Everolimus (Afinitor) i kombination med exemestan
vid avancerad bröstcancer
En preliminär bedömning
Datum för färdigställande av rapport: 2012-08-28
Datum för färdig rapport inklusive kommentarer: 2012-10-18
Detta dokument är utformat för att ge en bild av ett kommande läkemedels eller ny indikations potentiella värde och dess
sannolika konsekvens för sjukvården. Informationen om ett nytt läkemedel är vanligen mycket knapphändig innan det
godkänts och slutsatserna som dras i detta dokument måste därför behandlas med försiktighet. Dokumentet är främst ämnat
för läkemedelsstrategiskt arbete i Sveriges landsting. Om annan organisation önskar tillgång till materialet ska denna
kontakta koordinator (Linda Staaf) i Region Skåne.
Sammanfattande kommentarer
Preliminärt utlåtande, Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för
onkologiska och hematologiska sjukdomar
Att motverka eller reversera resistens mot endokrin terapi genom blockering av mTOR med
everolimus är en intressant princip med prekliniskt stöd och nu kliniska fas 3-data i
BOLERO2 och andra studier. Längre uppföljning behövs för att se huruvida BOLERO2 även
kommer att visa en signifikant överlevnadsvinst med tillägget av everolimus.
Patientpopulationen som faller inom indikationen (som specificerat nedan) kan vara avsevärd
(i storleksordning upp till 50 patienter/år i Stockholm). Dock är vår erfarenhet från
BOLERO2-studien att det i praktiken är färre patienter som är kandidater för denna terapi.
Idag erbjuds framförallt patienter med snabbväxande tumörer eller tumörer med låg
endokrinkänslighet samt patienter som har viscerala metastaser i första hand kemoterapi.
Övriga 4-läns expertkommentarer
Västra Götalandsregionen, Göran Carlsson, ordförande terapigrupp onkologi och
Zakaria Einbeigi, processägare bröstcancer
Everolimus är intressant och sannolikt ytterligare ett läkemedel som kommer att användas
inom behandlingen av bröstcancer. Studien visar att PFS är bättre i kombinationsarmen men
ingen överlevnadsdata är redovisad ännu. Dessutom är vi osäkra på biverkningar när man
börja använda everolimus i den kliniska vardagen. Innan man kan använda everolimus i
klinisk rutin vill vi ha mer erfarenhet av biverkningarna. Onkologkliniken har beslutat att
deltaga i en studie som företaget startar nu i höst.
Region Skåne, Nils Wilking, Docent, Divisionen för Cancer och Blodsjukdomar,
Skånes universitetssjukhus
Jag instämmer i slutsatserna från SLL.
Landstinget i Östergötland, Curt Peterson, professor, överläkare, Klinisk farmakologi,
Linköpings Universitet, medlem av Regionala expertgruppen för bedömning av
cancerläkemedel, Sydöstrasjukvårdsregionen
Principen att reversera resistens mot aromatashämmare (exemestan) vid metastaserad
bröstcancer genom tillägg av mTOR-hämmaren everolimus är intressant men jag instämmer
med författarna att dokumentation ännu är otillräcklig för att rekommendera detta som en
standardbehandling istället för andra behandlingsalternativ (t ex kemoterapi eller fulvestrant).
Rapport
Allmänt
Everolimus (Afinitor, Novartis) är en sirolimus- (eller rapamycin)analog som motverkar
bildandet av mTOR-komplex 1 [1]. På detta sätt motverkas den mTOR-beroende
celltillväxten och proteinsyntesen. Denna verkningsmekanism har föreslagits motverka
resistens mot endokrin terapi vid östrogenreceptorpositiv bröstcancer vilket man vill utnyttja
genom att ge everolimus i kombination med exemestan, en aromatashämmare.
I en randomiserad studie på kvinnor med avancerad östrogenreceptorpositiv och HER2negativ bröstcancer med skelettmetastaser doserades everolimus 10 mg/dygn och exemestan
25 mg/dygn [2]. Med kombinationen everolimus/exemestan låg medianen för progressionsfri
överlevnad på 10,6 månader jämfört med 4,1 månader i exemestangruppen.
Everolimus 10 mg/dygn har även studerats i neoadjuvant syfte i kombination med
aromatashämmaren letrozol 2,5 mg/dygn på kvinnor med operabel östrogenreceptor-positiv
bröstcancer [3]. Denna studie visade dock ingen signifikant skillnad avseende tumörregress.
Förväntat godkännande
Indikationen godkändes av EU-kommissionen den 23 juli 2012.
Kliniskt behov och patientpopulation
7000 BC fall/år i Sverige, knappt 1500 fall av avancerad BC år. I Stockholm är incidensen av
avancerad BC (stadium IV eller recidiverande) drygt 200 patienter/år. 2/3 är östrogenreceptorpositiva och skelettet är den vanligaste lokalisation för fjärrmetastaser. Medianåldern för
insjuknande i avancerad BC i Stockholm är 63 år och cirka 75 procent av alla patienter är
postmenopausala.
Förskrivarkategori
Onkologer
Rekommenderad behandling idag
I de nationella riktlinjerna för behandling av bröstcancer [4] anges följande:
Endokrin terapi
Endokrin terapi bör i princip alltid ges till patienter med hormonreceptorpositiv bröstcancer
(rekommendationsgrad A). Den endokrina terapin, tamoxifen och aromatashämmare (AI), ska
ges i sekvens efter kemoterapi.
För individer med låg risk för återfall (lymfkörtelnegativ cancer, högt differentierad cancer, <
10 mm och HER2/neu-negativa cancrar) kan tamoxifen i fem år erbjudas, alternativt ingen
adjuvant endokrin terapi (rekommendationsgrad A).
För postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv cancer med intermediär risk
(lymfkörtelnegativ cancer med minst en riskfaktor eller 1–3 positiva lymfkörtlar) eller hög
risk för återfall (4 eller fler positiva lymfkörtlar) rekommenderas AI i fem år eller tamoxifen i
cirka två år följt av AI i tre år (rekommendationsgrad A). AI i två år följt av tamoxifen i tre år
kan också ges (rekommendationsgrad B).
För postmenopausala kvinnor med lymfkörtelpositiv tumör som behandlats med tamoxifen i
fem år bör ytterligare fem års behandling med AI ges (rekommendationsgrad A).
För pre-/perimenopausala patienter rekommenderas tamoxifen (rekommendationsgrad A).
För kvinnor upp till 40 års ålder, som genomgått cytostatika och fortfarande är
premenopausala, kan LHRH-analog under två till tre år ges som tillägg till tamoxifen
(rekommendationsgrad B).
Kostnad
Exemestan kostar i juni 2012 3,47 kronor per tablett, vilket är det samma som dygnskostnad,
för det generikum som är periodens vara. Dygnskostnaden för Afinitor, en tablett à 10 mg, är
vid samma tidpunkt cirka 1 250 kronor.
Klinisk effekt
En interimsanalys av en randomiserad dubbelblind klinisk prövning på kombinationen
everolimus 10 mg/dygn och aromatashämmaren exemestan 25 mg/dygn har nyligen
publicerats [2]. I denna studie inkluderades 724 postmenopausala kvinnor med
östrogenreceptor-positiv och HER2-negativ avancerad bröstcancer.
För att inkluderas krävdes återfall inom 12 månader eller progress inom en månad efter
avslutad behandling med någon av aromatashämmarna letrozol (Femar) eller anastrozol
(Arimidex), givet som adjuvans eller som kurativt syftande behandling. Även patienter med
andra endokrina anticancer-behandlingar eller enstaka kemoterapibehandling kunde
inkluderas. Vidare skulle de inkluderade patienterna uppvisa minst en skelettmetastas.Det
primära utfallsmåttet var progressionsfri överlevnad. Sekundära utfallsmått inkluderade
överlevnad, behandlingssvar (”response rate”) och säkerhet.
Vid den aktuella interimsanalysen låg medianexponeringen på 15 veckor i everolimus-plusexemestan och på 12 veckor i exemestan-gruppen. Det förelåg signifikanta skillnader
avseende median för progressfri överlevnad enligt lokala prövare på 6,9 månader med
everolimus-plus-exemestan jämfört med 2,8 månader med placebo och exemestan (Hazard
ratio för progress eller död 0,43; 95 % konfidensintervall 0,35 – 0,54).
Medianen för progressfri överlevnad enligt den centraliserade bedömningen var 10,6 månader
i kombinationgruppen jämfört med 4,1 månader i exemestangruppen (HR för progress eller
död 0,36; 95 KI 0,27 – 0,47). Data avseende skillnader i överlevnad är otillräckliga inom
ramen för denna interimsanalys, men eftersom studien pågår fortfarande är det möjligt att
dessa data kan analyseras framöver.
Effekten av everolimus har även studerats i ytterligare två randomiserade kliniska prövningar
på patienter med bröstcancer, dels som tillägg till standardbehandling eller i kombination med
andra aromatas-hämmare än exemestan [3, 5_ENREF_4]. Hos kvinnor med operabel
östrogenreceptor-positiv bröstcancer som behandlades under fyra månader neoadjuvant med
kombinationen everolimus plus aromatas-hämmaren letrozol var det mammografiverifierade
behandlings-svaret jämförbart med enbart letrozol [3].
Kliniska observanda
Allvarliga biverkningar (SAE) rapporterades hos 23 procent i kombinationsgruppen och hos
12 procent som enbart erhöll exemestan [2].
Studieavbrott oberoende av orsak noterades av 53 procent i kombinationsgruppen och hos 71
procent i exemestangruppen. Den vanligaste orsaken för studieavbrott var sjukdomsprogress.
Sjukdomsprogress var anledningen till studieavbrott hos 37 procent i kombinationsgruppen
jämfört med 66 procent i exemestangruppen. Sju procent i kombinationgruppen avbröt på
grund av biverkningar jämfört med tre procent i exemestangruppen.
Avseende biverkningar av svårare grad (grad tre eller fyra) så rapporterades bland annat sju
procent fler fall av stomatit och fem procent fler fall av anemi i gruppen som behandlades
med everolimus-plus-exemestan jämfört med enbart exemestan. Totalt rapporterades stomatit
hos tolv procent, fatigue hos sju procent och minskad aptit hos sex procent och diarré hos sex
procent i gruppen som behandlades med everolimus plus exemestan.
Dessa siffror är avsevärt lägre än i en tidig fas I-studie på everolimus i kombination med
letrozol [6], som rapporterade stomatit hos 50 procent, fatigue hos 44 procent, anorexi
och/eller minskad aptit hos 44 procent, diarré hos 39 procent.
Kostnadsmässiga och andra konsekvenser för vården
Godkännande kan medföra ökade kostnader för vården. Hur stor påverkan är dock ännu oklart
då platsen för medlet ännu ej fastställts av någon vårprogramgrupp
Andra avslutade och pågående studier
I en randomiserad fas II-studie på kvinnor med bröstcancer som tidigare behandlades med
aromatashämmare visades att kombinationen everolimus och tamoxifen medför en signifikant
ökning i progressfri överlevnad jämfört med enbart tamoxifen (8,6 månader jämfört med 4,5
månader, P = 0,002) [7].
I databasen www.clinicaltrials.gov så har man avslutat 29 studier på everolimus där patienter
med bröstcancer har ingått i studierna. Det verkar som om kombinationen everolimus och
exemestan endast används i den studien som diskuteras i detta dokument [2].
Andra substanser i pipeline för samma indikation
Inom gruppen mTOR hämmare återfinns förutom rapamycin (sirolimus) som upptäcktes
1975, everolimus (RAD001), temsirolimus (CCI-779) och ridaforolimus (MK-8669) [8].
Rapamycin är registrerad för behandling av njurcellscancer.
Temsirolimus i kombination med aromatashämmaren letrozol visade viss positiv effekt i en
fas II-studie på bröstcancer, men en fas III-studie avbröts enligt uppgift [8] på grund av
bristande effekt [9]. Effekten av temsirolimus i kombination med doxorubicin och
bevacizumab har beskrivts i en observationell studie på bröstcancer och gyn-cancer [10].
Ridaforolimus är ytterligare en mTOR-hämmare som befinner sig i tidig utvecklingsfas vid
östrogen-receptorpositiv bröstcancer [8].
Uppföljningsmöjligheter
Användning av everolimus på denna indikation går inte att skilja från andra indikationer om
man följer läkemedelsförsäljningen med hjälp av sedvanlig läkemedelsstatistik.
Användningen kan följas upp med hjälp av INCA.
Andra marknader
Indikationen är också godkänd i USA.
Företagets marknadsföring
I pressmeddelande från Novartis säger VD för Novartis Oncology: ”Everolimus är det första
läkemedlet med signifikant effekt i kombination med hormonterapi hos kvinnor med
östrogenreceptorpositiv, HER2-negativ metastaserande bröstcancer. Inom detta område
existerar fortfarande ett allvarligt, hittills inte täckt behov. Den stora nytta som everolimus har
visat hos dessa patienter – trots tidigare hormonresistens – visar att läkemedlet kan utgöra en
betydande ny behandlingsmöjlighet.” [11]
Författare
Doc Carl-Olav Stiller
Överläkare
Klinisk farmakologi
Karolinska Universitetssjukhuset
Stockholm
Prof Sigurd Vitols
Överläkare
Klinisk farmakologi
Karolinska Universitetssjukhuset
Stockholm
Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för onkologiska och hematologiska
sjukdomar
Potentiella bindningar eller jävsförhållanden
Inga
Referenser
1. Efeyan A, Sabatini DM. mTOR and cancer: many loops in one pathway. Curr Opin Cell
Biol. 2010 Apr;22(2):169-76.
2. Baselga J, Campone M, Piccart M, Burris HA, 3rd, Rugo HS, Sahmoud T, et al.
Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J
Med. 2012 Feb 9;366(6):520-9.
3. Baselga J, Semiglazov V, van Dam P, Manikhas A, Bellet M, Mayordomo J, et al. Phase II
randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus
letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2009 Jun
1;27(16):2630-7.
4.
Nationella
riktlinjer
för
http://www.swebcg.se/index.asp?P=NatRikt
behandling
av
bröstcancer
5. Ellard SL, Clemons M, Gelmon KA, Norris B, Kennecke H, Chia S, et al. Randomized
phase II study comparing two schedules of everolimus in patients with recurrent/metastatic
breast cancer: NCIC Clinical Trials Group IND.163. J Clin Oncol. 2009 Sep 20;27(27):453641.
6. Awada A, Cardoso F, Fontaine C, Dirix L, De Greve J, Sotiriou C, et al. The oral mTOR
inhibitor RAD001 (everolimus) in combination with letrozole in patients with advanced breast
cancer: results of a phase I study with pharmacokinetics. Eur J Cancer. 2008 Jan;44(1):84-91.
7.Bachelot T, Bourgier C, Cropet C, Ray-Coquard I, Ferrero JM, Freyer G, et al. Randomized
Phase II Trial of Everolimus in Combination With Tamoxifen in Patients With Hormone
Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast
Cancer With Prior Exposure to Aromatase Inhibitors: A GINECO Study. J Clin Oncol. 2012
May 7.
8. Hernandez-Aya LF, Gonzalez-Angulo AM. Targeting the phosphatidylinositol 3-kinase
signaling pathway in breast cancer. Oncologist. 2011;16(4):404-14.
9. Leary A, Dowsett M. Combination therapy with aromatase inhibitors: the next era of breast
cancer treatment? Br J Cancer. 2006 Sep 18;95(6):661-6.
10. Moroney JW, Schlumbrecht MP, Helgason T, Coleman RL, Moulder S, Naing A, et al. A
phase I trial of liposomal doxorubicin, bevacizumab, and temsirolimus in patients with
advanced gynecologic and breast malignancies. Clin Cancer Res. 2011 Nov 1;17(21):6840-6.
11. Hervé Hoppenot, VD Novartis Onkologi. Novartis Medikament Afinitor® verzögert
signifikant die Krankheitsprogression bei Frauen mit Brustkrebs im fortgeschrittenen
Stadium. [www] Novartis. Pressmeddelande 2011-09-26. Hämtat från www.novartis.com
