STÖRRE INTERVENTIONSSTUDIER AV TYP 2-DIABETES
Typ 2-diabetes – ett globalt problem
Docent, Åke Sjöholm, Medicinkliniken, SÖS, skriver om
ökad problematik kring typ 2-diabetes, sett ur ett globalt
perspektiv. Vidare presenterar han intressanta data från
större interventionsstudier.
P
revalensen av typ 2-diabetes ökar
med alarmerande hastighet bl.a.
på grund av stillasittande livsstil
och tilltagande övervikt. Cirka 135 miljoner människor lider idag av diabetes
och Världshälsoorganisationen (WHO)
uppskattar att minst 300 miljoner människor i hela världen kommer att ha diabetes år 2025, vilket innebär en ökning
med 5-6 miljoner nya fall varje år. [1]
Typ 2-diabetes svarar för drygt 90 procent
av alla diabetesfall [2] och kommer snabbt
att nå epidemiska proportioner.Typ 2-
diabetes är en kronisk sjukdom som
företrädesvis, men inte uteslutande,
drabbar medelålders och äldre personer
i samhället. Det finns en stark genetisk
komponent, men man förbiser ofta att
den patofysiologiska processen, som
leder till typ 2-diabetes, kan börja vid
tidig ålder, med kliniska tecken och
symtom som uppträder årtionden senare. Beroende på att övervikt hos barn
och ungdomar ökar med tilltagande
hastighet, blir rapporter om typ 2-diabetes hos denna åldersgrupp faktiskt
alltmer vanliga.[3,4] Om sjukdomen
lämnas obehandlad eller ej behandlas
adekvat leder det ofrånkomliga förloppet av sjukdomen till mikrovaskulära
komplikationer, som engagerar ögon,
njurar och nervsystem (retinopati,
nefropati och neuropati) och makrovaskulära komplikationer, som påverkar de större blodkärlen med livshotande kardiovaskulär sjukdom som
hjärtinfarkt och stroke som följd. Eftersom koronar hjärtsjukdom (CHD) svarar för ca 70 procent av mortaliteten i
Förekomsten av typ 2-diabetes ökar med alarmerande hastighet bl.a. på grund av stillasittande livsstil och tilltagande övervikt.
Cirka 135 miljoner människor lider idag av diabetes och Världshälsoorganisationen (WHO) uppskattar att minst 300 miljoner
Foto: Håkan Hedin
människor i hela världen kommer att ha diabetes år 2025,
60
MEDIKAMENT 6-01
Figur 1. Glykemisk långtidskontroll I
UKPDS, DCCT och Kumamoto studierna 7-11. Anpassad efter tillstånd.
typ 2-diabetes beskrivs typ 2-diabetes
ofta som ”den kardiovaskulära sjukdomen”.[5] Dessutom ska man komma
ihåg att med den beräknade tillväxttakten av typ 2-diabetes kommer denna
sjukdom att bli ekonomiskt mycket
betungande framförallt på grund av
kostnaden för att behandla långtidskomplikationerna av denna sjukdom.
Större interventionsstudier
Epidemiologiska studier har visat att det
finns ett starkt samband mellan graden
av glykemisk kontroll, mätt som HbA1c
och utvecklingen av komplikationer. Till
exempel identifierade man i Wisconsin
epidemiologiska studie, där man följde
patienterna under en 10-årsperiod, att
graden och varaktigheten av hyperglykemin, mätt som HbA1c, i hög grad
kunde förutsäga såväl mikrovaskulära
som makrovaskulära komplikationer.[6]
Det är därför troligt att intensiva
behandlingsregimer, som i hög grad förbättrar den glykemiska långtidskontrollen, skulle kunna förhindra eller fördröja
utvecklingen av komplikationer. Fyra
större interventionsstudier har gett stöd
för detta nämligen, United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS),
[7,8] Diabetes Control and Complications Trial (DCCT),[9] Kumamotostudien,[10,11] och Diabetes Intervention
MEDIKAMENT 6-01
Study (DIS).[12]
• UKPDS: 10 års uppföljning av
4209 nydiagnostiserade typ 2-diabetespatienter. Utvecklingen av mikrovaskulära och makrovaskulära komplikationer
vid kraftig sänkning av fasteplasmaglukos (FPG <6,1 mmol/l) jämfördes efter
behandling med sulfonureider, metformin, akarbos eller insulin och efter konventionell behandling, dvs diet och
användning av hypoglykemiska medel
vid symtom och/eller FPG >15 mmol/l.
• DCCT: 6,5 års uppföljning av 1441
typ 1-diabetespatienter. I princip likartad med UKPDS men en intensiv
behandlingsarm (insulin) ingick för att
sänka både FPG (<6,7 mmol/l) och förhöjda glukosnivåer 2 timmar efter måltid (<10 mmol/l).
• Kumamotostudien: 8 års uppföljning av 110 nydiagnostiserade typ 2-diabetespatienter. Konventionell behandling med injektion av insulin jämfördes
med intensiv multipel insulininjektionsbehandling, den senare avsedd att sänka
FPG (<7,8 mmol/l), förhöjda glukosnivåer 2 timmar efter måltid (<11 mmol/l)
och amplitudmedelvärdet för glukos
(MAGE, ett index för glukosvariationen).
• Diabetes Intervention Study (DIS):
11 års uppföljning av 994 nydiagnosticerade typ 2-diabetespatienter som
slumpmässigt fördelades till antingen
ingen intervention eller intensiv hälsoutbildning (råd om diet och fysisk
aktivitet ± klofibrat).
Denna artikel redovisar resultaten av
dessa större interventionsstudier och vilka slutsatser man kan dra från dessa för
omhändertagandet av typ 2-diabetespatienter i primärvården. Särskilt belyses
långtidseffekterna av sjukdomen, sättet
på vilket förbättrad glykemisk kontroll
påverkar sjukdomsprogressen och vad
detta innebär för långtidsbehandling av
typ 2-diabetes.
Hur effektiv är intervention?
UKPDS var den största och längsta
interventionsstudien som genomfördes
på nydiagnostiserade typ 2-diabetespatienter. Rekryteringen startade 1977 och
fortsatte till 1991 med endast ett 5 procentigt bortfall av mer än 4000 patienter under en 10-årsperiod. Studien visade att under utvärderingsperioden reducerades HbA1c från 7,9 procent i den
konventionella behandlingsgruppen till
7,0 procent i den intensiva behandlingsgruppen. Alla intensiva behandlingsregimer resulterade i en liknande
HbA1c-sänkning men ett kontinuerligt
samband sågs mellan risken för mikrovaskulära komplikationer och glykemi,
på så sätt att för varje minskning av
HbA1c med 1 procent reducerades ris61
➢
Figur 2. Det relativa bidraget av FPG och måltidsglukostoppar till den glykemiska kontrollen under ett
dygn. Anpassad från
Polonsky et al, 1988.19
➢ ken signifikant för någon typ av diabe- stämmer med den progressiva nedgång- ningsperioden i både DCCT- och Kumatesrelaterad slutpunkt med 25 procent
och för mikrovaskulära komplikationer
med 35 procent (p<0,01). [10,11] I
UKPDS erhölls endast en 16 procentig
riskreduktion för makrovaskulära komplikationer i intensivbehandlingsgruppen och detta var precis på gränsen till
signifikans (p=0,052). Däremot fann
man i den intensiva behandlingsgruppen i DIS en reducerad risk för CHD
och för tidig död.[12] I UKPDS fann
man också att aggressiv kontroll av blodtrycket reducerade risken för retinopati,
hjärtsvikt, stroke och diabetes-relaterad
död (alla p<0,01),[13] men samtidigt
observerades att effektiv behandling av
hypertoni hos typ 2-diabetespatienter är
relativt svår att genomföra, då ~30 procent av patienterna behövde tre eller flera antihypertensiva medel.[11]
Kanske den viktigaste observationen
i UKPDS var, att trots intensiv behandling blev bibehållande av en tillfredsställande glykemisk kontroll svårare med
tiden, vilket belyser sjukdomens progressiva natur. Under studieperioden
ökade HbA1c-nivåerna (och även FPG)
i både den intensiva och konventionella
behandlingsgruppen trots ökad dosering
av antingen sulfonureider eller insulin
(Figur 1A).[14,15] Detta visar klart att
även med intensiv behandling minskar
den glykemiska kontrollen ständigt, vilket tyder på att sänkning av enbart FPG
inte är tillräckligt för att bibehålla den
totala kontrollen. Detta stöds av resultatet i DIS där dåligt kontrollerat måltidsglukos, men inte FPG, visade samband
med en högre frekvens av hjärtinfarkt.[12] Monoterapi med sulfonureider, metformin, akarbos eller insulin för
att uppnå en strikt glykemisk kontroll
under de första 6-9 åren efter diagnos var
i UKPDS misslyckad, vilket överens62
en i ß-cellfunktionen.[16] Multipelterapi krävdes i 50 procent, resp 75 procent
av fallen tre, resp nio år efter diagnos.
Fördröja avtagandet
I ett försök att avgöra om tidig kombination av metformin och en sulfonureid
skulle kunna fördröja det progressiva avtagandet av den glykemiska kontrollen, fördelades de patienter som redan behandlades med rekommenderad högsta dos av
sulfonureid och som hade förhöjt FPG
(6,1-15,0 mmol/l) till, att antingen fortsätta monoterapi med sulfonureid eller att
kombinera sulfonureid med metformin.
Tillägget av metformin ökade visserligen
andelen patienter som fick HbA1c-nivåer
<7 procent, från 21 procent med enbart
sulfonureid till 33 procent efter 3 år, men
användning av denna kombination stod
också i samband med en ökad incidens av
hypoglykemier (4,5 procent vs 2,5 procent) och gastrointestinala biverkningar
(26 procent vs 6 procent), samt en 96 procentig riskökning för diabetes-relaterad
död hos ett litet antal patienter
(p=0,039).[14] Orsaken till den ökade
mortalitetsrisken är dock inte klarlagd.[17] Trots förbättrad glykemisk kontroll beräknar man att 9 år efter diagnos
behöver de flesta patienterna tillägg av
andra medel (möjligen insulin) för att
bibehålla HbA1c-nivåen <7 procent.
Utmärkande för Kumamoto- och
DCCT-studierna, där målsättningen med
den intensiva behandlingsarmen (multipla insulininjektioner) var att sänka både
FPG och förhöjda glukosnivåer 2 timmar
efter måltid var, att försämringen av den
glykemiska kontrollen med tiden, i motsats till i UKPDS, inte var märkbar. Här
bibehölls en 2,5 procentig genomsnittlig
sänkning av HbA1c under uppföljningsperioden (Figur 1B och 1C). Uppfölj-
moto-studierna var alltför kort för att märka en eventuell effekt på risken för makrovaskulära komplikationer, men minskningen i HbA1c var korrelerad med en 5060 procentig lägre förekomst av mikrovaskulära komplikationer. [8] Dessa resultat har bidragit till att öka sjukvårdens
medvetenhet om att total glykemisk kontroll och följaktligen HbA1c-nivåerna,
inte enbart bestäms av FPG utan också av
förhöjda glukosnivåer vid måltid.[18]
Betydelsen av förhöjt måltidsglukos (glukostoppar)
Förlust av insulinsekretion i tidig fas, som
är en följd av försämrad insulinsekretion
från pankreas, är en tidig defekt i patogenesen av typ 2-diabetes och som resulterar i förhöjda och långvariga hyperglykemiperioder vid måltid (glukostoppar).
Dessa glukostoppar vid måltid leder till
ökad glukosexponering under dygnet,
förlust av fastetillstånd per se (figur 2) och
ger följaktligen ett betydelsefullt bidrag
till den totala glykemiska kontrollen.[18]
Dessutom bidrar en snabb och överdriven ökning av blodglukos till progredierande insulinbrist, särskilt genom överstimulering av ß-cellerna i pankreas, vävnadsskada och insulinresistens. Detta har
tydliga konsekvenser för patienten och
det är möjligt att dessa episoder bidrar
signifikant till sjukdomsprocessen och
utvecklingen av sekundära komplikationer.[20]
Betydelse för primärvården
Ett flertal epidemiologiska studier har
visat att akuta förändringar i glukoskontrollen (t.ex. glukostoppar vid måltid) är
viktiga riskfaktorer för kardiovaskulära
komplikationer och mortalitet i typ 2diabetes. Resultaten i DECODE-studien (Diabetes Epidemiology CollaboratiMEDIKAMENT 6-01
ve analysis Of Diagnostic Criteria in
Europe) tyder på att glukostoppar vid
måltid är en kraftfull prediktor för mortaliteten.[21] Ett orsakssamband mellan
höga glukostoppar vid måltid och
utveckling av makrovaskulär sjukdom
har också antytts. Därför är det möjligt
för patienter med till synes välkontrollerad diabetes med avseende på FPG, att
utveckla diabeteskomplikationer med
efterföljande ökning av mortaliteten.
Betydelsen av uppföljning och tidig kontroll av glukostoppar vid måltid kan därför inte nonchaleras vid denna kroniska
sjukdom. Om kontroll av postprandiell
hyperglykemi ej sker, kan detta att hög
grad bidra till sjukdomsutvecklingen
och kanske till för tidig död.[21,22] Därför bör kontrollen av glukostoppar vid
måltid vara en tidig och central del i
behandlingen av typ 2-diabetes.
Av nuvarande diabetesmedel är det
endast ett fåtal som kan klara av denna
uppgift och bilden kompliceras dessutom
av betydande problem med dessa medels
effekt, säkerhet och tolererbarhet.[23]
Det finns följaktligen ett klart behov av
nya medel som effektivt kan kontrollera
glukostoppar vid måltid hos typ 2-diabetespatienter och som helst också har låg
potential för hypoglykemi, ger minimal
viktökning vid långtidsanvändning och
uppvisar överlägsen säkerhets- och tolererbarhetsprofil, då de används i kombination med ett insulinsensibiliserande
medel som metformin. Flertalet antidiabetika effektiva mot fasteglukos kapar på
grund av detta även i mindre utsträckning glukostopparna efter måltid. Ett
flertal läkemedel är emellertid särskilt
effektiva mot just postprandiell hyperglykemi. Till dessa hör lispro-insuliner, alfaglukosidashämmare (t.ex. akarbos), repaglinid och nateglinid.
Av de perorala läkemedlen dominerar
akarbos den japanska marknaden, men
har inte vunnit större framgång i Sverige troligtvis beroende på besvärande gastrointestinala biverkningar. Repaglinid
MEDIKAMENT 6-01
finns i Sverige sedan ett par år och är en
kortverkande »måltidstablett« uppskattad av många diabetiker med stora krav
“
Av nuvarande diabetesmedel är det
endast ett fåtal som
kan klara av denna
uppgift och bilden
kompliceras dessutom av betydande
problem med dessa
medels effekt,
säkerhet och tolererbarhet.
på flexibel livsföring. Under 2001 har
dock även en ännu effektivare och snabbare tablett, nateglinid, lanserats i EU.
Nateglinid är en ny regulator av blodglukosstegring efter måltid, som kan bindas till och dissociera från betacellen snabbare än andra antidiabetika. Detta innebär att nateglinidstimulerad insulinsekretion både inträder och går tillbaka snabbt.
På så sätt återställs det normala insulinsvarets första fas utan att insulinsekretionens andra fas påverkas, varigenom
potentiellt deletär hyperinsulinemi
(måhända aterogen i sig) och hypoglykemi kan undvikas. Efter administrering av
nateglinid till typ 2-diabetiker minskade
blodglukosstegringen efter måltid från
6–7 mmol/l över fastenivån till 2–3
mmol/l, dvs glukostoppen återställdes till
normal höjd och duration[24].
Sammanfattning
Större interventionsstudier har visat att
en sänkning enbart av FPG inte är tillräcklig för att bibehålla den glykemiska
kontrollen under längre tid och för att
förhindra makrovaskulära komplikationer. För att uppnå målet måste kontroll
av glukostoppar vid måltid göras från ett
tidigt skede i sjukdomsprocessen, eftersom denna parameter är en stark prediktor för dödlighet i makrovaskulär sjukdom hos typ 2-diabetiker. En viktig lärosats för primärvårdspraxis måste därför
vara tidig, aktiv och offensiv behandling
av glukostoppar vid måltid. Utvecklingen av nya effektiva regulatorer för kontroll av glukos vid måltid, som nateglinid, ger en möjlighet att uppnå detta mål,
vilket är nödvändigt och brådskande.
Åke Sjöholm
Docent, Överläkare
Medicinkliniken, SÖS
Referenslistan kan beställas av Åke Sjöholm direkt [email protected]
63
