Profylax mot venös tromboembolism (VTE) vid cancerkirurgi behandlats laparoskopiskt för buk- eller Vid cancerkirurgi är risken bäckencancer. att drabbas av venös tromboDen ökade risken för trombotiska händelser vid cancerkirurgi härrör både embolism (VTE) ökad. I från cancerns biologi och från själva opedenna artikel sammanfattas rationen. Cancer ger upphov till systemisk hyperkoagulation som i sin tur kan ge sysaktuella kunskapsläget om temisk tromboembolism hos de drabbade profylax mot venös trombo­ patienterna. Utan adekvat profylax drabbas mellan embolism vid cancerkirurgi 40–80 procent av laparaskopiundersökta av Zvi G Wirschubski. patienter med cancer av tromboemboliska händelser. Av dessa patienter drabbades Materialet är hämtat från 2,3 procent av LE jämfört med endast 15th International Sympo0,36 procent av patienter utan cancer som undersökts med laparoskopi . sium on ThromboemboRisken för att drabbas av VTE vid canlism 10–11 oktober 2008 cerkirurgi ökar med ökande ålder (över 60 år), trombocytopeni, tidigare historia och 33rd ESMO Congress av VTE, operation som varar längre än 12–16 september 2008 två timmar, avancerad cancersjukdom, samt intervju med professor behandling med kemoterapi och strålning, central venkateter, och mer än fyra Ajay Kakkar, Fellow of the dagars vila efter operation . Professor Ajay K. Kakkar, Barts and the London Royal College of Surgery School of Medicine and Thrombosis Research Institute, London, Storbritannien. och Cancer & Thrombosis Profylax mot VTE vid cancer­ kirurgi Programme, London, StorDen första, idag klassiska, studien som Ett orosmoment för kirurger britannien. analyserade trombosprofylax vid cancer- är blödningsrisker vid 1 2 3 Epidemiologi – VTE vid cancer­ kirurgi Patienter som opereras för cancer har ökad risk för att drabbas av venös tromboembolism (VTE) det vill säga djup ventrombos (DVT) och lungemboli (LE). Data som bekräftar den ökade risken för VTE har under tre årtionden främst kommit från studier av patienter som 156 kirurgi genomfördes för 30 år sedan. Man kunde då visa att låg dos av ofraktionerat heparin förebyggde uppkomsten av fatal LE i efterförloppet till cancerkirurgi (två jämfört med 20 patienter drabbades av LE). En meta-analys som publicerades 1988 i NEJM4 visade att låg dos ofraktionerat heparin jämfört med ingen profylax, minskade total dödlighet med 21 procent fatal LE och DVT med 70 procent. trombos­profylax Men enligt professor Kakkar är denna risk obefintlig, eftersom man i studier inte upptäckte några skillnader i blödningsrisk mellan grupper av patienter som fick profylax och de som inte behandlats. Det är ett känt faktum att patienter under operation för cancer oftare drabbas av trombos än blödning och att farmakologisk profylax inte ökar risken för fatala blödningar under operationen. SVENSK KIRURGI • VOLYM 67 • NR 3 • 2009 LMH profylax vid cancer­ kirurgi Lågmolekylärt heparin (LMH) har under de två senaste årtiondena ersatt ofraktionerat heparin som profylax vid kirurgi. Olika studier har etablerat fördelarna att förebygga trombos vid cancerkirurgi med LMH jämfört med ofraktionerat heparin. De adekvata doseringarna som ger effekt men utan ökad risk för blödningar har fastställts. Metaanalyser har bekräftat LMHs behandlingsfördelar5. Mekanisk profylax Det finns tillfällen då det inte går att behandla patienter som genomgår cancer­kirurgi med farmakologiska medel. Då finns ett antal mekaniska metoder som till exempel stödstrumpor som kan förebygga DVT med upp till 67 procent. Man har dock inte lyckats få fram lika goda resultat för profylax mot LE med mekaniska medel. Ett alternativ är att kombinera farmakologisk och mekanisk profylax mot VTE i de fall detta går6. LMH vid förlängd profylax LMH har i en stor studie7 med 23 000 patienter visats ha lika god förebyggande effekt mot VTE som ofraktionerat heparin inom 14 dagar efter operation. En uppföljande studie8 visade att dödligheten var väsentligen högre hos patienter som opererats för cancer men inte erhållit profylax jämfört med patienter som opererats utan samtidig cancersjukdom. Frekvensen fatal LE var också högre i cancergruppen. Tjugo procent av alla tromboemboliska händelser inträffar efter att patienter som genomgått operation för cancer lämnat sjukhuset. Dessa resultat visar att profylax behövs även i efterförloppet efter kirurgi för cancer. Två stora studier, med dalteparin respektive enoxaparin, har visat 55–60 procent reduktion av risken för tromboemboliska händelser om LMH gavs i 21–30 dagar efter operation för cancer9,10. Trombosprofylax minskar risken för DVT från 15 till 6,5 procent av patienterna om förlängd förebyggande behandling SVENSK KIRURGI • VOLYM 67 • NR 3 • 2009 ges11. Förlängd trombosprofylax, om den ges tillräckligt länge, verkar även ge förebyggande effekt efter avslutad behandling. Profylax och mortalitet Idag finns forskning som kopplar ihop koagulation med cancerns biologi och vissa data som pekar på att heparin kan hämma vissa faktorer som stimulerar cancerns tillväxt. Enligt Kakkar pågår det för närvarande ett antal kliniska studier som kommer att ge svar på frågan om trombosprofylax med LMH kan sänka dödligheten i cancer. Vissa preliminära data indikerar att behandling med LMH påverkar mortaliteten vid cancer. Kliniska riktlinjer (American Society of Clinical Oncology, ASCO) ASCO rekommenderar att inneliggande patienter som genomgår operation för cancer på sjukhus ska ha VTE profylax med LMH (dalteparin, enoxaparin eller fondaparinux) om inte samtidig blödning eller andra kontraindikationer föreligger. Patienter med cancer och etablerad VTE ska enligt ASCO långtidsbehandlas med dalteparin alternativt warfarin (vitamin K-antagonist) i sex månader eller längre. Vitamin K-antagonist när LMH inte finns tillgängligt. Fortsatt antikoagulation efter sex månader ska övervägas vid aktiv cancer (metastaser och/eller pågående kemo­ terapi)12. Referenser 1. Huber O, et al. Postoperative pulmonary embolism after hospital discharge. An underestimated risk. Arch Surg. 1992; 127:310-3. 2. Agnelli G, et al. A clinical outcome-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery: The @RISTOS project. Ann Surg. 2006; 243:89-95. 3. Kakkar VV et al. Prevention of fatal postoperative pulmonary embolism by low doses of heparin: An international multicentre trial. Lancet.1975; 2:45-51. 4. Collins R et al. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin: Overview of results of randomized trials in general, orthopedic, and urologic surgery. New Engl J Med. 1988; 318:116273. 5. Mismetti P, et al. Meta-analysis of low molecular weight heparin in the prevention of venous thromboembolism in general surgery Br J Surg 2001; 88:913–30. 6. IUA Consensus statement. New International Guidelines Highlight Evidence-Based Recommendations to Prevent Venous Thromboembolism (VTE) - a Major Global Health Problem Int. Angiol. 2006 7. Haas S, et al. Prevention of fatal pulmonary embolism and mortality in surgical patients: a randomized double-blind comparison of LMWH with unfractionated heparin. Thromb Haemost. 2005; 94:814-9. 8. Kakkar AK et al. Evaluation of perioperative fatal pulmonary embolism and death in cancer surgical patients: The MC-4 cancer substudy. Thromb Haemost. 2005; 94:867871. 9. Bergqvist D, et al, Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. New Engl Med. 2002; 346:975−980. 10. Rasmussen MS, et al. Prolonged prophylaxis with dalteparin to prevent late thromboembolic complications in patients undergoing major abdominal surgery: A multicenter randomized open-label study. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2006 4: 2384–2390 11.Rasmussen MS et al. Extended out-ofhospital low-molecular-weight heparin prophylaxis against venous thromboembolism in patients after cancer operations: A meta-analysis. J Thromb Haemost. 2005; 3 Suppl 1:P2213. Zvi Gregory Wirschubsky Leg läk, med dr Medicinsk- och vetenskaplig journalist Nymedicin Sverige [email protected] 12. Lyman GH et al. American Society of Clinical Oncology Guideline: Recommendations for Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients with Cancer. Journal of Clinical Oncology, Vol 25, No 34 (December 1), 2007: pp. 5490-5505 157