Inflammation - introduktion

Fagocyter
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
1
Lärandemål
 Förstå betydelsen av fagocyter, särskilt neutrofila granulocyter, i
det akuta inflammationssvaret
 Betona sådana mekanismer som är av särskild klinisk betydelse
 Beröra några viktiga fagocytdefekter
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
2
3
Försvarssystemen
 Barriärförsvar – hud, HCl, saliv mm
 Medfödda immunsystemet – makrofager, neutrofila och
eosinofila granulocyter m.fl.
 Förvärvade immunsystemet – lymfocyter, plasmaceller. Har
immunologiskt minne.
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
4
Klassificering
 Akut inflammation
 Neutrofiler dominerar.
 Kronisk inflammation
 Lymfocyter, plasmaceller och makrofager dominerar.
 Allergisk inflammation
 Eosinofiler dominerar.
Kronisk inflammation behöver inte vara följden av akut
inflammation.
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
5
IK & ETI VT 2017
6
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
7
Fagocyter
Cell
Funktioner
Lokal
Övrigt
Neutrofila
granulocyter
Fagocytos,
digestion
Blod, Vävnader
Även vissa
extracellulära
mekanismer
(traps)
Makrofager
Fagocytos,
digestion,
cytokinprod.
Vävnader
Även antigenpresentation
Dendritiska celler Fagocytos,
digestion,
antigenpresentation
Vävnader
Även cytokinproduktion
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
8
Neutrofila granulocyter
11
Produceras c.a 10 per dag. T1/2 i
cirkulationen 7.5 timmar.
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
9
Neutrofila granulocyter
fördelning
CGP = circulating granulocyte pool; MGP = marginating …
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
10
Efter adhesionen migration
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
11
PMN
Mekanismer
 Fagocytos
 Granulaenzymer
 Fria radikaler
 Samverkan med andra
immunceller
 NETS (Neutrophil Extracellular Traps)
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
12
PMN Granulae
Granulae
Innehåll
Azurofila granulae
Myeloperoxidas
Reagerar med H2O2. Ett
flertal produkter som
dödar mikroorganismer.
Defensiner
Peptider som angriper
bakteriemembraner.
Laktoferrin
Järnbindande.
Kollagenas
Bryter ned kollagen
Cytb558
Aktiv del NADPH ox
Gelatinas
Bryter ned kollagen
Arginas
Bryter ned arginin
Sekundära granulae
Gelatinösa granulae
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
13
IK & ETI VT 2017
14
Fagocytos
Sherris Medical Microbiology, 6e, 2014, McGraw-Hill © 2016
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
15
IK & ETI VT 2017
16
Definitioner
 Fri radikal– är en atom eller molekyl som har
oparad(e ) elektron(er) i det yttersta elektronskalet
 Reactive oxygen species (ROS) – syreradikaler och
ANDRA icke-radikala reaktiva syreföreningar som
gärna accepterar e-.
 Redox reaktioner – reduktion (tillskott av elektron)
eller oxidation (borttagande av elektron).
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
17
Syreradikaler och reaktiva syreföreningar
– var kommer de från?
 Den grundläggande reaktionen
Bildningen av superoxidjoner
(˙O2- )
genom reduktion av O2
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
18
Fysiologisk produktion av •O2 -
 NADPH-oxidase familjen av enzymer
 2O2 + NADPH
IK & ETI VT 2017
NADPH-OX
2O2- + NADP++ H+
2017-05-02
19
The phagocyte NADPH oxidase 1
HG 2001
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
20
The phagocyte NADPH oxidase 2
HG 2001
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
21
Superoxidjonen är en syreradikal –
andra reaktiva syreföreningar bildas
genom sekundära reaktioner.
 Dels bildningen av hydroxylradikaler (och hydroxyljoner):
 FE(II) + H2O2
-
.
Fe(III) + OH + OH
Haber-Weiss reaktionen
 Och väteperoxid (inte radikal men reaktiv) som räknas till ROS:
 2O2- + 2H+
H 2 O2 + O 2
spontaneous / SOD
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
22
Men det är inte bara syreradikaler…
IK & ETI VT 2017
23
.
NO
En kvävecentrerad radikal gas
Reglering och försvar
NO - en central radikal
 Det inducerbara NOS är viktigt vid sepsis (iNOS,
NOS II) kräver proteinsyntes och inkluderar Ca2+ fast
bundet till calmodulin. Det är således oberoende av
Ca2+i när det aktiveras.
 Substraten är L-arginin och O2. NO och citrullin bildas
ekvimolärt.
iNOS finns I alla celler –
Endotel makrofager och
Leverceller av ssk betydelse
Vid sepsis
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
25
En central roll har endotelcellen
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
26
Cellular diffusion of superoxide, peroxynitrite, and hydroxyl radical
within their estimated first half-lives
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
27
Patienten är en 52-årig man. Den 3/3 cystoskopi pga
Mikroskopisk hematuri. Det noterades bara rodnade slemhinnor.
Natten till den 6/3 har patienten klagat över en känsla
liksom att det far isbitar i ådrorna.
Han har haft frossbrytningar vid flera tillfällen och
på misstanke om övre urinvägsinfektion har vi startat
antibiotika (Inf Bactrim 10mlX2) under natten.
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
29
Morgonens prover visar följande:
Analys och sort
Hb, g/l
Lpk,
TPK
CRP
B-lymfocyter
B-monocyter
B-Gran-stavkärn
B-gran-segm
B-metamyelo
B-myelocyter
B-Blaster
P-PK
P-APT
P-fibrin D-dimer
16/2 2014
156
8,3
337
<10
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
3/3 2014
151
8,7
412
11
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
N/A
6/3 2014
115
1,4
70
212
0,47
0,02
0,36
0,81
0,10
0,02
0,01
1,2
45
15,4
Han mår rätt dåligt. Är blek och säger också att det är tungt att andas. SAO2
90%. Blodtrycket 90/70 (var 150/90 i inskrivningsjournalen), puls regelbunden
frekvens 100.
Problem
 Mår dåligt – lågt blodtryck, feber, frossa
 Tungt andas – litet låg SaO2
 Abnorma labprover högt CRP
 Låga vita, trombocyter, Hb
 Kritiskt sjuk
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
31
Vad har hänt?
Bakterier
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
32
Blododling









I blod växt av E. coli
Trim-sulfa
Cefuroxim
Gentamicin
Ceftazidim
Cefotaxim
Ciprofloxacin
Meropenem
Piperacillin-tazobactam
IK & ETI VT 2017
S
S
S
S
S
S
S
S
2017-05-02
33
Tänkbart förlopp
 Vid cystoskopin kom bakterier (E. coli) in i urinblåsan.
 De tillväxer snabbt och tar sig uppför uretären till njurbäcken,
njure och blodbana.
 Bakterierna frisätter oligopeptider som verkar starkt
kemotaktiska på främst neutrofila granulocyter.
 När bakterierna angrips och fragmenteras frisätts LPS.
 LPS startar en inflammatorisk kaskad.
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
34
Sepsis
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
35
Mediatorer - kaskadeffekt
Mediator
Exempel
Cytokiner
IL1, TNF, IL6, interferoner m.fl.
Kemokiner:
α: ex. IL8 (granulocytmigration)
β: ex MCP1 (monocytmigration)
Lipidmediatorer
Enzym:
Produkt
Cyclooxygenas: PGs, Tromboxan,
5-Lipoxygenas: LTB4, LTC4, LTD4, LTE4
12-Lipoxygenas: Lipoxiner
PLA2: Platelet activating factor(PAF)
Kininer
T.ex.: Bradykini.
Vasoaktiva aminer
Histamin och serotonin
Koagulationsfaktorer
Fibrin, thrombin, tissue factor
Komplement
T.ex.: C5a, C3a, C4a m.fl.
Gasformiga mediatorer
NO, O2 , ONOO- m.fl.
Mediatorer från cellskada
HMGB1 (High Mobility Group Box 1)
IK & ETI VT 2017
.
-
2017-05-02
36
2017-05-02
IK & ETI VT 2017
37
ARDS
 Exudat + försämrad mikrocirkulation = hypoxi och hyperkapné.
 Väsentligt ökat andningsarbete = dyspné.
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
38
Nedsatt försvar på grund av bristande
granulocytaktivering
 Brist på granulocyter – granulocytopeni, agranulocytos
 Defekt granulocytfunktion
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
39
IK & ETI VT 2017
40
Granulocytopeni, agranulocytos
 <1x109/l ökad risk bakterie- och svampinfektioner.
 <0,5x109/l kraftigt ökad risk för infektioner – även normalflora
 Kan bero på:
 Minskad produktion
 Ökad destruktion
 Omfördelning mellan compartments (pooling)
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
41
Granulocytopeni, agranulocytos
 Minskad produktion:
 Iatrogen (vanligast):
 Cytostatika
 Allergiska (antibiotika, thyreostatika m.fl.)
 Strålning
 Blodsjukdomar:
 Myelofibros, leukemi, MDS,
 Cyklisk neutropeni, Chédiak-Higashis syndrom, aplastisk anemi
 B12 eller folsyrabrist
 Myelophtis:
 Benmärgsmetastaser
 Infektioner:
 HIV, TBC, tularemi, malaria, virushepatitter mm.
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
42
Granulocytopeni, agranulocytos
 Ökad destruktion
 Autoimmun:
 Feltys´syndrom, SLE, Granulomatös polyangit (Wegner)
 Antineutrofila antikroppar av okänd anledning
 Läkemedel (haptenmekanism):
 Fentiaziner, alfa-metyldopa, aminopyrin
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
43
IK & ETI VT 2017
44
Defekter i granula, i adhesion och
kemotaxis




Chédiak-Higashis Syndrom
 Ovanligt autosomalt recessivt. Excessiv granulafusion. Jättegranulae..
 Många andra defekter. Ökad infektionskänslighet.
 Defekt kemotaxis. Neutropeni.
Defekter i primära granulae
 Defekt kemotaxis.
 Recidiverande djupa bakteriella infektioner.
Leukocyte Adhesion Defect I och II (LAD I & II)
 Defekt bindning av C3b (I) eller adhesion till endotel (II)
 Neutrofili men återkommande allvarliga bakterieinfektioner
 Ingen varbildning vid infektioner.
Familiär Medelhavsfeber (FMF)
 Återkommande attacker av feber.
 Serositer (peritonit, pleurit, enstaka har pericardit).
 Gendiagnostik. MEFV gen-mutationer (autosomal recessiv).
 Muterat pyrin. Detaljer i mekanismen oklara.
 Kolchicin eliminerar symtomen
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
45
En mystisk sjukdom drabbar
pojkar
 1957 – Berendes et al - en ny sjukdom ”characterized by often
fatal suceptibility to infection, formation of granuloma and
lymphadenopathy”
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
46
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
47
Leverabscess och granulom (10 årig pojke)
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
48
Pulmonary infection in an 8-year-old patient who presented with a fever and respiratory distress
Khanna, G. et al. Radiographics 2005;25:1183-1195
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
49
CGD




Chronic granulomatous disease
1/250000
Severe bacterial and fungal infections
X-linked CGD (gp91 deficiency or missense) 60
percent
 Autosomal – many different mutations
* p47phox deficiency – 30 percent
* about 5 percent each of p22phox or p67phox
deficiency
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
50
Defekter i bakteriedödande förmåga
 Kronisk granulomatös sjukdom
 Defekt NDPH oxidas (könsbundet (X; 70%) eller autosomalt)
 Återkommande allvarliga infektioner med bakterier/svamp.
 Gamma-IFN eller allo-BMT. Genterapi.
 Myeloperoxidas brist
 MPO saknas
 Vanligen inga kliniska tecken.
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
51
NLR
 NLR=Neutrophil Lymphocyte Ratio
 En ny markör för hög inflammatorisk aktivitet.
 En hög NLR (>3) är förenat med dålig prognos vid vaskuliter,
ischemi och cancer.
IK & ETI VT 2017
2017-05-02
52