Projektplan projekt III
Eva Karlsson 20120915
DCIS tumörprogression
Sammanfattning
Bröstcancer är den vanligaste cancersjukdomen hos kvinnor och i Sverige får ungefär var 9:e
kvinna under sin livstid diagnosen bröstcancer. Den primära behandlingen av lokaliserad
bröstcancer är operation. För att minska risken för återfall, ges idag tilläggsbehandling i form
av strålbehandling, cytostatikabehandling, antikroppsbehandling och antihormonell
behandling. Data från ett stort antal retrospektiva studier visar mestadels att ER/PR och
HER2/neu status ej är stabilt under tumörprogress. ER och HER2 status förändras i
storleksordningen 18-56% respektive 0-38% om man jämför tumörvävnad från primär invasiv
bröstcancer med tumörvävnad vid återfall i bröstcancer.
DCIS
I Sverige diagnosticeras ca 700 fall av DCIS årligen, vilket motsvarar ca 10 % av all
bröstcancer. DCIS upptäcks framförallt med mammografi på grund av ofta förekommande
mikroförkalkningar. Ductal cancer in situ (DCIS) i bröstet är en heterogen sjukdom med
varierande malign potential. Generellt sett har DCIS en förhållandevis god prognos. Risk för
lokalt återfall efter bröstbevarande kirurgi är ungefär 8 % efter 10 års uppföljning. Vid lokalt
återfall i bröstet får ungefär hälften av kvinnorna en ny DCIS och hälften en invasiv
bröstcancer. Behandling med postoperativ strålbehandling alternativt mastektomi har vistats
minska risken för lokalt återfall vid DCIS.
Tumörmarkörer som ER-, PR- HER2 status och Ki67 har visats påverka risken för återfall.
Vi vill nu i denna studie undersöka om tumörbiologin förändrats hos de patienter som fått
lokalt återfall i sin bröstcancer sjukdom jämfört med vid primär DCIS avseende ER-, PR- och
HER2 status samt dess eventuella prognostiska betydelse.
Bakgrund
I Sverige insjuknar årligen cirka 7000 kvinnor i bröstcancer [1]. Uppskattningsvis finns cirka
70 000 kvinnor i Sverige i dag, som har behandlats för bröstcancer. Den primära
behandlingen av lokaliserad bröstcancer är operation. För att minska risken för återfall, det
vill säga lokalrecidiv eller fjärrmetastaser ges idag tilläggsbehandling i form av
strålbehandling, cytostatika behandling, antikroppsbehandling och antihormonell behandling.
Mammografiscreening har successivt introducerats i Sverige sedan 1970-talet.
Långtidsuppföljning av svenska randomiserade studier har påvisat fördelen med
mammografiscreening för att minska dödlighet i bröstcancer [2]. Prognosen för bröstcancer
har stadigt förbättrats, 65 % bröstcanceröverlevnad vid diagnos på mitten av 60-talet, och
motsvarande siffra vid mitten av 80-talet var cirka 80 % [3]. Den relativa 10-årsöverlevnaden
var ca 80 % och den relativa 5-årsöverlevnaden var ca 88 % under 2009 (för
bröstcancerpatienter jämfört med den svenska populationen i samma ålder) [1]. Dessa
förbättringar beror ej på kirurgi, utan sannolikt beror de på tidigt ställd diagnos framförallt
med hjälp av mammografiscreening, och dels på adjuvant tilläggsbehandling[4, 5]. Valet av
tilläggsbehandling görs efter så god bedömning som möjligt av den enskilda patientens
förväntade sjukdomsförlopp och förväntade behandlingsrespons. En förutsättning för den
bedömningen är ökad tillgång och utnyttjande av prognostiska och prediktiva markörer. I
Sverige rekommenderas användande av prognostiska faktorer såsom tumörstorlek,
lymfkörtelstatus, fjärrmetastaser, histologisk grad, HER2, ålder och S-fas/proliferation med
MIB-1/Ki 67 [6]. Som behandlingsprediktiva faktorer vid val av behandling vid såväl primär
bröstcancer som vid metastaserande sjukdom rekommenderas östrogen receptorn (ER) för
ställningstagande till endokrin terapi och tillväxtfaktorreceptorn HER2 vid behandling med
antikroppar [6]. Data från den senaste metaanalysen av adjuvanta bröstcancer studier visar att
kemoterapi minskar mortaliteten med en tredjedel oavsett ålder, tumör stadie, grad, ER status
eller tamoxifen behandling. Den absoluta riskreduktionen är dock lägre för patienter som har
en bröstcancer med låg risk för återfall[4]. För patienter med ER positiv bröstcancer och som
har behandlats med tamoxifen i 5 år reduceras bröstcancer dödligheten med ungefär en
tredjedel efter 15 års uppföljning. Tilläggsvärdet av tamoxifen är oberoende av PR status [7].
Trots stora insatser och utnyttjande av olika adjuvanta terapier kommer ca 20 % av kvinnor
med tidig primär invasiv bröstcancer att senare utveckla återfall i bröstcancer[4, 8].
Diagnosticering av återfall i bröstcancersjukdom baseras ofta på en kombination av kliniska
och radiologiska överväganden och beslut om behandlingsstrategi för den enskilda patienten
baseras ofta på ER-/PR- och HER2-status från primärtumören.
Det finns data från mindre studier som tyder på att ER-/PR- och HER2-status ibland
förändras, då man jämfört tumörvävnad från primär invasiv bröstcancer med tumörvävnad vid
återfall av bröstcancer[9-11] Vår forskargrupp har nyligen genomfört en stor studie med data
från 459, 430 respektive 104 patienter, avseende ER, PR respektive HER-2 status från såväl
primärtumör som recidiv. Resultatet påvisar förändring av ER, PR och HER-2 status för
32,4%, 40,7% respektive 14,5% av patienterna. Denna förändring har även visat sig påverka
bröstcanceröverlevnaden [12]
DCIS
I Sverige diagnosticeras ca 700 fall av DCIS årligen, vilket motsvarar ca 10 % av all
bröstcancer. DCIS upptäcks framförallt med mammografi på grund av ofta förekommande
mikroförkalkningar.
Ductal cancer in situ (DCIS) i bröstet är en heterogen sjukdom med varierande malign
potential [13, 14]. Risk för lokalt återfall efter bröstbevarande kirurgi är ungefär 8 % efter 10
års uppföljning [15]. Vid lokalt återfall i bröstet får ungefär hälften av kvinnorna en ny DCIS
och hälften en invasiv bröstcancer [16, 17]. Behandling med postoperativ strålbehandling
alternativt mastektomi har vistats minska risken för lokalt återfall vid DCIS[15, 16].
Tumörmarkörer som ER-, PR- HER2 status och Ki67 har visats påverka risken för återfall
[18, 19].
Projekt plan
Undersöka eventuella skillnader avseende östrogenreceptor (ER) status och
progesteronreceptor (PR) status samt HER2 status vid primär ductal cancer in situ
(DCIS) jämfört med recidiv av DCIS eller invasiv cancer hos samma individ.
Frågeställning: Primärt undersöka om tumörbiologin förändrats hos de patienter som får
lokalt återfall i sin bröstcancer sjukdom jämfört med vid diagnos tillfället avseende
östrogenreceptor (ER) status och progesteronreceptor (PR) status och HER2 status. Sekundärt
syfte är att undersöka vad eventuella förändringar av kan få för prognostiska konsekvenser för
individen.
Metod: Insamla och sammanställa data från två olika studiepopulationer. Den första är en
populationsbaserad kohort, med kvinnor diagnosticerade med DCIS under tidsperioden 19862004 i Uppland och Västmanland. Alla kvinnor med recidiv tom 2008 inkluderas (antal
=100). Den andra kohorten är från SweDCIS studien, vilken var en multicenterstudie med
kvinnor diagnosticerade med DCIS under tidsperioden 1987-1999. Efter bröstbevarande
kirurgi randomiserades kvinnorna till l+/- postoperativ strålbehandling. Alla kvinnor med
recidiv tom 2008 inkluderas (antal = 166).
Avsikten är att jämföra primärtumördata (DCIS) med recidivdata avseende ER-, PR, och
HER2 status hos samma individ. Databearbetning med individuell parvis jämförelse
respektive hela gruppens jämförelse avseende ER-/PR-status och HER2 status.
Överlevnadsdata kommer att analyseras. Immunhistokemisk analys avseende ER, PR och
HER2 är gjort på paraffinsnitt från Tissue Microarray (TMA). Konkordans avseende TMA
och immunohistokemi (IHC) finns tidigare publicerat[20]. Kompletterande HER2 analys för
bedömning av genamplifikation är gjort med hjälp av silver-enhanced in situ hybridization
(SISH).
Betydelse: Undersöka om tumörmarkörer under tumörprogression (från primär DCIS till
återfall i DCIS eller invasiv bröst cancer) förändras och i förekommande fall undersöka om
detta har prognostisk påverkan för individen.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Statistikdatabaser, S., Cancerstatestik 1970-2009, 2012.
Nystrom, L., et al., Long-term effects of mammography screening: updated overview of the
Swedish randomised trials. Lancet, 2002. 359(9310): p. 909-19.
Talback, M., et al., Cancer survival in Sweden 1960-1998--developments across four decades.
Acta Oncol, 2003. 42(7): p. 637-59.
Peto, R., et al., Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast
cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised
trials. Lancet, 2012. 379(9814): p. 432-44.
Kalager, M., et al., Effect of screening mammography on breast-cancer mortality in Norway.
New England Journal of Medicine, 2010. 363(13): p. 1203-10.
Svenska Bröstcancergruppen. Nationella riktlinjer för behandling av bröstcancer 2012 [cited
2010 29 Oct]; Available from: http://www.swebcg.se/index.asp?P=NatRikt.
Davies, C., et al., Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the
efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet,
2011. 378(9793): p. 771-84.
Berry, D.A., et al., Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer.
N Engl J Med, 2005. 353(17): p. 1784-92.
Wu, J.M., et al., Heterogeneity of breast cancer metastases: comparison of therapeutic target
expression and promoter methylation between primary tumors and their multifocal
metastases. Clin Cancer Res, 2008. 14(7): p. 1938-46.
Thompson, A.M., et al., Prospective comparison of switches in biomarker status between
primary and recurrent breast cancer: the Breast Recurrence In Tissues Study (BRITS). Breast
Cancer Res, 2010. 12(6): p. R92.
Amir, E., et al., Prospective study evaluating the impact of tissue confirmation of metastatic
disease in patients with breast cancer. Journal of Clinical Oncology, 2012. 30(6): p. 587-92.
Lindstrom, L.S., et al., Clinically used breast cancer markers such as estrogen receptor,
progesterone receptor, and human epidermal growth factor receptor 2 are unstable
throughout tumor progression. Journal of Clinical Oncology, 2012. 30(21): p. 2601-8.
Porter, D., et al., Molecular markers in ductal carcinoma in situ of the breast. Mol Cancer Res,
2003. 1(5): p. 362-75.
Wai, E.S., et al., Predictors of local recurrence in a population-based cohort of women with
ductal carcinoma in situ treated with breast conserving surgery alone. Annals of Surgical
Oncology, 2011. 18(1): p. 119-24.
Fisher, B., et al., Lumpectomy compared with lumpectomy and radiation therapy for the
treatment of intraductal breast cancer. New England Journal of Medicine, 1993. 328(22): p.
1581-6.
Emdin, S.O., et al., SweDCIS: Radiotherapy after sector resection for ductal carcinoma in situ
of the breast. Results of a randomised trial in a population offered mammography screening.
Acta Oncologica, 2006. 45(5): p. 536-43.
Correa, C., et al., Overview of the randomized trials of radiotherapy in ductal carcinoma in
situ of the breast. Journal of the National Cancer Institute. Monographs., 2010. 2010(41): p.
162-77.
Kerlikowske, K., et al., Biomarker expression and risk of subsequent tumors after initial ductal
carcinoma in situ diagnosis. Journal of the National Cancer Institute, 2010. 102(9): p. 627-37.
Rakovitch, E., et al., HER2/neu and Ki-67 expression predict non-invasive recurrence following
breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ. British Journal of Cancer, 2012.
106(6): p. 1160-5.
Warnberg, F., et al., Quality aspects of the tissue microarray technique in a population-based
cohort with ductal carcinoma in situ of the breast. Histopathology, 2008. 53(6): p. 642-9.
4
5
