Mekanismer för
antibiotikaresistens
Bengt Wretlind
Avd för klinisk bakteriologi
Karolinska Institutet, Huddinge
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Vilka bakterier har ännu inte utvecklat
resistens?
Betastreptokocker har ännu inte utvecklat
resistens mot penicillin / cefalosporin (trots 60 års
användning, men de kan bli resistenta mot alla
andra antibiotika)
Rickettsia spp, Brucella, Borrelia,Treponema
pallidum, Chlamydia trachomatis
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Resistensmekanismer
Inaktivering av antibiotika:
Penicillin förstörs av betalaktamaser (stafylokocker)
Förändring av ”target” för antibiotika
(MRSA, penicillinresistenta pneumokocker) även
kallat ”metabolic bypass”.
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Resistensmekanismer
Förhindrat upptag genom cellväggen:
Betalaktamantibiotika
Efflux (utpumpning):
Många olika antibiotika, samma pump kan
utsöndra kemiskt helt olika preparat
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Uppkomst av resisten
Mutationer i kromosomen
Spridning av ny genetisk information
De flesta bakterier har metoder att sprida nya
resistensmekanismer, också mellan olika
bakteriearter
Samma TEM-betalaktamas finns hos E.coli,
Klebsiella, Salmonella, gonokocker, Haemophilus
och Pseudomonas.
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Inaktivering: betalaktamaser
Stafylokocker: Betalaktamas förstör
penicillin men har ingen effekt mot
isoxa-penicilliner eller cefalosporiner
I dag bildar >90% av alla stafylokockstammar betalaktamas
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Penicillin och betalaktamas
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Betalaktamaser
Gramnegativa bakterier (E. coli med flera)
bildar kromosomalt betalaktamas.
Detta betalaktamas kan produceras i stora
mängder (framför allt hos Enterobacter,
Citrobacter) och stammen blir då resistent mot
penicilliner och cefalosporiner (men inte mot
imipenem, meropenem). Betalaktamaset kan
förändras genom mutationer – ändrat spektrum
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Betalaktamaser
Vissa stammar av Gramnegativa bakterier kan
också ha andra betalaktamaser (ofta på
plasmider) TEM, SHV, CTX, OXA med flera
TEM finns numera i 80-tal varianter med olika
spektrum, en del med ESBL-aktivitet (ESBL =
extended spectrum betalactamase)
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Metallobetalaktamaser
Metallobetalaktamaser (hos Pseudomonas
aeruginosa, Bacteroides) ger resistens mot
karbapenemer (imipenem, meropenem)
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Förändring av ”target”
Betalaktamer – penicillinbindande proteiner
(PBP) förändras
Trimetoprim – nytt eller förändrat enzym
(dihydrofolatreduktas)
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Förändring av ”target”
Erytromycin, klindamycin – förändring i
23S ribosomalt RNA
Kinoloner – förändring i genen för
DNA-gyras (Gram-negativa bakt) och/eller
topoisomeras IV (Gram-positiva bakterier)
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Pc-resistenta pneumokocker
Första penicillinresistenta pneumokockerna
beskrevs 1970 från Nya Guinea
Senare på 70-talet påvisades multiresistenta
stammar i Sydafrika 1980-talet påvisade i
många länder.
Global spridning i dag, högst frekvens i Spanien
och Sydafrika
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Pneumokocker
Penicillinbindande proteiner (PBP)
PBP 1 – 3 nödvändiga
Pneumokocker kan ta upp DNA från
omgivningen
Förändrat PBP2 ger resistens mot pc
pbp2 en mosaik-gen med DNA-fragment
från orala streptokocker
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Staph. aureus – evolution av resistens
Staph aureus penicillinkänslig 1940.
Sedan mitten av 40-talet stigande frekvens
betalaktamasbildande stammar
1960 kom meticillin – effektivt mot
betalaktamasbildande stammar, meticillin nu
ersatt av isoxa-pc (Ekvacillin, Diclocil, Heracillin)
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Staph. aureus
Omkring 1970 spridning av MRSA
(meticillinresistenta Staph aureus), då oftast
multiresistenta
Försvann spontant efter några år
Återkom mot slutet av 70-talet, troligen för att
stanna.
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
MRSA
Resistensmekanism: mecA-gen, ett PBP
importerat sannolikt från Staph sciuri
(finns hos ekorrar) – men S. sciuri är
pencillinkänslig
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Förhindrad penetration
Penicilliner och cefalosporiner har varierande
förmåga att penetrera yttre cellmembranet hos
gramnegativa bakterier
Antibiotika kan penetrera direkt genom
cellväggen eller utnyttja kanaler (poriner)
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Förhindrad penetration
Pseudomonas blir resistent mot imipenem
(Tienam) genom att inte producera OprD
(porin för upptag av basiska aminosyror)
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Efflux
Alla celler (bakterier och eukaryota celler) har
effluxpumpar
Bakterier kan utnyttja effluxpumpar för att bli
resistenta mot antibiotika
Överproduktion av en effluxpump kan medföra
resistens mot ett eller flera medel
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Efflux
Antibiotika som kan utsöndras via efflux:
Betalaktamantibiotika
Tetracycliner, erytromycin, kloramfenikol, sulfa,
trimetoprim, aminoglykosider
Samma effluxpump kan utsöndra flera
antibiotika
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
Pseudomonas och kinolonresistens
MIC norfloxacin (mg/L)
Känslig Pseudomonas-stam
Mutation i gen för DNA-gyras
En effluxpump aktiverad
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
0,25
2
1–2
Pseudomonas och kinolonresistens
Känslig Pseudomonas-stam
Mutation i DNA-gyras + efflux
DNA-gyras + topo IV +
+ flera effluxpumpar
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
0,25
4–8
>256
FRAMTIDSUTSIKTER
Sannolikt inga väsentliga nya antibiotika under
de närmaste 10 åren.
Ingen antibiotikaforskning på de stora
läkemedelsföretagen.
Fortsatt ökning av frekvensen antibiotikaresistenta
stammar
När kommer den postantibiotiska eran?
Hur vill vi behandla luftvägsinfektioner?
- aktuellt om diagnostik, behandling och antibiotikaresistens
Spårvagnshallarna torsdagen den 21 oktober 2004
Bengt Wretlind, Avd för klinisk bakteriologi, Karolinska Institutet Huddinge
