Lymfom - Ping Pong

Lymfom sammanfattning
 Biologiskt intressanta sjukdomar inom
immunsystemet
 Orsaker
 Diagnostik och prognosfaktorer
 Terapi
 Cytostatika
 Monoklonala antikroppar
 Andra biologiska läkemedel
 Transplantation (ej idag)
1
Lymfom uppstår i lymfoid vävnad
Nasopharynx
Epipharynx
Tonsiller
Lymfknutor
Lever
Benmärg
Blod
Mjälte
Gastro-intestinalkanalen
2
Lymfknutan är ett komplicerat organ
B-lymfocyter
Naiva B-lymfocyter
GC
3
Lymfom - många olika sjukdomar
 Tumörceller av olika typ
 Morfologi (cytologi) och växtmönster (histologi)
 Fenotyp (ytantigen)
 Genuttryck (mutationer, translokationer och andra
aberrationer)
 Olika sjukdomsentiteter
 Klinisk bild
 Prognostiska faktorer
4
Lymfom består av tumöromvandlade
lymfocyter
 Lymfocyter utvecklas och mognar normalt i:
 Benmärg, lymfknutor och mjälte
 Annan lymfoid vävnad (thymus)
 Fenotyp (antigen på cellytan)
 CD (cluster of differentiation)
 De flesta B-cells lymfom uttrycker CD19 och CD20
 T-cells lymfom uttrycker CD3
5
WHO klassifikationen 2008, uppdateras 2015!!
ex B-cells tumörer
Precursor B-cell neoplasm:
B-acute lymphoblastic leukemia / lymphoblastic lymphoma
Mature B-cell neoplasms
Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma
B-cell prolymphocytic leukemia
Lymphoplasmacytic lymphoma/ Waldenström`s macroglobulinemia
Mantle cell lymphoma
Follicular lymphoma
Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type
Nodal marginal zone B-cell lymphoma (+/- monocytoid B-cells)
Splenic marginal zone lymphoma (+/- villous lymphocytes)
Hairy cell leukemia
Plasmacytoma/plasma cell myeloma
Diffuse large B-cell lymphoma
Burkitt's lymphoma
6
Enkel klassifikation av lymfom
Låg-maligna, indolenta
Follikulära lymfom
Hög-maligna, aggressiva
Diffusa storcelliga Bcells lymfom (DLBCL)
Marginalzonslymfom
Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)
Småcelligt lymfocytärt lymfom (SLL)
Lymfoplasmocytiskt lymfom
(immunocytom / Waldenström’s
makroglobulinemi)
Burkitt’s lymfom
Precursor B-cell
lymphoma (ALL)
Mantelcellslymfom
Hodgkin`s lymfom
7
Heterogen sjukdomsbild med många
symtom
Lymfknutor i mediastinum och
hilus :
Halsvenstas
”Stokes krage”
Dyspne
Recurrenspares
pleuravätska
8
Röntgen av lungor
9
DT thorax. Förstorade lymfknutor
10
Lymfom i buken
Para-aortalt
Mesenteriellt
Retroperitonealt
Njurnära
(hydronefros)
Splenomegali
Hepatomegali
11
Lymfom i nedre delen av buken
Differentialdiagnos:
Ventrombos
Lymfstas
bensvullnad
12
Rätt diagnos viktigt!





T#B
KLL # MCL
T-PLL # B-KLL
Follikulärt lymfom # DLBCL
DLBCL# Burkitt
Kräver noggrann utredning!!!
13
Att ställa diagnos
 Vid misstanke:
 Anamnes: sjukdomssymtom
 Läkarundersökning
 Palpation av lymfknutor, lever, mjälte
 Inspektion Waldeyer’s ring
 Biopsi
 Röntgen
14
Utredning vid misstanke på lymfom
 Hb, LPK, B-celler, TPK, krea, elektrolyter,
leverstatus, LD
 Datortomografi, lungröntgen
 Flödescytometri (FACS), blod vid lymfocytos
 Biopsi
 benmärg
 lymfknuta
 Fin-, mellan-, grov-nål? Extirpation?
15
Datortomografi buk
Mjälte
16
PET (positron emission tomografi)
FDG-PET
Före terapi
17
Indolenta lymfom
Follikulärt lymfom vanligast
 Individuell sjukddomsbild, varierande förlopp
 Överlevnadstid varierar mellan 6 månader och >30 år
 Många behandlingsregimer ger goda resultat
 Ingen bot
18
Follikulärt lymfom (FL)
Specifik kromosom translokation
t(14;18) (q32;q21)
BCL-2 anti-apoptotiskt protein
p16
p53
c-myc…
NORMAL
FOLLIKEL
LYMFOM
Transformation
Aggressivt
lymfom
19
Den immunologiska mikromiljön viktig vid
follikulärt lymfom
Immune response Gene Microarray data ”signatures”
“ Survival Following Diagnosis of Follicular Lymphoma is
predicted by Molecular Features of non-malignant
Tumor-infiltrating Immune Cells”
20
Lymphoma-associated macrophage (LAM) content
Cumulative survival
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
Low LAM: median 16.3 years
High LAM: median 5.0 years
0
0
5
10
OS (years)
15
20
Farinha P, et al. Blood 2005;106:2169–74
21
Behandlings strategi för patienter med FL
”Wait and watch”
Molecular
remission
__________
Komplett
Rituximab
remission
___________
Remission
CVP
___________
Palliation
Chlorambucil
Fludara
Transplantation
auto-allo-RIC
FC
CHOP
Bendamustin
FND
FCM
MIME
ESHAP
”Maintenance”
interferon
Rituximab
22
“Watchful waiting” vs terapi vid diagnos
BNLI 1981: 309 asymtomatiska patienter
stadium III/IV
Median uppföljning: 16 år
 19% av patienterna helt symtomfria efter 10 år!
Ardeshna KM, et al. Lancet 2003; 362:516–522
23
CD20
Follikulärt lymfom
24
Anti-CD20 monoklonala antikroppar
Naken
mus-human
“chimeric”
rituximab
(Mabthera®)
Isotop märkt
murin
90Yttrium
ibritumomabtiuxetan (Zevalin)
25
Hur fungerar rituximab?
2
1
Signal for apoptosis
ADCC
complement
3 CDC
Monocyt/makrofag
Tumor-cell
NK-cell
The human Fc region is important for ADCC and CDC
26
Terapi effekt på lymfknutor i buken
27
Randomiserade studier
Rituximab i kombination med cytostatika
8 x CVP
vs
8 x R-CVP
6 x CHOP
vs
6 x R-CHOP
Tillägg av R gav förbättrade behandlingsresultat
28
Förbättrad effekt av antikroppsbehandling
 Dos och antal infusioner
Underhåll
 Kombination med andra läkemedel
 cytostaika
 cytokiner (IFN, G- and GM-CSF, IL-2, IL-12)
 andra antikroppar
 bortezomib
 Lenalidomid (revlimid)
29
Sammanfattning
Indolenta (låg maligna) lymfom
 Oftast lång överlevnad
 Ibland inget behov av behandling
 Bakomliggande antigenstimulering?
 Många olika behandlingsalternativ
30
Risk faktorer för lymfom
 Kronisk antigen stimulering
 Autoimmunitet
 Kroniska infektioner
 Immun defekter
– kongenitala / förvärvade
31
Marginalzonslymfom (MZL)
Gastro-intestinalt
Lunga
Hud
Thyroidea
MALT (mucosa associated lymphoid tissue)
-
BALT (bronchus…
SALT (skin……….
Indolenta sjukdomar
Ofta bakomliggande kronisk antigen stimulering
32
MZL kronisk antigenstimulering
MALT
+/- autoantigens
Nodalt lymfom
I lymfknutor
Thyroide
Hashimoto thyroiditis
Spottkörtel/ tårkörtel
Myoepithelial sialoadenitis +/ - Sjögrens syndrom
Lunga
Lymphoid interstitial pneumopathy
33
Andra orsaker orsaker till lymfom
Infektioner
B cells lymfom
EBV, HHV8, bakterier, HCV
T cells lymfom
HTLV-1
HTLV-1
HTLV-1 realted Adult T cell Leukemia/lympphoma
35
Helicobacter pylori
36
MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue)
lymfom i magsäck
Behandling: H. Pylori eradikering
Komplett remission: 60% - 80%
Lång respons duration
Ibland molekulär remission
Om spridd sjukdom:
- Antikroppar + cytostatika
37
MZL öga
Ocular Adnexal Lymphoma (OAL)
 Chlamydia Psitacci?
38
Kutant marginalzonslymfom
- Papler, plaques oeller noduli
BorelliaBurgdorferi?
- Enstaka eller multipla
- På bål eller extremiteter
39
Risk faktorer för lymfom
 Kronisk antigen stimulering
 Autoimmunitet
 Kroniska infektioner
 Immun defekter
– kongenitala / förvärvade
40
PTLD (post transplantions lymfom)
 Komplikation efter
 solid organtransplantation
 hematologisk allogen transplantation
 Ofta beroende på Epstein-Barr virus
 EBV-reaktivering
 primär EBV infektion
(från det transplanterade organet)
41
PTLD
• Incidensen varierar med organ och grad av
immunsuppression
•
•
•
Vid organtransplantation 2%
hjärt/lung-tx : 5%
njur-tx : 1%
•
Överrisken jmf med normala: 20-120 ggr
42
EBV infektion
 Infekterade B-celler  EBV finns kvar i
 Virus ”immortalized”
”memory” B-celler
 Subklinisk replikation
i oropharynx
 Kontroll via cytotoxiska
EBV-specifika T lymfocyter
(CTL)
43
EBV reaktivering
 Förlust av CTL aktivitet
44
PTLD
 Tropism för extranodal vävnad
 graft, tarm, CNS
45
PTLD behandling
 Reducerad immuno- suppressiv terapi
 Kirurgi, radioterapi och cytostatika
 Anti-CD20 monoklonala antikroppar
46
Tack!
Frågor??????