Läkemedelsrelaterade problem Karin Söderberg Löfdal & Eva Wikström Jonsson Klinisk Farmakologi Läkemedelsrelaterade problem ”En händelse eller omständigheter som involverar läkemedelsbehandling som faktiskt eller potentiellt hindrar/interagerar med önskat hälsoutfall” PCNE classification V 4.00 Pharmaceutical Care Network Europe Foundation 2003. Citerat av SKL. Många läkemedel samtidigt: 1. Ökar risken för biverkningar. • Antalet läkemedel är den viktigaste enskilda riskfaktorn för läkemedelsbiverkningar, och risken ökar exponentiellt med antalet preparat. 2. Ökar risken (exponentiellt) för att olika läkemedel ska påverka varandra (interagera) med ökad, minskad eller utebliven effekt som följd. 3. Minskar patientens följsamhet till ordination. Följsamheten sjunker drastiskt med antalet preparat. Källa: Äldres läkemedel. Fokusrapport 2005 Medicinskt programarbete Förskrivningskaskaden Biverkning misstolkas som åkomma ↓ ytterligare läkemedel Antal substanser / individ SLL oktober 2014-september 2015 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 1 2-3 4-6 7-10 11--> Data från Apotekare Thomas Cars (HSF); Källa: VAL Avsevärd polyfarmaci Öppna Jämförelser 2013, Läkemedelsbehandlingar – Jämförelser mellan landsting. Socialstyrelsen, SKL. Läkemedelsinteraktion Oväntad för stark eller för svag effekt p.g.a. kombination av minst två läkemedel Farmakokinetisk: ” vad kroppen gör med läkemedlet” koncentration(erna) förändras Farmakodynamisk: ”vad läkemedlet gör med kroppen” påverkar effekten vid målorganet, t.ex. via receptorer eller 2nd messengers Kunskapsläget Allt fler läkemedel… Allt fler publikationer… Somliga läkemedelsinteraktioner kan vara farliga och till och med dödliga … men vi vet inte så mycket om hur interaktionerna påverkar morbiditeten, behandlingsutfallet eller livskvaliteten i stort hos våra patienter. Många interaktioner leder till utebliven effekt! Interaktionsmekanismer I. II. III. IV. V. Absorption Proteinbindning Distribuering Transport in och frisättning i vävnaderna Effekt på receptornivå; förstärkt eller försvagad VI. Metabolism; induktion eller hämning VII. Utsöndring; ökad eller minskad Farmakokinetiska interaktioner - absorption Förskjutning av gastrointestinalt pH Kan påverka joniseringsgraden → förändring av absorptionshastigheten ex: antacida, sekretionshämmare - ketokonazol ↓ ventrikelns tömningshastighet narkotiska läkemedel läkemedel med antikolinerga effekter Erytromycin, levodopa (syra-instabila) Komplexbindning Antacida, kalcium (obs! mjölk) järn, tetracykliner, kinoloner, Levaxin Farmakokinetiska interaktioner – Absorption Adsorption Kolestyramin sura läkemedel, ex. : digoxin, kumarinderivat, tyroxin, pravastatin, Påverkan på tarmflora Antibiotika (erytromycin, tetracykliner) – P-piller? Toxiska effekter på tarmslemhinnan Vissa cytostatika Hämning/induktion av transportproteinet Pglykoprotein (”PGP”) Farmakokinetiska interaktioner - Absorption P-glykoprotein (transportprotein) Skydd mot främmande substanser, finns bl.a. i GIkanalen, gallgångar, njurtubuli, BBB och placenta ”Efflux-pump” – kastar ut ämnen från cellerna Hämmas av t.ex. verapamil (Isoptin) → höjd digoxinnivå Induceras av t.ex. rifampicin, johannesört → sänkt digoxinnivå Farmakokinetiska interaktioner - plasmaproteinbindning Ett läkemedels effekt beror av fri P-konc. av lm. Bortträngning/”displacement” Kompensationsmekanismer: ↑ fri fraktion → ↑ clearance → konstant fri konc. Klinisk betydelse bristfälligt dokumenterad Observandum vid Läkemedel med snäv terapeutisk bredd Liten fri fraktion (sura läkemedel m. hög albuminbindning) Liten distributionsvolym Ex: fenytoin och valproat Farmakokinetiska interaktioner - metabolism Bäst dokumenterat för oxidativa processer som katalyseras av cytokrom P450-systemet Individuell variation Interaktioner Omgivningsfaktorer Monogen kontroll (polymorfism) CYP 2D6 (7 % i Europa långsamma, ex: TCA, många SSRI, flera betablockerare) CYP 2C9 (1 % av svenskarna långsamma:warfarin) CYP 2C19 (3 % av svenskarna långsamma. ex. diazepam) Hämning Läkemedel Inaktiv metabolit Ökad effekt Läkemedel Aktiv metabolit Effekt Läkemedel Metabolit Alternativ metabolit ”Prodrug” Aktiv substans Minskad Toxicitet Ingen Effekt Enzymhämmare, t.ex. Ciprofloxacin (CYP 1A2) – teofyllin Erytromycin; Flu-, itra-, ketokonazol; (CYP 3A4) – warfarin, terfenadin, calciumantag. Fluoxetin (2C9, 2C19, 2D6) Paroxetin (2D6) Grapefrukt Grapefruktjuice hämmar CYP3A4 och p-glykoprotein Detta ökar biotillgängligheten och minskar clearance för en rad läkemedel, t.ex. immunosuppressiva 18 Rätt dos Induktion Läkemedel Inaktiv metabolit Ingen/minskad effekt Läkemedel Aktiv metabolit Effekt Läkemedel Metabolit Alternativ metabolit ”Prodrug” Aktiv substans Ökad Toxicitet Ökad Effekt Inducerare, ofta 2-3 v till maximal effekt Fenobarbital- fenemal (2B) Dexametason (2D6) Karbamazepin – Tegretol (bl a 3A4) Johannesört (2C9, 2C19,3A4) Kolgrillad mat (1A2) Tobaksrök (1A2) Kroniskt alkoholintag (2E1) Rökning och olanzapindos Underhållsdos olanzapin 100 Män, icke-rökare 10 Män, rökare Kvinnor, icke-rökare 1 Kvinnor, rökare 0,1 J Clin Psychopharmacol 2003;23:123 21 Rätt dos Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring Biliär utsöndring: Verapamil (Isoptin) - digoxin (Lanacrist) ↓ biliär eliminering, p.g.a. hämning av PGP Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring Renal utsöndring: Spironolakton (Aldactone) ↓ tubulär sekretion av digoxin Probenecid (Probecid) ↓ tubulär sekretion av penicillin salicylater – ↓ tubulär sekretion av metotrexat NSAID – litium, metotrexat m.fl. ↓ utsöndring p.g.a hämmad PGE2 syntes ledande till minskat renalt blodflöde och sänkt GFR TDM Terapeutiskt intervall Koncentrationsområde inom vilket god klinisk effekt och acceptabla biverkningar kan förväntas Förutsättningar för TDM (1) Dokumenterat samband mellan läkemedlets plasmakoncentration och dess effekt/biverkningar Stor interindividuell variation i läkemedlets omsättning Förutsättningar för TDM (2) Vedertaget terapeutiskt konc. intervall fastställt samband mellan S-konc och effekt / biverkningar Provet taget vid koncentrationsjämvikt Nås efter 4-5 halveringstider Provet taget som ”dalvärde” Precis före nästa dos Koncentration - effekt "Terapeutiskt intervall" Andel patienter 100% Effekt Biverkningar 50% 0% Läkemedelskoncentration ”Terapeutiskt fönster” Effekt 100% 50% 0% log läkemedelskoncentration Varför varierar läkemedelsomsättningen mellan individer? Varierande funktion hos njurar och lever Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner Genetiskt betingad variabilitet i läkemedelsmetabolism (CYP, NAT) Renal elimination Viktiga frågor vid läkemedelsbehandling: A) Har patienten nedsatt njurfunktion? B) Har läkemedlet signifikant renal utsöndring? A+B ger ökad Steady State koncentration och förlängd T 1/2 C) Smal terapeutisk bredd? 2016-05-08 digoxin 30 Konc. (uM) 60 Lamotrigin 50 40 30 20 10 0 0 100 200 300 400 500 600 700 Dos, mg per dygn Lamotrigin, 116 vuxna patienter Valproat Konc. (uM) 60 50 40 30 Karbamazepin 20 10 0 0 100 200 300 400 500 Dos, mg per dygn 600 700 Risperidon konc (nM) 250 200 150 100 50 0 0 1 2 3 4 5 6 dygnsdos (mg) 7 8 9 10 TDM - Vilka läkemedelsgrupper? Aminoglykosider och vankomycin Hjärtfarmaka: Digoxin Immunosuppressiva: Cyklosporin, takrolimus Cytostatika Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, valproat Antipsykotiska inkl. litium Antidepressiva Teofyllin HIV-läkemedel Warfarin När TDM? Svårstyrda läkemedel Smalt terapeutiskt fönster Behandlingssvikt ej acceptabel Svårvärderad behandlingseffekt Problem med compliance Enklare metoder för utvärdering av effekt och biverkningar saknas Se upp vid snävt terapeutiskt intervall! Monitorera effekter & biverkningar/S-konc. Ex. Warfarin Teofyllin Digoxin Fenytoin Koncentrations-effektsamband ”saknas”: • Brett terapeutiskt fönster • Totala konc. i plasma återspeglar inte konc. i • • • • målorganet (fri fraktion, vävnadsbindning) Många aktiva metaboliter Osäker analysmetod Toleransutveckling Irreversibel läkemedel-receptorinteraktion Hur ta provet - tidpunkt Vanligen tas prov före dos nästa dos (dalvärde) och vid uppnådd jämviktsnivå. 100% 90% Plasmakoncentration 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tid (dagar) 9 10 11 12 13 14 Interindividuell variation 2000 CyA whole blood conc (ng/ml) 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 0 1 2 3 4 5 Hours post dose 6 7 8 Läkemedelsmissbruk • Bensodiazepiner • Opioider • Dopingmedel Primärt urinprov! Läkemedelsintoxikation • • • • • Paracetamol - antidotbehandling Digoxin - antikroppar kan ges Teofyllin – dialys Antiepileptika I övrigt sällan skäl till läkemedelsanalys - men ta gärna ett urinprov! Detta skall framgå av remissen: Aktuellt läkemedel och dosering Frågeställning När inleddes behandlingen eller ändrades dosen? Tidpunkt för senaste dos Tidpunkt för provtagning 100% 90% Plasmakoncentration 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tid (dagar) 9 10 11 12 13 14 Bra att ha med på remissen: Effekt/biverkningar? Andra läkemedel Vikt, S-kreatinin, ev. rökning TDM – huvudbudskap Värdefullt verktyg för uppföljning av behandlingen Lämpar sig bäst för problempatienter och vid behandling med svårstyrda läkemedel En adekvat ifylld remiss är avgörande för den medicinska bedömningen ”Fråga hur patienten mår innan Du betraktar läkemedelskoncentrationen som adekvat”! Databasen Sfinx • http://www.janusinfo.se/ • Målet – att inte varna för ofta, men ändå ge en säkrare läkemedelsbehandling • Direktkoppling till datajournalen • Strukturerad och validerad information med referenser • Över 17 000 interaktionstexter SFINX - klassificering A-D A - saknar klinisk betydelse B - klinisk betydelse okänd/varierar C - kliniskt betydelsefull interaktion som kan hanteras (exv. dosjustering) D - kliniskt betydelsefull interaktion som bör undvikas Klassificering av befintliga interaktioner Farmakodynamiska interaktioner Databasen PHARAO: • Risk för blödningar • Risk för QT-förlängning och arytmi • Risk för sedering • Risk för ortostatism • Risk för obstipation • Risk för kramper • Antikolinerga biverkningar • Serotonerg effekt • Nefrotoxicitet Farmakodynamiska interaktioner Antikolinerga biverkningar Antipsykotika (fentiaziner): perfenazin (Trilafon), proklorperazin (Stemetil) Atypiska antipsykotika:. klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa) Tricykliska antidepressiva: amitriptylin (Tryptizol), klomipramin (Anafranil) Antihistaminer: klemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax), prometazin (Lergigan) Farmakodynamiska interaktioner Ökad blödningsrisk ASA NSAID Warfarin SSRI K-vitamin Warfarin verkar genom att minska bildningen av aktivt Kvitamin, som behövs för syntesen av koagulationsfaktorer Tillförsel av K-vitamin (spenat, broccoli etc.) motverkar warfarins effekt 53 Rätt dos Farmakodynamiska interaktioner Läkemedel som kan ge hypotension Antidepressiva Nitrater Antihypertensiva Antipsykotika Antiparkinson-medel Farmakodynamiska interaktioner Digoxin- hypokalemi/hyperkalcemi ökad risk för digitalis-intox Hyperkalemi: ACE-hämmare - kaliumsparande diuretika Hypoglykemi: Alkohol – p.o. antidiabetika Njurpåverkan NSAID - ACE-hämmare, ARB; Glomerulär filtration Läkemedelsbiverkning - definition ”en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel som inträffar vid doser som normalt används vid profylax, diagnos, behandling av sjukdomar eller för att påverka fysiologiska funktioner ” Läkemedelsverkets författningssamling, 1996:17 EU-lagstiftning-nyheter Även skadliga och oavsedda reaktioner p.g.a: • Överdosering (jmf med produktresumé) • Felanvändning (indikation, illegalt överkommet) • Missbruk • Medicineringsfel (förväxlingar, feladministrerat ) • Exponering i arbetet ------------------------------• Bristande effekt (spec. vacciner, antikonception) 3 §. LVFS 2012:14 biverkning: en skadlig och oavsedd reaktion på ett läkemedel allvarlig biverkning: leder till döden livshotande nödvändiggör sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård leder till bestående eller allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning medfödd missbildning eller defekt Biverkningar TYP A (augmented) TYP B (bizarre) • relaterade till farmakologiska effekter • dos/koncentrationsberoende • vanliga • ofta kända vid registrering • kan reproduceras i försöksdjur • ofta tydligt tidssamband • ofta toleransutveckling • förutsebara • ej relaterade till farmakologiska effekter • ingen uppenbar koppling till dos/koncentration • ovanliga • okända vid registrering • inga välfungerande djurmodeller • ofta fördröjt insjuknande • ofta sensitisering • oväntade Biverkningsmekanismer 1. Typ A (augmented): Farmakodynamiska biverkningar. Betingas av verkningsmekanismen. Vanliga, dosberoende och vanligen reversibla vid utsättning. Toleransutveckling förekommer. exempel: muntorrhet – tricykliska antidepressiva yrsel – antihypertensiva läkemedel hypoglykemi – insulin, SU blödning - warfarin Typ A Farmakodynamisk effekt Ex tolterodin, ett antikolinergt läkemedel mot urininkontinens: Farmakokinetisk effekt muntorrhet Ex. läkemedelsinteraktion palpitationer förstoppning minskade urinträngningar Doseringseffekt... Biverkningsmekanismer 2. Typ B (bizarre): ”Idiosynkratiska” biverkningar. Ingen känd farmakologisk mekanism. Oförutsägbara. Sällsynta. Inget tydligt dosberoende. Ofta allvarliga, och av ”immunoallergisk typ”. exempel: mucocutant syndrom av olika läkemedel rhabdomyolys – statiner leverskada – diklofenak agranulocytos - klozapin Typ B / Immunologi Ampicillin-utlöst exantem hos >90% av alla patienter med mononukleos Typ B / Toxikologi Genetiska markörer azatioprin merkaptopurin cytotoxiska metaboliter (Imurel®, immunhämmande) Benmärgstoxicitet XO xantinoxidas TPMTtiopurinmetyltransferas inaktiva metaboliter Läkemedelsbiverkningar - riskreduktion Typ A Typ B Patientfokus Preparatfokus Behandlingsriktlinjer Dosjustering, information Varningar Tillbakadragning Utsättning, Varning i journal Biverkningar är vanliga! 5-10% av alla inläggningar på medicinklinik i Västvärlden kan relateras till någon form av läkemedelsbiverkan. * 3/4 av dessa är av typ A och skulle ofta kunna undvikas. * 1/4 är av typ B. Allvarliga biverkningar av läkemedel är sällsynta Årlig risk att Nivå dö i Sverige 1 Risk för biverkningar bland exponerade De flesta läkemedel, placeboeffekter Hjärt/kärlsjd 1/10 Exantem av antibiotika Cancer 1/100 Ventrikelerosion av NSAID Bilolycka 1/1000 P-pillertrombos Mord 1/10 000 Mjölksyraacidos av metformin Flygolycka 1/100 000 Stevens-Johnsons syndrom av antiepileptika Blixtnedslag 1/1000 000 Utredning av misstänkta läkemedelsreaktioner Noggrann anamnes Aktuell och tidigare sjukdom Andra sjukdomar Läkemedelsbehandling Social situation och miljö Ärftlighet Klar uppfattning om tidsförloppet underlättar bedömning Status Vid kvarvarande hudförändring: tag foto och ev. biopsi! Varningsmärkning – glöm inte ATC-kod! …Rutinerna ska vidare säkerställa att patientjournalen innehåller en markering som ger en varning om att en patient har visat intolerans eller har en överkänslighet som innebär en allvarlig risk för patientens liv eller hälsa. Markeringen ska göras på ett sådant sätt att den är lätt att uppmärksamma. SOSFS 2008:14 Var finns information om kända biverkningar? Av myndigheten godkänd text för ett läkemedel finns i Summary of Product Characteristics (SPC – produktresumén), som går att nå via www.fass.se www.lakemedelsverket.se EMA (Europeiska läkemedelsverket) http://www.ema.europa.eu/ Varifrån kommer kunskapen om läkemedelsbiverkningar? Interventionsstudier Kliniska prövningar Observationsstudier Spontanrapportering av individuella fall Begränsad information om läkemedel vid godkännandet Få exponerade Selekterad population exponerad Ålder Kön Komorbiditet Andra läkemedel Kort behandlings-/uppföljningstid När upptäcker vi biverkningarna? Biverkningsfrekvens Antal exponerade 1:10 Mycket vanlig >1/10 30 Före registrering 1:100 Vanlig 1/10-1/100 300 Kliniska prövningar 1:1000 Mindre vanlig 1/100-1/1000 3000 1:10 000 Sällsynt 1/1000-1/10.000 30 000 1:100 000 Mycket sällsynt <1/10.000 1:1000 000 Okänt/ kan ej bedömas 1:10 000 000 MJA 2004;181 (4):215-218 Observationsstudier Spontanrapportering (enskilda fall) LVFS 2012:14 Rapportering från hälso- och sjukvården 19 § Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket. Även misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet ska rapporteras. Rapporterna ska lämnas elektroniskt på av Läkemedelsverket anvisat sätt. Rapporterna kan även i undantagsfall lämnas på annat sätt. Även de eventuella ytterligare uppgifter som behövs för utvärderingen av biverkningsrapporterna ska på begäran tillhandahållas Läkemedelsverket. Vem ska rapportera ? Läkare Tandläkare Sjuksköterskor 1 juli 2012 Apotekare / Farmaceuter ------------------------ Patienter/konsumenter? - egen rapportering från 2008, Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Märkning i bipacksedel och produktresumé fr. hösten -13 Läkemedel för vilka mer data kring ev. biverkningar behövs godkända efter 1/1-11 innehållande ny aktiv substans biologiska läkemedel; begränsad erfarenhet villkorligt godkännande; exceptionella förhållanden lm med beslut om ytterligare säkerhetsstudier efter godkännande www.lakemedelsverket.se Sambandsbedömning Tidssamband Farmakologisk mekanism Interaktion (övriga läkemedel) Utsättning - Återinsättning Fördelar med spontanrapportering Billigt - enkelt att administrera Omfattar alla läkemedel hela tiden Täcker hela populationer inklusive subgrupper Interfererar inte med förskrivningen Kan användas för vidare studier av allvarliga biverkningar, t.ex. av mekanismer Signalspaning kan snabbt fånga nya misstänkta biverkningar Nackdelar med spontanrapportering Begränsad information för varje fall Svårt att fastställa kausalsamband Varierande rapportering Underrapportering Selektiv rapportering Kvantifiering svår-omöjlig Biverkningsrapporter i Sverige http://www.lakemedelsverket.se/upload/om-lakemedelsverket/publikationer/arsredovisning_2014.pdf www.lakemedelsverket.se/Häls o och sjukvård/rapportera biverkningar www.janusinfo.se /rutiner/ biverkningsrapportering www.fass.se/läkemedelsfakta/ fakta för förskrivare/blanketter Blanketter via TC Vilka organ drabbas av biverkningar? Rapporteringsfrekvens för biverkningsrapporter till LV: 1. Huden 2. Allmänsymtom (trötthet, yrsel, feber etc.) 3. Blod- och benmärg 4. Centrala och perifera nervsystemen 5. GI-kanalen 6. Psykiatriska /psykiska symtom 7. Levern 8. Hjärta-kärl, muskler – leder mm. Vanliga läkemedelsbiverkningar Yrsel Dåsighet, trötthet Förstoppning Illamående Matleda Muntorrhet Försämrat minne, koncentrationssvårigheter Sömnstörning Miktionsproblem Tänk läkemedel vid ”de fyra F:en”: Försämrat allmäntillstånd Förändrade fysiologiska värden Förvirring Fall Läkemedel med hög risk att orsaka problem Antikoagulantia – ex. warfarin Antiepileptika Vissa antimykotika/antibiotika ex. flukonazol, ciprofloxacin NSAID Hög risk vid nedsatt njurfunktion/intorkning: Metformin ACE-hämmare Angiotensin II-receptorblockerare NSAID Digoxin Vad leder rapportering till? • Ökad kunskap om biverkningar. – Ändringar i SPC / FASS. – Information till hälso- och sjukvården och allmänheten. • Risk/nyttabedömning. – Begränsad användning. – Indragning av läkemedel. Typ B / Allmänt Exempel på indragna läkemedel Cerivastatin (Lipobay®) Cisaprid (Prepulsid®) Nefazodon (Nefadar®) rhabdomyolys QT-förlängning, TdP hepatotoxicitet /Rofecoxib (Vioxx®) /kardiovaskulär risk Läkarens roll i läkemedelssäkerhetsarbetet Behandlingsnytta > behandlingsrisk Individualisera läkemedelsbehandlingen Lägsta effektiva dos Tydliga instruktioner och ordinationer Monitorera effekter och biverkningar och ev. konc. Ompröva behandlingen regelbundet Rapportera misstänkta biverkningar Informationsöverföring i vårdkedjan Enkel läkemedelsgenomgång En vårdgivare ska erbjuda patienter >75 år och som är ordinerade >5 läkemedel en enkel läkemedelsgenomgång vid 1. besök hos läkare i öppen vård 2. inskrivning i sluten vård 3. påbörjad hemsjukvård och 4. inflyttning i särskilt boende 5. en gång per år i särskilt boende eller hemsjukvård Ska även erbjudas patienter med (misstanke om) läkemedelsrelaterade problem Enkel läkemedelsgenomgång • vilka läkemedel är patienten ordinerad och varför • vilka av dessa läkemedel använder patienten • vilka övriga läkemedel använder patienten Läkaren ska kontrollera om läkemedelslistan är korrekt, samt göra en bedömning av om läkemedelsbehandlingen är ändamålsenlig och säker (SOSFS 2012:9) Fördjupad läkemedelsgenomgång • Finns indikation för läkemedlet? • Värdera behandlingseffekten • Bedöma doseringen av läkemedlet i förhållande till patientens fysiologiska funktioner • Utvärdera om risken för biverkningar eller interaktioner är större än nyttan med läkemedlet • Värdera nyttan med läkemedlet i förhållande till patientens övriga läkemedel och behandlingar. …och fundera över eventuell underbehandling! Läkemedelsberättelsen • vilka ordinationer har ändrats • vilka andra åtgärder rörande läkemedelsbehandlingen har vidtagits • orsakerna till de vidtagna åtgärderna i journalen även • målen för läkemedelsbehandlingen • när ska uppföljningen av behandlingen göras • vilken vårdgivare eller vårdenhet ska ansvara för uppföljningen