatitis B virus during
long-term lamivudine therapy and re-takeover
by wild type after cessation of therapy.
Hepatology 1998;27(6):1711-6.
43. Cane PA, Cook P, Ratcliffe D, Mutimer D, Pillay
D. Use of real-time PCR and fluorimetry to detect lamivudine resistance- associated mutations
in hepatitis B virus. Antimicrob Agents Chemother 1999;43(7):1600-8.
44. Noborg U, Gusdal A, Pisa EK, Hedrum A, Lindh
M. Automated quantitative analysis of hepatitis
B virus DNA by using the Cobas Amplicor HBV
monitor test. J Clin Microbiol 1999;37(9):2793-7.
45. Janssen HL, Gerken G, Carreno V, Marcellin P,
Naoumov NV, Craxi A et al. Interferon alfa for
chronic hepatitis B infection: increased efficacy
of prolonged treatment. The European Concerted Action on Viral Hepatitis (EUROHEP). Hepatology 1999;30(1):238-43.
46. Markowitz JS, Martin P, Conrad AJ, Markmann
JF, Seu P, Yersiz H et al. Prophylaxis against hepatitis B recurrence following liver transplantation using combination lamivudine and hepatitis B immune globulin. Hepatology 1998;28(2):
585-9.
47. Angus PW, McCaughan GW, Gane EJ, Crawford
DH, Harley H. Combination low-dose hepatitis
B immune globulin and lamivudine therapy
provides effective prophylaxis against posttransplantation hepatitis B. Liver Transpl 2000;6
(4):429-33.
48. Kuhns MC. Monitoring hepatitis B virus replication. J Hepatology 1990;11:S90-S4.
49. Lai VC, Lai CL, Low BG, Lau JY, Wu PC. Quantitative detection of serum HBV DNA in
Chinese patients. J Viral Hepat 1997;4(5):35962.
50. Butterworth LA, Prior SL, Buda PJ, Faoagali JL,
Cooksley WG. Comparison of four methods for
quantitative measurement of hepatitis B viral
DNA. J Hepatol 1996;24(6):686-91.
51. Ranki M, Schatzl HM, Zachoval R, Uusi OM,
Lehtovaara P. Quantification of hepatitis B virus
DNA over a wide range from serum for studying viral replicative activity in response to treatment and in recurrent infection. Hepatology
1995;21(6):1492-9.
52. Pas SD, Fries E, De Man RA, Osterhaus ADME,
Niesters HGM. Development of a Quantitative
Real-Time Detection Assay for Hepatitis B Virus
DNA and Comparison with Two Commercial
Assays. J. Clin. Microbiol. 2000;38(8):2897-901.
25
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
53. Lindh M, Andersson AS, Gusdal A. Genotypes,
nt 1858 variants, and geographic origin of hepatitis B virus – large-scale analysis using a new
genotyping method. J Infect Dis 1997;175(6):
1285-93.
54. Lindh M, Gonzalez JE, Norkrans G, Horal P.
Genotyping of hepatitis B virus by restriction
pattern analysis of a pre-S amplicon. J Virol
Methods 1998;72:163-74.
55. Stuyver L, Wyseur A, Rombout A, Rossau R,
Maertens G. Rapid and simultaneous detection
of hepatitis B virus genotypes and precore mutants by means of a line probe assay (LiPA). In:
AASLD Annual Meeting; 1996;Chicago;1996.
56. Günther S, Fischer L, Pult I, Sterneck M, Will H.
Naturally occurring variants of hepatitis B virus.
Advances in virus research 1999;52:25-137.
57. Brunetto MR, Giarin M, Saracco G, Oliveri F,
Calvo P, Capra G et al. Hepatitis B virus unable
to secrete e antigen and response to interferon
in chronic hepatitis B. Gastroenterology
1993;105(3):845-50.
58. Lok AS, Akarca US, Greene S. Predictive value
of precore hepatitis B virus mutations in spontaneous and interferon-induced hepatitis B e antigen clearance. Hepatology 1995;21(1):19-24.
59. Fattovich G, McIntyre G, Thursz M, Colman K,
Giuliano G, Alberti A et al. Hepatitis B virus
precore/core variation and interferon therapy.
Hepatology 1995;22(5):1355-62.
60. Laskus T, Rakela J, Persing DH. Nucleotide sequence analysis of precore and proximal core
regions in patients with chronic hepatitis B treated with interferon. Dig Dis Sci 1995;40(1):1-7.
61. Kanai K, Kako M, Aikawa T, Hino K, Tsubouchi
H, Takehira Y et al. Core promoter mutations of
hepatitis B virus for the response to interferon
in e antigen-positive chronic hepatitis B. Am J
Gastroenterol 1996;91(10):2150-6.
26
62. Cabrerizo M, Bartolom:e J, Ruiz-Moreno M,
Otero M, Lopez-Alcorocho JM, Carre:no V.
Distribution of the predominant hepatitis B virus precore variants in hepatitis B e antigen-positive children and their effect on treatment response. Pediatr Res 1996;39(6):980-4.
63. Carman WF, Zanetti AR, Karayiannis P, Waters J,
Manzillo G, Tanzi E et al. Vaccine-induced escape mutant of hepatitis B virus. Lancet 1990;
336(8711):325-9.
64. Carman WF, Trautwein C, van Deursen FJ, Colman K, Dornan E, McIntyre G et al. Hepatitis B
virus envelope variation after transplantation
with and without hepatitis B immune globulin
prophylaxis. Hepatology 1996;24(3):489-93.
65. Ghany MG, Ayola B, Villamil FG, Gish RG,
Rojter S, Vierling JM et al. Hepatitis B virus S
mutants in liver transplant recipients who were
reinfected despite hepatitis B immune globulin
prophylaxis. Hepatology 1998;27(1):213-22.
66. Ling R, Mutimer D, Ahmed M, Boxall EH, Elias
E, Dusheiko GM et al. Selection of mutations in
the hepatitis B virus polymerase during therapy
of transplant recipients with lamivudine.
Hepatology 1996;24(3):711-3.
67. Liaw YF, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI,
Ng KY et al. Effects of extended lamivudine
therapy in Asian patients with chronic hepatitis
B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group [see
comments]. Gastroenterology 2000;119(1):17280.
68. Dienstag JL, Schiff ER, Mitchell M, Casey DE, Jr.,
Gitlin N, Lissoos T et al. Extended lamivudine
retreatment for chronic hepatitis B: maintenance of viral suppression after discontinuation of
therapy. Hepatology 1999;30(4):1082-7.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Naturalförlopp vid hepatit B
GUNNAR NORKRANS
Allmän bakgrund
Akut hepatit B läker vanligtvis ut hos immunkompetenta vuxna patienter och endast några
få procent utvecklar kronisk hepatit B (1). Ett
undantag är personer som i hög ålder rapporterats bli hepatit B-bärare i ända upp till 60%
(2). Förloppet hos barn skiljer sig markant
ifrån förloppet hos vuxna, eftersom nästan
90% av de som smittas i samband med förlossning utvecklar kronisk hepatit B. Andelen barn
som blir kroniska bärare minskar snabbt med
stigande ålder vid exposition. De som exponeras i tidig skolålder har samma låga risk för bärarskap som vuxna.
I världen finns cirka 350 miljoner kroniska
hepatit B-bärare. Sverige är i detta avseende ett
lågendemiskt land med cirka 15 000 bärare
rapporterade till Smittskyddsinstitutet under
1990 talet. Merparten av hepatit B-bärarna i
Sverige har ursprungligen exponerats i områden med betydligt högre endemicitet för hepatit B än Sverige.
Immunmedierad läkning eller sjukdom
Hepatit B virus anses inte vara cytopatogent.
Utläkning eller sjukdom har en immunologisk
bakgrund (3). Den kroniska hepatit B infektionen beskrivs framskrida i tre immunologiska
faser med olika innebörd. Under den första fasen föreligger immunologisk tolerans mot hepatit B virus med en mycket hög virusmängd
samt avsaknad av biokemisk och histologisk
inflammationsreaktion.
Fas nummer två kännetecknas av immunologisk reaktivitet mot hepatit B virus, varvid inflammationsreaktionen blir märkbar, virusreplikationen minskar och om förloppet är gynnsamt övergår detta i en tredje fas, så kallad
övervakningsfas. HBsAg-bäraren är då lågviremisk, saknar e-antigen och inflammationsreaktionen upphör liksom eventuell fibrosbildning.
I bästa fall fortsätter den goda immunologiska
kontrollen, vilket kännetecknar den ”friska/inaktiva” HBsAg-bäraren.
Många patienter får en långdragen immunreaktiv fas eller pendlar mellan (bristande) immunologisk övervakning och immunologisk
Info från Läkemedelsverket 4:2001
reaktivitet. Det leder till skov av nekroinflammation, vilket föranleder de svåra komplikationer som ses vid kronisk hepatit B, nämligen levercirrhos, med risk för dekompensation, och
levercancer.
Risk för dödliga komplikationer vid
kronisk hepatit B
I en kohortstudie på Taiwan omfattande
22 707 män, varav 15,2% var HBsAg-positiva,
var den relativa risken i denna grupp att avlida i primär levercancer 224, jämfört med gruppen HBsAg-negativa män. 73% av patienterna
med levercancer hade även levercirrhos. Det
var också en mycket markant överdödlighet i
levercirrhos med svikt bland de HBsAg-positiva männen (4). Den ackumulerade risken för
personer med kronisk hepatit B att dö i leverkomplikationer, är störst bland ostasiatiska
män där den har beräknats till minst 40%, vilket sannolikt är mer än dubbelt så stor risk
som i västvärlden.
Bland sammanlagt 19 100 asymtomatiska
blodgivare, som vid blodgivning upptäckts vara HBsAg-positiva, har den relativa risken att
dö i levercancer jämfört med HbsAg-negativa
blodgivare beräknats till 27 respektive 42 i studier från USA och England (5-6). Siffrorna i
dessa studier kan inte jämföras, men det är ett
väletablerat faktum att kronisk hepatit B medför en påtaglig överdödlighet i cirrhos med leversvikt och/eller levercancer även i västvärlden.
Asymtomatisk bärare eller ”frisk”
bärare?
Asymtomatiska HBsAg-bärare är ett kliniskt heterogent begrepp eftersom det egentligen kan
innefatta personer i toleransfas, med hela infektionsförloppet framför sig, liksom symtomfria bärare i immunreaktiv fas, av vilka en del
senare utvecklar sjukdom. Merparten av asymtomatiska bärare som upptäcks i Sverige är
dock sannolikt så kallade ”friska” HBsAg-bärare, vilket inte heller är ett helt lättdefinierat begrepp. ”Friska” bärare beskrevs tidigare som
HBsAg-positiva, anti-HBe-positiva bärare med
normala transaminaser och normala rutinleverfunktionsprov vid ett undersökningstillfälle.
Blodfynden korrelerar oftast väl till lindriga
histologiska förändringar hos dessa patienter,
men även patienter med histologisk inflamma-
27
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
tion och till och med cirrhos, kan klassificeras
felaktigt med denna definition (7). Termen ”inaktiv” bärare har lanserats men den förenklar i
praktiken inte klassificeringen.
Långtidsstudier, med medianuppföljningstid
på tio respektive 16 år av ”friska” bärare, histologiskt diagnostiserade, visar att prognosen
är god, fast antalet ”friska” bärare som följts
under så lång tid i dessa två studier, endast är
cirka 300 (8-9).
”Friska” HBsAg-bärare har oftast detekterbart
HBV-DNA i blod, men en mycket låg mängd
(10). Diagnosen ”frisk” bärare kan göras mer
tillförlitlig genom upprepade biokemiska analyser och även HBV-DNA-analys i blod under
till exempel ett års tid. Kontinuerligt normala
transaminaser och syntesfunktionsprov samt
en låg stabil HBV-DNA-nivå talar för att patienten inte har någon signifikant leversjukdom
(11). En stabil, om än något högre HBV-DNAnivå, tycks också vara förenligt med god immunologisk kontroll. En prospektiv studie av
värdet i denna noggranna karaktärisering kräver förstås en mycket lång tids uppföljning av
stort antal individer, vilket inte finns redovisat.
Risken för rent spontan reaktivering är alltså
mycket låg hos den ”friska” bäraren, men vid
till exempel insatt immunsuppression sker i
allmänhet en reaktivering. Fall av levercancer,
där omgivande levervävnad i stort sett varit
normal eller endast uppvisat lindrig septal fibros, finns också beskrivna (12). Några frekvenssiffror för utvecklingen av levercancer i
den situationen finns inte tillgängliga.
Vad kännetecknar patienter som inte blir
”friska/inaktiva” bärare?
Under toleransfas, finns idag inte möjligheter
att förutsäga långtidsförloppet. Merparten av
patienter i västvärlden utvecklar dock ett bärarskap utan risk för senkomplikationer. Ålder
vid smittillfället har betydelse för långtidsprognosen (13), vilket sannolikt är en förklaring till
varför kinesiska bärare tycks ha en sämre
prognos än patienter från västvärlden. De asiatiska patienterna har ofta smittats i anslutning
till förlossning. Vissa virusspecifika faktorer har
associerats till skillnader i förlopp (14-15), men
också genetiska faktorer och exogena faktorer
såsom alkohol och aflatoxin har betydelse.
Cirka 5-10% av vuxna patienter med kronisk
hepatit B har HBeAg-serokonverterat årligen i
uppföljningsstudier (16). Upprepade inflammationsskov, som inte leder till HBeAg-serokonversion, är associerat till risk för utveckling
28
av cirrhos. Detsamma gäller även de patienter
som HBeAg-serokonverterar, men ändå har
upprepade biokemiska reaktiveringar (och
ibland även med HBeAg-återkomst) (17). Vid
noggrann uppföljning kan även nivån av alfafetoproteinstegring och/eller förekomsten av
”bridging hepatic necrosis” vid akuta exacerbationer, associeras till en ökad risk för cirrhosutveckling. I allmänhet följs inte patienter
så noggrant med leverbiopsi, så den typen av
histologisk förändring finns sällan dokumenterad hos oss.
Överlevnadstid efter att histologisk cirrhos diagnostiserats
Vid histologisk och ibland kliniskt märkbar
men kompenserad levercirrhos vid kronisk hepatit B har sannolikheten för primär levercancer i ett europeiskt material beräknats till 6%
och 15% fem respektive tio år efter att cirrhosdiagnos konstaterats. Sannolikheten för dekompensering av leversjukdomen inom samma tidsperiod har beräknats till 23% respektive
37% (18).
Prognos för överlevnad efter att diagnosen
histologisk cirrhos med kompenserad leversjukdom har ställts, har beräknats till 84% efter
fem års uppföljning och 68% efter tio års uppföljning (19). Dödorsak är i de flesta fall leversvikt.
Sannolikheten för överlevnad fem år efter
första dekompensationsskovet har beräknats
till 35% (18). I en tidigare amerikansk studie
beräknades femårsöverlevnad vid kronisk, aktiv hepatit med cirrhos till 55%. Den vanligaste
dödsorsaken var även där leversvikt. Man skiljde inte på kompenserad respektive dekompenserad cirrhos initialt i redovisningen av
denna studie (20).
Högre ålder och kvarvarande e-antigenpositivitet vid cirrhosdiagnosen är förenat med en
sämre prognos. Laboratoriemässiga och kliniska tecken på försämrad leverfunktion och portal hypertension är, inte helt oväntat, förenat
med ett snabbare progressivt förlopp. Spontan
biokemisk remission och e-antigenserokonversion är associerat till förbättrade överlevnadssiffror (21). Som beskrivits kan cirrhos och levercancer utvecklas hos anti-HBe-positiva patienter också (22).
HBsAg-negativ, kronisk hepatit B sjukdom
Patienter med signifikant leversjukdom, i form
av cirrhos och anti-HBe-positivitet, kan trots
HBsAg-negativitet vara viremiska med detek-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
terbart HBV-DNA. Dessa replikerande patienter löper risk att utveckla dekompenserad leversjukdom och eventuell levercancer. Tillståndet förfaller vanligare bland kinesiska patienter
än europeiska. Sen HBsAg-serokonversion hos
män har associerats till tillståndet (23). Vanligtvis HbsAg-serokonverterar 1-2% av vuxna bärare årligen i redovisade långtidsuppföljningar,
och det har mestadels associerats till god prognos.
Histologisk diagnostik av levervävnaden
Tidigare användes till exempel begreppen kronisk persisterande hepatit och kronisk aktiv
hepatit. Numera har de ersatts av scoringsystem vilka graderar de olika inflammatoriska
komponenterna och stadieindelar fibros separat (24-26). Scoringsystem kan användas för att
studera effekten till exempel i läkemedelsstudier, men också för att bedöma sannolikt förlopp och prognos samt indikation för eventuell behandling.
Sammanfattande synpunkter
Kronisk hepatit B, obehandlad, anses orsaka
levercirrhos med svikt och/eller primär levercancer bland cirka 15-40% av kroniska bärare.
Geografiska skillnader föreligger beträffande
prognos. Högst risk för allvarlig komplikation
tycks föreligga bland kinesiska män, vilka vanligtvis smittats i anslutning till förlossningen.
Ett utdraget immunaktiveringsförlopp utan läkning, men med accelererande skada, predisponerar för de svåra komplikationerna. Laboratoriemässigt kännetecknas detta i allmänhet av
kvarvarande tecken på replikering samt inflammation biokemiskt. Stabila tecken på nedsatt virusreplikation och avsaknad av inflammationsreaktion är å andra sidan gynnsamma
tecken på att patienten befinner sig i en effektiv övervakningsfas med god prognos.
Referenser
1. Bortolotti F, Bertaggia A, Crivellaro C, Armigliato M, Alberti A et al. Chronic evolution of acute hepatitis type B: Prevalence and predictive
markers. Infection 1986;14:64-7.
2. Kondo Y, Tsukada K, Takeuchi T, Mitsui T, Iwano K et al. High carrier rate after hepatitis B virus infection in the elderly. Hepatology 1993;
18:768-74.
3. Chisari FV, Ferrari C. Hepatitis B virus immunopathogenesis. Ann Rev Immunol 1995;13:29-60.
4. Beasley RP, Lin C-C, Hwang L-Y, Chien C-S.
Risk of hepatocellular carcinoma in hepatitis B
Info från Läkemedelsverket 4:2001
virus infection: A prospective study in Taiwan.
Viral Hepatitis [The Franklin Institute, Ed
Szmuness W, Alter HJ, Maynard JE] 1982:261-70.
5. Dodd RY, Nath N. Increased risk for lethal
forms of liver disease among HBsAg-positive
blood donors in the United States. J Virol Methods 1987;17:81-94.
6. Hall AJ, Winter PD, Wright R. Mortality of hepatitis B positive blood donors in England and
Wales. Lancet 1985;i:91-3.
7. Lindh M, Horal P, Dhillon AP, Furuta Y,
Norkrans G. Hepatitis B virus carriers without
precore mutations in HBeAg-negative stage
show more severe liver damage. Hepatology
1996;24:495-501.
8. de Franchis R, Meucci G, Vecchi M, Tatarella M,
Colombo M et al. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann
Intern Med 1993;118:191-4.
9. Villeneuve J-P, Desrochers M, Infante-Rivard C,
Willems B, Raymond G et al. A long-term follow-up study of asymptomatic hepatitis B surface antigen-positive carriers in Montreal.
Gastroenterology 1994;106:1000-5.
10. Lindh M, Horal P, Dhillon AP, Norkrans G.
Hepatitis B virus DNA levels, precore mutations, genotypes and histological activity in
chronic hepatitis B. J Viral Hepatol 2000;7:25867.
11. Lindh M, Horal P, Norkrans G. Manuskript.
12. Kalayci C, Johnson PJ, Davies SE, Williams R.
Hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma in the non-cirrhotic liver. J Hepatol 1991;12:
54-9.
13. Hsieh CC, Tzonou A, Zavitsanos X, Kalamani E,
Lan SJ et al. Age at first establishment of chronic hepatitis B virus infection and hepatotcellular carcinoma risk: a birth order study. Am J
Epidemiol 1992;136:1115-21.
14. Lindh M, Furuta Y, Vahlne A, Norkrans G, Horal
P. Emergence of precore TAG mutation during
hepatitis B e seroconversion and its dependence on pregenomic base pairing between nucleotides 1858 and 1896. J Infect Dis 1995:172:
1343-7.
15. Lindh M, Hannoun C, Dhillon AP, Norkrans G,
Horal P. Core promoter mutations and genotypes in relation to viral replication and liver damage in East Asian hepatitis B virus carriers. J
Infect Dis 1999;179:775-82.
16. Alison A, Evans, Manette Fine, and W. Thomas
London. Spontaneous Seroconversion in Hepatitis B e Antigen-Positive Chronic Hepatitis B:
Implications for Interferon Therapy. JID 1997;
176:845-50.
29
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
17. Liaw Y-F, Chu C-M, Su I-J, Huang M-J, Lin D-Y
et al. Clinical and histological events preceding
hepatitis B e antigen seroconversion in chronic
type B hepatitis. Hepatology 1988;8:493-6.
18. Fattovich G, Giustina G, Schalm SW, Hadziyannis S, Sanchez-Tapias J et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in
Western European patients with cirrhosis type
B. Hepatology 1995;21:77-82.
19. Realdi G, Fattovich G, Hadziyannis S, Schalm
SW, Almasio P et al. Survival and prognostic
factors in 366 patients with compensated cirrhosis type B: a multicenter study. J Hepatol
1994;21:656-66.
20. Weissberg JI, Andres LL, Smith CI, Weick S,
Nichols JE et al. Survival in chronic hepatitis B.
An analysis of 379 patients. Ann Intern Med
1984;101:613-6.
21. Di Marco Vito, Lo Iacono Oreste, Cammà Calogero, Vaccaro Alessandra, Giunta Marco, Martorana Giuseppe et al. The Long-Term Course of
Chronic Hepatitis B. Hepatology 1999;30:25764.
22. Fattovich G, Brollo L, Alberti A, Pontisso P,
Giustina G et al. Long-term follow-up of antiHBe-positive chronic active hepatitis B. Hepatology 1988;8:1651-4.
23. Hou T-I, Wu J-C, Lee P-C, Chau G-Y, Lui W-Y
et al. Sero-clearance of hepatitis B surface antigen in chronic carriers does not necessarily imply a good prognosis. Hepatology 1998;28:2316.
24. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chien TS,
Craig R et al. Formulation and application of a
numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981;1:431-5.
25. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M,
Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis:
diagnosis, grading and staging. Hepatology
1994;19:1513-20.
26. Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De
Groote J et al. Histological grading and staging
of chronic hepatitis. J Hepatol 1995;22:696-9.
Behandling av hepatit B – resultat av interferon- och
nukleosidanalogbehandling
OLA WEILAND
Fram till nyligen har alfa-interferon varit den
enda tillgängliga behandlingen för kronisk hepatit B virus (HBV) infektion. Tillgången på läkemedel förbättrades därför väsentligt i och
med att lamivudin blev registrerat som första
nukleosidanalog för behandling av kronisk
HBV-infektion.
Syftet med behandlingen
Syftet med den antivirala behandlingen har varit:
• att minska risken för fortsatt leverskada
• att minska risken för senkomplikationer
som levercirrhos och hepatocellulär cancer
(HCC)
• att minska smittsamheten och eliminera infektionen.
Patienter med aktiv replikation (HBeAg positiva med höga HBV-DNA-nivåer) och förhöjda
ALAT-nivåer har vanligen en progressiv sjukdom med mindre fördelaktigt förlopp än pati-
30
enter med låg virusreplikation och normala SALAT-nivåer. Bestående förlust av markörer för
aktiv virusreplikation (HBeAg och HBV-DNA
testat med liquid hybridisation) spontant eller
genom behandling medför förbättring och remission av leverskadan vilket avspeglas genom
att den biokemiska, kliniska och histologiska
bilden förbättras. Total elimination av infektionen kan vanligen inte uppnås med antiviral
behandling, om någonsin, varför behandlingsmålet vanligen får bli eliminering/minskning
av virusreplikationen och normalisering/
minskning av S-ALAT-nivåer och därmed
minskning av den histologiska leverskadan (1).
Muationer i HBV-genomet
Virus av vildtyp (wt) kan mutera vid flera positioner i genomet. En vanlig och viktig mutation inträffar i precore-regionen vid position
1896 (G till A) vilket ger upphov till en stoppkodon som förhindrar produktionen av HBeAg
fast hela infektiösa viruspartiklar fortfarande
kan produceras (2). Patienter med en dominans av dessa mutanter kan ha höga virusni-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
våer i serum och därmed vara mycket smittsamma fast de är anti-HBe positiva i serum. I
vissa situationer kan infektioner med denna
mutant ge upphov till svåra leverskador. Infektioner med mutantvirus är också mer svårbehandlade än infektioner med wt virus. Infektioner med precore-mutanter svarar således
sämre på interferon än infektioner med wt virus (3). Lamivudin däremot minskar virusreplikationen effektivt även vid infektioner orsakade av precore-mutanter (4), långtidsstudier
saknas dock. Infektioner orsakade av precoremutanter dominerar för närvarande hos personer med kronisk HBV-infektion som kommer
från medelhavsområdet som Grekland och
Italien.
Interferon alfa (IFN) versus lamivudin
INF-behandling är begränsad av dess många
biverkningar och genom att den är effektiv endast i en subgrupp av patienter som kännetecknas av basala demografiska faktorer som
indikerar god chans till ett fördelaktigt svar på
behandlingen. Lamivudin däremot har mycket
få biverkningar men å andra sidan utvecklas
ofta resistenta mutanter under behandlingen
som minskar effekten särskilt hos immunsupprimerade patienter. Frekvensen resistenta mutanter tilltar med tilltagande behandlingstid.
Utredning inför ställningstagande till
behandling av en kronisk hepatit B
• Fastställ att en kronisk HBV-infektion föreligger
• Uteslut kontraindikationer till behandling
• Kartlägg leverskadans omfattning och aktivitet (S-ASAT, S-ALAT, PK (INR),
S-albumin samt histologisk bedömning via
biopsi)
Om kontraindikationer för behandling saknas och en kronisk hepatit B-infektion föreligger utföres innan en eventuell behandling
HBV DNA-kvantifiering, bestämning av HBeAg
och anti-HBe samt en leverbiopsi.
Indikationer för behandling
Patienter med dokumenterad kronisk HBV-infektion (>6 månaders duration), förhöjda
ALAT-nivåer, aktiv replikation (HBV-DNA positiva), och med tecken på fortgående leverskada orsakad av HBV i sin leverbiopsi är kandidater för antiviral behandling. Generellt sett
svarar patienter med ett aktiverat immunsys-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
tem kännetecknat av förhöjda leverenzymer
bättre på både IFN och lamivudin än patienter
med normala transaminaser. Behandlingssvaret
är således korrelerat till S-ALAT-nivåerna för
båda läkemedlen, så att andelen patienter som
svarar på behandlingen ökar med stigande SALAT-nivåer. Indikationerna för behandling av
kronisk HBV-infektion är för närvarande under
snabb förändring beroende på den nya kunskap som kontinuerligt genereras från pågående kliniska studier.
Behandlingsval
•
•
•
•
Ingen behandling
IFN alfa
Lamivudin
Inkludering i kliniska studier
Behandling med IFN
Den för dagen rekommenderade dosen av interferon alfa 2b (Introna®) eller alfa 2a
(Roferon®) är 5 MU dagligen eller 10 MU tre
gånger per vecka (tiw) subkutant. Behandlingen ges vanligen under 16 veckor i USA men nyare data talar för att om denna förlängs till sex
månader så uppnås bättre resultat. Ett flertal
behandlingsstudier indikerar att förlusten av
HBeAg ökar två till tre gånger med IFN-behandling jämfört med den som uppnås spontant utan behandling (5) så att upp till 40% av
patienter med fördelaktiga basala demografiska
faktorer kan serokonvertera i e-systemet. I en
metaanalys visade Wong och medarbetare att
IFN-behandlade patienter med HbeAg-positiv
kronisk hepatit B, jämfört med obehandlade
kontroller, förlorade HBeAg i 33% respektive
12% och blev HBV-DNA-negativa i 37% respektive 17% (5). Frekvensen patienter som gör
sig av med HBsAg och utvecklar anti-HBs indikerande utläkning är få men klart fler efter behandling med IFN än efter spontan serokonversion. Detta antal tycks också öka med tiden
efter en IFN-inducerad HbeAg-serokonversion
(6).
Förbehandling med steroider (steroidpriming), för att stimulera det egna immunsystemet, med efterföljande IFN-behandling tycks
kunna öka chansen till HbeAg-serokonversion
hos patientgrupper med liten chans till serokonversion (patienter med låga till normala
transaminasnivåer) (7-8). Denna behandling har
inte vunnit någon allmän acceptans och kan vara farlig hos patienter med avancerad sjukdom
hos vilka den kan provocera fram leversvikt.
31
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Demografiska faktorer som indikerar ett fördelaktigt svar på IFNbehandling
Ett flertal faktorer som indikerar ett fördelaktigt
svar på IFN har rapporterats (9).
• Låg basal HBV-DNA-nivå (<100 pg/ml = 440 x 106 kopior/ml)
• Förhöjda S-ALAT- nivåer
• Vildtyp virus (wt)
• Aktiv nekroinflammation i levern
• Kvinnligt kön
• Kort sjukdomsduration
• Frånvaron av immunsuppression och samtidig annan infektion (HIV, HDV, HCV)
Eftersom biverkningarna vid IFN-behandling
är påtagliga och ofta besvärande bör endast
patienter med basala demografiska faktorer
som indikerar god chans till behandlingssvar
behandlas med IFN. För patienter med dekompenserad cirrhos är IFN-behandling kontraindicerad. Patienter med asiatisk härkomst,
avancerad leversjukdom, HIV samt dekompenserad cirrhos bör inte behandlas med IFN då
chansen till behandlingssvar i dessa grupper är
liten och behandlingen kan vara riskabel för
de med avancerad sjukdom. Många patienter
(två av tre) som svarar på IFN-behandling med
e-serokonversion uppvisar en påtaglig stegring
i sina S-ALAT-värden under behandlingen eller
inom sex månader efter dess avslutning (så
kallad flare-reaktion). Denna anses indikera en
aktivering av individens immunsvar vilket är
en viktig förutsättning för ett gott terapisvar.
Också barn svarar bra på IFN-behandling om
de har förhöjda leverenzymer och måttligt höga HBV-DNA-nivåer (10).
Lamivudin
Lamivudin är den första nukleosidanalogen
som har blivit registrerad för behandling av
kronisk hepatit B. Många tidigare nukleosidanaloger (ARA-AMP, Filauridin) har varit behäftade med svåra biverkningar. Det värsta exemplet, Filauridin, orsakade svår systemtoxicitet med utvecklandet av laktacidos och död i
leversvikt orsakad av mitokondritoxicitet (11).
Lamivudin å andra sidan tycks ha en mycket stor säkerhet med få biverkningar och ingen
toxisk skada på mitokondrier (12-13). Lamivudin (LAM) inhiberar HBV-DNA-polymeras och
förhindrar förlängningen av DNA-kedjan. LAM
är påtagligt mer effektivt än IFN att reducera
virusreplikationen och i praktiken fritt från svåra biverkningar. Detta gör att LAM kan användas på patienter som inte kan tolerera IFN.
32
Således kan LAM utnyttjas också för patienter
med dekompenserad cirrhos (14) av läkare
med specialistkunskaper och i samarbete med
en klinik där levertransplantationer utföres.
Den använda doseringen för lamivudin är
100 mg (Zeffix®) dagligen, en något lägre dos
än den som används vid HIV. Med denna dosering under ett år uppnås hos naiva kineser
och europeer som är HbeAg-positiva en genomsnittlig HbeAg-serokonversion på 17-30%
beroende på den basala S-ALAT-nivån. Således
uppnådde kinesiska patienter med basala SALAT-nivåer <2 x övre normalvärdet (ÖNV), 25 x ÖNV och >5 x ÖNV serokonversion i 5%,
26%, respektive 64% efter ett års behandling
(15). Andelen som serokonverterar stiger med
ökande behandlingslängd. Således ökade
HbeAg-serokoversionen från 17% till 27% när
behandlingen förlängdes från ett till två år hos
kinesiska patienter (16). Under behandling
med LAM förbättras också leverhistologin.
Även patienter som inte serokonverterar förbättras histologiskt medan förbättringen hos
IFN-behandlade patienter främst är begränsad
till den grupp som svarar på behandlingen.
Resistensutveckling under lamivudinbehandling
Ett bekymmer med lamivudinbehandling är utveckling av resistenta mutanter. Dessa utvecklas i stigande frekvens med tilltagande behandlingstid. Således utvecklar efter ett års behandling 16-32% och efter tre års behandling
nästan 50% resistenta mutanter med mutationer i YMDD-motivet i HBV-DNA-polymerasgenen (17). Dessa så kallade YMDD-mutanter
tycks dock vara mindre replikationseffektiva
än wt-stammarna och ger således upphov till
mindre uttalad leverskada med lägre S-ALAT
och HBV-DNA-nivåer än wt-stammarna av
HBV. Resistenta mutanter uppstår lättare och
snabbare hos immuninkompetenta individer
(till exempel transplanterade patienter) och
kan hos dessa ge upphov till en snabbt progredierande leversjukdom (18). Nyare nukleosidanaloger (adefovir dipivoxil) som har bibehållen antiviral effekt mot LAM-resistenta mutanter är effektiva mot dessa mutanter och används som ”rescue-terapi” hos transplanterade
patienter när dessa utvecklar mutanter under
LAM-behandling (19). Bland immunkompetenta individer som utvecklar YMDD-mutanter
tycks man emellertid kunna fortsätta att behandla även efter att dessa uppstått och ändå
uppnå HbeAg-serokonversion hos flera (16).
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Långtidsuppföljning av patienter som utvecklat
dessa mutanter under behandling saknas dock,
varför fortsatta studier får visa hur förloppet
blir för dessa patienter. Om lamivudinbehandlingen avbryts när mutantstammar uppstår
återkommer wild-typ stammen hos de flesta
patienter som utvecklat YMDD-mutanter eftersom wild-typ stammarna är mer replikationseffektiva.
När lamivudinbehandlingen avslutas ses
ibland återfall av HBV-infektionen med återkommande virusreplikation och enligt en koreansk studie i hela 50% inom två år efter avslutad behandling efter serokonversion i e-systemet (20). Återfall är ibland associerad med
svåra exacerbationer av den kroniska hepatit B
infektionen (21).
Långtidsuppföljning efter avslutad lamivudinbehandling saknas varför stabiliteten efter
uppnådd HbeAg-serokonversion är bristfälligt
dokumenterad, med enligt preliminära studier
är återfall till HbeAg-positivitet och förnyad virusreplikation vanliga (20,22).
Andra droger och kombinationsbehandling
Behandlingen av hepatit B är i dagsläget inte
optimal varför det finns stort behov av förbättringar. Dessa kommer sannolikt att komma via
kombinationer av flera läkemedel och med utvecklandet av nya läkemedel precis som förhållandet varit för HIV.
Famciklovir (FAM), den orala prodrogen till
penciklovir, är en tillgänglig nukleosidanalog
med in vitro aktivitet mot HBV. Den har nyligen värderats i en internationell studie där den
visats ha begränsad effekt (23). I denna studie
gavs famciklovir 500 mg tre gånger dagligen
under ett års tid. Fler behandlade än kontroller
serokonverterade för HBeAg (9% vs 3%), en
låg siffra jämfört med vad man brukar se vid
behandling med IFN eller lamivudin givet som
monoterapi (23). Nyligen har kombinationen
av LAM och FAM visats vara mer effektiv att
minska virusreplikationen än lamivudin givet
som monoterapi och minst additiv om inte synergistisk (24). Det tycks vara så att den HBVDNA-reducerande effekten i serum av nukleosidkombinationer är likvärdig med effekten
man erhåller med högre dosering av en nukleosidanalog. Ökande doser av en nukleosidanalog kan dock orsaka ökad toxicitet, ett problem som många nukleosidanaloger har liksom IFN. Kombinationsbehandling kan därför
vara en attraktiv möjlighet att öka den antivira-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
la effekten utan att öka doseringen och utan
att öka biverkningarna. Förutom att minska risken för biverkningar torde kombinationsbehandling också minska risken att utveckla resistenta mutanter.
En annan attraktiv behandlingsmodell vore
att kombinera nukleosidanalogbehandling
med immunmodulatorisk behandling. Schalm
et al. publicerade nyligen en studie där IFN
och lamivudin i kombination utvärderades vid
behandling av HbeAg-positiv kronisk HBV-infektion och jämfördes med effekten av monoterapi med lamivudin eller IFN (25). Detta är
den största kontrollerade kombinationsstudien
med IFN och LAM som hittills publicerats. Man
fann ett högre svar hos de kombinationsbehandlade patienterna. Schalm et al. använde
sekventiell kombinationsbehandling där lamivudin gavs först följt av kombinationen med
interferon. Detta förfaringssätt kan ha medfört
en partiell förbättring av värdens eget immunsvar när HBV-DNA-nivåerna sjönk under den
initiala lamivudinbehandlingen innan kombinationen gavs. Man vet således att den minskning av virusreplikationen som lamivudin
åstadkommer leder till en partiell förbättring av
den T cellsoförmåga till att angripa HBV som
man ser hos patienter med kronisk HBV-infektion (26). Att immunmodifierande terapi i kombination med direkt antiviral behandling med
nukleosidanaloger kan var en väg att gå visar
också en pilotstudie där man utnyttjat den rebound immunsystemet uppvisar efter steroidbehandling genom att efter förbehandling med
steroider ge lamivudin (27). Steroidpriming inducerade ett immunologiskt svar med S-ALATstegring när steroidbehandlingen avlutades.
När lamivudin sedan gavs i denna fas ökade
HbeAg-serokonversionen väsentligt (27).
Samma fenomen har setts när IFN getts efter
priming med steroider hos patienter med låga
transaminaser (7-8).
Konklusion
Terapin för kronisk hepatit B har på senare år
förbättrats och både IFN och LAM är nu registrerade för behandling av kroniska HBV-infektioner. IFN monoterapi är fortfarande värdefull
för en subgrupp patienter som har basala demografiska faktorer som indikerar god chans
till behandlingsframgång men kan inte användas hos transplanterade patienter eller hos patienter med avancerad sjukdom och patienter
med dekompenserad cirrhos som är kandidater för levertransplantation. Hos dessa patien-
33
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
ter kan fortfarande lamivudin användas, men
timingen av behandlingsstarten är viktig.
Förlängd behandling med lamivudin före
transplantationen kan orsaka uppkomsten av
YMDD-mutanter vilka i sin tur kan omöjliggöra en säker transplantation. I framtiden kommer säkert kombinationsterapi inkluderande
nukleosidanaloger och immunmodulerande terapi att förbättra behandlingsresultaten ytterligare.
Referenser
1. Niederau C, Heintges T, Lange S, Goldmann G,
Niedarau C, Mohr L et al. Long-term follow-up
of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med
1996;334:1422-7.
2. Carman W, Jaycena M, Hadziannys S, Karayiannis P, McGavery M, Makris A et al. Mutations
preventing formation of hepatitis B e antigen in
patients with chronic hepatitis B infection. Lancet 1989;ii:588-91.
3. Brunetto M, Giarin M, Saracco G, Oliveri F,
Calvo P, Capra G et al. Hepatitis B virus unable
to secrete e antigen and response to interferon
in chronic hepatitis B. Gastroenterology 1993;
105:845-50.
4. Tassopoulos N, Volpes R, Pastore G, Hetahcote
J, Buti M, Goldin R et al. Efficacy of lamivudine
in patients with hepatitis B e antigen-negative/hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Lamivudine Precore
Mutant Study Group. Hepatology 1999;29:88996.
5. Wong D, Cheung A, O´Rourke K, Naylor C,
Detsky A, Hethcote J. Effect of alpha-interferon
treatment in patients with hepatitis B e antigenpositive chronic hepatitis B: a meta-analysis.
Ann Intern Med 1993;119:312-23.
6 Korenman J, Baker B, Waggoner J, Everhart J,
Di Bisceglie A, Hoofnagle J. Long-term remission of chronic hepatitis B after alfa-interferon
therapy. Ann Int Med 1991;114:629-34.
7. Perillo R, Schiff E, Davis G, Bodenheimer H,
Lindsay K, Payne J et al. A randomized, controlled trial of interferon alfa-2b alone and after
prednisolone withdrawal for the treatment of
chronic hepatitis B. N Engl J Med 1990;323:295301.
8. Kroogsgaard K, Marcellin P, Trepo C, Berthelot
P, Sanchez-Tapias J, Bassendine M et al.
Prednisolone withdrawal therapy enhances the
effect of human lymphoblastoid interferon in
chroniic hepatitis B. J Hepatol 1996;25:803-13.
34
9. Malik A, Lee W. Chronic hepatitis B virus infection: treatment strategies for the next millennium. Ann Intern Med 2000;132(9):p723-31.
10. Solko E, Cinjeevaram H, Roberts E, Alvarez F,
Bern E, Goyens P et al. Interferon alfa therapy
for chronic hepatitis B in children: a multinational randomized controlled trial. Gastroenterology 1998;114:988-55.
11. McKenzie R, Fried M, Sallie R, Conjeevaram H,
AM DB, Beames M et al. Hepatic failure and
lactic acidosis due to filauridine (FIAU), an investigational nucleoside analogue for chronic
hepatitis B. N Engl J Med 1995;333(1099-105.).
12. Lai C-H, Chien R-N, Leung N, Chang T-T, Guan
R, Tai D-I et al. A one-year trial of lamivudine
for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1998;339:
61-8.
13. Dienstag J, Schiff E, Wright T, Perillo R, Hann
H, Goodman Z et al. Lamivudine as initial tretment for chronic hepatitis B in the US. N Engl
J Med 1999;341:1256-63.
14. Villeneuve J, Condreay L, Willems B, PomierLayrargues G, Fenyves D, Bilodeau M et al.
Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Hepatology 2000;31:207-10.
15. Chien R-N, Liaw Y, Atkins M, Group ftAHlT.
Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine therapy in patients with
chronic hepatitis B. Hepatology 1999;30:770-74.
16. Liaw Y-F, Leung N, Chang T-T, Guan R, Tai DI, Ng K-Y et al. Effects of extended lamivudine
therapy in Asian patients with chronic hepatitis
B. Gastroenterology 2000;119:172-80.
17. Leung N, Lai C, Chang T, Guan R, Lee C, Wu P
et al. Three year lamivudine therapy in chronic
hepatitis B (abstract). J Hepatol 1999;30 (Suppl
1):59.
18. Bartholomew M, Jansen R, Jeffers L, Reddy K,
Johnson L, Bunzendahl H et al. Hepatitis-B-virus resistance to lamivudine given for recurrent
infection after orthoptic liver transplanation.
Lancet 1997;349:20-2.
19. Perillo R, Schiff E, Yoshida E, Statker A, Hirsch
K, Wright T et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B mutants. Hepatology 2000;32:129-34.
20. Song B, Suh D, Lee H, Chung Y, Lee Y.
Hepatitis B e antigen seroconversion after lamivudine therapy is not durable in patients with
chronic hepatitis B in Korea. Hepatology
2000;32(4 Pt 1):p803-6.
21. Honkoop P, de Man R, Niesters H, Zondervan
P, Schalm S. Acute exacerbation of chronic he-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
patitis B virus infection after withdrawal of lamivudine therapy. Hepatology 2000;31:635-9.
22. Lau D, Khokhar M, Doo E, Ghany M, Herion D,
Park Y et al. Long-term therapy of chronic hepatitis B with lamivudine [see comments]. Hepatology 2000;32 (4 Pt 1):p828-34.
23. de Man R, Marcellin P, Habal F, Desmonf P,
Wright T, Rose T et al. A randomized, placebocontrolled study to evaluate the efficacy of 12month famciclovir treatment in patients with
chronic hepatitis B e antigen-positive hepatitis
B. Hepatology 2000;32:413-7.
24. Lau G, Tsiang M, Hous J, Yuen T-T, Carman W,
Zhang L et al. Combination therapy with lamivudine and famciclovir for chronic hepatitis Binfected Chinese patients: a viral dynamic study. Hepatology 2000;32:394-9.
25. Schalm S, Heathcote J, Cianciara J, Farell G,
Sherman M, Willems B et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infections: a randomised trial. Gut 2000;46:562-8.
26. Boni C, Bertoletti A, Penna A, Cavalli A, Pilli M,
Urbani S et al. Lamivudine treatment can restore T cell responsiveness in chronic hepatitis B
virus infection. J Clin Invest 1998;102:968-75.
27. Liaw Y-F, Tsai S-L, Chien R-N, Yeh C-T, Chu CM. Prednisolone priming enhances Th1 response and efficacy of subsequent lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2000;32:604-9.
Behandling av kronisk hepatit B infektion hos barn
ANN SÖDERSTRÖM
Bakgrund
Kronisk hepatit B virus (HBV) infektion hos
barn är vanligen asymtomatisk men kan leda till
cirrhos och levercancer. De flesta barn smittas
tidigt i livet antingen i samband med förlossning
(vanlig smittväg i Asien där fertila kvinnor i hög
grad är HbeAg-positiva) eller under småbarnsåren. Risken att utveckla en kronisk infektion är
omvänt proportionell till ålder vid smittotillfället, <1 år 90% risk, >5 år 5-10% risk. Barn som
smittas med hepatit B virus tidigt i livet går in i
en toleransfas med höga nivåer av virus men
sparsamt med inflammation i levern. Vilka faktorer som gör att barn spontant kan bryta denna toleransfas är ofullständigt kända. Barn som
ej tar sig ur immunaktiveringsfasen löper risk
för bestående leverskada som ett resultat av den
pågående inflammationen i levern. Studier från
Sydeuropa visar att 80% av barnen spontant serokonverterar före vuxen ålder (1). Långtidsuppföljning från Asien visar lägre frekvens av
spontan serokonversion (2).
Interferonbehandling leder hos cirka 30% av
patienterna (jämförbara resultat vuxna och
barn), till serokonversion (clearance av HBeAg
och utvecklande av anti-HBe), normalisering
av ALAT, sänkning av eller odetekterbara HBVDNA-nivåer och minskad inflammatorisk aktivitet i levern.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Vilka barn ska behandlas?
De barn som svarar bäst på behandling är de
som har tecken på immunaktivering i form av
förhöjt ALAT, lågt HBV-DNA(<100 pg/ml alt
<300 milj kopior/ml) eller högre grad av inflammation i leverbiopsi (3-5). Dessa parametrar är också de samma som anger god chans
till spontan serokonversion från HBeAg till anti-HBe. En statistisk modell för att försöka särskilja prediktiva faktorer för spontan serokonversion och för serokonversion efter interferonbehandling har nyligen publicerats (6). Det
är dock svårt att på individnivå kunna prediktera vilket barn som har mest nytta av behandling.
Flera studier visar att interferonbehandling
accelererar spontan serokonversion men vid
långtidsuppföljning finner man ingen signifikant skillnad i frekvens av serokonversion
mellan behandlingsgrupp och kontrollgrupp
(7-8). Vinsten med att skynda på det naturliga
förloppet skulle vara att minska risken för leverskada genom att bryta inflammationsprocessen i levern tidigare och att minska integrationen av HBV-DNA i hepatocyterna. Flera studier visar en högre frekvens av HbsAg-negativitet i behandlingsgrupp jämfört med kontrollgrupp även vid långtidsuppföljning, detta gäller speciellt de barn som serokonverterar tidigt
under behandling (7).
Långtidsstudier hos vuxna (9-10) visar att interferonbehandling förbättrar överlevnad och
minskar risken för cirrhosutveckling. En nyli-
35
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
gen publicerad långtidsuppföljning hos barn
(7) kunde inte påvisa någon inverkan på cirrhosutveckling men cirrhos hos barn är en sällsynt komplikation och förefaller mer vara en
tidig komplikation än resultat av en långvarig
kronisk inflammation i levern (1). Trots serokonversion kan cirrhos och hepatocellulär cancer utvecklas senare i livet (2,11).
Någon bra markör för att välja ut de barn
som löper störst risk att utveckla leverskada
saknas. I en studie från Asien visade man att
ett år efter att man noterat första förhöjda
ALAT-värdet har ungefär 50% av barnen serokonverterat, frekvensen ökar desto högre
ALAT (12). Det går ej att ange exakt hur länge
man kan avvakta en spontan serokonversion
vid förhöjda ALAT-värden. Det beror på grad
av inflammation i levern, ALAT-nivåer och naturligtvis behandlingsmotivation hos barnet
och föräldrarna.
Barn som serokonverterat antingen spontant
eller efter interferonbehandling blir i allmänhet
friska bärare med låga virusmängder och normala ALAT-nivåer. Till skillnad från vuxna är
det hos barn ovanligt med aktiv hepatit efter
serokonversion till anti-HBe och erfarenhet av
behandling av anti-HBe-positiva barn saknas.
Behandlingsschema
Rekommenderad dos är 5 MU/m2 alfa-interferon subkutant tre gånger/vecka i sex månader
(3). Förbehandling med prednisolon har i någon studie visat högre frekvens av serokonversion hos patienter med normalt ALAT (13) men
i andra studier har man inte sett någon signifikant skillnad i behandlingsresultat (8) och denna behandling rekommenderas ej.
Behandlingsresultat
Behandlingsresultaten i flera kontrollerade studier ligger mellan 3-66% räknat i HbeAg-serokonversion (tabell I).
Den stora skillnaden i behandlingsresultat
kan sannolikt förklaras av olika grad av immunaktivering hos barnen vid inklusion i de olika
studierna. Den genomsnittliga siffran för serokonversion i studierna som redovisas i tabellen
är 30% för behandlade barn (109 av 364) och
motsvarande siffra för obehandlade kontroller
blir 12% (32 av 273). Längre uppföljningstid
ger i allmänhet en högre frekvens serokonversion i kontrollgruppen. Två studier i tabellen är
utförda på asiatiska barn (14-15) och det har tidigare ansetts att dessa barn svarar sämre på
behandling. Den stora skillnaden mellan de
36
asiatiska studierna och övriga redovisade studier är dock att i de europeiska studierna är
det huvudsakligen barn med förhöjda transaminaser som är inkluderade medan det i de
asiatiska studierna är två barn totalt i varje studie med förhöjda transaminaser vid inklusion
(de som senare serokonverterade). Barn som
är vertikalt smittade har ofta en längre toleransfas och svarar sämre på behandling,
Bruguera m fl (16) visade att ingen av de vertikalt smittade jämfört med 72% av de horisontellt smittade barnen i deras studie svarade på
behandling.
Hos barn förefaller HbeAg-serokonversion
och ALAT-normalisering vara stabila såväl efter
interferonbehandling som efter spontan serokonversion (17). Relapsers med återkomst av
HBeAg (ej utvecklat anti-Hbe) noterades endast i en studie från tabell I (13) till skillnad
från vuxna där frekvensen relapsers ligger omkring 12% (18). I de flesta studier noterades en
nedgång i HBV-DNA under behandlingen men
efter behandlingstidens slut såg man vanligen
en snabb återgång (en till tre månader) hos de
barn som ej svarade på behandling. I konsensusutlåtande från 1999 (3) rapporterades relaps
i form av återkomst av HBV-DNA tillsammans
med ALAT-stegring hos 1-6% av barnen som
serokonverterat.
HbsAg-serokonversion noterades hos 3%20% i de olika studierna i tabell I. Om man
sammanför alla barn i de olika studierna så var
det 4,9% av barnen i behandlingsgrupperna
jämfört med 0,3% i kontrollgrupperna som
blev HbsAg-negativa.
Leverbiopsier före och efter behandling
finns mer fullständigt utvärderat i några studier (8, 19-20) och visar en signifikant skillnad i
histologi enligt Knodells index (21) mellan responders och non-responders. Någon skillnad
mellan behandlade och obehandlade barn
som serokonverterat i form av reaktivering eller histologisk förbättring kunde ej påvisas.
Erfarenhet av ytterligare interferonbehandling till barn som ej svarat på en första interferonbehandling med adekvat dos är begränsad
och rekommenderas ej (3). Förekomst av precore-mutationer hos barn har inte visat någon
påverkan på behandlingsresultat med interferon (22). Det finns få cost-benefit analyser av
interferonbehandling av barn med kronisk hepatit B infektion (23) och det är svårt att värdera medicinska vinster med att tidigarelägga
serokonversion. Det är inte visat att frekvensen
av cirrhos eller levercancer minskar hos inter-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Tabell I. Kontrollerade behandlingsstudier med Interferon +/- Prednisolon till barn med kronisk hepatit B infektion
Ref Ant
pat
IFN dos
3 ggr/vecka
Beh tid
(14) 12
IFN 10 MU/m2
3,5 mån
12
(15) 31
29
30
(19) 12
Kontrollgrupp
Prednisolon 6 v
IFN 5 MU/m2
IFN 5 MU/m2
Kontrollgrupp
IFN 10 MU/m2
12
(20) 12
Kontrollgrupp
IFN 10 MU/m2
12
12
(27) 10
IFN 5 MU/m2
6 mån
Kontrollgrupp
IFN 3 MU
12 mån
(IFN ej doserat/m2)
10
(28) 29
Kontrollgrupp
IFN 9 MU/m2
25
(29) 22
kontrollgrupp
Prednisolon 4 v
IFN 3 MU/m2
Kontrollgrupp
IFN 7,5 MU/m2
Behandlingsschema
(Beräknad
Uppföljningstotaldos)
tid (mån)
(330 MU/m2)
15
HBeAg clearance
(HBV-DNA under
detektionsnivå) %
8 (17)
4 mån
4 mån
(240 MU/m2)
(240 MU/m2)
18
3 mån
(360 MU/m2)
15
13 (16)
3(3)
0
33 (33)
6 mån
(720 MU/m2)
9
25 (25)
581 (58)
6
421 (42)
17 (17)
20 (30)
8
10 (10)
38 (48)
4 mån
(360 MU/m2)
(468 MU)
(450
MU/m2)
8
41 (41)
9,5 (9,5)
6 mån
(585 MU/m2)
12
30 (35)
IFN 3 MU/m2
Kontrollgrupp
Prednisolon 6 v
IFN 10 MU/m2
IFN 10 MU/m2
Kontrollgrupp
Prednisolon 4 v
IFN 5 MU/m2
6 mån
(234 MU/m2)
12 mån
12 mån
(1560 MU/m2)
(1560 MU/m2)
24
56 (56)
66 (66)
33 (44)
3 mån
(190 MU/m2)
18
38 (41)
30
31
(31) 70
IFN 5 MU/m2
Kontrollgrupp
IFN 6 MU/m2
3 mån
(190 MU/m2)
4-6 mån
(297-441 MU/m2) 6
74
Kontrollgrupp
(8)
12
9
(13) 34
r-IFN
alfa-2b
r-IFN
alfa-2a
r-IFN
alfa-2b
r-IFN
alfa-2a
r-IFN
alfa-2b
8 (8)
(468 MU/m2)
19
37
9
r-IFN
alfa-2a
8 (17)
12 mån
21
(30) 20
Typ av
IFN
Info från Läkemedelsverket 4:2001
r-IFN
alfa-2a
r-IFN
alfa-2a
21 (37)
13,5 (21)
40 (37)
16 (26)
26 (26)
r-IFN
alfa-2b
lymfIFN
alfa-n1
r-IFN
alfa-2b
11 (11)
37
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
feronbehandlade barn. Genom att påskynda
serokonversion förkortar man den högviremiska fasen som innebär ökad risk för smitta vilket är en faktor som också bör beaktas.
Biverkningar
Interferon tolereras i allmänhet väl och avbrytande av behandling är sällsynt. Den sammanlagda erfarenheten från konsensusutlåtande
1999 var att totalt 18 av 1 122 interferonbehandlade barn ej kunnat fullfölja behandlingen
(vanligaste orsaken var feberkramper) (3). De
vanligaste biverkningarna är feber och influensaliknande symtom som uppträder hos cirka
80% under de första veckorna av behandlingen men som därefter brukar försvinna.
Besvären kan dämpas med paracetamol.
Anorexi och viktnedgång uppträder hos cirka
1/3 av barnen och asteni och/eller huvudvärk
hos cirka 20%. Håravfall ses hos cirka 10%.
Den vanligaste orsaken till dosreduktion eller
utsättande av behandling är neutropeni som i
ett poolat material uppträdde i en frekvens av
22% (2-90) (3). Mer ovanliga biverkningar är illamående (8%), ångest (7%), feberkramper
(3,6%), depression (1,8%). Biverkningarna är
övergående och försvinner efter utsättande av
behandlingen. Jämfört med vuxna har barnen
färre allvarliga biverkningar som hjärt,- lung eller njurbiverkningar, autoimmuna sjukdomar
och hypo- eller hyperthyroidism.
Speciella biverkningar hos barn är påverkan
på tillväxten. De flesta studier anger anorexi
och viktnedgång som biverkan men det är få
studier gjorda som särskilt inriktat sig på att
mäta längd och viktutveckling under behandling. En studie av Gottrand m fl från 1996 (24)
studerade viktutveckling hos 11 barn 4-16 år
gamla som fick interferon i doser 5-10 MU/m2
tre ggr/vecka under sex månader. Viktnedgången var i medeltal 1,4 kg vilket motsvarade
4,5% av ingångsvikten. Maximal viktnedgång
noterades efter tre månaders behandling.
Tredje till sjätte behandlingsmånaden ökade
vikten igen men var ej normaliserad förrän sex
månader efter avslutad behandling. Längdtillväxten påverkades ej i denna studie. Viktnedgången orsakades av anorexi som ledde till ett
minskat kaloriintag. Någon ökad frekvens av
diarréer eller kräkningar förekom inte.
Det finns två studier som speciellt studerat
längdtillväxt (5,25). Man såg i dessa ingen säker påverkan efter sex månaders behandling
med interferon i doser mellan 5-10 MU/m2 tre
ggr/vecka. Om man utsträckte behandlingen
38
till tolv månader så föll 40-50% av patienterna
en percentil. De flesta hade dock en återhämtning efter utsatt behandling men ännu efter
tolv månader hade inte alla barn återgått till sin
längdkurva. Man bör undvika att ge interferon
under perioder med kraftig tillväxt.
Nukleosidanaloger
Lamivudin har prövats hos barn (26) och dosen som rekommenderas är 3 mg/kg för barn
mellan två och tolv års ålder. Större fas III-studier med lamivudin är under utförande hos
barn med kronisk hepatit B.
Sammanfattning
•
•
•
•
•
•
Kronisk hepatit B infektion hos barn är
vanligen asymtomatisk.
De flesta barn serokonverterar spontant före vuxen ålder men 50% är fortsatt HBVDNA positiva med PCR analys.
Interferonbehandling accelererar serokonversion men långtidseffekt på utveckling av
cirrhos och levercancer är ej visat hos barn.
Någon bra markör för att välja ut och behandla de barn som löper risk att utveckla
bestående leverskada saknas.
Behandling kan övervägas för HBeAg-positiva barn >2 år som långvarigt befinner sig
i en immunaktiveringsfas karakteriserad av
förhöjt ALAT, lågt HBV-DNA (<300 milj kopior/ml) eller hög grad av inflammation i
leverbiopsi.
Rekommenderad interferondos är 5 MU/m2
kroppsyta subkutant tre ggr/vecka under
sex månader.
Referenser
1. Bortolotti F, Jara P, Crivellaro C, Hierro L, Cadrobbi P, Frauca E et al. Outcome of chronic hepatitis B in Caucasian children during a 20-year
observation period. J Hepatol 1998;29(2):18490.
2. Chang MH, Hsu HY, Hsu HC, Ni YH, Chen JS,
Chen DS. The significance of spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in childhood:
with special emphasis on the clearance of hepatitis B e antigen before 3 years of age. Hepatology 1995;22(5):1387-92 issn: 0270-9139.
3. Jara P, Bortolotti F. Interferon-alpha treatment
of chronic hepatitis B in childhood: a consensus advice based on experience in European
children [see comments]. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;29(2):163-70.
4. Torre D, Tambini R. Interferon-alpha therapy
for chronic hepatitis B in children: a meta-ana-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
lysis. Clin-Infect-Dis 1996;23(1):131-7 issn:10584838.
5. Vajro P, Migliaro F, Fontanella A, Orso G. Interferon: a meta-analysis of published studies in
pediatric chronic hepatitis B. Acta Gastroenterol
Belg 1998;61(2):219-23.
6. Comanor L, Minor J, Conjeevaram HS, Roberts
EA, Alvarez F, Bern EM et al. Statistical models
for predicting response to interferon-alpha and
spontaneous seroconversion in children with
chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2000;7(2):14452.
7. Bortolotti F, Jara P, Barbera C, Gregorio GV,
Vegnente A, Zancan L et al. Long term effect of
alpha interferon in children with chronic hepatitis B [see comments]. Gut 2000;46(5):715-8.
8. Vajro P, Tedesco M, Fontanella A, De Vincenzo
A, Vecchione R, Ammendola R et al. Prolonged
and high dose recombinant interferon alpha-2b
alone or after prednisone priming accelerates
termination of active viral replication in children with chronic hepatitis B infection. PediatrInfect-Dis-J 1996;15(3):223-31 issn: 0891-3668.
9. Lau DT, Everhart J, Kleiner DE, Park Y, Vergalla
J, Schmid P et al. Long-term follow-up of patients with chronic hepatitis B treated with interferon alfa. Gastroenterology 1997;113(5):1660-7.
10. Niederau C, Heintges T, Lange S, Goldmann G,
Niederau CM, Mohr L et al. Long-term followup of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B [see comments]. N Engl J Med 1996;334(22):1422-7.
11. Fujisawa T, Komatsu H, Inui A, Sogo T, Miyagawa Y, Fujitsuka S et al. Long-term outcome of
chronic hepatitis B in adolescents or young
adults in follow-up from childhood [In Process
Citation]. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000;30
(2):201-6.
12. Lee PI, Chang MH, Lee CY, Hsu HY, Chen JS,
Chen PJ et al. Changes of serum hepatitis B virus DNA and aminotransferase levels during the
course of chronic hepatitis B virus infection in
children. Hepatology 1990;12(4 Pt 1):657-60.
13. Gregorio GV, Jara P, Hierro L, Diaz C, de la
Vega A, Vegnente A et al. Lymphoblastoid interferon alfa with or without steroid pretreatment in children with chronic hepatitis B:a multicenter controlled trial. Hepatology 1996;23(4):
700-7.
14. Lai CL, Lok AS, Lin HJ, Wu PC, Yeoh EK, Yeung
CY. Placebo-controlled trial of recombinant alpha 2-interferon in Chinese HBsAg-carrier
children. Lancet 1987;2(8564):877-80.
15. Lai CL, Lin HJ, Lau JN, Flok AS, Wu PC, Chung
HT et al. Effect of recombinant alpha 2 interfe-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
ron with or without prednisone in Chinese
HBsAg carrier children. Q J Med 1991;78(286):
155-63.
Bruguera M, Amat L, Garcia O, Lambruschini N,
Carnicer J, Bergada A et al. Treatment of chronic hepatitis B in children with recombinant alfa interferon. Different response according to
age at infection. J Clin Gastroenterol 1993;17(4):
296-9.
Ruiz-Moreno M, Otero M, Millan A, Castillo I,
Cabrerizo M, Jimenez FJ et al. Clinical and histological outcome after hepatitis B e antigen to
antibody seroconversion in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1999;29(2):572-5.
Krogsgaard K. The long-term effect of treatment with interferon-alpha 2a in chronic hepatitis B. The Long-Term Follow-up Investigator
Group. The European Study Group on Viral
Hepatitis (EUROHEP). Executive Team on AntiViral Treatment. J Viral Hepat 1998;5(6):389-97.
Ruiz Moreno M, Jimenez J, Porres JC, Bartolome J, Moreno A, Carreno V. A controlled trial of
recombinant interferon-alpha in Caucasian children with chronic hepatitis B. Digestion 1990;
45(1):26-33.
Ruiz Moreno M, Rua MJ, Molina J, Moraleda G,
Moreno A, Garcia Aguado J et al. Prospective,
randomized controlled trial of interferon-alpha
in children with chronic hepatitis B. Hepatology 1991;13(6):1035-9.
Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig
R, Kaplowitz N et al. Formulation and application
of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active
hepatitis. Hepatology 1981;1(5):431-5.
Cabrerizo M, Bartolome J, Ruiz-Moreno M,
Otero M, Lopez-Alcorocho JM, Carreno V.
Distribution of the predominant hepatitis B virus precore variants in hepatitis B e antigen-positive children and their effect on treatment response. Pediatr Res 1996;39(6):980-4.
Louis Jacques O, Olson AD. Cost-benefit analysis of interferon therapy in children with chronic active hepatitis B. J-Pediatr-GastroenterolNutr 1997;24(1):25-32 issn: 0277-2116.
Gottrand F, Michaud L, Guimber D, Ategbo S,
Dubar G, Turck D et al. Influence of recombinant interferon alpha on nutritional status and
growth pattern in children with chronic viral
hepatitis. Eur-J-Pediatr 1996;155(12):1031-4
issn: 0340-6199.
Iorio R, Pensati P, Botta S, Moschella S, Impagliazzo N, Vajro P et al. Side effects of alpha-interferon therapy and impact on health-related
quality of life in children with chronic viral he-
39
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
patitis. Pediatr Infect Dis J 1997;16 (10):984-90.
26. Sokal EM, Roberts EA, Mieli-Vergani G, Mc
Phillips P, Johnson M, Barber J et al. A dose
ranging study of the pharmacokinetics, safety,
and preliminary efficacy of lamivudine in children and adolescents with chronic hepatitis B.
Antimicrob Agents Chemother 2000;44(3):5907.
27. Utili R, Sagnelli E, Galanti B, Aprea L, Cesaro G,
Digilio L et al. Prolonged treatment of children
with chronic hepatitis B with recombinant alpha 2a-interferon: a controlled, randomized
study. Am J Gastroenterol 1991;86(3):327-30.
28. Sokal EM, Wirth S, Goyens P, Depreterre A,
Cornu C. Interferon alfa-2b therapy in children
with chronic hepatitis B. Gut 1993;34(2 Suppl):
S87-90.
29. Utili R, Sagnelli E, Gaeta GB, Galanti B,
Nardiello S, Felaco FM et al. Treatment of chronic hepatitis B in children with prednisone followed by alfa-interferon: a controlled randomized study. J Hepatol 1994;20(2):163-7.
30. Barbera C, Bortolotti F, Crivellaro C, Coscia A,
Zancan L, Cadrobbi P et al. Recombinant interferon-alpha 2a hastens the rate of HBeAg clearance in children with chronic hepatitis B.
Hepatology 1994;20(2):287-90.
31. Sokal EM, Conjeevaram HS, Roberts EA,
Alvarez F, Bern EM, Goyens P et al. Interferon
alfa therapy for chronic hepatitis B in children:
a multinational randomized controlled trial.
Gastroenterology 1998;114(5):988-95.
Resultat av profylax/behandling av hepatit B vid levertransplantation
JAN ANDERSSON
Bakgrund
Både donator, recipient och transfunderat blod
screenas för Hepatit B (HBV) infektion. På
grund av känsligheten hos dessa tester är sannolikheten att ådra sig HBV från organ eller
transfunderat blod mycket låg. Å andra sidan
är samtliga patienter som genomgår levertransplantation på grund av leversvikt orsakad av
HBV, högriskpatienter för reinfektion i synnerhet de med kronisk HBV och mera ovanligt de
med akut HBV (1-3). Källan till denna reinfektion kan vara cirkulerande fria virioner eller
extrahepatiska reservoarer av HBV till exempel
benmärg, lymfocyter och pankreas, vilket leder
till att reinfektion uppstår så gott som undantagslöst (4-5). Enda undantaget är patienter
som genomgår levertransplantation på grund
av akut fulminant hepatit HBV. Hos dessa patienter föreligger oftast ingen aktiv virusreplikation vid tiden för transplantation och de
kännetecknas av ett extremt starkt cellbundet
immunsvar mot HBV. Detta är sannolikt skälet
varför de inte ådrar sig reinfektion via allograftet med HBV.
Tidigare förekom att sjukvården endast accepterade att levertransplantation erbjöds pati-
40
enter med HBV som saknade markörer för aktiv virusreplikation (negativ HBeAg och HBVDNA). I realiteten är emellertid replikationsstatus hos patienten före transplantation ointressant. Nästan 100% av dessa patienter kommer
i alla fall att reaktivera HBV på grund av den
immunsuppressiva behandlingen som är nödvändig för kontroll av rejektioner. Det är tidigare visat att glukokortikoider reaktiverar HBV
via ett glukokortikoid responsivt element i
HBV-genomet (6-7). Studier redan under 1980talet visade att patienter med reaktiverad HBV
efter levertransplantation kunde ha extremt
höga nivåer av HBV-replikation oavsett deras
tidigare HBV-replikationsmarkörer. Vi har uppmätt upp till 1013 HBV-partiklar/ml serum hos
levertransplanterade patienter med aktiv reinfektion av HBV. Detta gör dessa patienter extremt smittoförande och de skall därför alltid
vårdas i isoleringsrum. I motsats till immunkompetenta personer där höga HBV-replikationsnivåer ofta är associerat med leverskada
kan immunsupprimerade transplantationspatienter med exogen immunsuppression initialt
sakna histologiska tecken på leverskada. Cirka
50% av transplanterade patienter med HBV-reaktivering är initialt asymtomatiska men högreplikativa bärare av HBV. En viss del av dessa
patienter kommer emellertid att utveckla virusorsakad leverskada efter transplantation.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Spektrum på den kliniska sjukdomen är mycket brett och variabel. Det kan variera från mild,
minimalt progressiv leverskada kännetecknad
av en begränsad hepatocellulär inflammation
och måttligt förhöjda levertransferaser till en
snabbt progressiv leverskada som kan uppstå
inom ett till fem år efter levertransplantationen.
Detta får till följd att ettårsöverlevnaden hos levertransplanterade patienter med HBV är ungefär 20% lägre än patienter utan HBV (Figur
1). Dessutom har HBV-infekterade patienter
ökad graft förlust samt ökad incidens av sepsis
och pankreatit.
infektion i allograftet efter levertransplantation.
Ej heller har singel interferonterapi visats effektiv i att behandla etablerad HBV-infektion
efter transplantation.
Tidigare undersökningar genomförda av
Parfrey et al har visat att av samtliga njur- och
levertransplanterade patienter med HBsAg-positivitet före transplantation erhöll cirka 65%
dokumenterad HBV-infektion inom sex månader efter transplantation. Ingen av patienterna
förlorade HBsAg under ett till åttaårs uppföljningsperiod. Före utvecklandet av specifik antiviral HBV-terapi var därför markörer tydande
på HBV-infektion en direkt kontraindikation
till organtransplantation (10-12).
Hepatit D vid levertransplantation
Figur 1.
Figuren visar överlevnad i två olika kohorter
efter levertransplantation (LTx). Den övre kurvan representerar LTx-patienter utan HBV-infektion medan den undre representerar de
LTx-patienter som uppvisade tecken på aktiv
HBV.
* signifikant sämre femårsöverlevnad.
Inom de första veckorna och till och med
månader efter transplantation kan patienter
med reaktiverad HBV ha mycket låga eller ej
detekterbara HBs-Ag- nivåer i serum. Mest pålitligt är att påvisa HBsAg i leverbiopsi. HBVinfektion ger oftast upphov till lobulära leverskador medan rejektioner oftast initialt initieras
portalt och periportalt enligt studier utförda vid
Cambridge-King’s College Hospital (8-9). Vare
sig profylaktisk HBV-vaccination eller interferonterapi har visats effektiv i att förhindra re-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Levertransplanterade patienter med en leversjukdom sekundär till infektion av HBV associerat med Delta-hepatit (HDV) förefaller att ha
en bättre prognos än patienter enbart infekterade med HBV. Ettårs graft överlevnad kring
90-95% har rapporterats vilket ej är skilt från
patienter utan HBV. HDV efter levertransplantation är unik på två sätt. 1) Detta är den enda
situation vid vilken HDV-infektion förefaller att
mildra HBV-infektion. 2) Det är det enda scenariet ihop med HBV vid vilken levertransplantation inte alltid leder till en HBV-reinfektion i allograftet (13). Cirka 20% av patienter
som erhåller leverallograf på grund av HDV
förlorar både HBV och HDV efter transplantationen (14). Det vill säga trots att en del av patienter som genomgår levertransplantation på
grund av HDV kommer att få rekurrent och oftast svår leversjukdom. Trots detta är prognosen totalt sett bättre för dessa patienter än patienter med enbart HBV-infektion (15-16).
Antivirala strategier vid hepatit B infektion hos levertransplanterade patienter
I tabell I sammanfattas de många olika alternativ som står till buds vid behandling och
profylax av HBV-infektion hos levertransplanterade patienter. Dessa terapier har utvecklats
under mer än 20 års tid och har gradvis förfinats och blivit alltmer effektiva (17-20).
41
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Tabell I. Antiviral strategi vid hepatit B infektion hos levertransplanterade individer
Foscarnet
Ganciklovir
α-interferon
Famciklovir
Lamivudin
Adefovirdipivoxil
Adoptiv lymfocytterapi**
Hyper Immunglobulin (Aunativ®)
*
**
Klinisk
effekt
+*
+
+
++
+
+
-
Foscarnet har i öppna studier visat en potentiell klinisk effekt vid akut fulminant hepatit
Adoptiv lymfocytterapi innebär infusion av HLA-identiska lymfocyter som stimulerats in vitro med HBV-antigen och därefter expanderats före infusion. Finns än så länge enbart data från stamcellstransplantation.
Foscarnet
Foscarnet utvecklades som en DNA-polymerashämmare för herpesgruppens virus under
slutet av 1970-talet. Fosfonomyrsyra som är
den aktiva beståndsdelen är en mycket aktiv
chelatbindare med hög kalciumbindande kapacitet. Läkemedlet har prövats i synnerhet vid
akut fulminant hepatit både hos immunkompetenta och hos levertransplanterade patienter.
I öppna studier har foscarnet givet till patienter med akut fulminant HBV-hepatit visat sig
ha en anmärkningsvärd effekt även på individer med leverkoma. Ingen placebokontrollerad prospektiv studie finns dock genomförd.
Analyser av både leverbiopsier och blod visade att foscarnet inte har någon effekt på HBVreplikation. Förklaringen till den kliniska effekten har först etablerats under senare år då
det visat sig att foscarnet har en effektiv antiapoptoseffekt. Denna leverskyddande effekt
medieras troligen via foscarnets kraftfulla kalciumbindande effekt som därvid blockerar initiala steg i apoptosprocessen.
Ganciklovir
Ganciklovir har prövats i små okontrollerade
studier. Cirka 50% av levertransplanterade patienter med reaktiverad hepatit B svarade med
HBV-DNA-negativitet då ganciklovir gavs intravenöst i en dos av 5 mg/kg x 2 (21). Effekten är dock övergående då snabb resistens
uppstår. Utöver antiviral effekt har också ganciklovir visat sig kunna normalisera transaminasstegring. Effekten har icke bedömts av sådan grad att den motiverar allmänt användan-
42
Antiviral
effekt
+
+
+
++
+
+
+
de av ganciklovir vid HBV-infektion hos levertransplanterade.
Alfa-interferon
Två öppna studier med rekombinant IFN-α2b
har genomförts på levertransplanterade patienter med reaktiverad HBV-infektion. IFN-α2b
har givits i en dos av 3 x 106 IU tre gånger/
vecka under som längst ett års tid. En signifikant HBV-DNA-sänkning har noterats hos behandlade patienter men summan av individer
med kvarstående HBsAg negativitet har varierat mellan 10% och 15% och de med PCR HBVDNA-negativitet mellan 10% och 25% (22). I
hittills genomförda studier med IFN-α till levertransplanterade patienter finns ingen rapporterad ökad benägenhet för rejektion.
Denna effekt får anses för beskedlig för att
motivera singelterapi med α-interferon.
Famciklovir
Famciklovir är en nukleosidanalog med effekt
på flertal herpesvirus men också på HBV. Icke
placebokontrollerade studier har genomförts
både som profylax och terapi vid HBV-infektion hos levertransplanterade. Behandling med
500 mg tre gånger dagligen har givits under
sex till 60 månader. Läkemedlet har haft en
övergående effekt. En god initial antiviral och
klinisk respons noterades hos cirka 80% av de
behandlade patienterna med en duration i medeltid på 16 månader (23). Tyvärr reaktiverade
cirka 80% av de patienter som initialt svarade
på terapin och ett kvarstående virologiskt svar
noterades endast hos cirka 20% av patienterna
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
(24). Därför kan effekten av famciklovirbehandling sammanfattas som initialt god men
långtidseffekten är tveksam och den stora majoriteten av patienterna kommer att relapsa på
grund av utvecklande av antiviral resistens på
grund av HBV-mutation. Läkemedlet tolereras
annars väl och har mycket få biverkningar.
Famciklovir kan därför ej rekommenderas som
singelterapi till denna patientgrupp.
Lamivudin
Lamivudin utvecklades under 1990-talets början som ett potent HIV-läkemedel vars effekt
var hämning av virussspecifikt reverterat transkriptas. I mitten av 1990-talet upptäcktes att lamivudin även hade god effekt på HBV-DNA.
Öppna studier med lamivudin har genomförts
på levertransplanterade patienter med reaktiverad eller de novo infektion av HBV. Det är
det mest potenta anti-HBV läkemedel vi har
tillgång till för närvarande. 100% av behandlade patienter har ett initialt antiviralt svar som
uppnås med maximum efter ungefär två och
en halv månader (25). Åtminstone 80% av behandlade patienter når HBV-DNA-negativitet
men mellan 20 och 40% utvecklar terapisvikt
på grund av mutation av HBV. Lamivudin har
givits i en dos av 100-150 mg dagligen som
singelterapi med mycket få biverkningar (2627). Patienterna som svarar med HBV-DNA-negativitet har också normalisering av transaminasnivån samt en förbättrad leverhistologi. 6080% av patienterna har ett kvarstående svar
under minst 20 månader. Resistens är förknippad med en YMDD-mutation i HBV-genomet
(28). Hos icke immunsupprimerade patienter
har denna virusmutant ett mera benignt förlopp med betydligt långsammare utveckling av
leverskada. Mekanismen för detta är än så
länge okänd. I nyligen publicerade studier har
lamivudin kombinerats med IFN-α 2a eller 2b
(29). Detta har lett till en reducerad virusreplikation även hos patienter som har utvecklat en
lamivudinresistens. Normalisering av transaminaser har varit regel. Studier har endast genomförts på små patientmaterial och alla studier har varit öppna och ej placebokontrollerade. Denna kombination kan vara ett behandlingsalternativ vid uppkomst av lamivudinresistens (30).
HBV-immunglobulin
Det finns ett flertal studier där hyperimmunglobulin prövats som profylax eller terapi vid
levertransplantation hos HBV-infekterade pati-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
enter eller patienter som erhållit HBV-positivt
organ (31-32). Hyperimmunglobulin har givits
under den anhepatiska fasen, omedelbart postoperativt och därefter en gång/vecka. Man har
använt intramuskulära beredningar men initialt
givit immunglobulinet intravenöst. Målsättningen har varit att upprätthålla en anti-HBs-titer i serum över 100 IE/ml. Efter den första
postoperativa månaden har hyperimmunglobulin i allmänhet getts en gång/månad.
Resultaten av dessa studier har visat att man får
en 50%-ig reduktion av incidensen av re- eller
nyinfektion i graftet. Efter mer än sex månader
från transplantationen ökar dock risken för
HBV-mutation med risk för behandlingssvikt.
Den är särskilt uttalad hos patienter som före
transplantationen har aktiv HBV-replikation
(31-32). Detta har lett till kombinationsbehandling med aktiv immunisering. Postoperativt har
patienterna immuniserats fyra gånger med 2040 mg Engerix-b® vid en, två, fyra och sex
månader efter transplantation (33). Hyperimmunglobulin har tillförts under en 18 månaders period. Av 17 immuniserade patienter utvecklade 14 (82%) en protektiv serumnivå av
anti-HBs (här definierat som över 10 IE/ml serum). Hos vissa patienter kan detta vara en
framgångsrik väg att förhindra reaktivering eller de novo infektion av HBV i graftet (34).
Den profylaxregim som tidigare givits vid
Huddinge Universitetssjukhus sammanfattas i
tabell II. Detta protokoll har använts under tio
års tid och lett till en signifikant sänkning av
HBV-sjukdom efter transplantation.
I en annan nyligen genomförd studie har patienter med måttlig risk för HBV-reaktivering
(HBsAg-positivitet, HBeAg-negativitet) före levertransplantation erhållit behandling med 100
mg lamivudin dagligen i kombination med hyperimmunglobulin (35). Det senare doserades
så att man erhöll en anti-HBs-titer överstigande 10 IE/ml. I medeltal hade patienterna en 74
månader lång observationstid. Samtliga patienter som överlevde denna observationstid saknade tecken på aktiv HBV-replikation och blev
bestående HBsAg-negativa. Medelobservationstiden var 51 månader i denna grupp. Dessa resultat visar att kombinationen lamivudin
och hyperimmunglobulin kan effektivt förhindra recidiv av HBV-infektion hos levertransplanterade patienter. Denna terapikombination
är emellertid mycket kostsam och enbart hyperimmunglobulinkostnaden kan belöpa sig
till mellan 200 000 och 400 000 kronor/år.
43
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
En alternativ väg har nyligen prövats med
lågdos intravenöst hyperimmunglobulin (400800 IU under anhepatisk fas, omedelbart postoperativt första veckan efter transplantation
och därefter månadsvis plus lamivudin). Även
här har den intramuskulära hyperimmunglobulin beredningsformen använts för intravenöst
bruk utan tecken till njurtoxicitet. I denna kohort var 31 av 32 patienter HBsAg-negativa under första 18 månaderna postoperativt (36).
Kostnaden för hyperimmunglobulin var reducerad tiofald. Detta är sannolikt en framkomlig
väg i framtiden för profylax och preemptiv terapi mot HBV-infektion hos levertransplanterade.
Tabell II
Profylax mot recidiverande B virus hepatit (HBV) hos
HBV-seropositiva levertransplantationspatienter (LTx)
(enligt Huddingemodellen)
Bakgrund
En levertransplanterad patient med replikerande HBV
(HBsAg-positiv och/eller HBV-DNA- positiv preoperativt)
har hög risk för reinfektion av transplantatet. Därför skall
profylax med Aunativ® (hepatit B immunoglobulin) samt
HB-Vax® ges.
Behandling
1. Under anhepatiska fasen vid LTx ges 5 000 E
Aunativ® (250 E/ml) i v (SIC!) som två-timmars infusion. OBS! Bör ej spädas.
2. 2 500 E Aunativ® ges dag 1-7 efter LTx som två-timmars infusion i v alternativt i m injektion om patienten
har normalt INR och trombocyter över 50.
3. 1 250 E Aunativ® i m ges sedan en gång/ vecka i tre
månader och därefter minst 12 månader efter LTx om
anti-HBsAg titer sjunker <100 IU/ml.
4. Aktiv HBV-vaccination med 10 µg (=1 ml) HB-Vax® i m
utförs 10, 14 och 34 veckor efter LTx.
Uppföljning
Anti-HBs, anti-HBe, HBsAg, HBeAg, anti-delta (det vill säga serologi) och HBV-DNA tages före LTx. Serologiska
analyser upprepas dag 1 efter LTx och en gång/månad
från och med tredje månaden efter LTx. HBV-DNA följes
dag 1 och varannan månad (det vill säga månad två, fyra
osv). Denna uppföljning pågår första året efter LTx; sedan
vid årskontroller.
44
Adefovirdipivoxil
Adefovir är ett nyutvecklat läkemedel mot
HBV. Det har en direkt antiviral effekt och är
en HBV-DNA-polymerashämmare. I en nyligen
genomförd öppen studie på ett fåtal patienter
prövades adefovir på patienter som utvecklat
lamivudinresistens. Läkemedlet gavs i kombination med lamivudin. En reduktion av HBVDNA-nivåer på 2-4 log noterades i samtliga behandlade patienter (37). Kontinuerlig HBVDNA-suppression har erhållits under i medeltal
en 14 månader lång period. Adefovir kan därför eventuellt i framtiden bli en tilläggsmedicin
vid utvecklad lamivudinresistens.
Vaccination mot HBV hos potentiella levertransplantationskandidater
Patienter med kronisk leversjukdom och levercirrhos har visat sig svara mycket dåligt på
konventionell rekombinant HBsAg-immunisering. Flerdosimmunisering med 20 mg Engerixb® resulterade i att endast 28-60% av patienterna svarade med ett specifikt anti-HBs-antikroppssvar (38-39). Även studier med immunisering efter levertransplantation utan samtidig
hyperimmunglobulin eller antiviral terapi har
också visats ge mycket klena resultat.
Immunisering utan antiviral terapi är därför inte en framkomlig väg vid levertransplantation.
Adoptiv terapi
Transfusion av virusspecifika aktiverade lymfocyter har utvecklats för kronisk CMV- och EBVinfektion. Detta kan eventuellt även bli ett behandlingsalternativ vid kronisk HBV-infektion
hos transplanterade. Det finns än så länge inga
humanstudier genomförda men väl fallstudier
där allogen benmärgstransplantation har genomförts från anti-HBs-positiva givare utan
tecken på aktiv virusreplikation (40). Transfusion av stamceller till benmärgstransplanterade
patienter med kronisk hepatit B och tecken till
aktiv virusreplikation har i ett antal fallbeskrivningar visat ge upphov till specifikt anti-HBVimmunsvar (41). Patienterna har initialt fått en
uppflamning med kraftfull CD8-lymfocytinfiltration i levern och i samband med detta en
aktiv leverinflammation och transaminasförhöjningar. Patienterna har därefter blivit HBsAgnegativa samt HBV-DNA-negativa. Försök pågår att in vitro stimulera lymfocyter från immunkompetenta individer med genomgången
HBV med HBV specifika antigen. Dessa celler
expanderas därefter med hjälp av cytokinet IL-2.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
De HBV-specifika CD8 + T-cellerna infunderas
därefter i patienter med kronisk HBV. Resultat
från denna behandlingsapproach föreligger
ännu ej.
Sammanfattning
Under de sista åren har vi fått tillgång till ett
flertal läkemedel med god anti-HBV-aktivitet. I
synnerhet lamivudin men även adefovir samt
famciklovir har visat biologisk aktivitet in vivo
mot HBV. Det finns emellertid ännu inte ett
konsensus huruvida kombinationer av dessa
läkemedel skall ges eller huruvida man behöver kombinera lamivudin med hyperimmunglobulin alternativt aktiv immunisering med
HBsAg (42-43). En svårighet i att evaluera effekten av given terapi är att det än så länge inte finns några stora placebokontrollerade studier och därmed svårt att forma ett absolut
konsensus. De publicerade data anger emellertid att en profylaktisk eller preemptiv behandlingsterapi är att föredra framför en klinisk terapi när patienterna väl har ådragit sig
en magnifik virusreplikation. HBV har i likhet
med HIV visat sig vara ett virus som lätt muterar och genererar antiviral resistens. Kombinationsbehandlingar är därför att föredra vid
långtidsbehandling.
Referenser
1. Starzl TE, Demetris AJ, Van Thiel DH: Liver
transplantation: Part II. N Engl J Med 1989;321:
1092-9.
2. Wright TL, Lake JR: Liver transplantation for patients with hepatitis B; what have we learned
from our results? Hepatology 1991;13:796-9.
3. Todo S, Demetris AJ, Van Thiel D et al: Orthotopic liver transplantation for patients with hepatitis B virus-related liver disease. Hepatology
1991;13:619-26.
4. Yoffe B, Burns DK, Bhatt HS et al: Extrahepatic
hepatitis B virus DNA sequences in patients
with acute hepatitis B infection. Hepatology
1990;12:188-92.
5. Feray C, Zignego AL, Samuel D et al: Persistent
hepatitis B virus infection of mononuclear
blood cells without concomitant liver infection.
The liver transplantation model. Transplantation 1991;49:1155-8.
6. Miller RH, Kaneko S, Chung CT et al: Compact
organization of the hepatitis B virus genome.
Hepatology 1989;9:322-7.
7. Farza H, Salmon AM, Hadchouel M et al: Hepatitis B surface antigen gene expression is regu-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
lated by sex steroids and glucocorticoids in
transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 1987;
84:1187-91.
8. Demetris AJ, Jaffe R, Sheahan DG et al:
Recurrent hepatitis B in liver allograft recipients. Differentiation between viral hepatitis B
and rejection. Am J Pathol 1986;125:161-72.
9. Davies SE, Portman BC, O’Grady JG et al: Hepatic histological findings after transplantation
for chronic hepatitis B virus infection, including
a unique pattern of fibrosing cholestatic hepatitis. Hepatology 1991;13:150-7.
10. Carey W, Pimentel R, Westveer MK et al: Failure
of hepatitis B immunization in liver transplant
recipients: Results of a prospective trial. Am J
Gastroenterol 1990;85:1590-2.
11. Rakela J, Wooten RS, Batts KP et al: Failure of
interferon to prevent recurrent hepatitis infection in hepatic allograft. Mayo Clin Proc 1989;
64:429-32.
12. Neuhaus P, Steffen R, Blumhardt G et al: Experience with immunoprophylaxis and interferon therapy after liver transplantation in HBs
Ag positive patients. Transplant Proc 1991;23:
1522-4.
13. Ottobrelli A, Marzano A, Smedile A et al:
Patterns of hepatitis delta virus reinfection and
disease in liver transplantation. Gastroenterology 1991;101:1649-55.
14. Rosen HR, Martin P: Viral hepatitis in the liver
transplant recipient. Infect Dis Clin North Am
2000;14(3):761-84.
15. Fan ST, Cheung ST, Lo CM: Indications for liver
transplantation in patients with chronic hepatitis B and C virus infection and hepatocellular
carcinoma. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15
Suppl:E181-6.
16. McCaughan GW: Liver transplantation in chronic hepatitis B and C. J Gastroenterol Hepatol
2000;15 Suppl:E172-4.
17. Tong MJ, Terrault NA, Klintmalm G: Hepatitis B
transplantation: special conditions. Semin Liver
Dis 2000;20 Suppl 1:25.
18. Uemoto S, Inomata Y, Sakurai T: Living donor
liver transplantation for fulminant hepatic failure. Transplantation 2000;70(1):152-7.
19. Ishitani M: HBV vaccination and liver transplantation for hepatitis B: winning by recruiting
from within? Liver Transpl 2000;6(5):659-61.
20. Zuckerman JN, Zuckerman AJ: Current Topics
in Hepatitis B. J Infect 2000;41(2):130-6.
21. Roche B, Samuel D, Gigou M et al: Long-term
ganciclovir therapy for hepatitis B virus infection after liver transplantation. J Hepatol
1999;31(4):584-92.
45
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
22. Terrault NA, Holland CC, Ferrell L et al: Interferon alfa for recurrent hepatitis B infection after liver transplantation. Liver Transpl Surg
1996;2(2):132-8.
23. Rayes N, Seehofer D, Bechstein WO et al: Longterm results of famciclovir for recurrent or de
novo hepatitis B virus infection after liver transplantation. Clin Transplant 1999;13(6):447-52.
24. Terrault N: Management of hepatitis B virus infection in liver transplant recipients: prospects
and challenges. Clin Transplant 2000;14 Suppl
2:39-43.
25. Malkan G, Cattral MS, Humar A et al: Lamivudine
for hepatitis B in liver transplantation: a singlecenter experience. Transplantation 2000;15;69(7)
:1403-7.
26. Yao FY, Bass NM: Lamivudine treatment in patients with severely decompensated cirrhosis
due to replicating hepatitis B infection. J Hepatol 2000;33(2):301-7.
27. Seehofer D, Rayes N, Berg T et al: Lamivudine
as first- and second-line treatment of hepatitis B
infection after liver transplantation. Transpl Int
2000;13(4):290-6.
28. Gutfreund KS, Williams M, George R et al:
Genotypic succession of mutations of the hepatitis B virus polymerase associated with lamivudine resistance. J Hepatol 2000;33(3):469-75.
29. Seehofer D, Rayes N, Berg T et al: Additional
interferon alpha for lamivudine resistant hepatitis B infection after liver transplantation: a preliminary report. Transplantation 2000;69(8):
1739-42.
30. Mutimer D, Pillay D, Shields P et al: Outcome
of lamivudine resistant hepatitis B virus infection in the liver transplant recipient. Gut 2000;
46(1):107-13.
31. Kruger M: European hepatitis B immunoglobulin trials: prevention of recurrent hepatitis B after liver transplantation. Clin Transplant 2000;14
Suppl;2:14-9.
32. Pruett TL, McGory R: Hepatitis B immune globulin: the US experience. Clin Transplant 2000;
14 Suppl 2:7-13.
33. Sanchez-Fueyo A, Rimola A, Grande L et al:
Hepatitis B immunoglobulin discontinuation
followed by hepatitis B virus vaccination: A
new strategy in the prophylaxis of hepatitis B
46
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
virus recurrence after liver transplantation.
Hepatology 2000;31(2):496-501.
Mutimer D, Dusheiko G, Barrett C et al:
Lamivudine without HBIg for prevention of
graft reinfection by hepatitis B: long-term follow-up. Transplantation 2000;70(5):809-15.
Dodson SF, de Vera ME, Bonham CA et al:
Lamivudine after hepatitis B immune globulin
is effective in preventing hepatitis B recurrence
after liver transplantation. Liver Transpl 2000;
6(4):434-9.
Angus PW, McCaughan GW, Gane EJ et al:
Combination low-dose hepatitis B immune globulin and lamivudine therapy provides effective prophylaxis against posttransplantation hepatitis B. Liver Transpl 2000;6(4):429-33.
Perrillo R, Schiff E, Yoshida E et al: Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine-resistant
hepatitis B mutants. Hepatology 2000;32(1):
129-34.
Dominguez M, Barcena R, Garcia M et al:
Vaccination against hepatitis B virus in cirrhotic
patients on liver transplant waiting list. Liver
Transpl 2000;6(4):440-2.
Villeneuve E, Vincelette J, Villeneuve JP:
Ineffectiveness of hepatitis B vaccination in cirrhotic patients waiting for liver transplantation.
Can J Gastroenterol 2000;14 Suppl B:59B-62B.
Lau GK, Yuen ST, Au WY et al: Histological
changes during clearance of chronic hepatitis B
virus infection by adoptive immunity transfer. J
Gastroenterol Hepatol 1999;14(3):262-8.
Lau GK, Lok AS, Liang RH et al: Clearance of
hepatitis B surface antigen after bone marrow
transplantation: role of adoptive immunity
transfer. Hepatology 1997;25(6):1497-501.
Wedemeyer H, Boker KH, Pethig K et al:
Famciclovir treatment of chronic hepatitis B in
heart transplant recipients: a prospective trial.
Transplantation 1999;68(10):1503-11.
Andreone P, Caraceni P, Grazi GL et al: Lamivudine treatment for acute hepatitis B after liver
transplantation. J Hepatol 1998;29(6):985-9.
Dodson SF: Prevention of de novo hepatitis B
infection after liver transplantation with allografts from hepatitis B core antibody positive
donors. Clin Transplant 2000;14 Suppl 2:20-4.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
Immunmodulering som framtida behandling av
kroniska hepatit B virus infektioner
M ATTI SÄLLBERG
Inledning
Immunmodulering har under lång tid indirekt
använts vid terapi av kroniska hepatit B virus
(HBV) infektioner i samband med αIFN terapi.
Försök på möss som uttrycker hepatit B virus
e antigen (HBeAg) i levern har visat att αIFN
kan modulera det HBeAg-specifika immunsvaret (1). Förutom denna effekt, vars antivirala
betydelse är oklar, modulerar αIFN uttrycket
av olika cellytemarkörer inom immunsystemet,
som till exempel uttryck av humant leukocytantigen (HLA) klass I och klass II.
Generell immunmodulering
Man kan generellt indela immunmodulering i
två delar, generell och specifik. En generell immunmodulering kan uppnås via ett flertal substanser med en dokumenterad effekt på celler
eller mediatorer inom immunsystemet. En rådande dogm är att immunsvar innehållande Tceller som producerar IL-2 och γIFN betecknas
som antivirala immunsvar, eller T helper-1
(Th1)-liknande. Ofta ställs Th2-liknande, med
T-celler som producerar IL-4, IL-5, och IL-10, i
ett motsatsförhållande till Th1-svar och tros ej
besitta samma antivirala karaktär. Mycket av
denna lite förenklade världsbild är baserat på
fynd från olika musmodeller. Som exempel
kan anges en transgen musmodell vilken uttrycker hela HBV-genomet i levern och i vilken
infektiöst virus produceras. Dock är viruscykeln i sig ej infektiös då virusreplikationen utgår från en kromosomalt integrerad transgen. I
denna modell identifierades en extrem känslighet hos HBV för en lokal produktion av
γIFN (2) vilken kan induceras via överföring av
specifika T-celler (3-4) eller infektion med hepatotropa virus (5) eller parasiter (6-7). Senare
studier visade att liknande icke-lytiska mekanismer kan operera vid kronisk hepatit B virus
infektion hos schimpans (8). Dessa studier talar för att 1) γIFN är av stor betydelse och 2)
att ospecifika T-celler i levern kan påverka infektionen. Beträffande terapi med γIFN har
denna ej varit framgångsrik på människa delvis
beroende på toxicitet. Dock vet vi att en patient med kronisk HBV-infektion vilken får en
Info från Läkemedelsverket 4:2001
superinfektion med hepatit D virus kan på
grund av immunaktiveringen mot HDV läka ut
HBV-infektionen. Sammantaget är HBVs extrema känslighet för γIFN ännu oklar dock talar
mycket för att en aktivering av specifika, och
kanske ospecifika, T-celler lokalt i levern är
gynnsamt för att läka ut infektionen.
Nyligen har olika former av generell immunmodulerande terapi testats på kronisk HBV-infektion. IL-12 är en mycket potent immunmodulator vilken delvis antagonerar funktionen
hos IL-10 och stimulerar γIFN produktion. IL12 produceras normalt av makrofager och professionella antigen presenterande celler. IL-12,
αIFN och IL-18 kan aktivera γINF produktion
(9). IL-12 har föreslagits korrelera till utläkning
av HBV-infektion (10). På patienter med kronisk HBV-infektion har effekterna av IL-12 varit relativt goda med viss effekt samt låg toxicitet (11). Sammantaget så bör IL-12 utgöra ett
intressant komplement till arsenalen av immunmodulerande substanser som stödjer antivirala immunsvar.
En mycket intressant terapi av idag oklar betydelse är riktad mot natural killer (NK) celler.
Studier har visat att histamin kan blockera den
inhibitoriska effekten av väteperoxid från monocyter på NK celler (12). Detta leder till en
potentiering av γIFN produktionen från NKceller. Idag är sannolikt betydelsen av NK-celler vid kroniska hepatiska infektioner underskattad.
Specifik immunmodulering
Specifik immunmodulering innebär att man selektivt aktiverar/inhiberar immunsvaret mot ett
virus eller virus protein. Tydliga exempel på
detta är terapeutisk vaccination med ett eller
flera virala protein i syfte att ge detta antigen
under mer immunogena förhållanden. Intressanta försök har gjorts på människa med en
kombination av anti-HBs hyperimmunglobulin
och vaccination som profylax mot relaps vid
levertransplantation (13). Vaccination med
HBsAg har även givits personer med kronisk
HBV-infektion i kombination med eller utan
antiviral terapi (14-15). Dessa studier har givit
ett tveksamt resultat. Man har även utan framgång testat att vaccinera patienter med kronisk
HBV-infektion med syntetiska peptider innehållande epitoper från HBcAg i syfte att akti-
47
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
vera specifika cytotoxiska T-celler. I schimpans
har preliminära försök med genetisk immunisering med HBcAg vid kronisk HBV-infektion
visat att viss effekt kan erhållas (17).
En intensiv utveckling pågår med olika typer
av genetisk immunisering. Problemen med
dessa är idag dålig immunogenicitet (DNA-vaccin) och tveksam säkerhet (virusvektorer).
Dock bör dessa problem lösas inom en överskådlig framtid varvid dessa kan utgöra viktiga
kandidater för terapeutisk genetisk vaccination.
Sammanfattning
Sammanfattningsvis så har man under årtionden relativt framgångsrikt behandlat kronisk
HBV-infektion med immunmodulerande substanser som αIFN. Nya substanser till exempel
IL-12, IL-18, som effektivt stödjer det defekta
endogena antivirala immunsvaret får sägas vara av stort intresse och kommer i framtiden
sannolikt att utgöra en naturlig del i en kombinationsterapi. Avseende specifik immunmodulering finns det egentligen inga riktigt goda
grunder att välja terapeutisk vaccination med
HBsAg. Endast en dålig korrelation föreligger
mellan utläkning av infektion och T-cells svar
mot HBsAg (18). Dock finns det vederlagt i ett
flertal studier att T-cells svaret mot HBcAg korrelerar till utläkning av kronisk infektion (1819). Således bör detta vara ett bättre alternativ
till dagens HBsAg-vaccin vid terapeutiskt bruk.
Dock råder stora oklarheter i vilken form vaccinet skall ges (rekombinant protein/genetisk
immunisering) och när/hur detta bäst administreras. Sannolikt kan en framtida effektiv antiviral terapi för kronisk HBV-infektion bestå av
en eller flera nukleosidanaloger, en generell
immunmodulerande substans och ett terapeutiskt vaccin.
Referenser
1. Milich DR, Schodel F, Hughes JL, Jones JE, Peterson DL. The hepatitis B virus core and e antigens elicit different Th cell subsets: antigen
structure can affect Th cell phenotype. J Virol
1997;71:2192-201.
2. Tsui LV, Guidotti LG, Ishikawa T, Chisari FV.
Posttranscriptional clearance of hepatitis B virus RNA by cytotoxic T lymphocyte-activated
hepatocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:
12398-402.
3. Guidotti LG, Ishikawa T, Hobbs MV, Matzke B,
Schreiber R, Chisari FV. Intracellular inactiva-
48
tion of the hepatitis B virus by cytotoxic T lymphocytes. Immunity 1996;4:25-36.
4. Franco A, Guidotti LG, Hobbs MV, Pasquetto V,
Chisari FV. Pathogenetic Effector Function Of
CD4-Positive T Helper 1 Cells In Hepatitis B
Virus Transgenic Mice. J Immunol 1997;159:
2001-8.
5. Guidotti LG, Borrow P, Brown A, McClary H,
Koch R, Chisari FV. Noncytopathic clearance of
lymphocytic choriomeningitis virus from the
hepatocyte. J Exp Med 1999;189:1555-64.
6. McClary H, Koch R, Chisari FV, Guidotti LG.
Inhibition of hepatitis B virus replication during
schistosoma mansoni infection in transgenic
mice. J Exp Med 2000;192:289-94.
7. Pasquetto V, Guidotti LG, Kakimi K, Tsuji M,
Chisari FV. Host-Virus Interactions during
Malaria Infection in Hepatitis B Virus Transgenic Mice. J Exp Med 2000;192:529-36.
8. Guidotti LG, Rochford R, Chung J, Shapiro M,
Purcell R, Chisari FV. Viral clearance without
destruction of infected cells during acute HBV
infection. Science 1999;284:825-9.
9. Sareneva T, Julkunen I, Matikainen S. IFN-alpha
and IL-12 induce IL-18 receptor gene expression in human NK and T cells. J Immunol
2000;165:1933-8.
10. Rossol S, Marinos G, Carucci P, Singer MV,
Williams R, Naoumov NV. Interleukin-12 induction of Th1 cytokines is important for viral clearance in chronic hepatitis B. J Clin Invest 1997;
99:3025-33.
11. Carreno V, Zeuzem S, Hopf U, Marcellin P,
Cooksley WG, Fevery J et al. A phase I/II study
of recombinant human interleukin-12 in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2000;
32:317-24.
12. Asea A, Hansson M, Czerkinsky C, Houze T,
Hermodsson S, Strannegard O et al. Histaminergic regulation of interferon-gamma (IFN-gamma) production by human natural killer (NK)
cells. Clin Exp Immunol 1996;105:376-82.
13. Sanchez-Fueyo A, Rimola A, Grande L, Costa J,
Mas A, Navasa M et al. Hepatitis B immunoglobulin discontinuation followed by hepatitis B
virus vaccination: A new strategy in the prophylaxis of hepatitis B virus recurrence after liver
transplantation. Hepatol 2000;31:496-501.
14. Pol S, Driss F, Michel ML, Nalpas B, Berthelot P,
Brechot C. Specific vaccine therapy in chronic
hepatitis B infection. Lancet 1994;344:342.
15. Couillin I, Pol S, Mancini M, Driss F, Brechot C,
Tiollais P et al. Specific vaccine therapy in chronic hepatitis B: induction of T cell proliferative
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Bakgrundsdokumentation
Behandling av kronisk hepatit B hos vuxna och barn
responses specific for envelope antigens [published erratum appears in J Infect Dis 1999
Nov;180(5):1756]. J Infect Dis 1999;180:15-26.
16. Heathcote J, McHutchison J, Lee S, Tong M,
Benner K, Minuk G et al. A pilot study of the
CY-1899 T-cell vaccine in subjects chronically
infected with hepatitis B virus. The CY1899 T
Cell Vaccine Study Group. Hepatol 1999;30:5316.
17. Sällberg M, Hughes J, Javadian A, Ronlov G,
Hultgren C, Townsend K et al. Genetic immunization of chimpanzees chronically infected
with the hepatitis B virus (HBV) using a recom-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
binant retroviral vector encoding the HBV core
antigen. Hum Gene Ther 1998;9:1719-30.
18. Ferrari C, Penna A, Bertoletti A, Valli A, Antoni
AD, Giuberti T et al. Cellular immune response
to hepatitis B virus-encoded antigens in acute
and chronic hepatitis B virus infection. J
Immunol 1990;145:3442-9.
19. Jung MC, Diepolder HM, Spengler U, Wierenga
EA, Zachoval R, Hoffmann RM et al. Activation
of a heterogeneous hepatitis B (HB) core and e
antigen-specific CD4 + T-cell population during
seroconversion to anti-HBe and anti-HBs in hepatitis B virus infection. J Virol 1995;69:3358-68.
49
Biverkningsnytt
Leponex (klozapin) kan framkalla metabolt syndrom
med insulinresistens och hyperlipidemi – liknande effekter misstänks för olanzapin och risperidon
Atypiska neuroleptika
Gruppen atypiska neuroleptika kännetecknas
av en lägre affinitet till dopamin 2-receptorer
jämfört med traditionella neuroleptika, vilket
medför en minskad benägenhet att framkalla
extrapyramidala biverkningar. Klozapin var det
första läkemedlet i denna grupp som godkändes i Sverige (1991). På grund av en hög risk
för agranulocytos reserveras dock klozapin för
patienter som inte svarar tillfredsställande på
behandling med traditionella neuroleptika. På
senare tid har det tillkommit ytterligare läkemedel i gruppen, främst olanzapin och risperidon, som inte har samma höga risk att framkalla agranulocytos.
Fall av hyperglykemi har rapporterats
Under 1990-talet har det rapporterats fall av
nedsatt glukostolerans och/eller hyperglykemi
vid behandling med klozapin (1-12). Hyperglykemin inträffade oftast inom cirka två månader
efter insatt behandling. I flera av de rapporterade fallen förelåg uttalade blodglukosstegringar med ketoacidos. Utsättandet av klozapin
ledde till tillbakagång av hyperglykemi i flera
fall. Det finns även fall rapporterade där återinsättandet av klozapin medfört att hyperglykemin återkommit. Ett samband mellan klozapin och utveckling av hyperglykemi har därför
ansetts vara troligt i enstaka fall. Dock har det
förelegat begränsade data om förekomsten av
hyperglykemi vid behandling med klozapin. I
norra Sverige jämfördes prevalensen av nedsatt
glukostolerans respektive diabetes hos patienter som behandlades med klozapin i förhållande till behandling med traditionella neuroleptika (13). Förekomsten av typ 2 diabetes eller
nedsatt glukostolerans var 22% (13 av 60)
bland de klozapinbehandlade och 10% (6 av
63) bland dem som behandlades med traditionella neuroleptika. Skillnaden var dock inte
statistiskt signifikant.
Studier över möjliga mekanismer
I en studie omfattande sex patienter utfördes
oralt glukostoleranstest före och efter insatt behandling med klozapin i stigande doser upp
till 450 mg per dag (14). Patienternas viktut-
50
veckling studerades också. Glukostoleranstest
utfördes vid två tillfällen efter insatt behandling; vid dosen 200 mg per dag på slutet av tredje behandlingsveckan och vid dosen 450 mg
per dag under sjätte behandlingsveckan. Man
noterade ingen viktuppgång under behandlingen. Blodglukos 60 minuter efter glukosintaget var signifikant högre vid den sista jämfört
med den första glukosbelastningen. C-peptidsvaret var signifikant högre vid båda glukosbelastningarna efter insatt klozapinbehandling.
Det noterades även ett ökat insulinsvar som
dock inte var statistiskt signifikant.
I en annan studie mättes fastande B-glukos
och plasmainsulin hos 28 patienter som behandlades med traditionella neuroleptika och
13 patienter som behandlades med klozapin
(15). Förhöjda insulinnivåer noterades hos 46%
av de klozapinbehandlade (6 av 13) och hos
21% (6 av 28) av dem som behandlades med
traditionella neuroleptika. Skillnaden var inte
statistiskt signifikant. Insulinnivåerna korrelerade med serumkoncentrationen av klozapin
(R=0,6). En av de 13 klozapinbehandlade patienterna hade ett förhöjt fastande B-glukos (7,0
mmol/L).
Förhöjda serumlipider som vid metabolt
syndrom
I en studie (16) noterades högre genomsnittliga S-triglycerider (TG) bland klozapinbehandlade patienter (3,0 ± 1,8 mmol/L) än bland patienter som behandlades med traditionella
neuroleptika (1,7 ± 0,9 mmol/L). Det har även
visats att S-TG steg hos patienter som sattes in
på behandling med klozapin medan liknande
effekter inte sågs hos patienter som sattes in
på traditionella neuroleptika (17) eller haloperidol (18).
Klasseffekt för atypiska neuroleptika?
Fall av hyperglykemi liknande dem som rapporterats för klozapin har även rapporterats för
olanzapin (2, 19-24). Produktinformationen på
olanzapin har nyligen uppdaterats med avseende på risken för hyperglykemi. För risperidon återfanns inga publicerade fall av hyperglykemi vid en sökning på Medline. Däremot
finns rapporterade fall av hyperglykemi i
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Biverkningsnytt
WHOs internationella biverkningsdatabas. I
Sverige har det nyligen godkänts ett nytt atypiskt neuroleptikum, ziprasidon (Zeldox).
Preliminära data från jämförande studier talar
för att ziprasidon inte delar de metabola effekterna med hyperglykemi och hyperlipidemi
som man ser med övriga atypiska neuroleptika. Det får poängteras att det fortfarande ej är
utrett i vad mån olanzapin och risperidon har
samma metabola effekter som klozapin.
Det är okänt vilken egenskap hos molekylen
såsom affinitet till specifika receptorer etc som
åstadkommer de metabola effekterna. Det innebär att det inte är möjligt att i förväg avgöra
vilka substanser som har dessa effekter. Likartade metabola effekter med uttalad hyperglykemi har rapporterats för amoxapin (25), ett
antidepressivt läkemedel som strukturellt-kemiskt påminner om klozapin. Amoxapin är inte tillgängligt i Sverige.
Konklusion
För klozapin finns det övertygande data som
talar för att medlet kan utlösa insulinresistens
med medförande metabolt syndrom. Ketoacidos tyder på grav insulinbrist och andra effekter än bara ökad insulinresistens. Man bör följa viktutvecklingen med tanke på att diabetes
kan utlösas. De metabola förändringarna torde
medföra en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom på
längre sikt. Patienter med redan nedsatt glukostolerans, obesitas eller familjär förekomst av
diabetes utgör sannolikt riskgrupper för utveckling av hyperglykemi eller diabetes mellitus vid behandling med klozapin. Hos dessa
patienter kan det därför vara av värde att följa
fastande B-glukos före och efter insatt behandling. Det har diskuterats om de metabola
effekterna kan vara klasseffekter för alla atypiska neuroleptika. Detta förefaller emellertid
osannolikt mot bakgrund av att ziprasidon
möjligen saknar negativa metabola effekter.
Risperidon tycks ha mindre benägenhet att
åstadkomma metabola effekter jämfört med
klozapin och olanzapin.
Karin Hedenmalm,
Läkemedelsverket
Referenser
1. Good MI. Lethal interaction of clozapine and
buspirone? Am J Psychiatry 1997;154:1472-3.
2. Wirshing DA, Spellberg BJ, Erhart SM, Marder
SR, Wirshing WC. Novel antipsychotics and
new onset diabetes. Biol Psychiatry 1998;
44:778-83.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
3. Koval MS, Rames LJ, Christie S. Diabetic ketoacidosis associated with clozapine treatment. Am
J Psychiatry 1994;151:1520-1.
4. Kamran A, Doraiswamy PM, Jane JL, Hammett
EB, Dunn L. Severe hyperglycemia associated
with high doses of clozapine. Am J Psychiatry
1994;151:1395.
5. Popli AP, Konicki PE, Jurjus GJ, Fuller MA,
Jaskiw GE. Clozapine and associated diabetes
mellitus. J Clin Psychiatry 1997;58:108-11.
6. Peterson GA, Byrd SL. Diabetic ketoacidosis
from clozapine and lithium cotreatment. Am J
Psychiatry 1996;153:737-8.
7. Ai D, Roper TA, Riley JA. Diabetic ketoacidosis
and clozapine. Postgrad Med J 1998;74:493-4.
8. Mohan D. Schizophrenia and diabetes mellitus.
Br J Psychiatry 1999;174:180-1.
9. Smith H, Kenney-Herbert J, Knowles L. Clozapine-induced diabetic ketoacidosis. Australian
and New Zealand journal of psychiatry 1999;
33:120-1.
10. Colli A, Cocciolo M, Francobandiera G,
Rogantin F, Cattalini N. Diabetic ketoacidosis
associated with clozapine treatment. Diabetes
Care 1999;22:176-7.
11. Maule S, Giannella R, Lanzio M, Villari V.
Diabetic ketoacidosis with clozapine treatment.
Diab Nutr Metab 1999;12:187-8.
12. Kostakoglu AE, Yazici KM, Erbas T, Güvener N.
Ketoacidosis as a side-effect of clozapine: a case report. Acta Psychiatr Scand 1996:93:217-8.
13. Hägg S, Joelsson L, Mjörndal T, Spigset O, Oja
G, Dahlqvist R. Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance in patients treated
with clozapine compared with patients treated
with conventional depot neuroleptic medications. J Clin Psychiatry 1998;59:294-9.
14. Yazici KM, Erbas T, Yazici AH. The effect of clozapine on glucose metabolism. Exp Clin
Endocrinol Diabetes 1998;106:475-7.
15. Melkersson KI, Hulting A-L, Brismar KE. Different influences of classical antipsychotics and
clozapine on glucose-insulin homeostasis in
patients with schizophrenia or related psychoses. J Clin Psychiatry 1999;60:783-91.
16. Ghaeli P, Dufresne RL. Serum triglyceride levels
in patients treated with clozapine. Am J HealthSyst Pharm 1996;53:2079-81.
17. Spivak B, Lamschtein C, Talmon Y, Guy N,
Mester R, Feinberg I, Kotler M, Weizman A. The
impact of clozapine treatment on serum lipids
in chronic schizophrenic patients. Clinical
Neuropharmacology 1999;22:98-101.
18. Gaulin BD, Markowitz JS, Caley CF, Nesbitt LA,
Dufresne RL. Clozapine-associated elevation in
51
Biverkningsnytt
serum triglycerides. Am J Psychiatry 1999;156:
1270-2.
19. Fertig MK, Brooks VG, Shelton PS, English CW.
Hyperglycemia associated with olanzapine. J
Clin Psychiatry 1998;59:687-9.
20. Hayek DV, Hüttl V, Reiss J, Schweiger HD,
Füeßl HS. Hyperglykämie und Ketoazidose unter Olanzapin. Nervenarzt 1999;70:836-7.
21. Goldstein LE, Sporn J, Brown S, Kim H,
Finkelstein J, Gaffey GK et al. New-onset diabetes mellitus and diabetic ketoacidosis associated with olanzapine treatment. Psychosomatics 1999;40:438-43.
22. Gatta B, Rigalleau V, Gin H. Diabetic ketoacidosis with olanzapine treatment. Diabetes Care
1999;22:1002-3.
23. Lindenmayer JP, Patel R. Olanzapine-induced
ketoacidosis with diabetes mellitus. Am J
Psychiatry 1999;156:1471.
24. Ober SK, Hudak R, Rusterholtz A. Hyperglycemia and olanzapine. Am J Psychiatry 1999;
156:970.
25. G, Lesar T. Nonketotic hyperglycemia associated with loxapine and amoxapine: Case re-
port. J Clin Psychiatry 1983;44:347-8.
Ungdomar behandlade med Zyprexa utvecklade striae
Till det regionala biverkningscentrat i
Stockholm har inkommit fem rapporter vilka
beskriver ungdomar med psykos som behandlats med Zyprexa (olanzapin). Ungdomarna,
två pojkar (16-18 år) och tre flickor (13-18 år),
har i samband med medicineringen utvecklat
omfattande hudförändringar i form av striae.
Debuten av hudförändringarna i förhållande
till behandlingsstart med Zyprexa kan inte anges exakt för något av de fem fallen. Dosen av
Zyprexa har varit 10 mg dagligen, med undantag för enstaka perioder på en lägre dos (5-7,5
mg) för några av patienterna. Enligt journalanteckningar liksom ytterligare uppgifter från tre
av ungdomarna eller deras föräldrar framkommer att striae debuterade efter någon månads
behandling, men för de övriga är osäkerheten
större. Det är helt klart i fyra av fallen att striae utvecklades först efter insättande av
Zyprexa, men för en patient hade striae utvecklats redan under tidigare behandling med
Cisordinol (zuklopentixol), och förvärrats under Zyprexa-behandling. Behandlingstidens
längd varierar mellan 3-15 månader, men pågår fortfarande i ett av fallen. Hudförändringarna var lokaliserade till glutealområdet, underben, lår, bröst och överarmar. Den totala viktuppgången i de beskrivna fallen har varierat
(totalt cirka 10-15 kg), men mer exakta uppgifter saknas. Ett viktigt faktum är att hudförändringarna kvarstått efter utsättande av
Zyprexa.
De aktuella fallrapporterna kommer från
samma källa. Inga tidigare rapporter om olanzapin och striae finns i det svenska biverkningsregistret, däremot finns en rapport om
52
striae hos en 22-årig manlig patient som behandlats med risperidon. I WHOs biverkningsregister finns fyra utländska fall av striae associerade med olanzapin. I litteraturen har inga
närmare uppgifter om neuroleptika och striae
påträffats och vi ställer oss följande frågor:
Är fenomenet sekundärt till viktuppgång? En
viktuppgång på totalt drygt 10% har angetts
som vanlig biverkan till olanzapin, och därmed
mer uttalad än för exempelvis risperidon (1).
Mot detta talar att striae i de aktuella fallen debuterade redan efter en månad då viktuppgången sannolikt ännu inte var särskilt uttalad.
Är striae en dåligt uppmärksammad och därmed underrapporterad biverkan? Omfattande
somatiskt statustagande med hudinspektion är
sannolikt ovanligt för denna patientkategori.
Är åldern av betydelse för risken att utveckla striae? De aktuella patienterna är alla tonåringar.
Läkemedelsverket uppmanar läkarkåren att
rapportera liknande biverkningar till de regionala biverkningscentra.
Kerstin Blomgren,
Erik Eliasson
Regionala biverkningsenheten
Huddinge Universitetssjukhus
Birgitta Wode Helgodt,
Ann-Marie Ling
BUP centrum syd
Stockholm
Referenser
1.Wetterling, T.: Bodyweight gain with atypical antipsychotics – a comparative review.
Drug Safety 2001;24:59-73.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Läkemedelsmonografier
Zeffix (lamivudin)
ATC-kod J05 AF05
Tabletter 100 mg och oral lösning 5 mg/ml
Glaxo Wellcome
SAMMANFATTNING
Lamivudin är en nukleosidanalog med aktivitet mot HIV och hepatit B virus (HBV). Medlet är sedan tidigare godkänt för behandling av HIV (Epivir®) i dosen 150 mg x 2 och har nu godkänts för behandling av kronisk hepatit B (Zeffix®) i dosen 100 mg
x 1. Lamivudin har en virostatisk effekt och efter kortare tids behandling återkommer virusreplikationen snabbt efter terapiavbrott. I kontrollerade kliniska studier av patienter med kronisk HBV-infektion förhindrade lamivudin (52 veckor) mer effektivt än
placebo, progression av leverskadan, mätt som suppression av HBV-DNA, reduktion av inflammation/fibros samt HBeAg-serokonversion. Terapisvaret hos patienter som ej uppnått serokonversion förbättrades med förlängd behandling upp till tre år.
Dokumentation av varaktigheten av terapisvaret är mycket begränsad. En inte ringa andel patienter får reaktivering av HBV efter terapiavbrott. Patienter med sviktande leverfunktion (dekompensation) visades i öppna studier ha nytta av lamivudinterapi
mätt som suppression av virusreplikation, minskad frekvens av HBV-recidiv vid levertransplantation, förbättrad leverfunktion och
förlängd överlevnad. Incidensen av resistenta virusvarianter (YMDD-mutation) ökade med behandlingstidens längd upp till 50%
efter tre år. YMDD-mutanten är mindre replikationskompetent än vildtypsvirus varför forsatt terapi med lamivudin ej utesluter
möjlighet till successiv förbättring. Lamivudin tolereras väl och säkerhetsprofilen hos HBV-patienter med kompenserad leverfunktion är godartad. Vid terapiavbrott av lamivudin har ALAT-förhöjning rapporterats mer frekvent än vid placebo. Hos dekompenserade patienter finns vid utsättande av lamivudin en risk för fulminant leversvikt i samband med reaktivering av HBV.
Livslång terapi måste därför övervägas i denna patientgrupp.
Godkännandedatum den 9 juni 1999 (EU-kommissionen via den centrala proceduren).
LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING
Lamivudin är ett värdefullt tillskott för behandling av kronisk hepatit B infektion, framför allt för patienter med sviktande leverfunktion och för patienter med höga virusnivåer där andra terapialternativ idag saknas. För dekompenserade patienter med
HBV-cirrhos och aktiv virusreplikation har godkännandet av lamivudin medfört en policyförändring i och med att levertransplantation nu bedöms ändamålsenlig även i denna patientgrupp. Lamivudin har en hämmande (virostatisk) effekt på HBV och
osäkerhet råder om optimal behandlingstid och varaktigheten av terapisvaret. En betydande nackdel med lamivudin är dess induktion av resistenta HBV-varianter, vilkas kliniska konsekvenser på lång sikt är otillräckligt belysta.
VERKSAM BESTÅNDSDEL
Aktiv substans är (2R,cis)-4-amino-1-(2 hydroxymetyl 1,3oxathiolan-5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-one. Lamivudin ingår även i
Epivir® och i kombinationspreparaten Combivir® och
Trizivir®. Substansen är lättlöslig i vatten.
INDIKATION (enligt produktresumé)
Behandling av kronisk hepatit B infektion hos vuxna patienter
med sviktande (dekompenserad) eller kompenserad leverfunktion. Diagnosen hepatit B bör säkerställas genom påvisande av viral replikation och histologiska tecken på aktiv leverinflammation och/eller fibros.
Denna indikation baseras på analyser av serologiska och
histologiska utvärderingsvariabler huvudsakligen från studier
av HBeAg-positiva patienter med kompenserad leverfunktion
som behandlats under två år.
Zeffix (lamivudin)
Info från Läkemedelsverket 4:2001
53
Läkemedelsmonografier
Zeffix (lamivudin)
Zeffix är också indicerat för behandling av vuxna hepatit B
infekterade patienter med sviktande (dekompenserad) leverfunktion.
KLINIK
Bakgrund
Hepatit B infektioner är ett viktigt globalt hälsoproblem och
cirka 400 miljoner individer beräknas vara HBV-bärare.
Omkring 40-70% av kroniska HBsAg-bärare har tecken på
aktiv virusreplikation/hepatit och löper därmed risk för att utveckla senkomplikationer som cirrhos (15-20% inom fem år)
och hepatocellulär cancer (HCC) (cirka 1% per år).
Skandinavien och Nordamerika är lågendemiska områden
med en smittbärarfrekvens på <1% medan Sydostasien och
subsahariska Afrika har den högsta prevalensen av bärare
(10-20%). I Sverige rapporteras årligen cirka 200 fall av akut
hepatit B och omkring 1 000 fall av kronisk infektion. Under
senaste tioårs perioden har totalt cirka 15 000 fall av kronisk
hepatit B rapporterats till SMI, varav majoriteten utgörs av invandrare från högendemiska områden. Viktigaste smittvägen
för HBV är den vertikala, från mor till nyfött barn, vilken dominerar i Sydostasien, medan smitta via intravenöst missbruk
och på sexuell väg är vanligast i Sverige. Risken att utveckla
kronisk hepatit B varierar med åldern, vid vertikal smitta utvecklar 90% av de nyfödda barnen en kronisk infektion medan motsvarande för de som insjuknar i vuxen ålder är <5%.
Hepatit B virus (HBV) är ett DNA-virus som tillhör hepadnavirusgruppen. Den infektiösa viruspartikeln har ett yttre
proteinhölje (hepatit B surface antigen, HBsAg) och en inre
kärna innehållande HBcAg (hepatit B core antigen). Från infekterade hepatocyter frigöres e-antigenet, HBeAg, som kan
påvisas i blodet. E-antigenet är en viktig smittsamhetsmarkör
som indikerar aktiv virusreplikation.
Kronisk hepatit B förlöper i regel i tre olika immunologiska
stadier. Det första, så kallade toleransstadiet, karakteriseras
av hög virusreplikation, normala transaminaser och obetydlig
leverinflammation. Efter ett antal år/decennier bryts toleransen och immunsystemet aktiveras (immunaktiva fasen) varvid virusreplikationen minskar och leverinflammationen ökar.
Under detta stadium inträffar vanligen en serokonversion av
HBeAg till anti-HBe vilket betecknar en övergång i den lågaktiva och mindre smittsamma övervakningsfasen. Det stora
flertalet av kroniskt infekterade patienter uppnår spontant detta tredje stadium med varaktig immunologisk kontroll av infektionen. Vissa patienter kvarstannar dock i den immunaktiva fasen under lång tid eller får intermittenta hepatitskov och
riskerar då att få allvarliga leverskador. Dessa patienter är
den viktigaste målgruppen för antiviral terapi.
Mutationer i HBV-genomet kan påverka förloppet och inträffar oftast under den immunaktiva fasen. Den vanligaste,
precore-mutationen, innebär att ett stoppkodon förhindrar
bildningen av HBeAg. Patienter med precore-mutanten är anti-HBe-positiva, men kan trots det ha pågående virusreplikation, aktiv leverinflammation och vara smittsamma. Merparten
av patienter med precore-mutant har dock låga HBV-DNA-ni-
54
våer och mild inflammation. Precore-mutanten är mycket vanlig hos HBV-infekterade individer från Medelhavsområdet.
Huvudmålet med antiviral terapi är att begränsa/eradikera
HBV-replikationen för att förhindra progress av leverskadan
och senkomplikationer (cirrhos, HCC) samt att minska smittsamheten. Hitintills har endast alfa-interferon i subkutan injektion, varit godkänt för behandling av kronisk hepatit B. Alfainterferon har ett begränsat användningsområde och är indicerat framför allt till patienter med låg virusmängd, kompenserad leverfunktion och förhöjda leverprover. Preparatet rekommenderas ej till patienter med sviktande leverfunktion på
grund av risk för allvarliga biverkningar.
FARMAKODYNAMIK
Lamivudin är en nukleosidanalog (pyrimidin analog) med aktivitet mot både HIV och HBV- virus. Lamivudin metaboliseras
i cellen till trifosfat (TF) som är den aktiva formen och ett substrat för HBV-polymeras. Inkorporering av lamivudin-TF i
DNA orsakar ett kedjeavbrott vilket blockerar vidare bildning
av viralt DNA. Trifosfatet har en intracellulär halveringstid på
17 till 19 timmar, vilket motiverar en engångsdosering av lamivudin.
Lamivudin inhiberar effektivt HBV-DNA-replikationen in vitro med IC50 värden varierande från 0,018 µM till 0,022 µM
beroende av cellinje. Effekten av lamivudin är dock övergående både in vivo och in vitro med reaktivering av virus efter
seponering. Lamivudin har en direkt antiviral verkningsmekanism, men är virostatisk och eradikerar således ej HBV inom
en rimlig behandlingstid. Orsaken till återfall är att medlet ej
har effekt på den stabila pool av viralt "covalently closed circular" (ccc) DNA som finns i kärnan av infekterade leverceller.
Lamivudin har ingen signifikant cytotoxisk eller carcinogen
effekt och låg genotoxisk potential. Substansen inkorporeras
ej permanent i mitokondrie-DNA.
Genetiska analyser av lamivudinresistenta mutanter har visat på aminosyraförändringar i YMDD-motivet av HBV-polymeraset. Mutationerna medför nedsatt känslighet för lamivudin (>10 000-faldig ökning av IC50). YMDD-mutanterna har en
nedsatt replikativ förmåga och sannolikt därmed också nedsatt virulens jämfört med vildtypsvirus.
FARMAKOKINETIK
Lamivudins farmakokinetik är linjär inom det terapeutiska
dosintervallet. Lamivudin absorberas väl från mag-tarmkanalen, och biotillgängligheten hos vuxna efter peroral administrering är cirka 80-85%. Efter peroralt intag uppnås maximal
serumkoncentration (Cmax) efter cirka en timme. Vid rekommenderad dosering, 100 mg x 1, är Cmax 1,1-1,5 µg/ml och
dalvärdena 0,015-0,020 µg/ml. Samtidigt födointag med lamivudin resulterar i fördröjd tmax och sänkt Cmax. Den absorberade mängden lamivudin påverkades dock inte varför lamivudin kan intas med eller utan föda.
Studier efter intravenös administrering har visat att den genomsnittliga distributionsvolymen är 1,3 L/kg. Bindningen till
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Läkemedelsmonografier
Zeffix (lamivudin)
plasmaproteiner, främst albumin, är låg. Begränsade data visar att lamivudin passerar över till centrala nervsystemet
(CNS) och når cerebrospinalvätskan. Den genomsnittliga
kvoten av koncentrationerna i likvor/serum två till fyra timmar
efter peroralt intag var cirka 0,12.
Lamivudin utsöndras huvudsakligen renalt i oförändrad
form. Sannolikheten för metaboliska läkemedelsinteraktioner
med lamivudin är därför liten. Totala clearance av lamivudin
är i genomsnitt cirka 350 ml/min. Huvuddelen av lamivudin utsöndras oförändrad i urinen via glomerulär filtration och aktiv
tubulär sekretion (organisk katjontransport). Halveringstiden i
eliminationsfasen är fem till sju timmar.
Studier på patienter med nedsatt njurfunktion visar att eliminationen av lamivudin påverkas av försämrad njurfunktion.
Dosreduktion är därför nödvändig hos patienter med kreatinin-clearance <50 ml/min. Data från äldre patienter pekar på
att ett normalt åldrande med åtföljande nedgång i njurfunktionen, inte har någon kliniskt signifikant effekt på exponeringen
för lamivudin om inte kreatinin-clearance är <50 ml/min.
Farmakokinetiken påverkas inte av försämrad leverfunktion.
Begränsade data från patienter som genomgår levertransplantation, visar att nedsatt leverfunktion inte signifikant påverkar lamivudins farmakokinetik om inte nedsatt njurfunktion
föreligger samtidigt.
Lamivudin kan hämma den intracellulära fosforyleringen
av zalcitabin vid samtidig användning av de två substanserna. Kombinationen rekommenderas därför ej.
KLINISK EFFEKT
Totalt 1 454 patienter ingick i de kliniska studierna och av dessa fick 1 055 lamivudin i olika doser, 96 lamivudin i kombination med alfa-interferon, 70 monoterapi med interferon samt
255 placebo. I sex öppna fas II-studier inkluderades 227 patienter som behandlades med lamivudin i doser från 5 mg till
600 mg x 1 under en till sex månader. Primär effektvariabel
var reduktion av HBV-DNA. Ett starkt dos-respons förhållande identifierades i dessa studier. Vid dosen 100 mg x 1 reducerades HBV-DNA-nivåerna maximalt (95%-99%). Emellertid
återgick nivåerna till baslinjevärdena kort efter att behandlingen avslutats. På basen av dessa resultat ansågs 100 mg
utgöra optimal behandlingsdos.
Av fyra fas III-studier med totalt 855 patienter var tre placebokontrollerade. Studierna omfattade olika populationer: a)
behandlingsnaiva kaukasier (n=143),(1), b) patienter från
Sydostasien (n=358) (2), c) patienter infekterade med precore-mutanten (HBeAg-negativa) (n=124) (3), och d) behandlingsnaiva patienter, där effekten av lamivudin jämfördes med
interferon (n=230) (4). Inklusionskriterierna i studierna var likartade. Alla patienterna var vuxna och hade kompenserad hepatit B. Effektvariablerna innefattade markörer för virusreplikation: HBV-DNA-suppression, HBeAg-serokonversion (definierad som förlust av HBeAg och HBV-DNA och uppkomst av
anti-HBe i minst två konsekutiva prover) och leverskada mätt
som histologiskt svar (Knodell HAI-score, förbättring definierad som reduktion av HAI-score med ≥2 poäng) samt norma-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
lisering av ALAT-nivå. Primärvariablerna varierade i olika studier varför direkta jämförelser mellan studierna inte är möjlig.
Behandlingseffekten utvärderades vanligen efter 52 veckor.
Den asiatiska studien planerades för längre duration, upp till
fem år i vissa subgrupper.
I den pivotala placebokontrollerade studien med kaukasiska patienter var histologisk respons den primära effektvariabeln. Av patienterna behandlade med lamivudin tolv månader
hade 52% en reduktion av HAI-score med ≥2 poäng jämfört
med 23% av placebopatienterna (p<0,001). Förbättring av fibros sågs hos 30% vs 11% av patienterna. Andelen med
HBV-DNA-suppression var signifikant högre (44%) i gruppen
med lamivudin än den med placebo (16%) (p=0,001), vilket
också gällde för ALAT-normaliseringen (41% vs 6%)
(p=0,001). Andelen patienter med HBeAg-serokonversion
(11% vs 3%) var dock inte signifikant skild mellan grupperna.
I de två övriga placebokontrollerade studierna inkluderades
mer svårbehandlade patienter, som asiater med perinatal
smitta och de med precore-mutant. Hos dessa patienter resulterade ett års lamivudinbehandling i HBeAg-serokonversion hos 16% av asiater (vs 4% av placebo (p=0,014)), histologisk förbättring hos 56% av asiater och 38% av patienter
med precore-mutant och HBV-DNA-suppression hos 68% respektive 71%. I den asiatiska studien som var stratifierad för
histologisk skada uppvisade fler patienter med moderat/svår
hepatit och höga ALAT-nivåer, bättre terapisvar än de med
mild leverskada. Endast ett begränsat antal patienter (n=26)
har utvärderats efter utsättande av lamivudin efter ett års terapi och bara 5% hade kvarstående HBV-DNA-suppression
och 2% kvarstående serokonversion efter tolv månaders observationstid.
Kombinationsbehandling med alfa-interferon (10 MU) och
lamivudin (100 mg) evaluerades i en öppen studie där 76 patienter fick kombinationen (lamivudin 52 veckor + tillägg av interferon efter de första 28 veckorna), 84 patienter fick enbart
lamivudin 52 veckor och 70 patienter fick enbart alfa-interferon 28 veckor (4). Ingen effektskillnad mellan grupperna kunde påvisas men på grund av brister i designen var studien
svårvärderad. I ytterligare en studie (5) jämfördes kombinationsterapi (lamivudin (n=63)) eller placebo (n=56) under åtta
veckor följt av tillägg med interferon ytterligare 16 veckor med
lamivudin monoterapi i 52 veckor (n=119). Resultatet utvärderades efter ett år, men inga säkra slutsatser om potentiella
synergistiska effekter av kombinationsbehandlingen kunde
dras.
Incidensen av YMDD-mutanter varierade något mellan studierna och påvisades i regel först efter sex månaders behandling. Efter ett års behandling hade 16% av asiater och
32% av kaukasier utvecklat resistens. Efter två års terapi ökade frekvensen av YMDD till 42% och efter tre år till 53%.
Vid utvecklingen av mutationen inträffade i sällsynta fall en
klinisk exacerbation, men oftare förlöpte händelsen med en
tyst stegring av ALAT- och HBV-DNA-nivåer. HBeAg-serokonversion kunde inträffa trots YMDD-mutationen och även
en histologisk förbättring. Endast begränsade data finns dock
55
Läkemedelsmonografier
Zeffix (lamivudin)
och histologiskt utfall på lång sikt vid YMDD-mutation är
okänd. Vid terapiavbrott återkom vildtypsvirus snabbt, ibland
associerad med en uppblossning av hepatiten.
Levertransplanterade patienter med dokumenterad HBVinfektion undersöktes i två öppna ettårs-studier omfattande
23 patienter på väntelista för transplantation (6) respektive 64
patienter efter genomgången transplantation (7). Efter sex
månaders terapi hade 13/13 (100%) respektive 34/55 (62%)
patienter uppnått maximal HBV-DNA-suppression, medan
antalet sjönk till 75% respektive 51% efter tolv månaders terapi. Ettårsöverlevnaden var 73-100%. Incidensen av YMDDmutationer var hög, 64% efter ett års terapi. Hos de patienter
som aldrig genomgick transplantation reducerade lamivudin
HBV-DNA-nivån och förbättrade leverfunktionen.
I "compassionate use"-programmet, där framför allt säkerhetsdata insamlades, ingick 1940 patienter med dekompenserad leverfunktion/cirrhos.
SÄKERHET
Den totala säkerhetspopulationen i fas I-, II- och III-studierna
inkluderade 5 088 patienter. Den primära säkerhetsanalysen
omfattade dock 583 fas III-patienter, varav 144 fick placebo,
142 fick lamivudin 25 mg dagligen och 297 lamivudin 100 mg
dagligen. Mediantiden för exposition var ett år. Av alla patienter fullföljde 91% studierna som planerat. Lamivudin tolererades i allmänhet väl utan allvarliga biverkningar. Incidensen av
avvikande händelser var lika i behandlingsgruppen och i placebogruppen med undantag för leverfunktionstester som var
något mer förhöjda hos patienterna behandlade med lamivudin. De vanligaste biverkningarna var sjukdomskänsla och
trötthet (22%), huvudvärk (20%), luftvägsinfektioner (20%),
buksmärtor/obehag (16%) och diarré (14%).
Lamivudinbehandling av patienter med sviktande leverfunktion resulterade inte i några nya oväntade säkerhetsrisker, förutom en viss ökad risk för symptomatiska genombrottsinfektioner vid utvecklingen av YMDD-mutation. Vid utsättande av lamivudin finns dock en risk för allvarlig och
ibland livshotande försämring om reaktivering av HBV-infektionen inträffar. I regel bör lamivudin ej sättas ut hos dessa
patienter, men om så sker, måste det göras under noggrann
medicinsk observans i minst sex månader.
Analys av laboratoriedata från de integrerade fas III-studierna visade att under behandlingen hade 12% av patienterna
i lamivudin- och placebogruppen förhöjningar av leverenzymer. Incidensen av ALAT-förhöjning (>3 ggr normalvärdet) efter utsatt terapi var vanligare hos patienter i lamivudin (20%)
än i placebogruppen (8%). Av 1 125 studiepatienter, rapporterade tio övergående förhöjning av ALAT och bilirubin, majoriteten asymtomatiska, varav två i samband med uppkomst
av YMDD-mutant. Två dödsfall finns rapporterade på grund
av klinisk försämring med hepatitreaktivering i samband med
utsättande av lamivudin.
Kombinationsbehandling med alfa-interferon föreföll ej förändra säkerhetsprofilen för lamivudin. Erfarenheterna från
kombinationsbehandling av HIV-infektion (lamivudin och an-
56
dra nukleosidanaloger) av allvarliga biverkningar som pankreatit, laktacidos, hematologiska avvikelser och neuropatier
har ej rapporterats i HBV-populationen. Fortlöpande noggrann säkerhetsövervakning är dock indicerad.
KONKLUSION
Behandling med lamivudin visades i flera studier vara effektiv
mot kompenserad kronisk hepatit B, mätt som reduktion av
HBV-DNA, histologisk förbättring och HBeAg-serokonversion.
Prediktorer för ett fördelaktigt terapisvar innefattade förhöjda
leverenzymer och moderat/kraftig leverinflammation. Osäkerhet råder dock om optimal behandlingstid eftersom cirka 3040% av patienterna får relaps av infektionen efter terapiavbrott. Baserat på resultaten från de kliniska studierna rekommenderas att lamivudin utsättes efter att HBeAg-serokonversion uppnåtts i två konsekutiva prover. Lamivudin tolererades
väl och inga specifika säkerhetsproblem identifierades i populationen med kompenserad infektion. Hepatit B patienter
med sviktande leverfunktion svarade på lamivudin med förbättrad leverfunktion och minskad frekvens HBV-recidiv vid
transplantation. För dekompenserade patienter finns risk för
allvarliga exacerbationer i samband med avbrott av lamivudinbehandling, varför livslång terapi måste övervägas.
Vid godkännandet (29 juli 1999) kvarstod viktiga frågor rörande de långsiktiga kliniska konsekvenserna av YMDD-mutationen och effektprofil/optimal behandlingstid av HBeAgnegativa (precore-mutant) patienter. Dessa kvarstående frågor ledde till ett villkorligt godkännande av lamivudin under så
kallade exceptional circumstances med förbehåll att ovanstående problemområden måste dokumenteras ytterligare innan
beslut om fullt godkännande kunde fattas.
KOMPLETTERANDE DATA FÖR FULLT GODKÄNNANDE
• Patienter med YMDD-mutant visades i kompletterande
uppföljningsstudier med lamivudin ha successiva förbättringar i biokemiska och virologiska serummarkörer, även
i form av HBeAg-serokonversion. Endast begränsade
långtidsdata finns avseende histologisk respons.
Varaktigheten av behandlingssvaret efter terapiavbrott är
okänt.
• Uppföljningen efter avslutad ettårsbehandling av antiHBe-positiva patienter med precore-mutant visade att
majoriteten fick återfall. Begränsade data indikerar dock
att vid förlängd terapi (två år) bibehålls HBV-DNA-suppressionen och ALAT-normaliseringen. Optimal behandlingstid är fortfarande okänd.
• Två nya behandlingsstudier av 77 pre-transplant patienter med hepatit B och 24 post-transplant patienter med
HBV-recidiv redovisades. Integrerad analys av alla pretransplant patienter behandlade upp till ett år efter genomgången transplantation (n=67) visade en frekvens
av HBV-recidiv på 43%, vilket kvarstod vid långtidsuppföljning (4 år). Överlevnaden var 78% efter fyra års terapi. Trots uppkomst av YMDD-mutant (64% vid 2 år) visades att patienterna kunde ha fortsatt värde av lamivudin.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Läkemedelsmonografier
Zeffix (lamivudin)
•
•
Hos patienter med dekompenserad leverfunktion som ej
transplanterades visades lamivudin leda till en reduktion
av HBV-DNA-nivån och förbättrad leverfunktion. Tvåårsöverlevnaden på 70% är förbättrad jämfört med historiska kontroller.
Vid uppföljning av fas III-studierna visades att tre års terapi med lamivudin gav till resultat att 60% av patienterna hade minskad leverinflammation och 51% reduktion
av fibrosprogression. Av 58 asiatiska patienter som fick
lamivudin i fyra år hade 27 (46%) uppnått HBeAg-serokonversion. Incidensen av YMDD-mutation hade dock
ökat till 70%.
Tvåårsuppföljning efter terapiavbrott av 42 patienter med
kompenserad HBV-infektion visade att 34 hade kvarstående serokonversion. Nio patienter hade också blivit negativa för HBsAg.
RISK/NYTTA ANALYS
Mot bakgrund av att antiviral behandling saknas för HBV-infekterade patienter med sviktande leverfunktion, med höga
HBV-DNA-nivåer och för de med intolerans mot interferon, innebär lamivudin ett värdefullt terapitillskott. Kompletterande
histologiska data, med minskad progression av fibros/cirrhos
och reduktion av överbryggande fibros, efter långtidsbehandling visar på en tydlig nytta av lamivudin. För dekompensera-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
de patienter med hepatit B-cirrhos och aktiv virusreplikation
har tillskottet av lamivudin inneburit en policyförändring i och
med att levertransplantation blivit ett accepterat terapialternativ även i denna patientgrupp. En stor nackdel är dock resistensutveckling mot medlet som ökar med behandlingstidens
längd och vars kliniska betydelse på lång sikt är ofullständigt
belyst. Oklarhet råder också om optimal behandlingstid och
varaktighet av terapisvaret. Risken för allvarliga biverkningar
(hepatitskov och fulminant leversvikt) i samband med utsättande av lamivudin hos patienter med sviktande leverfunktion
gör att livslång terapi måste övervägas i denna kategori.
LITTERATUR
1. In treatment naive caucasians (n=143) Dienstag, NEJM
1999;341:1256-63.
2. In South East Asia patients (n=358) Liaw, Gastroenterology 2000;199:172-80.
3. In precore mutant infexted (HbeAg negative) patients
(n=124) Tassopoulos, Hepatology 1999;29:889-96.
4. In treatment naive patientes (n=230) in comparison with
interferon Schalm, Gut 2000;46(4):562-8.
5. Data on file.
6. One study with 23 patients (A) waiting for the operation
Mutimer, Transplantation 2000;70(5):809-15.
7. Data on file.
57
Läkemedelsmonografier
Klexane (enoxaparinnatrium)
ATC-kod: B01A B05
Injektionsvätska
Aventis
SAMMANFATTNING
Klexane är sedan tidigare registrerat bland annat för trombosprofylax vid kirurgi. Läkemedelsverket har nu beslutat godkänna
Klexane för den utvidgade profylaktiska indikationen “Profylax till patienter med kraftigt ökad risk för venös tromboembolism och
som är tillfälligt immobiliserade på grund av akut sjukdomstillstånd som till exempel hjärtinsufficiens, andningsinsufficiens, allvarlig infektion”. Till grund för indikationen ligger framför allt fynden i den så kallade Medenoxstudien, där Klexane givet i dosen
40 mg x 1 reducerade antalet flebografiverifierade venösa tromboser från cirka 15% till 5%. Även antalet proximalt belägna
tromboser reducerades signifikant.
Godkännandedatum den 9 februari 2001 (nationellt godkännande).
LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING
Klexane är det första läkemedlet som är godkänt för profylax av venös tromboembolism vid akuta internmedicinska sjukdomar.
Effekt på symtomatisk tromboembolism eller mortalitet har ej visats.
INDIKATION
”Profylax till patienter med kraftigt ökad risk för venös tromboembolism och som är tillfälligt immobiliserade på grund av
akut sjukdomstillstånd som till exempel hjärtinsufficiens, andningsinsufficiens, allvarlig infektion”.
DOSERING (vid denna indikation)
Klexane ges som subkutan injektion en gång dagligen med
dosen 40 mg (0,4 ml), under minst sex dagar, till dess att patienten är mobiliserad, upp till 14 dagar.
KLINIK
Trombosprofylax till patienter som tillfälligt immobiliserats på
grund av akut medicinsk sjukdom har diskuterats i många år.
Man har dock inte kunnat påvisa entydiga morbiditets/mortalitetsvinster i studier med generellt given profylax. I en tidigare svensk studie (2) randomiserades knappt 12 000 patienter
med akut infektionssjukdom till heparinprofylax (5 000 enh x
2 sc) eller ingen profylax. Efter tre veckor hade färre dött i
lungembolism i behandlingsgruppen, men efter sex veckor förelåg ingen skillnad mellan grupperna. I en israelisk studie (3)
randomiserades drygt 1 300 patienter vid inläggning på sjukhus till heparinprofylax (5 000 enh x 2 sc) eller ingen profylax.
Mortaliteten rapporterades vara signifikant lägre i behandlingsgruppen, men tolkningen av resultaten har varit omdiskuterad. Rekommendationer vid konsensuskonferenser har
varit divergerande (4-5).
KLINISK EFFEKT
I Medenoxstudien (1) randomiserades 1 102 patienter som
var tillfälligt immobiliserade på grund av akut infektion, hjärtsvikt eller lungsjukdom till en av tre behandlingsgrupper, placebo, enoxaparin 20 mg x 1 eller enoxaparin 40 mg x 1 sub-
58
kutant. Patienterna genomgick bilateral flebografi dag 14.
Primär endpoint var kombinationen av flebografiska trombosfynd eller symtomatisk venös trombos eller lungemboli som
verifierats objektivt. Andelen med positivt utfall i placebogruppen var 14,9%, mot 5,5% i gruppen som erhöll enoxaparin 40
mg x 1. Även antalet proximala tromboser reducerades signifikant. Anmärkningsvärt är att man inte kunde påvisa någon
trombosreducerande effekt av dosen 20 mg x 1. Någon skillnad i mortalitet eller symtomatisk tromboembolism kunde inte ses, vilket ju inte heller kan förväntas med denna studieuppläggning där alla flebografiskt påvisade tromboser behandlades. Flertalet patienter med tromboser hade flera riskfaktorer. Tilläggas kan att antalet tromboser hos patienter
yngre än 70 år var liten.
Profylaktisk behandling bör begränsas till patienter som
bedöms ha kraftigt ökad trombosrisk. Patientgrupper som kan
komma ifråga i samband med tillfällig immobilisation är patienter med till exempel aktiv cancersjukdom, nefrotiskt syndrom eller med individuella riskfaktorer som tidigare venös
tromboembolism och/eller känd trombofili. För dessa patienter kan profylaktisk behandling på ett praktiskt enkelt sätt reducera risken för venös tromboembolism. Hög ålder och
sängläge på grund av akut sjukdom kan inte ensamt anses
utgöra indikation för profylax.
LITTERATUR
1. Samama M et al. New Engl J Med 1999;341:(11),793800.
2. Gårdlund B, Lancet 1996;347:1357-61.
3. Halkin H et al. Ann Int Med 1982;96:561-5.
4. Clagett GP et al. Chest 1998;114:5 suppl. 531S-60S.
5. Vertstraete M et al. Chest 2000;117:1755-70.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Läkemedelsmonografier
Prevenar
ATC-kod J07AL
Konjugerat pneumokocksackarid vaccin, injektionsvätska, suspension
Wyeth Lederle Vaccin
SAMMANFATTNING
Prevenar® är det första konjugerade pneumokockvaccinet som är effektivt hos små barn. Det är godkänt för aktiv immunisering mot invasiv pneumokocksjukdom orsakade av de sju serotyper som ingår i vaccinet (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F och 23F) hos
barn under två år. Immunogenicitet av vaccinet studerades hos över 1 200 barn och ett signifikant antikroppssvar mot alla serotyperna observerades efter tre till fyra doser. Vaccinet visades inducera funktionella antikroppar och ett anamnestiskt antikroppssvar. Över 18 000 amerikanska barn ingick i den så kallade Kaiser-Permanentestudien, som utvärderade effektiviteten
och säkerheten av Prevenar. Skyddseffekten mot invasiv sjukdom orsakad av de vaccinspecifika serotyperna var 94% Intention
to treat (ITT) och effekten mot bakteriemisk pneumoni uppmättes till 87%. I en finsk otitstudie omfattande 1 662 barn var skyddseffekten 54% (ITT) mot akut media otit orsakad av de vaccinspecifika serotyperna. En ökning av antalet öroninfektioner orsakad av icke-vaccin serotyper observerades dock och totaleffekten mot pneumokockotit beräknades till 34%. Skyddseffekten mot
alla otiter, oavsett etiologi, estimerades till endast 6%. Prevenar gavs i alla studier samtidigt med andra barnvacciner och inga
kliniskt signifikanta interferenser i antikroppssvaret observerades. Biverkningarna var dock mer uttalade om helcellsvaccin mot
kikhosta gavs samtidigt med Prevenar (feberfrekvens ≥40%), varför profylaktisk behandling med antipyretika rekommenderas
vid sådana tillfällen. Vid co-administration av acellulärt kikhostvaccin rapporterades feber hos 15-21% av barnen.
Säkerhetsprofilen i övrigt visade på lokalreaktioner som ökade något i frekvens vid boosterdosen och mer markant i äldre åldrar. Feberkramper rapporterades hos enstaka barn.
Godkännandedatum den 2 februari 2001 (centralt godkännande i EU).
LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING
Prevenar är det första pneumokockvaccinet avsett för aktiv immunisering av barn <2 år mot invasiv sjukdom orsakad av de sju
vaccinspecifika serotyperna. Skyddseffekten mot invasiv pneumokocksjukdom är mycket god i områden där de sju pneumokockserotyperna är dominerande. Vaccineffekten mot pneumoni och otit är begränsad. I Sverige har vaccinet en mycket låg
täckning och Prevenar rekommenderas i vårt land till barn yngre än två år med särskilt hög risk för allvarlig pneumokocksjukdom. Framtida 9- och 11-valenta vaccinerna kommer att vara bättre anpassade till den svenska serotypsepidemiologin.
VERKSAM BESTÅNDSDEL
Prevenar är ett 7-valent vaccin som innehåller pneumokocksackarider från serotyperna 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F och 23F,
var och en konjugerade till ett bärarprotein, som är en icketoxisk difteritoxinmutant (CRM197), och adsorberade till aluminiumfosfat (0,5 mg). Varje vaccindos om 0,5 ml innehåller
2 mikrogram pneumokockpolysackarid vardera av alla serotyper utom 6B, för vilken innehållet är 4 mikrogram. Vaccinet
innehåller inget konserveringsmedel.
INDIKATION
Prevenar är indicerat för aktiv immunisering av spädbarn och
små barn från två månaders ålder till två års ålder, mot invasiv sjukdom (såsom bakteriemi, sepsis, meningit, bakteriemisk pneumoni) orsakade av Streptococcus pneumoniae, serotyperna 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F och 23F. Användningen av
Prevenar ska bedömas på basis av officiella rekommendationer där hänsyn tas till variationen i förekomst av serotyper
och sjukdomens betydelse i olika geografiska områden (se
sektion 5.2 i produktresuméen).
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Vaccinet ges som intramuskulär injektion i en dos av 0,5
ml. Till barn under sex månader ges tre doser, den första vanligen vid två månaders ålder och med ett intervall om minst en
månad mellan efterföljande doser. En boosterdos rekommenderas under det andra levnadsåret.
Till äldre ovaccinerade barn i åldern sju till elva månader
rekommenderas två doser med ett intervall om minst en månad och med en tredje dos under det andra levnadsåret. För
barn i åldern 12-23 månader rekommenderas två doser med
ett intervall om minst två månader mellan doserna. Behovet
av eventuell boosterdos efter dessa vaccinationsprogram har
ej fastställts.
KLINIK
Bakgrund
Infektioner med Streptococcus pneumoniae orsakar fortfarande en betydande mortalitet och morbiditet över hela världen, framför allt hos spädbarn/barn och hos äldre personer
över 60 år. Varje år beräknas cirka 1 miljon barn <2 år dö till
följd av pneumokocksjukdom, huvudsakligen i u-länderna.
59
Läkemedelsmonografier
Pneumokocker är efter införandet av allmän vaccination mot
Haemophilus influenzae typ B den vanligaste orsaken till bakteriell meningit och bakteriemi i barnaåren. Sjukdomsspektrum
vid pneumokockinfektioner varierar, från allvarlig invasiv sjukdom med sepsis och meningit till nedre luftvägsinfektioner
med pneumoni och lindriga övre luftvägsinfektioner som akut
mediaotit. Bärarskap av pneumokocker hos asymtomatiska
barn är mycket vanligt och utgör en viktig smittkälla. Trots att
antibiotikabehandling har reducerat mortalitet och morbiditet i
pneumokockinfektioner, innebär den ökande incidensen av
penicillinresistenta och multiresistenta pneumokocker att terapiarsenalen alltmer begränsas. Det finns ett stort behov av
ett säkert och effektivt pneumokockvaccin. Det tillgängliga
23-valenta vaccinerna (Pneumovax®, Pnu-Immune®, Vaccin
mot pneumokockinfektioner SBL®) har en bred täckning, cirka 90% av de vanligaste förekommande pneumokockserotyperna, och är indicerade för grupper med hög risk för allvarlig
pneumokocksjukdom (det vill säga individer med anatomisk
eller funktionell avsaknad av mjälten som till exempel vid sicklecellsanemi, och de med HIV-infektion, nefrotiskt syndrom
och immundefekter) och för äldre personer >65 år. De innehåller renade kapselpolysackarider som inducerar ett T-cells
oberoende svar, varför de ger ett otillräckligt immunsvar hos
barn <2 år och ej heller inducerar ett immunologiskt minne.
Det nya heptavalenta pneumokockvaccinet (Prevenar®) är, i
analogi med Hib-vaccinet, framställt genom konjugering av
polysackarider till en icke-toxisk mutant av difteri toxin
(CRM197) via reduktiv aminering. Vaccinet inducerar därmed
ett T-cells beroende immunsvar, vilket gör att det är immunogent hos barn ner till två månaders ålder och att det också ger
upphov till ett immunologiskt minne.
Hittills har 90 olika pneumokockserotyper, och bland dem
flera undergrupper (cirka 45 serogrupper), identifierats på basis av antigena olikheter i kapselpolysackariden. Den globala
epidemiologin av pneumokockserotyper och deras roll som
sjukdomsalstrare skiljer sig geografiskt såväl mellan kontinenter som mellan länder, men också mellan olika åldersgrupper. Prevalensen av individuella serotyper fluktuerar också över tiden. Emellertid är det ett begränsat antal serotyper
som ansvarar för majoriteten av fallen med invasiv sjukdom.
Serotyp 14 och serogrupperna 19 och 6 dominerar globalt,
medan serotyp 1 och 5 är mer vanliga i u-länder och serogrupp 18 är vanlig i i-länder. Valet av de sju vaccinserotyperna, 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F och 23F, baserades på deras relativa distribution bland barn med allvarlig pneumokocksjukdom i USA. Prevenar beräknas täcka 80% av de serotyper
som orsakar invasiv sjukdom i USA, medan motsvarande siffra i Europa (EU) och i u-länder i snitt ligger på 60-65% respektive 50%. Om korsprotektion mellan serogrupper medräknas uppskattas täckningen i EU vara 75%. Generellt täcker det 7-valenta vaccinet 80% av de antibiotikaresistenta
pneumokockstammarna. För närvarande vidareutvecklas
konjugerade pneumokockvaccin med bredare täckning, ett 9valent (+ serotyp 1 och 5) och ett 11-valent (+ serotyp 3 och
7F), avsett att användas i vissa EU-länder och i u-länder.
60
I Sverige har studier visat på en ökande incidens (fyrfaldig)
av invasiva pneumokockinfektioner under de senaste tio
åren. Av de totalt cirka 1 200 isolat som rapporterats per år till
SMI under senare år (1997–1999) har 3-6% härstammat från
barn i åldern 0-15 år. Dominerande serotyper hos barn var typ
7F, 6B, 14, 23F (1). I en undersökning av 1 136 invasiva
pneumokockisolat från 18 svenska mikrobiologiska laboratorier visades att distributionen av serotyperna fluktuerat över tiden (2). Det mest markanta var en trefaldig ökning av serotyp
14 (från 1987 till 1992) och en tiofaldig ökning av serotyp 1
(från 1992 till 1997). Hos barn visades täckningen mot invasiv pneumokockinfektion, av de i Prevenar ingående serotyperna, ha minskat med åren från 67% (1987) till 22% (1997),
framför allt som en funktion av ökningen av serotyp 1.
Motsvarande siffra (1997) för det 9-valenta vaccinet var 47%
och för det 11-valenta vaccinet 61%. Det ska dock betonas att
underlaget för dessa beräkningar är begränsat, endast totalt
70 isolat från barn analyserades, varav 40 från barn <2 år.
För pneumokockisolat med nedsatt känslighet för penicillin
har dock vaccinet en högre täckning (83%). Sverige har internationellt sett hittills haft låga nivåer av penicillinresistenta
pneumokocker (<5% av alla kliniska isolat) dock med vissa
regionala variationer.
Prevenar blev godkänt i USA 17 februari 2000 och rekommenderades då att inkluderas i det allmänna vaccinationsprogrammet för barn <2 år. Vaccinet är där också godkänt (i
motsats till EU) för äldre barn två till fem år och förordas i dessa åldersgrupper till de med hög risk för allvarlig pneumokocksjukdom det vill säga barn med aspleni, sicklecellsanemi, HIV-infektion, immundefekter och barn med likvorläckage.
I EU bör 23-valenta polysackaridvacciner, liksom tidigare,
användas till högriskbarn över två år. Till barn som fått
Prevenar under spädbarnsåren rekommenderas ett intervall
på minst åtta veckor förlöpa mellan vaccinering med konjugatvaccin och det 23-valenta vaccin.
KLINISK EFFEKT
Det kliniska utvecklingsprogrammet för Prevenar, som var
grunden för godkännandet, inkluderade en fas I säkerhetsstudie hos vuxna och 12 immunogenicitetsstudier hos barn.
Dessa studier evaluerade vaccindoser, olika vaccinationsscheman, samtidig administrering av andra barnvacciner, behov av boosterdos, konsistens mellan olika vaccinbatcher
och immunogenicitet hos äldre barn. Skyddseffekten av
Prevenar mot invasiv pneumokockinfektion och också mot
otit och klinisk pneumoni undersöktes i en storskalig studie
(Northern California Kaiser Permanente trial (NCKP)) mellan
åren 1995 och 1998 omfattande nästan 38 000 barn. I en
barnstudie, utförd i Finland, utvärderades effektiviteten av
Prevenar mot akut mediaotit orsakad av de vaccinspecifika
serotyperna. Kompletterande dokumentation bestod av interim/subgruppsanalyser av flera pågående studier och inkluderade undersökningar av äldre barn upp till nio års ålder.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Läkemedelsmonografier
Immunogenicitet
Tolv studier, varav nio dubbelblinda och tre öppna, utvärderade immunogeniciteten av det 7-valenta vaccinet.
Majoriteten av barn fick tre doser vid två, fyra, sex månaders
ålder, men också andra immuniseringsscheman såsom två,
tre, fyra månader och tre, fyra, fem månader evaluerades i
två respektive en studie. I vissa av studierna gavs en boosterdos under andra levnadsåret, i regel vid 12-15 månaders
ålder. Över 1 200 barn ingick i dessa studier. Så kallad catchup immunisering av barn i åldrarna sju till elva månader (2+1
dos) och 12-23 mån (2 doser) studerades också i uppföljningar av de barn som ingått i kontrollarmen i studierna.
Andra barnvacciner gavs samtidigt med Prevenar och eventuell interferens mellan immunsvaret mot olika antigener undersöktes också.
Den arbiträra skyddsnivån av antikroppar sattes till 0,15
µg/ml baserat på resultat från Kaiser effektstudien. Den lägsta koncentrationen av antikroppar som ger ett skydd mot invasiv sjukdom har dock ej fastställts för någon av serotyperna.
Immunsvaret mot kapselpolysackariden undersöktes genom mätning av IgG antikroppar mot varje enskild pneumokockserotyp med ELISA teknik. Funktionella antikroppar mättes med ett opsonofagocytos test i ett begränsat antal serumprover (n=48). Antikroppssvaret (ELISA) presenterades
som den geometriska medeltitern (GMT) efter tredje vaccindosen och som procent av antalet patienter som uppnådde
specificerade antikroppsnivåer (≥0,15 µg/ml och ≥0,50
µg/ml). I alla studier uppnådde ≥90% av de vaccinerade
GMT >0,15 µg/ml efter primärimmuniseringen, således ett
acceptabelt antikroppssvar. Den högsta antikroppsnivån sågs
för serotyp 14, den lägsta för typ 4 och 9V. Den kinetiska antikroppsprofilen visades vara serotypsspecifik, men majoriteten av typerna hade den största titerökningen efter den andra
dosen. Efter tredje dosen sjönk titrarna avsevärt, men vid
boosterdosen vid 12-15 månaders ålder sågs ett anamnestiskt antikroppssvar tydande på ett immunologiskt minne. Äldre barn upp till två års ålder uppvisade ett liknande immunsvar, efter tre (sju till elva mån) respektive två doser (12-23
mån), som de yngre barnen efter primärvaccinering. Hos barn
över två år utvärderades en endosregim, men endast begränsade data har redovisats, varför någon rekommendation
inte kan ges i dessa åldersgrupper.
Andra samtidigt givna barnvacciner hade ingen signifikant
påverkan på immunsvaret mot Prevenar. Vissa interaktioner
med antikropssvaret mot andra vaccinantigener (DTaP, IPV)
påvisades dock, men varierade mellan olika studier. En viss
sänkning av antikroppar mot pertussis komponenter (FHA,
pertactin och fimbriae) och mot polio typ 1 sågs, men den kliniska relevansen av dessa fynd är osäker. Ett förstärkt immunsvar mot Hib och difteri toxin observerades i vissa studier, sannolikt beroende på att samma bärarprotein (CRM197)
ingår i både Prevenar och det samtidigt givna Hib-vaccinet.
Kompatibilitet av samtidig administrering av Prevenar med de
nya penta- och hexavalenta kombinationsvaccinerna har ej
Info från Läkemedelsverket 4:2001
undersökts, men studier pågår.
Antikropssvaret hos barn med hög risk för allvarlig pneumokocksjukdom, det vill säga barn som med anatomisk eller
funktionell avsaknad av mjälten som till exempel vid sicklecellsanemi, och de med HIV-infektion, nefrotiskt syndrom och
immundefekter, har ej dokumenterats.
Inga data finns på långtidsuppföljningar av immunsvaret,
behov av eventuella påfyllnadsdoser eller på hur länge
skyddseffekten kvarstår. Dokumentation om immunogenicitet
av Prevenar i det svenska vaccinationsschemat (tre-fem-tolv
månader) saknas, men en sådan studie pågår för närvarande
i Sverige.
Effektivitet
Skyddseffekten av Prevenar utvärderades i en stor dubbelblind randomiserad fas III-studie i en multietnisk population
från norra Kalifornien och innefattade 37 868 barn (3). Av patienterna fick 18 297 Prevenar och 18 941 ett kontrollvaccin
(konjugatvaccin mot meningokock grupp C). Vaccinerna gavs
i fyra doser i enlighet med ett standardschema vid två, fyra,
sex och 12-15 månaders ålder. Skyddseffekten mot invasiv
sjukdom orsakad av vaccinserotyperna (primär endpoint),
mot klinisk pneumoni och mot klinisk akut mediaotit evaluerades liksom vaccinets säkerhet och tolerabilitet. En sekventiell
design användes med en interimsanalys planerad när 17 fall
av invasiv sjukdom hade inträffat. Studien avbröts då, men
blindningen bibehölls så att skyddseffekten mot alla fall av invasiv sjukdom kunde bedömas under hela uppföljningsperioden fram till april 1999.
Vid tiden för interimsanalysen (augusti 1998) visades att alla 17 fall av invasiv pneumokocksjukdom hade inträffat i kontrollgruppen. Vid uppföljningsperiodens slut tio månader senare hade totalt 40 fall av invasiv sjukdom orsakad av de vaccinspecifika serotyperna diagnostiserats, en i Prevenargruppen och 39 i kontrollgruppen, vilket resulterade i en skyddseffekt på 97,4% i PP populationen (95%CI: 84,8%, 99,9%). I ITT
populationen hade tre fall respektive 49 fall av invasiv sjukdom
identifierats vilket gav en protektionseffekt på 93,9% (95%CI:
81%, 98,8%). Av alla sjukdomsfall var majoriteten (93%) orsakad av vaccinserotyperna, varav de vanligaste var 19F, 14 och
18C. Skyddseffekten mot alla pneumokockserotyper uppskattades till 89,1% (95%CI: 74,7%, 96,2%) (ITT) med 55 fall i
kontrollgruppen mot sex fall i 7VPnC gruppen.
Skyddseffekten mot bakteriemisk pneumoni orsakad av
vaccinserotyperna var 87% (95%CI: 7, 99). Effektiviteten mot
klinisk, ej odlingsverifierad, pneumoni estimerades också.
Riskreduktionen var 11% för klinisk pneumoni, 33% (95%CI:
6, 52) för pneumoni med röntgenfynd och 73% (95%CI: 36,
90) för pneumoni med infiltrat. För klinisk otit noterades en
7%-ig reduktion (95%CI: 4, 10) och för förstagångsotiten en
5,4%-ig reduktion.
Effekten av Prevenar mot akut media otit evaluerades i en
dubbelblind randomiserad finsk studie på 1 662 barn (4). Av
patienterna fick 831 Prevenar och 831 hepatit B-vaccin.
Vaccinerna gavs enligt samma schema som i Kaiserstudien.
61
Läkemedelsmonografier
Vid diagnostiserad otit utfördes myringotomi med aspiration
av mellanöresekret för bakterieodling. Pneumokocker orsakade 33% av alla otitfallen och diagnostiserades hos 271
barn i Prevenargruppen och 414 patienter i kontrollgruppen.
Av dessa var 107 respektive 250 orsakade av de vaccinspecifika serotyperna. Den beräknade skyddseffekten mot otit orsakad av vaccinspecifik serotyp var 54% (95%CI: 44,67)
(ITT). Signifikant effekt kunde påvisas mot serotyp 6B, 14 och
23F. Punktestimatet för vaccineffekten var högst för serotyp
6B (84%) och lägst för 19F (25%). Mot alla otiter oberoende
av etiologi sågs en reduktionen av totala antalet episoder
med endast 6% (95%CI: -4,16).
I den finska studien studerades också bärarskap av pneumokocker i nasopharynx vid 12 och 18 månaders ålder hos
vaccingruppen. Vid 12 månader, vid tiden för booster, sågs
inga effekter, medan däremot vid 18 månader en signifikant
minskning av antalet bärare med vaccinspecifika serotyperna
kunde påvisas, med en absolut skillnad på 6,7% (p<0,01),
(16,2% versus 9,5%). Samtidigt hade dock NPH-bärarskapet
av icke-vaccin serotyper ökat från 7,7% till 11,2%. En ökning
på 34% av antalet otiter orsakade av icke-vaccin serotyper
observerades även bland de vaccinerade, varför Prevenar
minskade den totala incidensen av alla pneumokockotiter
med 34%. Även preliminära resultat från en studie i Sydafrika
av det 9-valenta vaccinet antyder att ett skifte av serotyper
kan ske hos bärare som en följd av vaccineringen. Andra preliminära data antyder att herd immunitet bidrager till en reduktion av bärarfrekvensen av vaccinserotyper hos syskon till
vaccinerade.
SÄKERHET
Över 18 000 barn i åldrarna 6-18 månader har inkluderats i
kontrollerade kliniska studier. Huvuddelen av säkerhetsdokumentationen härrör från Kaiserstudien, i vilken 17 066 barn
fick 55 352 doser. Även hos äldre ovaccinerade barn upp till
nio år har säkerheten av vaccinets evaluerats. I alla studier
har Prevenar samadministrerats med de vacciner som rekommenderas i barn-vaccinationsprogrammet.
Lokala reaktioner vid injektionsstället och feber var de vanligast rapporterade biverkningarna.
Lokala reaktioner i form av erytem (12%), induration (12%)
och ömhet (28%) rapporterades relativt frekvent. Mer kraftiga
reaktioner förekom i varierande grad och var högst avseende
ömhet som begränsade rörligheten i det injicerade benet
(8%). Emellertid varierade antalet rapporterade biverkningar
mycket mellan olika studier. I en finsk studie hade upp till 24%
så kraftig ömhet att rörelseförmågan i det injicerade benet var
påverkat. Incidensen av lokala biverkningar ökade ej nämnvärt vid upprepade doser. I samband med boosterdosen noterades dock en något ökad frekvens av signifikant ömhet
(9,2%-18,5%). Barn som fick helcells pertussisvaccin i det
motsatta låret rapporterade mer lokalreaktioner (2x) jämfört
med Prevenar, medan motsatt tendens noterades i jämförelse med det acellulära pertussisvaccinet.
Hos äldre barn >2 år och särskilt för barn över tre till nio år
62
rapporterades en oväntat hög frekvens av reaktioner vid injektionsstället. Speciellt gällde detta ömhet, som observerades hos 52-84% av vaccinerade. Smärta som inskränkte rörligheten i det injicerade benet observerades hos 21-39%.
Prevenar var mer reaktogent än kontrollvaccinet (meningokock grupp C vaccinet) avseende feber ≥38°C, med frekvenser varierande från 15% till 41% (feber ≥39°C 0-5,3%).
Generellt i studierna var systembiverkningar som feber, oro
och minskad aptit mer uttalade hos de som samtidigt vaccinerades med helcellsvaccin mot kikhosta. Särskilt gällde detta feber ≥38°C som förekom hos över 40% av barnen, medan hög feber ≥39°C sågs hos 3,3%. Profylaktisk antipyretikabehandling rekommenderas därför alltid vid samtidig administration av Prevenar och helcellsvaccinet mot kikhosta.
Frekvensen systemreaktioner ökade ej med åldern. I
Kaiserstudien hade man en speciell övervakning vad gäller
kramper med eller utan feber. Åtta av över 17 000 immuniserade barn erfor feberkramper inom tre dagar efter vaccination
med Prevenar, varav sex samtidigt hade fått helcellspertussisvaccin. Risken för kramper associerade med Prevenar
(utan samtidig kikhostvaccinering) är svår att uppskatta, men
kommer att monitoreras i uppföljningsstudier. Tolv dödsfall
(fem plötslig spädbarnsdöd och sju övriga dödsfall) inträffade
bland barn vaccinerade med Prevenar mot 21 i kontrollvaccingruppen (åtta plötslig spädbarnsdöd och 12 övriga dödsfall). Övriga dödsfall inkluderade orsaker som drunkning,
olyckor och mord. Inget av dödsfallen bedömdes vara relaterade till vaccinationen.
RISK/NYTTA ANALYS
Prevenar visades vara mycket effektivt mot invasiv pneumokockinfektion orsakad av de vaccinspecifika serotyperna i
den storskaliga Kaiser-Permanentestudien, med en skyddseffekt på 94%. I den amerikanska studien orsakade vaccinserotyperna >90% av invasiv sjukdom, medan i den finska
studien bara 66% av otiterna orsakades av dessa typer. Detta
visar på skillnader i serotypsepidemiologin mellan kontinenterna och en reducerad skyddseffekt av Prevenar mot invasiv
sjukdom kan förväntas inom EU. Effektiviteten av Prevenar
mot klinisk röntgenverifierad pneumoni (33%), mot akut otit
orsakad av vaccinserotyperna (54%) och mot all pneumokockorsakad otit (34%) var måttlig, varför risk/nytta balansen
för dessa diagnoser anses negativ. Den totala reduktionen av
alla akuta otiter oavsett etiologi var mycket begränsad (6%).
Säkerhetsprofilen förefaller benign även om Prevenar var relativt reaktogent vad gäller feber. Lokalreaktioner vid injektionsstället var mer uttalat vid boosterdosen och i äldre åldrar.
Säkerhetsuppföljningar efter godkännandet är mycket viktiga,
när vaccinet som i USA användes generellt i hela barnpopulationen, för att upptäcka potentiella sällsynta allvarliga medicinska händelser.
I Sverige där det 7-valenta vaccinet förefaller ha en låg
täckning av de pneumokockserotyper som orsakar invasiv
sjukdom kan inkludering av Prevenar i det allmänna barnvaccinationsprogrammet ej för närvarande anses vara indicerat.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Läkemedelsmonografier
Vaccinet kan rekommenderas för de barn <2 år som tillhör
högriskgruppen, där alternativ idag saknas. Det 23-valenta
polysackaridvaccinet rekommenderas som tidigare att användas för högrisk barn äldre än två år.
Ett potentiellt hot i framtiden utgör den ökning av otiter orsakad av icke-vaccin pneumokockserotyper som observerades i den finska studien. Liknande observationer har ej rapporterats avseende invasiv sjukdom i den pågående uppföljningen efter Kaiserstudien. Serotypsepidemiologin måste
dock följas noggrant för att observera om en selektion av
icke-vaccin serotyper och därmed eventuella förändringar av
sjukdomsmönstret inträffar. Den naturliga fluktuationen av serotyper över tiden måste också övervakas lokalt eftersom
större förändringar/skiften kan påverka vaccinets effektivitet.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
REFERENSER
1. Eriksson M et al. Epidemiology of pneumococcal infections in Swedish children. Acta Paediatr Suppl
2000:89:35-9.
2. Henriques B. Streptococcus Pneumonia: Molecular epidemiology of isolates causing invasive disease and characterization of tolerance responses to lytic antibiotics.
Akademisk Avhandling. Karolinska Institutet och
Smittskyddsinstitutet 2000.
3. Balck S et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children.
Pediatr Infect Dis J 2000;19:187-95.
4. Eskola J et al. Efficacy of pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. N Engl J Med
2001;344:403-9.
63
Minimonografi
Vaniqa (eflornitin)
ATC-kod: D11A X
Kräm 11,5%
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
SAMMANFATTNING
Vaniqa är en kräm som innehåller 11,5% eflornitin. Indikationen är behandling av hirsutism i ansiktet hos kvinnor. Beredningen
appliceras lokalt två gånger dagligen. I regel krävs minst två månaders behandling innan effekt ses. Kontinuerlig behandling är
nödvändig för att uppnå och bibehålla effekt. Eflornitin hämmar ornitindekarboxylas, ett enzym som bland annat återfinns i hårfollikeln och anses ha betydelse för hårtillväxten. Effekten är dokumenterad i två större multicenterstudier där man jämfört med
vehikelkräm under 24-veckors behandling. Markerad förbättring av hirsutismen sågs hos knappt en tredjedel (29%) av de behandlade patienterna och ytterligare 6% bedömdes ha total eller nästan total frånvaro av hår i de behandlade ansiktsområdena. Motsvarande siffror för vehikelkrämen var 9% respektive 0%. Självskattning mättes genom att svaren på sex frågor om upplevda psykiska besvär markerades med värden på en visuell analog skala. En signifikant skillnad i reduktion av dessa värden
sågs mellan den aktiva behandlingsgruppen och vehikelgruppen där dessa värden reducerades i genomsnitt cirka dubbelt så
mycket i den aktiva behandlingsgruppen jämfört med vehikelgruppen. Erfarenhet av längre tids behandling upp till ett år är begränsad. Rapporterade biverkningar har huvudsakligen varit hudrelaterade.
En brännande sveda samt stickningar i huden var vanligt förekommande hos de patienter som fått aktiv behandling och rapporterades hos dessa i drygt 14%. Mild till måttlig akne och pseudofollikulit var också vanligt förekommande före, under och vid
avslutandet av behandlingen samt fyra veckor efter behandlingens slut. Ingen skillnad förelåg mellan de som behandlats med
Vaniqa respektive vehikel. Nytillkomna aknebesvär rapporterades hos 14% av de patienter som inte hade aknebesvär före behandlingen. På grund av verkningsmekanismen finns en teoretisk möjlighet av en mer generell påverkan på hudens keratinocyter och andra celltyper. Inga kliniska fynd av hudatrofi som skulle kunna tala för en sådan effekt har dock rapporterats i de
genomförda studierna.
Godkännandedatum den 20 mars 2001 (EU-kommissionen via den centrala proceduren).
LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING
Vaniqa skall ses som ett komplement till övriga hårborttagningsmetoder såsom rakning och plockning. Noteras ska att effekt
och säkerhet endast är dokumenterad för behandling av kraftig behåring i ansiktet.
VERKSAM BESTÅNDSDEL OCH LÄKEMEDELSFORMEL
Eflornitin
Den aktiva beståndsdelen i Vaniqa kräm är eflornitin, i form av
hydroklorid monohydrat. Substansen är löst i vattenfasen i
den olja-i-vatten-emulsion som utgör krämen.
Eflornitin är ett racemat av R- och S-isomeren och substansen har därför ingen optisk aktivitet. Eflornitin kan existera i tre olika kristallstrukturer, varav den ena av dessa tre är
mer stabil vid rumstemperatur. Alla tre är lika lättlösliga i
vatten vid 25°C varför kristallstrukturen inte har någon betydelse för formuleringen.
64
REFERENSER
1. Malhotra B, Palmisano M, Schrode K et al. Percutaneous absorption, pharmacokinetics and dermal safety
of eflornithine 15% cream in hirsute women. 58th Annual
meeting of the American Academy of Dermatology. 2000
Mar 10-15, San Francisco (CA).
2. Huber F, Schrode K, Staszak J et al. Use of a video imaging system to obtain hair measurement data in controlled clinical trials evaluating the safety and efficacy of
eflornithine 15% cream in the treatment of excessive facial hair in women. Poster presented at the 58th Annual
Meeting of the American Academy of Dermatology. 2000
Mar 10-15, San Francisco (CA).
3. Schrode K, Huber F, Staszak J et al. Randomized, double-blind, vehiclecontrolled safety and efficacy evaluation of eflornithine 15% cream in the treatment of women
with excessive facial hair. 58th Annual Meeting of the
American Academy of Dermatology. 2000 Mar 10-15,
San Francisco (CA).
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Minimonografi
Vaniqa (eflornitin)
4. Schrode K, Huber F, Staszak K et al. Evaluation of the
long-term safety of eflornithine 15% cream in the treatment of women with excessive facial hair. Poster presented at the 58th Annual Meeting of the Americdan
Academy of Dermatology. 2000 Mar 10-15, San Francisco (CA).
5. Huber F, Schrode K, Staszak J et al. Outcome of a quality of life assessment used in clinical trials for hirsute wo-
Info från Läkemedelsverket 4:2001
men treated with topical eflornithine cream. Poster presented at the 58th Annual meeting of the American
Academy of Dermatology, 2000 Mar 10-15, San
Francisco.
6. Barman Balfour JA, McClellan K. Topical eflornithine. Am
J Clin Dermatol, in press.
65
Läkemedelsmonografier
APO-go PEN (apomorfin hydroklorid)
ATC-kod: N04B C07
Lösning för subkutan injektion 1,0%
Forum Product LTD
SAMMANFATTNING
Apomorfin är en dopamin D1- och D2-agonist, avsedd att användas (tillsammans med den perifert verksamma dopaminantagonisten domperidon) för självinjektion av patienter med sena komplikationer till levodopabehandling av Parkinsons sjukdom
(plötsligt insättande off-fenomen). Med hjälp av apomorfininjektion(-er) kan off-tiden i regel halveras.
Godkännandedatum den 5 juni 2001 (ömsesidigt erkännande).
LÄKEMEDELSVERKETS VÄRDERING
Apomorfininjektioner kan snabbt upphäva sådana plötsligt insättande off-symtom, som ibland ses i ett sent skede av levodopabehandlad avancerad Parkinson. Fördelen med injektionsbehandling i dessa fall är den snabbt insättande effekten. Någon
kumulation behöver ej heller befaras, då apomorfin har en verkningsduration ej överstigande en timme. En nackdel ligger i risken för emetisk effekt, som nödvändiggör kombinationsbehandling med det i Sverige endast på licens tillgängliga medlet domperidon.
VERKSAM BESTÅNDSDEL
Apomorfin är en dopamin D1/D2-agonist med snabb elimination (T1/2=33 minuter). Medlet har obetydliga analgetiska effekter, ehuru det bildas genom omlagring av morfinmolekylen
i starkt sur miljö.
INDIKATION
Plötsligt insättande off-symtom i sent skede av Parkinsonbehandling.
DOSERING
Ett mg injiceras subkutant för att avbryta off-period.
Injektionen får upprepas tidigast efter en timme. Vid utebliven
effekt kan dosen höjas med 1 mg åt gången, upp till högst 10
mg. Dygnsdosen får ej överstiga 100 mg. Den medföljande
injektionssprutan kan ställas in för doser mellan 1 mg och upp
till 10 mg per injektion.
KLINIK
Effektivitet
I sent skede av Parkinsonbehandling med levodopa kan offperioder sätta in ytterst plötsligt. I dessa fall hejdas till exem-
66
pel patientens gång och han blir stående med fötterna liksom
”fastlimmade” vid golvet. Inte sällan medför detta att patienten ramlar omkull, emellanåt med benbrott som följd. I tre placebokontrollerade studier (n=35) (1-3) och en aktiv kontrollerad jämförelse mot Lisurid (en i Sverige ej godkänd dopaminagonist; n=26) (4) har apomorfininjektioner visat bättre effekt
än såväl placebo som Lisurid. Dygnsdoserna i dessa studier
låg mellan 1 mg och 38 mg apomorfin.
I regel räckte det med 1 mg/injektion, men någon gång
ökades upp till 8 mg/injektion. I genomsnitt erhölls en reduktion av off-tiden med 50%, jämfört med placebo. Effekten avtog ej vid behandling upp till fem år.
SÄKERHET
Hypotension, nausea och kräkningar dominerar biverkningslistan (apomorfin har tidigare använts som emetikum i samband med förgiftningar). Det varnas för behandling vid hjärtsjukdom och till patienter som erhåller blodtrycksänkande
mediciner.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Översikt över läkemedelsmonografier
2000-2001
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Cilest
Publ i nr 2001:2
Norgestimate
250 mikrogram och
etinylöstradiol
35 mikrogram
Antikonception
Cilest är ett kombinerat p-piller
som inte har visats ha kliniska fördelar i jämförelse med äldre p-piller som exempelvis Follimin.
Datscan
Publ i nr 2000:7/8
([123I]-ioflupan)
Datscan är endast avsett för diagnostisk bruk.
Datscan är indicerat för att detektera förlust av funktionsdugliga dopaminerga nervterminaler i striatum
hos patienter med kliniskt svårvärderade Parkinsonsyndrom, för att
kunna skilja essentiell tremor från
Parkinsonsyndrom relaterade till
idiopatisk Parkinsons sjukdom,
multipel systematrofi och progressiv
supranukleär paralys.
Datscan kan inte skilja mellan Parkinsons sjukdom, multipel systematrofi och progressiv supranukleär
paralys.
Datscan är ett nytt diagnostiskt läkemedel som hos ett begränsat
antal patienter kan vara av värde
för differentialdiagnos mellan essentiell tremor och kliniskt svårvärderade Parkinsonsyndrom.
diTeBooster
Publ i nr 2001:3
Difteri-stelkrampsvaccin
Avsett för boostervaccination till
barn >5 år gamla och vuxna som
tidigare primovaccinerats med
minst tre doser av difteri- och
stelkrampsvaccin.
diTeBooster är ett alternativ till tidigare godkänt DT-vaccin och kan
användas för boostervaccination
efter tidigare utförd primärvaccination.
Eloxatin
Publ i nr 2001:2
Oxaliplatin
Första linjens behandling av metastaserande colorektalcancer i kombination med 5-fluorouracil och
leukovorin.
Kombination med oxaliplatin och
5-FU/LV medför en viss förbättring
vid behandling av metastatisk colorektalcancer. Trots en fördubblad responsfrekvens ses emellertid bara en måttligt förlängd progressionsfri överlevnad (två till tre
månader). Behandlingen är behäftad med en ökad frekvens av biverkningar.
Gadovist
Publ i nr 2001:3
Gadobutol
Kontrastförstärkning vid kranial
och spinal magnetisk resonanstomografi (MRT).
Gadovist bedöms inte tillföra något nytt i den diagnostiska arsenalen.
Gemzar
Publ i nr 2001:3
Gemcitabine/cisplatin
Lokalt avancerad eller metastaserad blåscancer. Lokalt avancerad eller metastaserad ickesmåcellig lungcancer. Lokalt avancerat eller metastaserande adenokarcinom i pankreas.
Kombinationen gemcitabine/cisplatin utgör, vid behandling av lokalt avancerad eller metastatisk
blåscancer, ett alternativ till etablerad behandling i form av MVAC.
En gynnsam biverkningsprofil
samt mindre utnyttjande av medicinska resurser talar till den nya
kombinationens fördel.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
67
Översikt över läkemedelsmonografier 2000-2001
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Herceptin
Publ i nr 2001:1
Trastuzumab
Trastuzumab är indicerad vid behandling av kvinnor med metastatisk bröstcancer vars tumör överuttrycker HER2 i grad 3+ påvisat
med immunhistokemisk teknik:
1. Som monoterapi för de patienter
som erhållit minst två typer av kemoterapi för metastaserad sjukdom.
Tidigare behandlingar måste ha inkluderat åtminstone ett antracyklinoch ett taxanpreparat såvida inte
sådana behandlingar är olämpliga
för dessa patienter. Hormonreceptorpositiva patienter måste också
ha sviktat på hormonterapi, såvida
inte sådan behandling är olämplig
för dessa patienter.
2. I kombination med paclitaxel för
behandling av de patienter som inte fått kemoterapi mot metastaserad sjukdom och för vilka ett antracyklinpreparat ej bedömes lämpligt.
Herceptin är ett intressant nytt läkemedel vid behandling av bröstcancer och vars betydelse är under utvärdering.
Implanon
Publ i nr 2000:7/8
Etonogestrel
Antikonception
Implanon är ett alternativ vid antikonceptionsbehandling i fall där
man vill utesluta risken för behandlingssvikt till följd av bristande ordinationsföljsamhet. I jämförelse
med tidigare godkända motsvarande administreringsformer har
Implanon kortare verkningsduration men är något lättare att applicera och avlägsnas.
Keppra
Publ i nr 2001:1
Levetiracetam
Keppra är indicerat som tilläggsbehandling vid partiella anfall med
eller utan sekundär generalisering
hos patienter med epilepsi.
Levetiracetam utgör ett nytt alternativ vid tilläggsbehandlig av partiella epileptiska anfall. I förhållande
till flera andra antiepileptika är farmakokinetiken okomplicerad och
biverkningsprofilen förefaller vara
gynnsam. Effekt i förhållande till
andra antiepileptika med add-on
indikation kan ej värderas då jämförande studier saknas.
Lipanthyl
Publ i nr 2000:7/8
Fenofibrat
Hyperlipoproteinemi när kostbehandling visat sig vara otillräcklig.
Lipanthyl bedöms inte tillföra något nytt i den terapeutiska arsenalen.
68
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Översikt över läkemedelsmonografier 2000-2001
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Pramace – Triatec
Publ i nr 2001:2
Ramipril
”Etablerad aterosklerotisk kärlsjukdom (med eller utan typ 2 diabetes):
prevention av hjärtinfarkt, stroke
eller kardiovaskulär död”.
Ramipril bedömes vara ett värdefullt tillägg till övrig konventionell
behandling för sekundär profylax
till patienter med etablerad aterosklerotisk kärlsjukdom.
Pro-Dafalgan
Publ i nr 2001:1
Propacetamol
Kortidsbehandling av medelsvår
smärta och/eller feber hos patienter där annan administreringsväg
är olämplig.
Pro-Dafalgan möjliggör intravenös
tillförsel av paracetamol. Dokumentation vad avser effekt och säkerhet vid upprepade doser saknas varför indikationen inskränkts
till att endast omfatta kortvarig behandling i fall där oral eller rektal
administrering är olämplig. Fördel
framför oral eller rektal administrering har ej visats. Risken för överkänslighetsreaktion bör beaktas.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
69
Översikt över läkemedelsmonografier 2000-2001
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Reductil
Publ i nr 2001:3
Sibutraminhydroklorid
Godkända indikationer
Reductil är indicerat som tillägg till
ett viktbehandlingsprogram för:
– patienter med nutritionell obesitas
med body mass index (BMI) på
30 kg/m2 eller högre
– patienter med nutritionell övervikt
med BMI på 27 kg/m2 eller
högre om andra överviktsrelaterade riskfaktorer såsom typ 2 diabetes eller dyslipidemi föreligger.
Observera
Reductil bör endast förskrivas till
patienter som inte har svarat tillfredsställande på adekvat utformat
viktminskningsprogram utan farmakologisk behandling, det vill säga
patienter som har svårt att uppnå
eller att bibehålla en viktminskning
på 5% eller mer under tre månader.
Behandling med Reductil bör endast
ges som del av ett kombinerat viktbehandlingsprogram under tillsyn
av läkare med erfarenhet av obesitasbehandling. Ett adekvat utfor-.
mat behandlingsprogram mot obesitas bör inkludera såväl kost- och
livsstilsförändringar som ökad fysisk
aktivitet. Detta integrerade synsätt
är en förutsättning för bestående förändring av matvanor och livsstil,
vilket är grundläggande för att bibehålla minskad vikt efter att behandlingen med Reductil har avslutats. Patienten bör informeras
om att ändra sin livsstil under behandling med Reductil för att möjliggöra att vikten bibehålls när behandlingen upphör. Även efter avslutad
behandling med Reductil bör patienten följas upp.
Se i övrigt produktresuméen.
Reductil (sibutramin) innebär en
ny farmakologisk princip för behandling av obesitas. Jämförande
studier saknas, men viktreduktionen förefaller vara åtminstone jämförbar med den av orlistat.
Potentiellt gynnsamma effekter på
blodfetter och blodsockerkontroll
har visats. Däremot medför sibutramin risk för blodtrycks- och pulsstegring, vilket kan ha negativa effekter på kardiovaskulär sjuklighet
i målgruppen. Ytterligare studier
krävs för att slutligt belysa det kliniska värdet av Reductil i behandlingen av obesitas.
Simdax
Publ i nr 2001:3
Levosimendan
Hjärtsvikt med nedsatt vävnadsperfusion. Effekt har visats vid försämrad kronisk hjärtsvikt och vid nytillkommen hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.
Simdax bör endast användas som
tilläggsbehandling då konventionell
behandling med till exempel diuretika, ACE-hämmare och digitalis
inte är tillräcklig.
Simdax bedöms vara ett värdefullt
tillskott för tillfällig behandling av
hjärtsvikt.
70
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Översikt över läkemedelsmonografier 2000-2001
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Symbicort Turbuhaler
Symbicort mite Turbuhaler
Publ nr 2000:7/8
Budesonid/
Formoterol
Symbicort Turbuhaler är indicerad
för regelbunden behandling av
bronkialastma, när kombinationsbehandling (inhalationssteroid och
långverkande beta2-agonist) är
lämplig.
Symbicort kan vara av värde för
vissa patienter genom att ingående medel ges via en inhalator. En
nackdel är att den fasta kombinationen inte tillåter en heltäckande
individuell dosering.
Synercid
Publ i nr 2001:2
Quinupristin/
dalfopristin
Synercid är indicerat för behandling
av följande tre infektioner, då de är
orsakade av grampositiva mikroorganismer känsliga för Synercid
och när intravenös behandling är
lämplig.
– nosokomial pneumoni
– hud- och mjukdelsinfektioner
– kliniskt relevanta infektioner orsakade av vankomycinresistenta
E. Faecium
Synercid bör användas i kombination med ett/flera preparat aktiva
mot gramnegativa mikroorganismer
om en blandinfektion är konstaterad
eller misstänks.
Synercid skall endast användas då
det dokumenterats att inga andra
antibakteriella medel aktiva mot de
infektionsorsakande mikroorganismerna finns och då inget annat preparat som lämpar sig för behandling
av den enskilda patientens infektion
finns.
Officiella riktlinjer för ändamålsenlig
användning av antibakteriella preparat bör beaktas.
Synercid är ett mycket värdefullt
tillskott för behandling av infektioner orsakade av vankomycinresistenta Enterococcus faecium. Synercid skall endast användas på
infektioner som inte går att behandla med andra antibiotika.
TOBI
Publ i nr 2001:1
Tobramycin
Pseudomonas aeruginosa
Cyklisk långtidsbehandling av
kronisk lunginfektion orsakad av
Pseudomonas aeruginosa hos
patienter från sex år med cystisk
fibros (CF).
TOBI är ett intressant nytillskott till
behandlingsarsenalen vid cystisk
fibros. Det behövs dock långtidsstudier för att visa om de positiva
effekterna är bestående eller om
resistensutveckling leder till problem.
Totelle Sekvens
Publ i nr 2001:3
Östradiol/Trimegeston Substitutionsbehandling av östrogenbristsymtom och osteoporosprofylax till postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder.
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Totelle Sekvens är ett konventionellt preparat för östrogensubstitution postmenopausalt som inte har
visats tillföra något nytt till terapiområdet.
71
Översikt över läkemedelsmonografier 2000-2001
LÄKEMEDEL
SUBSTANS
INDIKATION
VÄRDERING
Yasmin
Publ i nr 2001:2
Drospirenon/
etinylöstradiol
Antikonception
Yasmin tillför inget nytt till den kontraceptiva arsenalen.
Zeldox kapslar -–
Zeldox intramuskulär
beredningsform
Publ i nr 2001:2
Kapslar – ziprasidon
Intramuskulär beredningsform – ziprasidonmesylat
Kapslar: Zeldox har effekt vid schizofreni och vid underhållsbehandling för att bibehålla den
kliniska förbättringen genom
fortsatt behandling.
Intramuskulär beredning: Akut behandling av agiterade psykotiska
patienter under maximalt tre på varandra följande dagar.
Ziprasidon är ett nytt antipsykosmedel som förefaller kunna vara
av värde för patienter med en
symtombild dominerad av primära
negativa symtom. En nackdel med
medlet är dess effekt på hjärtats
repolariseringsfas med potentiell
risk för kammararytmier.
72
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Info från Läkemedelsverket 4:2001
73
74
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Datum
UPPGIFT OM BIVERKNING
Läkemedel • Naturläkemedel • Kosmetika/Hygienprodukter
Läkarens/tandläkarens namnteckning
Patient (efternamn, förnamn, födelseår, -mån, -dag, -nr)
Läkarens/tandläkarens namn (stämpel, maskinskrivet el textat)
Adress
Telefon
Man
Kvinna
Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde
Grundsjukdom
Se baksidan för rapporteringsregler
Förlopp (eller kopia av epikris inkl labdata)
FÖLJDER AV BIVERKAN:
Okänt
Ännu ej tillfrisknat
Livshotande reaktion
Tillfrisknat utan men
Patienten avled
Återställd med funktionsnedsättning
Dödsorsak:
BIVERKAN HAR MEDFÖRT:
Sjukhusvistelse
Förlängd sjukhusvistelse
Intensivvård
Sjukskrivning
Inget av ovanstående
Datum:
Upphörde reaktionen
vid utsättning
Ja
Okänt
Nej
Ej utsatt
Misstänkt läkemedel/preparat
Återkom reaktionen
vid återinsättning
Ja
Okänt
Nej
Läkemedelsform/likn.
Form
Styrka
Tidigare läkemedelsreaktioner:
Ej återinsatt
Dosering
Behandlingens varaktighet
Fr o m
Tom
Tillstånd som indicerat behandlingen om annat än grundsjukdom
....................................................................................................................................................................................................................................................
....................................................................................................................................................................................................................................................
Övriga läkemedel/preparat
Inga andra läkemedel/preparat
.................................................................................................................................................................................................................
.................................................................................................................................................................................................................
.................................................................................................................................................................................................................
LV 601 – 94.10
.................................................................................................................................................................................................................
Blanketten insändes till:
Regionalt Centrum eller Läkemedelsverket
(adresser se baksidan)
Info från Läkemedelsverket 4:2001
.......st. blanketter rekvireras till ovanstående adress.
75
Vad skall rapporteras?
•
Nya läkemedel
(se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedelsverket)
Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten
•
För samtliga läkemedel skall rapporteras:
•
Dödsfall
•
Livshotande reaktioner
•
Biverkningar som leder till permanent skada eller långvarig funktionsnedsättning
•
Biverkningar som leder till sjukhusvård
•
Nya oväntade biverkningar och interaktioner
•
Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad
Däremot behöver banala biverkningar av äldre läkemedel inte rapporteras.
–
–
Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EU:s regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.
Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel använda till djur. För kosmetika/hygienprodukter är det önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.
Rapportera redan vid misstanke om biverkning.
Hur rapporterar man?
enklast genom att:
– blanketthuvudet på blanketten ifylles
– biverkningens art (diagnos) ifylles
– kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller relevanta daganteckningar
+ annan relevant information, ex. laboratorielistor
Vart skickas blanketten?
Norra regionen
Stockholmsregionen Syd
Stockholmsregionen Norr
Län BD, AC, Y och Z.
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Norrl. Universitetssjukhus
901 85 UMEÅ
Tel 090-785 39 08
Fax 090-12 04 30
Län: AB och I.
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Huddinge Sjukhus
141 86 HUDDINGE
Tel 08-585 811 80
Fax 08-585 811 85
Län: AB och I
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Karolinska Sjukhuset
171 76 STOCKHOLM
Tel 08-33 59 92
Fax 08-517 715 33
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Uppsala/Örebro region Västra regionen
Östra regionen
Södra regionen
Län: C, D, T, U, W och X
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Akademiska Sjukhuset
751 85 UPPSALA
Tel 018-611 29 29
Fax 018-611 42 01
Län: N (Norra), O, P, R, S
Biverkningsenheten
Avd för klin. farmakologi
Sahlgrenska Sjukhuset
413 45 GÖTEBORG
Tel 031-342 27 20
Fax 031-82 67 23
Län: E, F och H
Biverkningsenheten
Avd. för klin farmakologi
Universitetssjukhuset
581 85 LINKÖPING
Tel 013-22 44 20
Fax 013-10 41 95
Län: G, L, M, K o. N (Södra)
Biverkningsenheten
Farmakologiska kliniken
Universitetssjukhuset
221 85 LUND
Tel 046-17 53 38
Fax 046-211 19 87
[email protected]
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukter
Ansiktsmake-up
Bad- och duschprodukter
Brun-utan-sol-produkter
Handdesinfektionsmedel
Hårborttagningsprodukter
Hårvårdsprodukter
Hudkrämer och hudrengöringsmedel
Massagekrämer
Munvårdsprodukter
76
Nagelprodukter
Parfymprodukter
Puder
Rakprodukter
Rengöringsmedel för yrkesmässig
användning (ej ytrengöring)
Skyddskrämer (barriärkrämer)
Solskyddsprodukter
Transpirationsmedel
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Info från Läkemedelsverket 4:2001
77
78
Info från Läkemedelsverket 4:2001
Info från Läkemedelsverket 4:2001
79
Posttidning
B
LÄKEMEDELSVERKET
BOX 26
751 03 UPPSALA
Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människa
Läkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras
som inte står upptagna som ”vanliga” i FASS
Godkända 1999
Preparat
Aggrastat
Aromasin
ATG-Fresenius
Avelox
Avestra
Bifril
Celebra
Diane
Eloxatin
Fortipan
Hyalgan
Implanon
Integrilin
Livial
Natrilix Retard
Norsed
Pariet
Relenza
Zofenil
Zon (gel)
Vioxx
Substans
Tirofiban
Exemestan
Antitymocytimmunoglobin
Noxifloxacin
Risedronat
Zofenopril
Celecoxib
Cyproteron/östrogen
Oxaliplatin
Risedronat
Hyaluronsyra
Etonogestrel
Eptifibatid
Tibolon
Indapamid
Risedronat
Rabeprazor
Zanamivir
Zofenopril
Ketoprofen
Rofecoxib
Godkända 2000
Preparat
Actos
Addigrip
Agenerase
Avandia
Azopt
Batrevac 99
Cilest
Datscan
Dixemel
Fraxodi
Gadovist
Hepacare
Ibaflin
Keppra
Lantus/Optisulin
Migea Rapid
Nexium
Orgalutran
Panretin
Peglntron
Photofrin
Pro-Dafalgan
Reminyl
Renagel
Revia
Simdax
Synercid
Tantom verde P
Totelle Sekvens/
/Ondeva (vit)
Tradil
Venofer
Visudyne
Voluven
Substans
Pioglitazon
Vaccin mot influensa
Amprenavir
Rosiglitazon
Brinzolamid
Vaccin mot influensa
Norgestimat + etinylöstradiol
Ioflupan (I123)
Icodextrin
Nadroparin
Gadobutrol
Vaccin mot hepatit B
Ibafloxacin
Levetiracetam
Insulinglargin
Tolfenamsyra
Esomeprazol
Ganirelix
Alitretinoin
Peginterferon alfa-2b
Porfimernatrium
Propacetamol
Galantamin
Sevelamer
Naltrexon
Levosimendan
Kinupristin + dalfopristin
Benzydamin
Trimegeston + östradiol
Dexibuprofen
Järnsackaros
Verteporfin
Hydroxyetylstärkelse
Yasmin
Zaditen
Zyban
Drospirenon + etinylöstradiol
Ketotifen
Bupropion/ambfebutamon
Godkända 2001
Preparat
Aerius
Almogran
APO-go PEN
Fasturtec
Kaletra
Prandin
Prevenar
Rapamune
Reductil
Resovist
Riamet
Smecta
Sonovue
Starlix
Tenecteplase
Ubit
Vaniqa
Substans
Desloratadin
Almotriptan
Apomorfin
Rasburikas
Ritonavir + lopinavir
Repaglinid
Vaccin mot pneumokocker
Rapamycin
Sibutramin
Ferukarbotran
Artemether + lumefantrin
Smektit
Svavelhexafluorid SF6
Nateglinid
Tenekteplas
13C-urea
Eflornitin
Övriga
Preparat
Evista
Opidol
Oxycontin/Oxynorm
Plavix
Rebif
Sifrol
Singulair
Tavanic
Tramadol/Nobligan/
Tiparol/Tradolan
Viagra
Xenical
Zeldox
Substans
Raloxifen
Hydromorfon
Oxykodon
Klopidogrel
Interferon beta-1a
Pramipexol
Montelukast
Levofloxacin
Tramadol
Sildenafil
Orlistat
Ziprasidon
OBS! Alla preparat maknadsförs inte i Sverige
Hur rapporterar man?
Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild
blankett LV 601. Enklast kan rapportering ske genom att
blanketthuvudet på LV 601 ifylles
biverkningens art (diagnos) ifylles
kopia medsändes på epikris + annan relevant
information
Adresskällor: LV:s adressregister samt Läkemedelsstatistik AB.
HAR DU ÄNDRAT ADRESS?
Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den
gamla adressen och skicka den tillsammans med Din
nya adress till Läkemedelsverket,
Informationsskriften, Box 26, 751 03 Uppsala
