Att följa upp läkemedelsbehandling Karin Söderberg Löfdal Specialistläkare, Med Dr Avd för Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset Att följa upp läkemedelsbehandling • • • • • Behandlingsplanen Uppföljningsmetoder Ordinationsföljsamhet TDM – att mäta läkemedelskonc. Biverkningar och rapportering Kvalitet= Den process som leder till att man uppnår ett på förhand uppsatt mål… EURIKA Studien 2011, 12 länder Deskriptiva data Sverige Total n = 628 n = 7641 Ålder, medelvärde + SD 64,9 + 8,6 63,2 + 8,9 Män, % 50,2 48,4 Rökare, % 16,9 21,3 Ex rökare, % 34 27,1 Hypertoni, % 82,2 72,1 Hyperlipidemi 49,8 57,7 Typ II diabetes mellitus, % 26,1 26,8 Obesitas, % 37,5 43,5 Ej fysiskt aktiv, % 5,9 19,8 Hög kardiovaskulär risk, % 57,3 40,1 Uppfyllande av Mål Sverige Total Hypertoni, n 516 5559 Behandlas med läkemedel, % 96,3 94,2 God kontroll: systoliskt tryck < 140 mmHg och diastoliskt tryck < 90 mmHg, % 33,6 Sverige Total Typ II diabetes mellitus, n 164 2046 Behandlas med läkemedel, % 83,5 87,2 HbA1c < 6,5 % 23,4 36,7 Fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % 43,1 20 HbA1c < 6,5 % och fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % 10,9 7,2 38,8 Behandlingsplan Tydliga och realistiska mål Delaktig och välinformerad patient Kontinuerlig utvärdering av behandlingen Kriterier för att avsluta behandlingen Alternativa behandlingsstrategier Osäkerhetsfaktorer Vad skall utvärderas? Hur utvärdera? Exempel: MADRS-S 1. Sinnestämning Här ber vi dig beskriva din sinnesstämning, om du känner dig ledsen, tungsint eller dyster till mods. Tänk efter hur du har känt dig de senaste tre dagarna, om du har skiftat i humöret eller om det varit i stort sett detsamma hela tiden, och försök särskilt komma ihåg om du har känt dig lättare till sinnes om det har hänt något positivt. 0 Jag kan känna mig glad eller ledsen, alltefter omständigheterna. 1 2 Jag känner mig nedstämd för det mesta, men ibland kan det kännas lättare. 3 4 Jag känner mig genomgående nedstämd och dyster. Jag kan inte glädja mig åt sådant som vanligen skulle göra mig glad. 5 6 Jag är så totalt nedstämd och olycklig att jag inte kan tänka mig värre. Nio frågor, alla med sju skalsteg, självskattning Ordinationsföljsamhet Compliance Concordance Adherence Therapeutic alliance Samsyn Data från USA • 10% av förskrivna recept tas aldrig ut • 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp • 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning • 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos • (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar) • 26% tar sina läkemedel enligt ordination Drugs don’t work in patients who don’t take them. C. Everett Koop, M.D. Ingen idé att höja dosen eller lägga till ytterligare läkemedel mot samma åkomma, om patienten inte följer ordinationen. Orsaker till dålig följsamhet INFORMERA PATIENTEN! Låt patienten bli delaktig. TDM ”Therapeutic Drug Monitoring” Att följa upp läkemedelsbehandlingen med hjälp av koncentrationsbestämning av läkemedel Förutsättningar för TDM Dokumenterat samband mellan läkemedlets plasmakoncentration och dess effekt/biverkningar Stor interindividuell variation i läkemedlets omsättning Enklare metoder för utvärdering av effekt och biverkningar saknas Terapeutiskt intervall Koncentrationsområde inom vilket god klinisk effekt och acceptabla biverkningar kan förväntas Koncentration - effekt "Terapeutiskt intervall" Andel patienter A n t a 100% l p a t i 50% e n t e r 0% Effekt Biverkningar Läkemedelskoncentration ”Terapeutiskt fönster” Effekt 100% 50% 0% log läkemedelskoncentration TDM - Vilka läkemedelsgrupper? Aminoglykosider och vankomycin Hjärtfarmaka: Digoxin Immunosuppressiva: Cyklosporin, takrolimus Cytostatika Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, valproat Antipsykotiska inkl. litium Antidepressiva Teofyllin HIV-läkemedel Varför varierar läkemedelsomsättningen mellan individer? Varierande funktion hos njurar och lever Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner Genetiskt betingad variabilitet i läkemedelsmetabolism (CYP, NAT) Konc. (uM) 60 Lamotrigin 50 40 30 20 10 0 0 100 200 300 400 500 600 700 Dos, mg per dygn Risperidon konc (nM) 250 200 150 100 50 0 0 1 2 3 4 5 6 dygnsdos (mg) 7 8 9 10 När TDM? Svårstyrda läkemedel Smalt terapeutiskt fönster Behandlingssvikt ej acceptabel Svårvärderad behandlingseffekt Problem med compliance Koncentrations-effektsamband ”saknas”: • Brett terapeutiskt fönster • Totala konc. i plasma återspeglar inte konc. i • • • • målorganet (fri fraktion, vävnadsbindning) Många aktiva metaboliter Osäker analysmetod Toleransutveckling Irreversibel läkemedel-receptorinteraktion Läkemedelsintoxikation • • • • • Paracetamol - antidotbehandling Digoxin - antikroppar kan ges Teofyllin – dialys Antiepileptika I övrigt sällan skäl till läkemedelsanalys - men ta gärna ett urinprov! Hur ta provet - tidpunkt Vanligen tas prov före dos nästa dos (dalvärde) och vid uppnådd jämviktsnivå. 100% 90% Plasmakoncentration 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tid (dagar) 9 10 11 12 13 14 Interindividuell variation 2000 CyA whole blood conc (ng/ml) 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 0 1 2 3 4 5 Hours post dose 6 7 8 Hur ta provet - provmaterial • • • • Vanligen plasma Cyklosporin binder till erc - mäts i helblod Klorokin binds till trc - mäts i helblod Fri läkemedelskoncentration kan ev mätas provet dialyseras eller filtreras • Läkemedel i urin Läkemedelsmissbruk • Bensodiazepiner • Opioider • Dopingmedel Primärt urinprov! Detta skall framgå av remissen: Aktuellt läkemedel och dosering Frågeställning När inleddes behandlingen eller ändrades dosen? Tidpunkt för senaste dos Tidpunkt för provtagning 100% 90% Plasmakoncentration 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tid (dagar) 9 10 11 12 13 14 Bra att ha med på remissen: Effekt/biverkningar? Andra läkemedel Vikt, S-kreatinin, ev. rökning TDM – huvudbudskap Värdefullt verktyg för uppföljning av behandlingen Lämpar sig bäst för problempatienter och vid behandling med svårstyrda läkemedel En adekvat ifylld remiss är avgörande för den medicinska bedömningen ”Fråga hur patienten mår innan Du betraktar läkemedelskoncentrationen som adekvat”! Biverkning Varje skadlig eller oönskad effekt av ett läkemedel som uppkommer vid doser vilka normalt ges i terapeutiskt, preventivt eller diagnostiskt syfte. (WHO-definition 1970) Eller enklare: Varje oönskad effekt av ett läkemedel givet i normal dos Biverkningar är vanliga! 5-10% av alla inläggningar på medicinklinik i Västvärlden kan relateras till någon form av läkemedelsbiverkan. * 3/4 av dessa är av typ A och skulle ofta kunna undvikas. * 1/4 är av typ B. Allvarliga biverkningar av läkemedel är sällsynta Årlig risk att Nivå dö i Sverige 1 Risk för biverkningar bland exponerade Farmakol. biverkningar, placeboeffekter Hjärt/kärlsjd 1/10 Exantem av antibiotika Cancer 1/100 Ventrikelerosion av NSAID Bilolycka 1/1000 P-pillertrombos Mord 1/10 000 Blodskador, Stevens-Johnson av sulfa Flygolycka 1/100 000 Neurologiska komplik. av vaccin Blixtnedslag 1/1000 000 Varför så viktigt med läkemedlens säkerhet? Kirurgisk behandling Förhållandevis hög risk för den enskilda patienten. Läkemedelsbehandling Hög säkerhet men om det smäller kan många drabbas. Olika orsaker till biverkningar Typ A - farmakologiska effekter Har att göra med läkemedlets farmakologiska egenskaper, kan därför förväntas hos alla, är vanliga, ofta dosberoende Typ B - idiosynkratiska effekter Ovanliga, ej säkert dosberoende, ofta allvarliga och oförutsägbara Allergiska reaktioner av olika slag, okända mekanismer Idiosynkrasi = intensiv motvilja eller överkänslighet som inte utan vidare kan förklaras, ofta starkt personligt präglad. Biverkningar TYP A TYP B • relaterade till farmakologiska effekter • dos/koncentrationsberoende • vanliga • ofta kända vid registrering • kan reproduceras i försöksdjur • ofta tydligt tidssamband • ofta toleransutveckling • förutsebara • ej relaterade till farmakologiska effekter • ingen uppenbar koppling till dos/koncentration • ovanliga • okända vid registrering • inga välfungerande djurmodeller • ofta fördröjt insjuknande • ofta sensitisering • oväntade TYP A-biverkningar TYP B-biverkningar Riskreduktion med patientfokus (kliniska behandlingsriktlinjer) Riskreduktion med preparatfokus (varningar, tillbakadragning) Hanteras i kliniken med dosjustering och information Hanteras i kliniken med utsättning och ”cave” i journalen Typ A Farmakodynamisk effekt Ex tolterodin, ett antikolinergt läkemedel mot urininkontinens: Farmakokinetisk effekt muntorrhet Ex. läkemedelsinteraktion palpitationer förstoppning minskade urinträngningar Doseringseffekt... TYP B Exempel på allvarliga biverkningar • • • • • • • • Hud: toxisk epidermal nekrolys Blod: aplastisk anemi, agranulocytos Mage: blödning Hjärta: torsade de point Lungor: anafylaxi, astma Lever: akut fulminant hepatit Njurar: tubulär nekros, akut svikt Nervsyst: stroke, epilepsi, Guillain-Barre’ Typ B / Allmänt Exempel på indragna läkemedel Cerivastatin (Lipobay®) Cisaprid (Prepulsid®) Nefazodon (Nefadar®) Rofecoxib (Vioxx®) rhabdomyolys QT-förlängning, TdP hepatotoxicitet kardiovaskulär risk Typ B / Immunologi Ampicillin-utlöst exantem hos >90% av alla patienter med mononukleos Reaktiva metaboliter Etanol Paracetamol CYP2E1 UGT Paracetamolsulfat Paracetamolglukuronid Acetylcystein inducerar N-acetyl-parabensoquinonimin Glutation GlutationNAPQI Reaktioner med proteiner och nukleinsyror Leverskada Typ B / Toxikologi Genetiska markörer azatioprin merkaptopurin cytotoxiska metaboliter (Imurel®, immunhämmande) Benmärgstoxicitet XO xantinoxidas TPMTtiopurinmetyltransferas inaktiva metaboliter Typ B / Allmänt Sammanfattning Typ B-biverkningar • Oftast oförklarade mekanismer • Metabol aktivering ett centralt begrepp för toxicitet • Immunmedierade biverkningar kräver vanligen haptenisering och sannolikt även viss parallell cytotoxicitet/vävnadsskada/inflammation • Genotypning kan i vissa fall vara användbart för att finna högriskpatienter Varför skall man rapportera läkemedelsbiverkningar? Ayman AL-Shurbaji, 2002 3-regeln För att med 95% sannolikhet kunna hitta en biverkan som förekommer i en viss frekvens, måste man studera 3 gånger så många människor. Sann frekvens 1/10 1/100 Studiegrupp ca 30 pers ca 300 pers 1/1000 ca 3000 pers Kliniska prövningar Fas I - Säkerhet. Farmakokinetik. Fåtal friska forskningspersoner. Fas II - Effekt? Dosering? Patienter. Fas III – Effektstorlek. Jämför med standardbehandling. 100-tals--1000-tals patienter. Fas IV – Biverkningar. Säkerhetsprofil. Efter att läkemedlet är godkänt Spontanrapportering Fördelar • fångar snabbt upp misstankar om nya och sällsynta biverkningar • relativt billigt Nackdelar • informationen i det enskilda fallet är sällan fullständig - svårt göra vetenskapligt hållbar bedömning av sambandet • ofullständig rapportering - vissa biverkningar rapporteras ej • selektiv rapportering (tex fler typ B än typ A) • ger ej information om den behandlade populationen - riskbedömning kan ej göras Vad skall rapporteras? Tidigare: - Dödsfall - Sjukhusvård - Permanent skada - Livshotande reaktioner - Nya, oväntade reaktioner - I övrigt allvarliga händelser OBS! fokus på nya läkemedel! Detta ska rapporteras enligt LVFS 2012:14, 19§ • Den som bedriver verksamhet inom hälsooch sjukvården ska snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket. • Misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet. • Förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel. Utökad övervakning Sedan 2012 Alltid: ny aktiv substans eller ett biologiskt läkemedel (exv. vaccin, läkemedel framställt ur plasma) det har fått ett villkorat godkännande eller blivit godkänt som ett undantagsfall ytterligare studier krävs (exv. långtidsanvändning, sällsynt biverkning) Vad du kan göra som läkare För din patient • undvik onödig läkemedelsbehandling • undvik polyfarmaci • informera om vanliga biverkningar • när en misstänkt biverkan dyker upp: -vilken typ? Skall lm sättas ut? Kan dosen minskas? Interaktion? • läkemedelskonc.bestämning om möjligt Vad du kan göra som läkare Beträffande läkemedlet • Anmäl inträffade/misstänkta biverkningar till Läkemedelsverket http://www.lakemedelsverket.se/ Knapp i TakeCare (måste ändå fylla i informationen) Var noga med tidssambanden i anmälan! •Förtrogenhet med preparaten • Prepared mind! Den enskilda doktorn kan upptäcka mycket! Biverkning= • Varje skadlig eller oönskad effekt av ett läkemedel som uppkommer vid doser vilka normalt ges i terapeutiskt, preventivt eller diagnostiskt syfte. (WHO-definition 1970) Eller enklare: Varje oönskad effekt av ett läkemedel givet i normal dos.