Examensarbete i biologi, naturvetenskapliga fakulteten, Lunds universitet
TNF - vän eller fiende
Magnus Hillman
Alla vita blodkroppar i vårt immunsystem samarbetar med stor precision. Om vi blir
infekterade av någon bakterie, parasit eller virus talar blodkropparna om för varandra hur
”fienden” ser ut och dödar den. Om en cancercell uppstår i vår kropp känns den igen (i bästa
fall) och dödas. En del av de vita blodkropparna producerar ett protein som vi kallar TNF (av
engelskans Tumor Necrosis Factor). Detta protein har bl.a. som funktion att döda oönskade
celler. Immunförsvaret reagerar med olika styrka hos olika individer. Hur TNF ser ut och
fungerar beror till stor del på våra arvsanlag. I vissa familjer finns en ökad risk att utveckla
det som vi kallar autoimmuna sjukdomar. Dessa sjukdomar kännetecknas av att
immunförsvaret angriper den egna vävnaden. Exempel på sådana sjukdomar är kronisk
ledgångsreumatism och typ 1–diabetes. Den genetiska bakgrunden till autoimmunitet finns i
HLA-systemet (av engelskans Human Leucocyte Antigen). Variationen är så stor inom detta
system att två individer sällan har samma HLA-typ. Mitt i HLA-regionen ligger genen som
kodar för TNF. Även denna gen har stora variationer mellan individer och har rapporterats
förekomma i olika autoimmuna sjukdomar.
Syftet med studien var att undersöka om variationer i TNF-genen har något samband med
autoimmun diabetes. Man skiljer på två typer av autoimmun diabetes. Typ 1–diabetes
(T1DM) som vanligtvis debuterar tidigt i livet och LADA (av engelskans Latent Autoimmune
Diabetes in Adults) som debuterar lite senare. LADA skiljer sig dock från typ 2–diabetes
("åldersdiabetes") som inte förknippas med autoimmunitet.
Det visade sig att LADA-patienterna skiljde sig från både patienter med T1DM och en
kontrollgrupp bestående av friska blodgivare. Speciella markörer på TNF-genen (så kallade
mikrosatelliter) förekom med högre frekvens i LADA-gruppen, medan andra markörer
förekom med betydligt lägre frekvens. En dansk studie visade 1993 att en speciell TNFmarkör var förenad med högre produktion av TNF. Det var just denna markör som var högre i
frekvens hos LADA-gruppen i vår studie. På samma sätt påvisades lägre TNF-produktion i
den danska studien hos exakt samma markör som vi fann med lägre frekvens hos LADA.
Variationer förekom alltså mellan de två autoimmuna diabetesformerna. Det verkar också
som om LADA kan associeras med högre TNF-produktion. Vi förväntade oss att T1DM och
LADA skulle ha nästan samma frekvens av TNF-markörer. I stället fanns skillnaden mellan
de båda diabetesgrupperna. Tidigare studier har visat att HLA-typerna mellan T1DM och
LADA är ganska lika. Våra resultat antyder emellertid att skillnaden mellan T1DM och
LADA kan vara större än vad vi tidigare trott, åtminstone med avseende på TNF. TNF är en
viktig och kraftfull komponent i vårt immunförsvar men kan samtidigt orsaka svår skada på
våra egna celler. Som jämförelse, tänk dig ett hushåll som införskaffat en eldkastare som
skydd mot intrång. I stridens hetta dödar eldflammorna samtidigt några av
familjemedlemmarna av misstag. TNF kan säkert orsaka autoimmunitet och betraktas som
fiende. Meningen är dock inte att döda eller skada oss. Detta är konsekvensen av att vi har ett
aktivt immunförsvar och i de allra flesta fall får TNF betraktas som vän och beskyddare i
kampen mot infektioner och tumörer.
Swedish official title: Associationer mellan TNF mikrosatelliter och autoimmun diabetes
Swedish credits: 20p
E-mail address of first author: [email protected]
Supervisor: Carina Torn, Medicin
Submission date/time: 2002-09-12
Examensarbete i biologi, naturvetenskapliga fakulteten, Lunds universitet
Associations between TNF microsatellites and autoimmune diabetes
Magnus Hillman
Biology, Immunology
Spring 2002
Abstract in English
Tumor necrosis factor alpha is a potent inflammatory cytokine released primarily by activated macrophages.
Several studies have demonstrated microsatellite polymorphisms in the TNF gene. Thirteen different alleles are
present for the microsatellite TNFa in the European population. Some of these alleles have recently been
reported to associate with the susceptibility of autoimmune diseases. Our hypothesis for this study was that some
alleles could be found more often in diabetic patients compared to in healthy subjects. We also investigated if
some alleles were more or less frequent among patients with autoimmune markers compared to patients without
them. Additionally we wanted to examine if there were differences in TNFa alleles between the genders of the
diabetic patients.
Subjects included in this study were patients diagnosed between 1995 and 1999. Most of the patients (n=100)
were clinically diagnosed with type 1 diabetes (T1DM). A number of additional patients (n=61) were diagnosed
with latent autoimmune diabetes in adults (LADA). The controls (n=118) were healthy blood donors, matched
for age and gender to type 1 diabetic patients.
The results shows that the allele TNFa2 was significantly more frequent among LADA compared to type 1
(p=0.02) and controls (p=0.03). In contrast, TNFa6 and TNFa10 were significantly lower in the group of LADA
compared to type 1 (p=0.02 and p=0.03) and controls (p=0.02 and p=0.01) respectively. We could not show a
significant difference of TNFa alleles between patients with or without autoimmune markers. Neither could we
show a difference in TNFa frequency between genders of diabetic patients. Previous studies have shown that
TNFa2 is associated with increased TNF alpha production while TNFa6 is associated with decreased TNF alpha
production. Elevated TNF alpha production has been demonstrated to associate with insulin resistance in obese
people. Insulin resistance is one of the factors related to LADA but not in the same extent to T1DM. It is thus
possible that TNF alpha do not only contribute to the inflammatory process in pancreatic beta cells but also
magnify the insulin resistance in LADA patients.
Abstract in Swedish
Associationer mellan TNF mikrosatelliter och autoimmun diabetes
TNF alfa (tumor necrosis factor alpha) är en starkt inflammatorisk cytokin som frisläpps framförallt av
aktiverade makrofager. Flertalet studier har visat en mikrosatellit-polymorfism i TNF-genen. Tretton olika alleler
har hittats för mikrosatelliten TNFa i den europeiska populationen. Några av dessa alleler har nyligen
rapporterats förekomma i samband med ökad känslighet för autoimmuna sjukdomar. Vår hypotes i denna studie
var att vissa av allelerna var mer eller mindre frekventa hos patienter med autoimmun diabetes jämfört med en
frisk kontrollgrupp. Vi undersökte också om vissa alleler var mer eller mindre frekventa hos patienter med eller
utan autoimmuna markörer. Slutligen ville vi också undersöka om det förekom skillnader i TNFa-allelen mellan
könen hos diabetespatienter.
Patienterna i studien diagnostiserades mellan 1995 och 1999. De flesta patienterna (n=100) var kliniskt
diagnostiserade med typ 1–diabetes (T1DM). Ytterligare ett antal patienter (n=61) var diagnostiserade med
LADA (latent autoimmune diabetes in adults). Kontrollgruppen (n=118) bestod av friska blodgivare som
matchats för ålder och kön med patienterna med typ 1– diabetes.
Resultaten visade att allelen TNFa2 var signifikant mer frekvent hos LADA jämfört med T1DM (p=0,02) och
kontrollerna (p=0,03). Däremot var frekvensen av TNFa6 och TNFa10 signifikant lägre hos LADA jämfört med
T1DM (p=0,02 och p=0,03) och kontroller (p=0,02 och 0,01) i angiven ordning. Vi fann ingen signifikant
skillnad mellan TNFa-alleler hos patienter med autoimmuna markörer jämfört med utan. Vi fann inte heller
någon signifikant skillnad i frekvens av TNFa-markörer mellan könen hos diabetespatienter. Tidigare studier har
visat att just TNFa2 är associerad med ökad TNF alfa-produktion medan TNFa6 är associerad med minskad TNF
alfa-produktion. Stegrad TNF alfa-koncentration har också visat sig öka insulinresistensen hos överviktiga
personer. Insulinresistens är en av de faktorer som är förknippat med LADA men inte i samma utsträckning med
T1DM. Det är alltså möjligt att TNF alfa inte enbart bidrar till den inflammatoriska processen i beta celler men
också ökar insulinresistensen hos LADA-patienter.
