Bakgrund Diabetesretinopati är vanligaste orsak till synnedsättning bland personer i arbetsför ålder. Synnedsättning kan orsakas av klinisk signifikant makulopati (KSM), dvs. svullnad i gula fläcken med eller utan hårda exsudat (läckage av lipoproteiner) och/eller proliferativ retinopati (PDR) (kärlnybildningar i näthinna med efterföljande blödning i glaskroppen). KSM och PDR kan vara indikation för behandling. Behandlingskrävande retinopati (KSM och PDR) förekommer utan symptom. Därför följs diabetespatienter med fotoscreening (1, 2). Skaraborg Diabetes Register (SDR) etablerades 1991 och omfattade patienter med diabetes typ 1 och typ 2 (3). Efter nedläggning av SDR överfördes patienterna till Nationella Diabetes Registret (NDR) (4). Vid en tidigare uppföljning av patienter med typ 2 diabetes diagnosticerade 1996-1998 sågs att retinopati ökade snabbt från och med 10 år efter diagnos, och var associerad till HbA1c vid diagnos (5). Blodtrycksnivån var inte relaterad till utveckling av retinopati, men däremot var blodtrycksbehandling vid diagnos associerad med lägre grad av retinopati. Detta kan möjligen förklaras av att patienter med högt blodtryck regelbundet screenas för förekomst av diabetes och därmed tidigare upptäckt av diabetessjukdomen. Då god blodtrycksreglering minskar risken för sena komplikationer, inklusive diabetesretinopati (6-8), kan det antingen föreligga en specifik effekt med påverkan på reninangiotensin-systemet (RAS) såsom beskrivits tidigare (9) eller en effekt av blodtryckssänkningen i sig (10). RAS ingår i regleringen av vaskulär homeostas och blodtryck. Renin är ett enzym som påverkar produktion av angiotensin I från angiotensinogen, medan angiotensin-converting enzyme (ACE) omvandlar angiotensin I till det mera aktiva angiotensin II. Angiotensin II höjer BT genom att öka kärlkonstriktion i arterioler (små blodkärl) och ökar frisättning av aldosteron. Läkemedel som påverkar RAS har varit under användning sedan 80-talet. Ögat har ett eget RAS-system (11), och angiotensinreceptorer är involverade i olika stadier av diabetesretinopati (12, 13). Merparten av renin och angiotensin som förekommer intraokulärt, produceras sannolikt lokalt (14). Perorala ACE-hämmare minskar permeabiliteten i blod-retina-barriären (BRB) hos patienter med typ 1 diabetes (15) och bromsar utvecklingen av lindrig retinopati (9), men påverkar inte progress av allvarlig preproliferativ retinopati (PPDR) till PDR under kortare uppföljningsperiod (16). Angiotensin-receptorblockad modifierar aterosklerosutveckling hos möss (17), och både ARB (angiotensin-receptorblockerare) och ACE-hämmare minskar risk för kardiovaskulära komplikationer, hos personer såväl med som utan diagnosen diabetes (18, 19). God metabol kontroll och behandling av förhöjda blodfetter som ofta förekommer hos patienter med typ 2 diabetes, är också viktigt för att förhindra både makro- och mikrovaskulära komplikationer. Inflammatoriska processer anses associerade med omsättning av lipider (20) och utveckling av retinopati (21). Det finns indikationer på att statiner kan ha en inflammationsdämpande effekt och blodfettssänkning med hjälp av statiner har visats hämma progress av retinopati hos patienter med typ 2 diabetes (22). Vi vill därför undersöka om hämning av RAS och eller statinbehandling är associerat till en minskad eller fördröjd utveckling av behandlingskrävande retinopati (KSM eller PDR). Metod Data från ögonklinikens journaler och bildmaterial En genomgång av journaler till och med 20151231 för patienter vid Ögonkliniken Skaraborgs sjukhus som diagnosticerades med typ 2 diabetes under åren 1996-1998 kommer att göras. Från diabetes-fotoscreeningen noteras datum för första tecken till retinopati i form av mikroaneurysm (MA), blödningar, hårda eller mjuka exsudat. Vid förekomst av behandlingskrävande retinopati (KSM eller PDR), registreras datum för diagnos av denna, antigen vid fotoscreening eller vid läkarkontroll. Detta ger ett tidsintervall (TB) mellan första tecken på retinopati och behandlingskrävande retinopati (TB1 för KSM och TB2 för PDR). I de fall patienterna inte uppnår KSM eller PDR, noteras datum för senaste uppföljning utan behandlingskrävande retinopati. Data från primärvårdens journaler I den offentliga primärvårdens datoriserade patientjournaler för Skaraborg finns alla läkemedel förskrivna på recept registrerade sedan 2001. Förskrivningsdata innehåller preparatnamn, dos, förskriven mängd, antal förskrivningar samt datum för förskrivning. Från denna journaldatabas hämtas alla förskrivningar av blodtryckssänkande läkemedel (C03, C07, C08 och C09, med speciell vikt på preparat som påverkar RAS (ATC-kod C09; C09A- C09D samt lipidsänkande läkemedel (ATC-kod C10AA, C10AB, C10AX och C10BA). Förskrivningsdata uthämtas för perioden 2001-2014. Tidsintervallet mellan förskrivningarna används som markör för adherens till läkemedelsbehandlingen fram till 2005. Från journalen kommer också att hämtas ut diagnoser för diabetes- och hjärtkärlkomplikationer (E 10-E 14 med tilläggssiffror och I 20- I 25) systoliskt och diastoliskt blodtryck, HbA1c, fraktionerade lipider, kreatinin och mikroalbuminuri och/eller proteinuri under samma tidsperiod. Data från medicinklinikens journaler Patienter med typ 2 diabetes och som kontrolleras på Medicinkliniken på Skaraborgs sjukhus. Samma kliniska data och data angående läkemedelsförskrivningar och komplikationer som från primärvårdsjournalerna kommer att inhämtas. Data från Nationella diabetesregistret I Nationella diabetesregistret finns data om blodtryck och HbA1c liksom förekomst av mikroalbuminuri eller proteinuri. Där finns också data om patienten är under blodtrycks- eller lipidsänkande behandling, men inte vilka preparat som används. Data från NDR kompletterar de data som fattas i screeningsschabloner och i primärvårdens journaler. Data från Läkemedelsregistret Från Socialstyrelsen läkemedelsregister, med data på alla uttagna läkemedel från 1 juli 2005, uthämtas alla uttag av samma preparat som från primärvårdsjournalerna, se ovan. Genom att jämföra uttag av förskrivna preparat med vad som ordinerats, kan man göra en uppskattning av i vilken grad patienten följer ordinationerna (adherens) (23). Data från läkemedelsregistret är också vår enda datakälla för läkemedel förskrivna utanför den offentliga vården (privata vårdgivare). Statistik Tidsintervallet TB för KSM och PDR kommer att analyseras som utfall i en Cox-regression med bl.a. duration av medicinering med blockad av RAS och lipidsänkare som förklarande faktorer. Exponeringsduration av nivåer av blodtryck och HbA1c över målvärdet enligt nationella riktlinjer (24, 25) används som covariater. Frågeställning/hypotes Vi kommer att registrera tiden från det från första tecken på retinopati (grad I) till behandlingskrävande retinopati; KSM (TB1) eller PDR (TB2), för att se vilka kliniska faktorer påverkar tiden till utveckling av retinopati, och om dos och duration av läkemedelsbehandling med RAS blockad och lipidsänkare spelar roll för utveckling av retinopati. Utifrån läkemedelverkets statistik över uttag av förskrivna läkemedel kommer adherens till läkemedelsbehandlingen studeras (23). Förväntat resultat Om en skyddande effekt av RAS-blockad eller lipidsänkande terapi kan påvisas, kan detta ytterligare motivera behandling med dessa läkemedel vid diabetes. Detta skulle innebära en förlängning av intervallet till TB hos patienterna som kan bevara en användbar syn (god läsförmåga/bibehållen syn för innehav av körkort) under längre tid och ett minskat behov av ögonsjukvård. En förlängning av tiden till TB skulle också kunna påverka intervallet mellan screeningstillfällena. Referenser 1. Squirrell DM, Talbot JF. Screening for diabetic retinopathy. J R Soc Med. 2003;96(6):273-6. 2. Javitt JC, Aiello LP. Cost-effectiveness of detecting and treating diabetic retinopathy. Annals of internal medicine. 1996;124(1 Pt 2):164-9. 3. Berger B, Stenstrom G, Chang YF, Sundkvist G. The prevalence of diabetes in a Swedish population of 280,411 inhabitants. A report from the Skaraborg Diabetes Registry. Diabetes Care. 1998;21(4):546-8. 4. Gudbjornsdottir S, Cederholm J, Nilsson PM, Eliasson B. The National Diabetes Register in Sweden: an implementation of the St. Vincent Declaration for Quality Improvement in Diabetes Care. Diabetes Care. 2003;26(4):1270-6. 5. Garberg G, Lovestam-Adrian M, Nasic S, Bostrom KB. The prognosis of diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes since 1996-1998: the Skaraborg Diabetes Register. International ophthalmology. 2014. 6. Kohner EM, Aldington SJ, Stratton IM, Manley SE, Holman RR, Matthews DR, et al. United Kingdom Prospective Diabetes Study, 30: diabetic retinopathy at diagnosis of noninsulin-dependent diabetes mellitus and associated risk factors. Arch Ophthalmol. 1998;116(3):297-303. 7. Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney international. 2002;61(3):1086-97. 8. Klein R, Klein BE, Moss SE, Davis MD, DeMets DL. Is blood pressure a predictor of the incidence or progression of diabetic retinopathy? Archives of internal medicine. 1989;149(11):2427-32. 9. Sjolie AK, Klein R, Porta M, Orchard T, Fuller J, Parving HH, et al. Effect of candesartan on progression and regression of retinopathy in type 2 diabetes (DIRECT-Protect 2): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372(9647):1385-93. 10. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998;317(7160):703-13. 11. Ferrari-Dileo G, Ryan JW, Rockwood EJ, Davis EB, Anderson DR. Angiotensinconverting enzyme in bovine, feline, and human ocular tissues. Investigative ophthalmology & visual science. 1988;29(6):876-81. 12. Clermont A, Bursell SE, Feener EP. Role of the angiotensin II type 1 receptor in the pathogenesis of diabetic retinopathy: effects of blood pressure control and beyond. Journal of hypertension Supplement : official journal of the International Society of Hypertension. 2006;24(1):S73-80. 13. Strain WD, Chaturvedi N. The renin-angiotensin-aldosterone system and the eye in diabetes. Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system : JRAAS. 2002;3(4):2436. 14. Wagner J, Jan Danser AH, Derkx FH, de Jong TV, Paul M, Mullins JJ, et al. Demonstration of renin mRNA, angiotensinogen mRNA, and angiotensin converting enzyme mRNA expression in the human eye: evidence for an intraocular renin-angiotensin system. Br J Ophthalmol. 1996;80(2):159-63. 15. Engler CB, Parving HH, Mathiesen ER, Larsen M, Lund-Andersen H. Blood-retina barrier permeability during acute ACE-inhibition. Acta ophthalmologica. 1991;1991(69):5815. 16. Cha YJ, Kim SJ. The therapeutic effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in severe non-proliferative diabetic retinopathy. Korean journal of ophthalmology : KJO. 2007;21(1):28-32. 17. Candido R, Allen TJ, Lassila M, Cao Z, Thallas V, Cooper ME, et al. Irbesartan but not amlodipine suppresses diabetes-associated atherosclerosis. Circulation. 2004;109(12):1536-42. 18. Investigators O, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358(15):1547-59. 19. Sleight P. The HOPE Study (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system : JRAAS. 2000;1(1):18-20. 20. Bloomgarden ZT. Obesity, hypertension, and insulin resistance. Diabetes Care. 2002;25(11):2088-97. 21. Tang J, Kern TS. Inflammation in diabetic retinopathy. Progress in retinal and eye research. 2011;30(5):343-58. 22. Group AS, Group AES, Chew EY, Ambrosius WT, Davis MD, Danis RP, et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2010;363(3):233-44. 23. Ho PM, Bryson CL, Rumsfeld JS. Medication adherence: its importance in cardiovascular outcomes. Circulation. 2009;119(23):3028-35. 24. National Board of Health and Welfare, Drug information Committee, Sweden:Treatment of mild hypertension(1987). 25. National Board of Health and Welfare, Sweden: National guidelines for treatment and care of diabetic patients.(1999).