DEBATT OM ALLHAT
Åke Sjöholm är starkt kritisk till ALLHATstudien, världens största hypertonistudie
i sitt slag.
Åke Sjöholm genomför en hård kritik av
ALLHAT-studien
ALLHAT-studien var förra årets kanske mest omdiskuterade kliniska studie alla kategorier. I denna kritiska genomgång ifrågasätter Åke Sjöholm många av de slutsatser som dragits av studien.
A
LLHAT-studien har väckt åtskillig uppmärksamhet, inte minst
för de oväntade och kontroversiella resultaten [1]. ALLHAT var världens
hittills största behandlingsstudie för
hypertoni [2]. Drygt 42.000 patienter,
minst 55 år gamla (medelålder 67 år), randomiserades initialt. En studies styrka
avgörs dock inte bara av dess storlek, utan
också av precisionen i dess resultat. Vad är
det då – egentligen – för nytt och epokgörande som ALLHAT har visat, som vi inte
redan visste, och vad har detta för relevans
för svenska patienter?
Negativa effekter på primära
effektmått nonchalerade
I ursprungspublikationen [3], angavs att
ALLHAT avsåg att besvara frågan om
”nyare hypertoniläkemedel är bättre än
diuretika på att minska hjärtattacker och
dödlighet i koronar hjärtsjukdom”. Denna fråga är givetvis högst relevant och
intressant. ALLHAT hade följaktligen två
primära effektmått (”end-points”): Dödlig och icke-dödlig hjärtinfarkt samt dödlig koronar hjärtsjukdom. Totalmortalitet
och koronar hjärtsjukdom var sekundära
effektmått. Resultaten visar, att, för de primära effektmåtten, det inte var någon signifikant skillnad mellan de tre testsubstanserna diuretikat klortalidon (Hygroton),
kalciumantagonisten amlodipin (Norvasc)
och ACE-hämmaren lisinopril (Zestril,
Vivatec). Detta borde, rimligtvis, ha lett
fram till slutsatsen att de nyare läkemedlen
i studien var lika bra som klortalidon vad
gäller det primära effektmåttet. Primära
effektmått kallas ju just ”primära” av den
simpla anledningen att de avser att besvara studiens primära frågeställning. En strikt
anhängare av evidensbaserad medicin
(EBM) skulle rentav kunna hävda att de
nyare läkemedlen faktiskt var något bättre
än diuretika, eftersom de uppnådde samma livräddande effekt trots högre blodtryck. Men ingen av dessa slutsatser nämndes i ALLHAT-publikationen eller i åtföljande pressmeddelanden. Varför det?
Ny frågeställning konstruerad
i efterhand
Konfronterade med dessa negativa resultat, togs istället en helt ny frågeställning
Sammanfattning
• De primära effektmåtten i ALLHAT var negativa och slutsatserna baseras på sekundära effektmått och subgruppsanalyser • Studiens frågeställning ändrades i efterhand
• Studiedesignen hade grava brister och avspeglar ej klinisk verklighet • Blodtrycksskillnader mellan grupper försvårar tolkningen avsevärt • Tiazider orsakar diabetes
och hjärtinfarkt • Resultaten kan ej generaliseras och har ringa relevans för svenska
förhållanden.
2
upp i ALLHAT-publikationen [2] som
definitivt inte nämnts i den ursprungliga
publikationen vilken noggrant beskrev
studiens design och upplägg [3]: Vilka är
de bästa förstahands-läkemedlen vid
hypertoni? Varför denna frågeställning valdes, därtill i efterhand, diskuteras inte.
Om man nu – hypotetiskt – trots allt
skulle acceptera denna, i efterhand konstruerade, frågeställning; vad har den för
relevans och validitet i ALLHAT-studien?
Det enkla svaret: Ingen alls. Varför det?
Nittio (90) procent av deltagarna i ALLHAT stod nämligen sedan tidigare på
blodtryckssänkande läkemedel under ett
obestämt antal år innan de randomiserades i ALLHAT [2]. Denna behandling
kan, givetvis, ha haft avsevärt inflytande på
slutresultatet i studien. Således var det ingalunda frågan om okomplicerad och nydiagnosticerad hypertoni, som skulle lämpa
sig för att studera ”förstahandsterapi”. Till
yttermera visso hade man inte ens dokumenterat begynnelseblodtrycket hos dessa
90 % av studiedeltagarna. Studien kan
således, på grund av sin design som
bestämdes redan 1994, helt enkelt inte
besvara denna nyframtagna frågeställning.
Det går inte att extrapolera resultat på äldre
högriskindivider (varav 47 % hade atherosklerotisk hjärtkärlsjukdom) i ALLHAT
till den stora massan individer med lindrig/okomplicerad hypertoni som dominerar i den kliniska vardagen i Sverige. Trots
detta, framhävs att diuretika skulle vara
såväl ekonomiskt som medicinskt ”överlägsna” förstahandsmedel för den stora
majoriteten av av patienter med okomplicerad hypertoni.
Dessvärre är det fortfarande så att varken ALLHAT eller någon annan studie
givit oss svar på vilken blodtryckssänkanMEDIKAMENT 3-01
de behandling som är bäst för den stora
gruppen av patienter med lindrig hypertoni. En sådan studie är ännu inte gjord.
En mer kliniskt relevant fråga kan istället
vara vilken kombination av blodtryckssänkande läkemedel som är bäst. Detta vet
vi ännu inte, även om LIFE-studien [6] i
praktiken kom att jämföra kombinationer
av nyare och äldre läkemedel då tiazider
användes som tilläggsbehandling i samma
höga utsträckning (> 90 %) i båda armarna. Helt klart och okontroversiellt är ju att
diuretika är ett mycket värdefullt inslag i
behandlingsarsenalen framför allt till äldre
patienter. Dock knappast som monoterapi, men en lågdos-tiazid tillsammans med
en ACE-hämmare eller en angiotensinreceptorantagonist är en attraktiv, effektiv
och logisk kombination där också de två
komponenternas motsatta effekter på
insulinkänsligheten resulterar i en metabolt neutral nettoeffekt.
”Mjuka” sekundära effektmått
otillbörligt framhävda
Eftersom resultaten på de primära effektmåtten var negativa, nödgades man istället lyfta fram ”mjuka” sekundära effektmått och subgruppsanalyser. Ett sekundärt
effektmått som studerades var ”hjärtsvikt”.
Anmärkningsvärt nog saknades en sedvanlig ”wash-out”-period i ALLHAT, det
vill säga några veckors medicinfrihet innan
det nya studieläkemedlet påbörjades. Låt
oss först konstatera att ”hjärtsvikt” inte var
någon oberoende effektvariabel, utan en
del i den sekundära effektvariabeln ”kombinerad kardiovaskulär sjukdom”. Man
har med andra ord i efterhand gjort en subgruppsanalys, vilket i sig klart minskar studiens vetenskapliga bevisvärde [4]. ALLHAT rapporterade en ökad risk för hjärtsvikt hos patienter som fått lisinopril eller
amlodipin, jämfört med klortalidon [2],
ett högst oväntat fynd åtminstone vad gäller lisinopril då ju ACE-hämmare är bland
de mest effektiva läkemedlen vi har mot
just hjärtsvikt. Tillsammans med den skenbart förhöjda risken för stroke, svarade
hjärtsvikt helt och hållet för den förment
ökade risken för kardiovaskulär sjuklighet
hos lisinopril-behandlade individer.
Hjärtsvikt är ju ett tillstånd med hög mortalitet, varför man förväntar sig att den
påstådda överlägsna effekten av klortaliMEDIKAMENT 3-01
don borde ha resulterat i en klart synlig
minskad mortalitet i denna grupp. Men så
var ju definitivt icke fallet, vilket ger ytterligare anledning att betvivla hjärtsviktsresultaten. Eftersom 90 % av studiedeltagarna hade en tidigare känd hypertoni,
varav en majoritet behandlades med diuretika, fanns det rimligtvis en stor del individer bland dessa med latent hjärtsvikt
(vars symtom maskerats av diuretikabehandlingen). Granskar man graferna avseende hjärtsvikt för klortalidon respektive
lisinopril så är det uppenbart att kurvorna
går isär mycket tidigt, det vil säga hjärtsviktdiagnosen ställs mycket tidigt. Detta
är ett utseende på kurvorna som man skulle förvänta sig om effekter av tidigare diuretikabehandling hängde kvar, ett problem
man kunde ha eliminerat med några veckors ”wash-out” som brukligt är.
Verklighetsfrämmande studiedesign och blodtrycksskillnader
En grundläggande förutsättning för att
kunna dra tillförlitliga slutsatser av effekter av olika blodtryckssänkande läkemedel
på effektmåtten är – givetvis – att samma
blodtrycksnivå uppnås i grupperna. Så var
icke fallet i ALLHAT. Det systoliska blod-
“
Skillnaden i blodtryck
är i huvudsak beroende på att en tredjedel
av studiepopulationen utgjordes av
afro-amerikaner, hos
vilka vi sedan tidigare
vet att ACE-hämmare
är mycket mindre
effektiva
trycket efter fem år var signifikant (2 mm;
P<0.001) högre i lisinoprilgruppen jämfört med klortalidongruppen, en skillnad
som var ännu mer uttalad i början av studien. Detta omöjliggör den tolkning av
utfallet av effektvariablerna som görs i
ALLHAT-publikationen.
Skillnaden i blodtryck är i huvudsak
beroende på att en tredjedel av studiepopulationen utgjordes av afro-amerikaner,
hos vilka vi sedan tidigare vet att ACEhämmare är mycket mindre effektiva [1,79]. Till denna olyckliga anomali bidrar
också den i förväg definierade - men högst
verklighetsfrämmande – studiedesignen
som förbjöd ACE-hämmare att kombineras med diuretika, vilket ju hade varit ett
självklart och effektivt val i den kliniska
verkligheten. I stället tvingades man kombinera ACE-hämmaren med betablockeraren atenolol, en ologisk kombination
som vanligen inte praktiseras i verkligheten då det är väl känt att atenolol hämmar
renin-systemet [7-9].
Blodtrycksskillnader av denna storlek
kan mycket väl orsaka avsevärda effekter
på morbiditet och mortalitet, framför allt
i högriskpopulationer som denna [7,910]. Exempelvis kan den – högst oväntade – ökade risken för stroke hos patienter
som randomiserats till ACE-hämmare
mycket väl förklaras av detta förhållande.
Notabelt är att till exempel HOPE-studien visade motsatta effekter av ACE-hämmare [11]. Tillika förklaras hela ökningen
i strokeincidens i ALLHAT av att lisinopril ökade risken för stroke med hela 40 %
enbart i gruppen afro-amerikaner [2] av
skäl som redovisas ovan och där skillnaden
i systoliskt blodtryck gentemot klortalidon
uppgick till hela 4 mm, motsvarande en 33
% skillnad.
Dessutom erhöll inte mindre än 40 %
av diuretika-behandlade individer i ALLHAT också tillägg av atenolol. Eftersom
ingen subgruppsanalys gjordes, vet vi således inte ens om det var klortalidon enbart
eller kombinationen av klortalidon och
atenolol som påverkade de primära effektmåtten.
Ringa relevans för svenska
förhållanden
Kan då resultaten från ALLHAT extrapoleras till att gälla även för svenska hyper3
tonipatienter? Nej, knappast. Åtminstone
inte om man vill ägna sig åt EBM (såvida
man inte bortser från EBM när det passar
ens egna syften, till exempel när [kortsiktiga] besparingar i läkemedelsbudgeten
hägrar).
Det diuretikum som studerades i ALLHAT var klortalidon (Hygroton), ett preparat som blev indraget i Sverige redan
1993 på grund av svåra biverkningar, framför allt elektrolytrubbningar, gikt och
impotens. Detta preparat skiljer sig avsevärt i flera väsentliga avseenden från de tiazider som finns kvar på den svenska marknaden (hydroklortiazid och bendroflumetiazid). Klortalidon har extremt lång halveringstid (47 timmar) jämfört med de
svenska tiaziderna (3 timmar). Dessutom
existerar inga som helst jämförande studier mellan klortalidon och de i Sverige förekommande tiaziderna. Mot bakgrund av
allt detta, vore det förenligt med EBM att
extrapolera ALLHAT-resultaten till de
svenska tiaziderna? Icke. Men billigt skulle det nog bli, åtminstone i kortsiktiga läkemedelsbudgetar...
Studiepopulationen bestod av inte
mindre än 55 % deltagare med afroamerikansk eller spanskamerikansk bakgrund.
Detta förhållande avviker ju högst markant från svenska förhållanden och har
mycket stor betydelse i flera avseenden.
Som diskuterats ovan, vet man sedan tidigare att afroamerikaner svarar mycket sämre på ACE-hämmare och betablockerare
än vita. Däremot har diuretika mycket god
effekt hos afroamerikaner. Den etniska
bakgrunden har också stor betydelse för
hur väl olika blodtryckssänkande läkemedel tolereras och påverkar därmed compliance.
Den nyligen publicerade australiska
studien ANBP-2 (Second Australian
National Blood Pressure Study) är en högkvalitativ studie med mycket större relevans för svenska förhållanden [12,13]. Studiepopulationen bestod av deltagare med
okomplicerad hypertoni, varav endast 5 %
icke-kaukasier, vilket överensstämmer väl
med svensk befolkning. Dessutom jämfördes två läkemedel vilka båda finns på
den svenska marknaden. I ANBP-2 visades, tvärtemot ALLHAT, att terapi baserad på ACE-hämmare (enalapril) var sig-
4
nifikant mer effektiv än behandling med
tiazider (hydroklortiazid) i att förhindra
total dödlighet och kardiovaskulära händelser hos äldre hypertoniker [12]. Betydelsefullt nog förelåg inga skillnader i blodtryck mellan grupperna i ANBP-2, återigen en stor fördel jämfört med ALLHAT.
ANBP-2 hade också en bredare och kliniskt mer relevant primär effektvariabel,
nämligen total dödlighet och kardiovaskulära händelser.
Patientperspektivet saknas
i ALLHAT
Oaktat vilka effekter olika läkemedel har
på hårda effektvariabler, spelar detta ingen
roll alls om oönskade biverkningar leder
till att patienterna själva avslutar behandlingen (d.v.s. bristande ”compliance”), inte
sällan utan att informera sin läkare. I Sverige reglerar Hälso- och Sjukvårdslagen
bl.a. patientens rätt till medverkan och
delaktighet i vården. Detta har i allmänhet
bl.a. tolkats som att patienten har rätt att
bli upplyst om ev läkemedelsbiverkningar
av sin doktor, vilket ju framstår som rimligt och självklart.
Låt oss till exempel anta att man på sin
distriktsläkarmottagning har en 42-årig
man med nyupptäckt hypertoni. Personli-
“
Låt oss till exempel
anta att man på sin
distriktsläkarmottagning har en 42-årig
man med nyupptäckt
hypertoni. Personligen skulle jag känna
mycket stor olust att
förskriva en tiazid
som singelterapi till
en sådan vanlig riskpatient…
gen skulle jag känna mycket stor olust att
förskriva en tiazid som singelterapi till en
sådan vanlig riskpatient, med vetskapen
om att han kanske medicinerar i 40 år med
detta preparat som starkt ökar hans risk att
drabbas av diabetes och hjärtinfarkt. Gör
man det i alla fall, är man i så fall (enligt
Hälso- och Sjukvårdslagen) alltså skyldig
att samtidigt informera honom om att detta visserligen är ett billigt läkemedel, men
att det också innebär en statistiskt säkerställd ökning av risken att han på köpet
tillfogas impotens, hypokalemi, hypomagnesemi, njursvikt, hjärtarytmier, hjärtinfarkt, urinsyrestegring och gikt, hyperlipidemi, hyperglykemi, insulinresistens och
diabetes.
Dessa för patienten så viktiga aspekter
rapporteras knappast alls i ALLHAT. Faktum är att klortalidon var sämre än amlodipin i samtliga avseenden när det gäller
negativa metabola effekter. Således orsakade klortalidon i ALLHAT en höggradigt
signifikant ökning av risken att drabbas av
förhöjt kolesterol, hypokalemi, njurfunktionsnedsättning, hyperglykemi och diabetes [2,7-9].
Tiazider ökar risken för diabetes
och hjärtinfarkt
Ett flertal meta-analyser av hypertonistudier har visat att den blodtryckssänkning
som olika läkemedel åstadkommit, inte
kommit att motsvaras av minskad dödlighet i koronar hjärtsjukdom i den utsträckning som kunnat förväntas utifrån epidemiologiska data [14]. Detta var speciellt
uttalat i studier av unga hypertoniker som
behandlats med diuretika [14]. En tänkbar förklaring till detta kan naturligtvis
vara att skadliga bieffekter av diuretika
motverkar den gynnsamma effekten av
blodtryckssänkningen. Välkända biverkningar av diuretika är till exempel njursvikt, hyperlipidemi och diabetes. Moderna blodtryckssänkande läkemedel har inte
dessa metabola nackdelar, och kan således
göra patienterna nytta på fler sätt än att
enbart sänka blodtrycket.
I ALLHAT, medförde behandling med
klortalidon en relativ riskökning på hela
43 % jämfört med lisinopril vad gäller 4årsincidensen av ny diabetes. Dock kunde
några komplikationer till den kraftigt dia-
MEDIKAMENT 3-01
betogena effekten av klortalidon inte med
säkerhet beläggas. Detta förhållande ledde
författarna till, den rätt häpnadsväckande,
slutsatsen att denna diabetogena effekt
sannolikt skulle vara utan betydelse för
patienter behandlade med tiazider. Detta
lättvindiga avfärdande av diabetesrisken är
mer än lovligt naivt, av flera skäl. Såväl
läsarna som ALLHAT-författarna inser ju
att både hypertoni och diabetes är kroniska sjukdomar som naturligtvis kvarstår och
behandlas mycket, mycket längre (30–50
år) än de maximalt 4.9 år som studerades i
ALLHAT. Det tar åtskilliga år innan angiopatiska komplikationer blir så omfattande
att de ger symtom. Knappt 5 år är ju på tok
för kort tid för att kunna dra denna – välvilligt uttryckt – djärva slutsats om diabetogena läkemedels ofarlighet. Intellektuellt
är det svårt – för att inte säga omöjligt - att
begripa varför ”endogen” diabetes (som ju
är en mycket stark riskfaktor för kardiovaskulär död) skulle orsaka annorlunda
kärlskador än ”iatrogen” diabetes (som
behandlande läkare kan tillfoga sin patient), i synnerhet hos hypertoniker.
Ökning av blodglukos – oberoende
riskfaktor
Mycket riktigt publicerades i våras en
mycket välgjord studie som undersökte
svenska hypertoniker behandlade med
svenska hypertoniläkemedel [15]. I den
aktuella studien följdes patienterna i 17.4
år. De deltagare som vid 60-årsundersökningen hade blodtrycksbehandling med
betablockerare och/eller tiazid-diuretika
ökade mer i blodglukos mellan 50- och 60årsundersökningen jämfört med deltagare
utan blodtrycksbehandling. Ökningen i
blodglukos var en oberoende riskfaktor för
att insjukna i hjärtinfarkt efter 60 års ålder
i gruppen med behandling, även när man
tog hänsyn till traditionella riskfaktorer
som fasteglukos och insulin, BMI, blodtryck och lipider [15]. Härmed har det
således konklusivt slagits fast att den diabetogena effekten av vissa svenska hypertoniläkemedel hos svenska patienter otvetydigt också renderar dessa patienter en
klart ökad risk att även drabbas av hjärtinfarkt i ett kliniskt relevant tidsperspek-
“
Som behandlande
läkare blir det därför svårt att inför
patienten motivera
ett läkemedelsval
som innebär en
klart ökad risk att
också tillfoga
honom/henne diabetes och hjärtinfarkt…
tiv. Noteras skall också att man då inte
inräknat eller studerat de mikrovaskulära
komplikationer (ögon, njurar) som rimligtvis också följer av den diabetogena
effekten. Typ-2 diabetes ökar kraftigt i
västvärlden och kryper dessutom ned i
åldrarna. Gigantiska folkhälsomässiga
problem, framför allt i form av förtida kardiovaskulär morbiditet, kan förväntas härav. Varför accelerera denna bekymmersamma utveckling ytterligare?
Terapival för riskpatienter
De gynnsamma metabola effekter på insulinkänsligheten som beskrivits i flera studier av ACE-hämmare och angiotensinreceptorantagonister [11,16-18] förtjänar –
enligt min mening – definitivt att värderas inför valet av blodtryckssänkande
behandling, inte minst till patienter med
etablerad diabetes eller i riskzonen för att
utveckla störningar i glukostoleransen.
Exempel på sådana riskpatienter är de med
förhöjt BMI, rökning, hypertoni, hög
ålder. I valet av blodtryckssänkande
behandling till den stora gruppen riskpatienter, framstår det – mot bakgrund av
vad vi nu vet om ovanstående gynnsamma
metabola effekter av moderna läkemedel –
etiskt problematiskt att i första hand välja
till exempel tiazider som har en ogynnsam
effekt på insulinkänsligheten. Patienten
har ju också lagstadgad rätt till bra sjukvård och information om läkemedelsbiverkningar. Som behandlande läkare blir
det därför svårt att inför patienten motivera ett läkemedelsval som innebär en klart
ökad risk att också tillfoga honom/henne
diabetes och hjärtinfarkt, med allt vad det
innebär av lidande, makrovaskulär sjukdom och förkortad livslängd. Till detta kan
läggas kostnader för diabetiska senkomplikationer, till exempel uremivård (som
enbart i USA kostar 15 miljarder dollar,
årligen), sjukpension m.m. Även om
naturligtvis också samhällsekonomiska
aspekter måste vägas in i helhetsbedömningen, är det långt ifrån självklart att valet
av ett ”billigt” blodtryckssänkande läkemedel till riskpatienter också innebär en
nettobesparing för samhället i det långa
loppet.
Det sista en patient med hypertoni
behöver, är att också drabbas av diabetes.
Hypertoni tillsammans med diabetes är en
osedvanligt olycklig och dödlig kombination, något som framkommit bland annat
ur UKPDS [19]. Hypertoni i sig innebär
en drygt fördubblad risk att drabbas av diabetes [20]. Att som behandlande läkare
ytterligare förstärka den risken hos sin patient och därmed också öka risken att åsamka honom/henne hjärtinfarkt, när man
istället har möjlighet att göra tvärtom vid
receptblocket, är enligt min uppfattning
etiskt tvivelaktigt.
Åke Sjöholm
Docent, Överläkare, Universitetslektor,
Klinikforskningsledare
Karolinska Institutet, Internmedicinska
kliniken, Södersjukhuset, Stockholm
Adjungerad Professor, College of Medicine,
University of South Alabama, U.S.A.
([email protected])
Referenslistan och Åke Sjöholms jävsdeklaration återfinns på Medikaments hemsida: www.medikament.nu
MEDIKAMENT 3-01
5
