1 Projektarbete VESTA Sydvästra Stockholm 2014 Kan min patient ha tjocktarmscancer? En litteraturstudie om kliniska parametrars prediktionsvärde vid identifiering av patienter med tjocktarmscancer i primärvården Författare: Haitham Salim, ST-läkare, Hallunda Vårdcentral. Tfn: 0739928359 [email protected] Handledare: Klinisk handledare: Mabel Lundgren, spec. i allmänmedicin Hallunda VC Vetenskaplig handledare: Rune Lindqvist spec. i allmänmedicin CeFAM 1 2 SAMMANFATTNING Bakgrund: Cancer är en av nutidens stora folksjukdomar. De flesta patienterna med symptom som skulle kunna bero på cancer, söker sig i första hand till primärvården. Bättre bedömningsverktyg behövs i primärvården för att främja tidig upptäckt. Syfte: Att undersöka befintlig litteratur, avseende evidens för användbara verktyg som underlättar bedömning av sannolikheten för tjocktarmscancer, hos patienter som söker primärvården med icke-akuta symptom på basen av kombinerade enkla kliniska uppgifter och laboratorieparametrar. Metod: Systematisk genomgång av referentgranskade studier. Litteratursökning gjordes i SLLs E-bibliotek genom att använda etablerade MESH-termer. Alla studier publicerade mellan 2000-2014 ingick. Artiklarna granskades enligt Statens Beredskap för medicinsk utvärderings, SBUs, granskningsmall för RCT. Evidensstyrkan bestämdes enligt GRADE. Huvud effektmått: Positivt prediktivt värde (PPV) och negativt prediktivt värde (NPV). Resultat: Tre studier inkluderades. En studie undersökte kombinationer av mer än 2 symptom och en studie undersökte kombinationer av symptom med statusfynd och lab. Den tredje undersökte negativt prediktivt värde av ferritin. Studierna visar att bedömningsverktyg baserade på dessa kombinationer kan underlätta selektering av patienter för vidare utredning och att ferritin högre än 100 mcg/L med stor sannolikhet kan utesluta tjocktarmscancer hos patienter som gått ner i vikt. Meta-analys var inte möjlig på grund av otillräckligt antal studier som finns och på grund av olikheter i effektmått. Slutsats: Det finns få kliniskt användbara bedömningsverktyg som använder positiva och negativa prediktiva värden av kliniska parametrar i enkla kombinationer. Användning av sådana underlättar tidig identifiering av patienter med tjocktarmscancer i primärvården. MeSH termer (Swedish MeSH): Prediktivt värde av tester. Riskbedömning. Tjocktarmscancer. Tidig diagnos. Primärvård. 2 3 Innehållsförteckning SAMMANFATTNING .............................................................................................................................. 2 Begrepp: ..................................................................................................................................................... 4 Bakgrund .................................................................................................................................................... 4 Vad vet vi inte?....................................................................................................................................... 5 Syfte ........................................................................................................................................................... 5 Frågeställningar .......................................................................................................................................... 5 Material och metod: ................................................................................................................................... 6 Inklusionskriterier: ..................................................................................................................................... 6 Exklusionskriterier: .................................................................................................................................... 6 Tabell 1: Sökresultat i SLLs E-bibliotek och selektion av inkluderade artiklar. 2014-10-17 .................. 7 Etiska överväganden .................................................................................................................................. 7 Resultat....................................................................................................................................................... 7 Metoder och resultat i de inkluderade artiklarna: ................................................................................... 8 Evidensstyrka i inkluderade studier ..................................................................................................... 10 Diskussion ................................................................................................................................................ 10 Allmänt: ................................................................................................................................................ 10 Jämförelse med tidigare studier:........................................................................................................... 12 Framtida studier .................................................................................................................................... 12 Praktiska implikationer: ....................................................................................................................... 13 Slutsats ..................................................................................................................................................... 13 Referenser ................................................................................................................................................ 13 Bilagor ...................................................................................................................................................... 15 Bilaga 1: Sammanfattning av inkluderade studier enligt SBU´s Granskningsmall för randomiserad kontrollerad prövning ........................................................................................................................... 15 Bilaga 2: Granskningsmall för randomiserad kontrollerad prövning – modifierad från SBU mall ..... 16 Bilaga 3. Arbetsblad för bedömning av vetenskapligt underlag enligt GRADE ................................. 18 3 4 Begrepp: Kliniska parametrar: I detta arbete avses en kombination av symptom, statusfynd och enkla laboratorieprover. Symptomens positivt prediktiva värde (PPV) för cancerdiagnos: Andelen av de med ett angivet symptom som har en underliggande cancer. Till exempel, om rektalblödning har 2,4 % PPV, betyder det att en person som söker för det hos husläkare har en risk på 2,4 % att blödningen beror på en underliggande tjocktarmscancer. Negativt prediktiva värde (NPV) för cancerdiagnos: Andelen patienter som har en eller flera parametrar utan underliggande cancer som orsak. Till exempel om Ferritin > 100 mcg/L har ett NPV på 99 %, betyder det att 99 patienter av 100 inte har underliggande tjocktarmscancer om S-Ferritin är högre än 100 mcg/L. Larmsymptom: Ett samlingsnamn för ett antal symptom (t ex. rektalblödning och ofrivillig viktnedgång) som skulle kunna tyda på ett allvarligt tillstånd. Peri-anala symptom: Obehag, sveda, klåda, svullnadskänsla, prolaps och smärta. Bakgrund Cancer är en folksjukdom och är en av de mest laddade utmaningarna för sjukvården. Hur kan vi på ett resurseffektivt sätt möta en eventuell framtida ökning av antalet cancerfall i en befolkning som uppnår allt högre åldrar där konkurrerande dödsorsaker minskar i betydelse [1]. Åtskilliga patienter som söker allmänläkare pga. symptom är oroliga för cancer. Primärvården har en central roll att upptäcka cancer. Mer än 85 % av alla nya cancerfall diagnostiseras via en process som börjar i primärvården, Således måste allmänläkare tillhandahålla relevant, aktuell och högkvalitativ diagnostisk bedömning för många patienter [2]. Det kan dock vara svårt att hitta cancerfallen. Allmänläkare använder sig av en kombination av anamnes, statusfynd samt basala utredningar för att bedöma sannolikheten för förekomst av en allvarlig sjukdom. Att diagnostisera cancer är relativt sällsynt i primärvården, men bedömning av möjligheten av cancer hos symptomatiska patienter är en vardaglig angelägenhet. Därför blir allmänläkare generellt mycket erfaren i att diagnostisera vad som inte är cancer, och långsamt ökar förmågan att identifiera vad som har större sannolikhet för att vara cancer [1]. Även när det finns ett screeningstest för en särskild cancerform, upptäcks de flesta fallen i primärvården då patienterna sökt med symptom [1,3]. Emellertid är symptomen på cancer ofta likartade de som ses vid godartade sjukdomar. Allmänläkare har att bedöma om cancer är en möjlig förklaring till patientens symptom. Mycket lite forskning har undersökt denna process tills relativt nyligen [3]. Tidig upptäckt är gynnsam för prognosen. Behandlingsmöjligheterna och utsikten att bota en tidigt upptäckt tumör är större än om personen får diagnosen när sjukdomen är långt utvecklad [4]. Denna studie koncentrerar sig på tjocktarmscancer, som är en vanlig malign cancerform som är potentiellt botbar vid tidig upptäckt samt undersöker processen för primärvårdsdiagnos, särskilt selektering av patienter för snabb utredning. När en patient söker allmänläkare med symptom som skulle kunna bero på tjocktarmscancer, är ett viktigt moment i bedömningen att undersöka sannolikheten för detta. Ett sätt att uttrycka denna sannolikhet är positivt prediktionsvärde (PPV): andelen patienter med ett eller flera symptom och/eller 4 5 positiva testresultat som visar sig ha cancer. NPV motsvarar andelen med ett symptom som inte visar sig orsakas av cancer [5]. Minst hälften av fallen av tjocktarmscancer ger sig till känna genom lågrisk symptom som förstoppning eller buksmärtor, och det finns inget enkelt sätt att avgöra vilka som skall utredas vidare. Den viktigaste diagnostiska metoden för misstänkt tjocktarmscancer är koloskopi, vilken har en liten men viktig komplikations risk (perforation) [6,7]. Trots de dokumenterade fördelarna med tjocktarmsscreening, genomgår endast 56,8% av inbjudna amerikanska män och kvinnor äldre än 50 år regelbundna screeningar. Suboptimala screeningssiffror kan delvis bero på bristande tilltro till tillgängliga screeningsmetoder. En del betraktar undersökning som ohygienisk eller alltför komplicerad att genomgå [8] Väntetider för koloskopi i västvärlden har ökat markant sedan introduktionen av F-Hb screeningar. Därför behövs mera specifika screeningsmetoder [9]. Dessutom ökar kraven på allmänläkarens förmåga att identifiera rätt patienter för vidare utredning. Larmsymptom som rektalblödning är vanligt i befolkningen och enligt en studie som gjordes i Danmark hade ca 5,7 % av befolkningen rapporterat rektalblödning under det senaste året [10]. Siffran kan jämföras med att endast ca 40-45 personer per 100 000 (0,04-0,045%) i Sverige fått diagnosen tjocktarmscancer år 2012 [11]. Symptomkombinationer och resultat av avförings test relaterat till ålder har större prediktivt diagnostiskt värde än enstaka symptom hos patienter som remitterades till kirurgisk poliklinik [12]. Vad vet vi inte? Om det finns vetenskapligt beprövade kostnadseffektiva metoder som bygger på kombinationer av enkla i primärvården använda kliniska parametrar som kan minska fördröjningen till remiss för symptomgivande cancer och har dokumenterade gynnsamma effekter för tidig upptäckt av cancer. Kunskap om sådana skulle öka allmänläkarens möjlighet att snabbt välja ut rätt patienter för vidare utredning av eventuell tjocktarmscancer. Syfte Att undersöka om det finns evidens för prediktivt värde av kombinationer av basala kliniska parametrar i primärvården vid bedömning av sannolikheten för föreliggande tjocktarmscancer. Frågeställningar 1- Finns evidens för användning av kombinationer av enkla kliniska variabler som symptom, statusfynd och/eller basala laboratorieprover för att tidigarelägga misstanke om tjocktarmscancer i primärvården? 2- Hur kan allmänläkaren få ett högt negativ prediktivt värde för tjocktarmscancer i primärvården? 5 6 Material och metod: Vald metod är litteraturstudie med sökning i databaserna som finns på Stockholmsläns landstings Ebiblioteket genom att använda etablerade MeSH-termer. Relevanta termer har fastställts via Karolinska Institutets MeSH söktermer på svenska via adressen http://mesh.kib.ki.se/swemesh/swemesh_se.cfm. Dessa termer bekräftades via U.S. National Library of Medicine via adressen http://www.nlm.nih.gov/mesh/ Sökstrategin presenteras i tabell 1. Frågeställningar styrde val av sökord och en sökstrategi framställdes för varje frågeställning. Sökningen gjordes i PubMed och i Google scholar för att inte missa några publikationer. På grund av stora antal träffar av icke relevanta artiklar vid full-text sökning, har sökningen begränsats till endast text i titel (söktermer finns enbart i artikel-titeln och inte i hela artikel-texten). Inklusionskriterier: Urvalet av artiklar begränsades enligt följande inklusionskriterier: - Original- och referentgranskade artiklar. - Artiklar publicerade mellan jan 2000- jan 2014 - Artiklar publicerade på svenska eller engelska. - Studier utförda i primärvården samt relevanta studier i sjukhusvård (se exklusionskriterier). - Studier av män och kvinnor över 18 år. Artiklar som inkluderades för att besvara frågeställningen 1 är de som undersökte prediktivt värde av kombinationer av symptom. Även studier som undersökte kombinationer av symptom, statusfynd och/ eller basala lätt tillgängliga rutin prover (Hb, blodbild, SR, S-Fe, S-Ferritin och F-Hb) kunde inkluderas. För att besvara frågeställning 2 inkluderades även studier som enbart behandlade en parameter. Exklusionskriterier: Studierna som undersökte prediktivt värde för tjocktarmscancer av riskfaktorer (ålder, kön och ärftlighet) eller ett enstaka symptom. Studier som undersökte PPV rektalblödning med ytterligare ett symptom. Studier som granskade fekal hemoglobinkoncentration och calprotectin. Studier som granskade evidensen av biomarkörer (CEA, Septin-9, CA 19-9, AFP samt Fekal-M2-PK, S-P53-antibody, MicroRNAs, amino acid profiling, Eag1, Epigenetic biomarkörer, Transferrin dipstick) har exkluderats liksom studier som granskade andra analytiska mått än prediktiv värde. Övriga exkluderade är de som granskade cancerscreening, samt studier avseende diagnostiska utredningar där en histologisk diagnos kunde göras, paraneoplastiska syndrom, etiologi till cancer, cancer återfall, eller metastaserande cancer. Artiklarna granskades utifrån Statens beredning för Medicinsk utvärderings, SBU’s, granskningsmall för randomiserad kontrollerade studier (bilaga 2). GRADE-systemet användes för att bedöma evidensen för det vetenskapliga underlaget och artiklarna kvalitet mäts med SBUs mall. 6 7 Engelska språket Artiklar kvar efter 320 316 310 21 10 2 59 912 1 458 1160 949 890 864 11 3 1 Artiklar kvar efter Publiceringsdatum 2000- 355 granskning av abstrakt Fulltext finns för SLL 478 Artiklar kvar efter Peer Review colon cancer AND (primary care OR general practice) AND (predictive value OR symptom combinations OR clinical features OR risk assessment) NOT (screen OR screening) colon cancer AND (negative predictive value OR rule out OR exclude) NOT (screen OR screening) granskning av titel Endast text i titel 50 756 Kombinationer 2014 Antal träffar Sökord/ granskning av innehåll Tabell 1: Sökresultat i SLLs E-bibliotek och selektion av inkluderade artiklar. 201410-17 Etiska överväganden En risk finns att inte ett tillräckligt stort antal artiklar inkluderats och granskats, och att det därför finns viktiga kunskaper som inte har tagits med i arbetet. Alla artiklar som uppfyllt inklusionskriterierna men inte exklusionskriterierna har beaktats för undvikande av selektionsbias. Kvalitetsgranskning har skett med hjälp av granskningsmallarna från SBU för att åstadkomma en objektiv bedömning och minska risken för partisk bedömning av resultatet. Ingen studie som uppfyllde inklusionskriterierna och saknar exklusionskriterier har exkluderas oavsett slutsatsen. Artiklarna granskades avseende risk för jäv hos artikelförfattarna samt om sponsring av något särintresse föreligger. Kunskapen om tidig upptäckt av cancer är till nytta för patienten, men onödiga undersökningar och falskt positiva resultat orsakar oro hos patienten och dennes familj i onödan. Ökad kunskap kan leda till mera riktade undersökningsstrategier. Resultat Den här studien avsåg att sammanfatta befintlig kunskap om prediktivt värde av kombinationer av rutinmässiga kliniska parametrar för tidigt upptäckt av tjocktarmscancer i primärvården. Det finns få studier som undersöker prediktiva värden av enkla kombinationer av kliniska parametrar. De två studierna avseende frågeställning 1 som inkluderades undersökte kombinationer av enbart symptom 7 8 och parade parametrar (symptom-statusfynd, symptom-laboratorieresultat). För frågeställning 2 hittades en studie som enbart behandlade NPV hos patienter som gått ner i vikt. Mera generella studier avseende denna frågeställning saknades Metoder och resultat i de inkluderade artiklarna: Efter applicering av urvalskriterier kvarstod tre artiklar som kvalitetsgranskades enligt mallar i bilagorna. Thompson et.al undersökte i en prospektiv observationell studie [12] det diagnostiska värdet av ålder med vanliga symptom (individuellt och i kombinationer) över en 12 års period (december 1985 till december 1997) hos 8529 patienter som remitterades till en kirurgisk klinik och hade nedre gastrointestinala symptom. Ingen kontroll grupp fanns. Författarna konkluderade att patienter med rektalblödning kombinerad med ändrade avföringsvanor och avsaknad av peri-anala symptom har största risken (PPV=19,7) att ha tjocktarmscancer. De patienter som hade rektalblödning med ändrade avföringsvanor utan buksmärta hade näst störst risk (PPV=16,8). De patienter med rektalblödning som hade samtidigt peri-anala symptom och avsaknad av ändring i avföringsvanor hade minsta risken för tjocktarmscancer (PPV =1,4). Se tabell 2 Tabell 2: PPV% av enskilda symptom och utvalda symptomkombinationer för förekomst av tjocktarmscancer hos patienter som remitterades till en kirurgisk poliklinik för koloskopi Litteraturstudie [12]. + betyder att symptomet i kolumnhuvudet förekommer. Tomt fält betyder att uppgifter saknas. – betyder att symptomet saknas. Fält i tabellen nedan där PPV är lika med eller högre än 5 % är markerad med mörkgrå färg och < 5 % med ljusgrå. Ändrade Rektal Buksmärta Peri-anala avförings blödning symptom vanor PPV% + 9,2 6,2 5,5 3,4 12,1 2,5 6,0 12,5 3,6 19,7 7,8 5,8 1,4 2,5 16,8 8,6 5,2 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + - + + + + + - 8 9 Hamilton et.al granskade in sin populationsbaserade fall kontroll studie symptomkombinationer, statusfynd och laboratorieresultat utifrån ett primärvårdsperspektiv. Författarna studerade 60 548 patienter över en 4 års period (1998-2002) och noterade lägre prediktiva värden jämfört med Thomsons et al studie. Författarna identifierade minst 5 parametrar som är relaterade till tidig tjocktarmscancer upptäckt. De kunde även kvantifiera risken av dessa som enskilda markörer och i kombination med andra markörer. Författarna konkluderade att förekomst av onormal rektal-fynd med diarré ger högst PPV för tjocktarmscancer (PPV=11). Förekomst av buk-ömhet med lågt Hemoglobin (Hb <100g/L) ger > 10 i PPV. Se tabell 3 [13]. Förstoppning * Diarré ** Rektal blödning Viktnedgång Buksmärtor Buk ömhet Onormal rektal fynd Hemoglobin 10-13g/dl Hemoglobin <10g/dl Tabell 3: Riskbedömningsverktyg som visar PPV% (CI%) för enskilda och parade symptom/laboratoriefynd talande för tjocktarmscancer i primärvården. Litteraturstudie [13]. PPV för enskild eller kombination av parametrar avläses i korsning av rad och kolumn. Fält i tabellen nedan där PPV är lika med eller högre än 5 % är markerad med mörkgrå färg och < 5 % med ljusgrå. 0,42 0,94 2,4 1,2 1,1 1,1 1,5 0,97 2,3 (0,3-0,5) (0,7-1,1) (1,9-3,2) (0,9-1,6) (0,9-1,3) (0,8-1,5) (1,0-2,2) (0,8-1,3) (1,6-3,1) 0,81 1,1 2,4 3,0 1,5 1,7 2,6 1,2 2,6 PPV% av Enskild symptom Förstoppning * (1,4-4,4) (1,7-5,4) (1,0-2,2) (0,9-3,4) 1,5 3,4 3,1 1,9 2,4 2,9 Diarré (1,0-2,2) (2,1-6,0) (1,8-5,5) (1,4-2,7) (1,3-4,8) 6,8 4,7 3,1 4,5 8,5 3,6 3,2 Rektal blödning 6,4 7,4 1,3 4,7 Viktnedgång 6,9 Buksmärtor ** >10 Buk ömhet (0,5-1,3) (0,6-1,8) (0,6-2,7) 11 2,2 (1,2-4,3) (1,9-5,3) 1,4 3,4 (0,8-2,6) (2,1-6,0) (0,7-2,6) 3,0 1,4 (1,8-5,2) (0,3-2,2) 1,7 3,3 2,2 (1,1-4,5) 5,8 2,7 (0,8-3,7) *Förstoppning-förstoppning t.ex betyder att patient har sökt 2 gånger för samma symptom. ** Diarré-buksmärtor t.ex betyder att patient har bägge symptom samtidigt. Cristian Baicus et.al försökte i en prospektiv, randomiserad, kontrollerad studie hitta någon laboratoriemetod för att minska koloskopi och kontraströntgenundersökningar på en internmedicin avdelning på ett sjukhus. Författarna studerade alla konsekutivt utvalda 290 patienter med ofrivillig viktnedgång som var inlagda på ett sjukhus mellan januari 2009 och september 2010. Författarna upptäckte att S-Ferritin är en bättre markör än S-järn, MCV och hemoglobin för tidig identifiering av tjocktarmscancer. Författarna var medvetna om att S-Ferritin är en känslig markör för järnbrist och att denna inte har något värde vad gäller allmän screening för tjocktarmscancer men de kunde notera att högre ferritinvärde kunde i det närmaste utesluta tjocktarmscancer hos patienter som gått ner i vikt (en förutsättning som tyder på att cancern om den finns så är den tillräckligt stor för att ge en sänkning av ferritin-nivå). Författarna konkluderade att Ferritin värde på mer än 100 mcg/L och mer än 50 mcg/L 9 10 kunde nästan utesluta tjocktarmscancer men inte magsäcks- eller rektalcancer (där man inte såg samma samband) med NPV på 99 % (CI 96-100%) och 98 % (CI 95 % -99 %) respektive. Se tabell 4 [14]. Tabell 4: NPV% för tjocktarmscancer hos patienter med ofrivillig viktnedgång Litteraturstudie [14]. NPV % (CI* %) Ferritin > eller = 100 mcg/L 99 (96-100) Ferritin > eller = 50 mcg/L 98 (95-99) Avsaknad Anemi ** 97 (92-99) *CI: Konfidensintervall ** Anemi definierades som Hb <130 g/L män och <120 g/L kvinnor. Evidensstyrka i inkluderade studier Studierna som ingick fick hög kvalitet enligt SBU-granskningsmall för RCT. Fynden i alla dessa 3 studier granskades enligt GRADE och bedömdes ha stark evidensstyrka. Allmänt, antal studier, författare, ursprungsland, publicerings år, studiedesign, population antal vid studiestart, uppföljningstid, effektmått, mätmetoder, resultat och bevisvärde enligt SBUs gransknings mall. Se Bilaga 1. Studierna visar att bedömningsverktyg baserade på dessa kombinationer kan underlätta selektering av patienter för vidare utredning och att ferritin högre än 100 mcg/L med stor sannolikhet kan utesluta tjocktarmscancer hos patienter som gått ner i vikt. Patienter med 1- Rektalblödning kombinerad med ändrade avföringsvanor och avsaknad av peri-anala symptom visade sig ha största risken för tjocktarmscancer (PPV=19,7). 2- Rektalblödning med ändrade avföringsvanor utan buksmärta hade näst störst risk (PPV=16,8). 3- Onormal rektal-fynd med diarré gav hög PPV för tjocktarmscancer (PPV=11). 4- Buk-ömhet med lågt Hemoglobin (Hb <100g/L) ger > 10 i PPV. 5- Rektalblödning som hade samtidigt peri-anala symptom och avsaknad ändring i avföringsvanor hade låg risk för tjocktarmscancer (PPV =1,4). 6- Ferritin > eller = 100mcg/L har hög NPV för tjocktarmscancer (NPV =99%) men enbart hos patienter med ofrivillig viktnedgång. 7- Avsaknad anemi har NPV för tjocktarmscancer (NPV=97%) hos patienter med ofrivillig viktnedgång. Diskussion Allmänt: Inkluderade studier ger stark evidens för att positiv prediktiva värden av sammansatta markörer (symptomkombinationer, statusfynd och basala prover) kan används av läkare för att välja ut patienter för utredning och/eller remiss. 10 11 De inkluderade studierna som undersöker positiva prediktiva värden av olika parametrar inkluderade olika patient grupper. Den första studien (Thompson et.al.) undersökte patienter med symptom som remitterades av läkare till en kirurgisk klinik då misstanke om tjocktarmscancer förelåg och den andra studien (Hamilton et.al.) granskade patienter med symptom som sökte primärvården. Det är sannolikt att deltagarna oftare hade allvarlig sjukdom i den första studien då de redan passerat en instans och fått remiss för vidare utredning och därför uppgav symptom som visade högre prediktiva värden för den studien jämfört med den andra som var en screeningstudie. Litteraturen på detta område är begränsad. Sammanfattande tabell liksom meta-analys var omöjlig pga. litet antal studier samt olikheter och variabilitet av studerade effektmått. Den här studien sammanfattar befintlig kunskap om prediktiv värde av rutinmässiga kliniska parametrar i kombinationer för tidigt upptäckt av tjocktarmscancer i primärvården. Positiv prediktivt värde av lika med eller högre än 5 % av sammansatta rutinmässiga kliniska parametrar (symptom, statusfynd samt rutinprover) betraktades som hög grad av prediktivitet och motiverar vidare remiss [6]. PPV <5 % bör enligt samma källa motivera uppföljning på vårdcentralen med t.ex. testbehandling, återbesök eller aktiv exspektans. Dessutom redovisas en studie som koncentrerar sig på parametrar med höga negativt prediktiva värden. Siffran lika med eller högre än 5 % konkluderades enligt (Mark Shapley et.al.) utifrån en jämförelse av cancerrisken med den för hjärt- och kärlsjukdomar. Då en patient söker med ett symptom som kan tyda på underliggande cancer, blir den högsta acceptabla risken att inte hitta en föreliggande cancer är 1 av 20, vilket är lika med en PPV av 5 % [5]. Man kan undra över om patienter generellt vill acceptera den risknivån. Studierna visar att det är möjligt att beräkna risken för tjocktarmscancer utifrån dessa kombinationer men enskild läkare måste också ta hänsyn till sin egen erfarenhet, kunskaper, färdigheter, attityder, resurser och verksamhets krav, och den enskilda patientens tankar, farhågor, förväntningar, övertygelser och värderingar, för att fatta ett slutgiltigt beslut om lämplig åtgärd [5]. Dessa faktorer varierar kraftigt mellan individer och har inte diskuteras i denna studie. De undersökta studierna visar att förekomst av flera kliniska parametrar associerade till tjocktarmscancer ökar sannolikheten för sjukdomen, en viktig kunskap för klinikern. Symptom kombinationer relaterade till stigande ålder har dessutom större diagnostiskt värde än enskilda symptom [15], vilket dock inte undersökts speciellt i denna studie. Oavsiktlig viktminskning är en vanlig sökorsak i primärvården. Den kan vara ett systemiskt svar på flera sjukdomsprocesser såsom endokrina-, mag-, hjärt-, eller reumatiska sjukdomar. Enskilt symptom på oavsiktlig viktminskning har inte visat sig vara en signifikant indikation för koloskopi [16]. Ett allmänt symptom kan ha cancer diagnostiskt värde, men oftast bara när det kommer tillsammans med ett fokalt symptom [2]. De studierna som ingick bekräftade i stort sett att symptomen på cancer beskrivna i medicinska läroböcker är relevanta i primärvården, och ofta varit rapporterade månader innan diagnosen ställdes. Nedre gastro-intestinala symptom är vanliga i samhället och primärvården, men de flesta är godartade. Låg risk patienter kan behandlas och följas upp i primärvården. Patienter med högre risk bör identifieras för snabb remiss via en noggrann anamnes, rektal- och bukundersökning samt blodprover avseende järnbristanemi, ferritin och F-Hb. 11 12 Andra författare har med hjälp av de redovisade och andra studierna av PPV för bl.a. tjocktarmscancer sammanfattat fynden i algoritmer för användbara verktyg för patienter eller läkare. Dessa kan användas för att bedöma risken för föreliggande malignitet. Exempel på dessa algoritmer finns på www.haveigotbowelcancer.com, http://www.qcancer.org/male/index.php och http://qcancer.org/female/. Nya rön kanske kommer att förbättra möjligheterna att upptäcka tjocktarmscancer tidigare. T.ex. har en ny blodbaserad biomarkör kallad för ``SEPT9`` som använts i USA i många år rapporterats uppvisa 90 % sensitivitet och 88 % specificitet för att identifiera förekomst av tjocktarmscancer [8]. Ferritin>100mcg/L minskar sannolikheten för tjocktarmcancer hos patienter med ofrivillig viktnedgång Andra författare har funnit att låg fekal hemoglobinkoncentration (en noggrannare metod än den i primärvården vanliga F-Hb) kan potentiellt utesluta tjocktarmscancer liksom adenom [17], och att normal fekal calprotectin nivå kan i det närmaste utesluta organiska sjukdomar bland annat tjocktarmscancer hos patienter med diarré, buksmärta och/eller förstoppning [18]. Vidare studier kan utvärdera om dessa metoder bör spridas i primärvården En oväntad association noterades i artikeln av Hamilton et.al mellan förhöjd glukosnivå och tjocktarmscancer. Diabetes är en väl accepterad riskfaktor för tjocktarmscancer [9]. Styrkor och svagheter: Styrkor: Materialet är representativt för alla tillgängliga studier som undersökt prediktiva värden av kombinationer av enkla kliniska parametrar för tjocktarmscancer typ symptom, statusfynd och laboratorieresultat. Svaghet: Det finns inga systematiska översikter som inkluderades i denna studie. Materialet inkluderar inte patienter som dör av cancer innan de fått diagnosen. Materialet belyser inte olikheter i prediktivt värde hos studerade kliniska parametrar när det gäller påverkan av ålder, kön och ärftlighet. Jämförelse med tidigare studier: Denna studie skiljer sig från tidigare studier genom att denna undersöker samtliga befintliga studier som handlat om prediktiva värden av kombinationer av enkla kliniska parametrar vid tidig tjocktarmscancer. Tidigare studier gjordes antingen med meta-analys av prediktiva värden av enskilda eller parade symptom på tjocktarmscancer eller studerade en pre-definierad enstaka/enskild kombination av kliniska parametrar på alla sorts cancer t-ex (viktnedgång, SR, anemi). Framtida studier Studierna som är tillgängliga belyser vikten av enstaka kombinationer. Det finns ett behov av flera studier med hög kvalitet avseende symptom/laborationsvärdens roll i den diagnostiska utredningen av tjocktarmscancer i primärvården framför allt av mera komplexa kombinationer av riskfaktorer, symptom, statusfynd, enkla labprover samt kanske de nytillkommande cancermarkörerna i kombinationer. Det rekommenderas att framtida studier analyserar fasta grupperingar av effektmått (t.ex. ålder) för att underlätta jämförande studier, meta-analys och systematiska översikter. 12 13 Praktiska implikationer: Resultatet kan bidra till förbättrad selektion av patienter i behov av vidare utredning och bättre rekommendationer vad gäller riktlinjer för utfärdande av remiss för vidare utredning vid misstanke på tjocktarmscancer i primärvården. Slutsats Det finns vetenskaplig evidens att kliniska riskbedömningsverktyg som bygger på prediktivt värde av kombinationer av kliniska parametrar är användbara i praktiken och underlättar identifiering av riskpatienter för vidare remiss och ger ökad diagnostisk precision i primärvården. Allmänläkare kan få ett högt negativ prediktivt värde för tjocktarmscancer hos patienter som gått ner i vikt genom att kontrollera S-Ferritin nivå. Referenser 1- William Hamilton. Cancer diagnosis in primary care. British Journal of General Practice 2010; 60: 121–128. DOI: 10.3399/bjgp10X483175 2- Susanne G Ingebrigtsen, Benedicte I Scheel, Børge Hart, Tommy Thorsen and Knut Holtedahl. Frequency of ‘warning signs of cancer’ in Norwegian general practice, with prospective recording of subsequent cancer.. Family Practice 2013; 30:153–160. doi:10.1093/fampra/cms065 3- Hippisley-Cox J, Coupland C. Symptoms and risk factors to identify men with suspected cancer in primary care: derivation and validation of an algorithm. Br J Gen Pract. 2013 Jan;63(606):e1–10. 4- Hamilton W, Green T, Martins T, Elliott K, Rubin G, Macleod U. Evaluation of risk assessment tools for suspected cancer in general practice: a cohort study. Br J Gen Pract. 2013 Jan;63(606):e30– 36. 5- Mark Shapley, Gemma Mansell, Joanne L Jordan and Kelvin P Jordan. Positive predictive values of ≥ 5% in primary care for cancer: systematic review. Br J Gen Pract 2010; DOI: 10.3399/bjgp10X515412. 6- Svendsen RP, Støvring H, Hansen BL, Kragstrup J, Søndergaard J, Jarbøl DE. Prevalence of cancer alarm symptoms: a population-based cross-sectional study. Scand J Prim Health Care. 2010 Sep;28(3):132–7. 7- Karlsson L, Håkansson A, Nordenskiöld B. Läkartidningen. Opportunistic cancer screening in primary health care. A person out of 13 has symptoms and three out of 1,000 have a tumor. 2002 Jun 6;99(23):2636–8. 8- Taber JM, Aspinwall LG, Heichman KA, Kinney AY. Preferences for blood-based colon cancer screening differ by race/ethnicity. Am J Health Behav. 2014 May;38(3):351–61. 9- Hamilton W. Br J Cancer. The CAPER studies: five case-control studies aimed at identifying and quantifying the risk of cancer in symptomatic primary care patients. 2009 Dec 3;101 Suppl 2:S80–86. 10- Rikke Pilsgaard Svendsen, Henrik St ø vring, Bjarne L Ü Hr Hansen, Jakob Kragstrup, Jens S Ø Ndergaard & Dorte Ejg Jarb Ø L. Prevalence of cancer alarm symptoms: A population-based crosssectional study. Scandinavian Journal of Primary Health Care, 2010; 28: 132–137 DOI: 10.3109/02813432.2010.505412 11- Cancerincidens i Sverige 2012 – Nya diagnosticerade cancerfall år 2012. Socialstyrelsen: http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2013/2013-12-17 13 14 12- Thompson MR, Perera R, Senapati A, Dodds S. Br J Surg. Predictive value of common symptom combinations in diagnosing colorectal cancer 2007 Oct;94(10):1260–5. 13- Hamilton W, Round A, Sharp D, Peters TJ. Br J Cancer. Clinical features of colorectal cancer before diagnosis: a population-based case-control study. 2005 Aug 22;93(4):399–405. 14- Baicus C, Caraiola S, Rimbas M, Patrascu R, Baicus A, GSSPI. Ferritin above100 mcg/L could rule out colon cancer, but not gastric or rectal cancer in patients with involuntary weight loss. BMC Gastroenterol. 2012;12:86. 15- J Clin Oncol. 2006 Mar 20;24(9):1459–73. Kirkova J, Davis MP, Walsh D, Tiernan E, O’Leary N, LeGrand SB, et al. Cancer symptom assessment instruments: a systematic review. 16- Hernández JL, Matorras P, Riancho JA, González-Macías J. QJM. Involuntary weight loss without specific symptoms: a clinical prediction score for malignant neoplasm. 2003 Sep;96(9):649–55. 17- P. J. McDonald*, J. Digby*, C. Innes†, J. A. Strachan*, F. A. Carey‡, R. J. C. Steele† and C. G. Fraser§. Low faecal haemoglobin concentration potentially rules out significant colorectal disease. The Colorectal Disease journal: DOI: 10.1111/codi.12087 18- Gianmichele Meuccia,∗, Renata D’Incàc, Roberto Maieronb, Nicoletta Orzesf, Maurizio Vecchid, Daniela Visentinie, et.al. Diagnostic value of faecal calprotectin in unselected outpatients referred for colonoscopy: A multicenter prospective study The journal of Digestive and Liver Disease doi:10.1016/j.dld.2009.07.002. 14 15 Bilagor Bilaga 1: Sammanfattning av inkluderade studier enligt SBU´s Granskningsmall för randomiserad kontrollerad prövning Referens no Författare År Referensland M. R. Thompson1, R. Perera2, A. Senapati1 and S. Dodds3 2007 Oct England Studiedesign 13. Clinical features of colorectal cancer before diagnosis W Hamilton*,1, A Round2, D Sharp1 and TJ Peters 2005 Aug England 14. Ferritin above 100 mcg/L could rule out colon cancer, but not gastric or rectal cancer in patients with involuntar y weight loss Cristian Baicus1,3,5*, Simona Caraiola1,3,5, Mihai Rimbas2,3,5, Ruxandra Patrascu1,5 and Anda Baicus3,4,5 for the GSSPI 2012 USA-Texas 12. Predictive value of common symptom combinati ons in diagnosin g colorectal cancer Population antal vid studiestart A total of 8529 patients were included (patients referred to general hospital clinic for colosckopy). Uppfölj ningstid Effektmått Mätmeto der Resultat Bevisvärde kommentar a 12year period predictive value of age, individual symptoms and different combination s of symptoms and age was assessed interval. Logistic regression models were used to assess the combinati on of all symptoms and age as predictors of colorectal cancer Hög kvalitet populationbased case– control study Atotal of 60 548 patient over 40 years age were included (residents of Exeter city) 1998 to 2002, positive predictive values for individual variables and for pairs of variables multivaria ble conditiona l logistic regression s. Predicitve values calculated from the likelihood ratio and the observed incidence Symptom combination analyses showed that patients presenting with rectal bleeding and change in bowel habit without anal symptoms had the highest risk of cancer. Those with rectal bleeding and perianal symptoms without change in bowel habit were at the lowest risk of having cancer. Symptomatic patients may benefit from early diagnostic tools used in primary care, based on the symptoms and investigation findings in this study prospective RCT 290 patients were included All consecutive patients with IWL admitted in a secondary care university hospital were prospectively studied. January 2009 to Septemb er 2010 diagnosis of colorectal cancer Stata 11 (StataCor p, College Station, Texas, USA) was used for the database constructi on and data analysis In patients with involuntary weight loss ferritin with a cut-off value of 100 mcg/L had a sensitivity of 93% (CI: 69-100%), and negative likelihood ratio of 0.13, with a negative predictive value of 99% (96-100%), a ferritin above 100mcg/L could rule out colon cancer, but not gastric or rectal cancer. Hög kvalitet prospective observational RCT study Hög kvalitet 15 16 Bilaga 2: Granskningsmall för randomiserad kontrollerad prövning – modifierad från SBU mall Författare, år alternativt SBU:s identifikationsnummer: Total bedömning av studiekvalitet: Hög Medelhög Låg Anvisningar: Alternativet ”oklart” används när uppgiften inte går att få fram från texten. Alternativet ”ej tillämpligt” väljs när frågan inte är relevant. Det finns förtydligande kommentarer till vissa delfrågor. Dessa anges med en fotnot. Ja Nej Oklart Ej tillämpligt DIRECTNESS – Extern validitet 1. Studiepopulation a) Framgår det hur många personer som exkluderades före randomiseringen? b) Är redovisningen av personer som inte randomiserades, trots att de var valbara, adekvat? RISK OF BIAS – STUDY LIMITATIONS – Intern validitet 2. Tilldelning av åtgärd/intervention/behandling a) Användes en randomiseringsmetod som på ett acceptabelt sätt minimerar risken för manipulation? b) Utfördes randomiseringen så att fördelningen blev oförutsägbar och slumpmässig? 1 c) Påbörjade samtliga deltagare, som randomiserades, behandlingen? 2 3. Gruppernas jämförbarhet a) Var grupperna vid baseline rimligt lika avseende egenskaper som kan påverka resultatet (t ex ålder, kön, sjukdoms svårighetsgrad)? 4. Blindning (maskering) 3 Blindades följande på tillfredsställande sätt: a) Patienter b) Prövare/behandlare c) Utvärderare av resultat 5. Bortfall (antalet randomiserade deltagare som inte har följts upp enligt studieprotokollet) 4 a) Går det att följa deltagarnas väg genom studien t ex i ett flödesschema? b) Är storleken på bortfallet efter randomisering acceptabelt? 16 17 Ja Nej Oklart Ej tillämpligt c) Är orsakerna till bortfallet acceptabla? 6. Följsamhet (”compliance, adherence, concordance”) 5 a) Framgår det i vilken utsträckning deltagarna fullföljde behandlingen? b) Var andelen som fullföljde behandlingen acceptabel? 7. Rapportering av effektmått och biverkningar a) Var det primära effektmåttet definierat i förväg och adekvat rapporterat? b) Var de sekundära effektmåtten definierade i förväg och adekvat rapporterade? c) Baserades slutsatserna på enbart i förväg definierade effektmått och subgruppsanalyser? 6 d) Har utfallen av samtliga viktiga effektmått redovisats på ett adekvat sätt? 7 e) Rapporterades biverkningar/komplikationer på ett tillfredsställande sätt? PRECISION a) Redovisas resultaten på ett adekvat sätt? 8 b) Har resultaten beräknats med lämplig analysmetod? 9 c) Var den minsta kliniskt relevanta effekten definierad på förhand? d) Är den valda minsta kliniskt relevanta effekten av rimlig storlek? e) Har man använt acceptabla metoder för att mäta effekterna? f) Mättes observatörsöverensstämmelsen på ett acceptabelt sätt? 10 g) Är de överväganden och beräkningar som ligger till grund för antal deltagare acceptabla (”power”-analys)? 11 BINDNINGAR OCH JÄV a) Anges eventuella bindningar och jäv (”conflicts of interest”)? b) Bedömer du att studiens resultat inte påverkats av intressekonflikter? Total bedömning av studiekvalitet Hög Medelhög Låg 17 18 Bilaga 3. Arbetsblad för bedömning av vetenskapligt underlag enligt GRADE 18 19 19 20 20