Att följa upp läkemedelsbehandling

Att följa upp
läkemedelsbehandling
Karin Söderberg Löfdal
Specialistläkare, Med Dr
Avd för Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset
Att följa upp läkemedelsbehandling
•
•
•
•
•
Behandlingsplanen
Uppföljningsmetoder
Ordinationsföljsamhet
TDM – att mäta läkemedelskonc.
Biverkningar och rapportering
Kvalitet=
Den process som leder till att man uppnår ett
på förhand uppsatt mål…
EURIKA Studien 2011, 12 länder
Deskriptiva data
Sverige
Total
n = 628
n = 7641
Ålder, medelvärde + SD
64,9 + 8,6
63,2 + 8,9
Män, %
50,2
48,4
Rökare, %
16,9
21,3
Ex rökare, %
34
27,1
Hypertoni, %
82,2
72,1
Hyperlipidemi
49,8
57,7
Typ II diabetes mellitus, %
26,1
26,8
Obesitas, %
37,5
43,5
Ej fysiskt aktiv, %
5,9
19,8
Hög kardiovaskulär risk, %
57,3
40,1
Uppfyllande av Mål
Sverige
Total
Hypertoni, n
516
5559
Behandlas med läkemedel, %
96,3
94,2
God kontroll: systoliskt tryck
< 140 mmHg
och diastoliskt tryck < 90
mmHg, %
33,6
Sverige
Total
Typ II diabetes mellitus, n
164
2046
Behandlas med läkemedel, %
83,5
87,2
HbA1c < 6,5 %
23,4
36,7
Fasteplasmaglukos < 6,1
mmol/l, %
43,1
20
HbA1c < 6,5 % och
fasteplasmaglukos < 6,1
mmol/l, %
10,9
7,2
38,8
Behandlingsplan
Tydliga och realistiska mål
Delaktig och välinformerad patient
Kontinuerlig utvärdering av behandlingen
Kriterier för att avsluta behandlingen
Alternativa behandlingsstrategier
Osäkerhetsfaktorer
Vad skall utvärderas?
Hur utvärdera?
Exempel: MADRS-S
1. Sinnestämning
Här ber vi dig beskriva din sinnesstämning, om du
känner dig ledsen, tungsint eller dyster till mods. Tänk
efter hur du har känt dig de senaste tre dagarna, om
du har skiftat i humöret eller om det varit i stort sett
detsamma hela tiden, och försök särskilt komma ihåg
om du har känt dig lättare till sinnes om det har hänt
något positivt.
0 Jag kan känna mig glad eller ledsen, alltefter omständigheterna.
1
2 Jag känner mig nedstämd för det mesta, men ibland
kan det kännas lättare.
3
4 Jag känner mig genomgående nedstämd och dyster.
Jag kan inte glädja mig åt sådant som vanligen skulle
göra mig glad.
5
6 Jag är så totalt nedstämd och olycklig att jag inte kan
tänka mig värre.
Nio frågor, alla
med sju
skalsteg,
självskattning
Ordinationsföljsamhet
Compliance
Concordance
Adherence
Therapeutic alliance
Samsyn
Data från USA
• 10% av förskrivna recept tas aldrig ut
• 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp
• 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning
• 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos
• (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar)
• 26% tar sina läkemedel enligt ordination
Drugs don’t work in patients
who don’t take them.
C. Everett Koop, M.D.
Ingen idé att höja dosen eller lägga till
ytterligare läkemedel mot samma åkomma,
om patienten inte följer ordinationen.
Orsaker till dålig följsamhet
INFORMERA PATIENTEN!
Låt patienten bli delaktig.
TDM
”Therapeutic Drug Monitoring”
Att följa upp läkemedelsbehandlingen med
hjälp av koncentrationsbestämning av
läkemedel
Förutsättningar för TDM
Dokumenterat samband mellan läkemedlets
plasmakoncentration och dess
effekt/biverkningar
Stor interindividuell variation i läkemedlets
omsättning
Enklare metoder för utvärdering av effekt och
biverkningar saknas
Terapeutiskt intervall
Koncentrationsområde inom vilket
god klinisk effekt och acceptabla
biverkningar kan förväntas
Koncentration - effekt
"Terapeutiskt intervall"
Andel patienter
A
n
t
a
100%
l
p
a
t
i 50%
e
n
t
e
r
0%
Effekt
Biverkningar
Läkemedelskoncentration
”Terapeutiskt fönster”
Effekt
100%
50%
0%
log läkemedelskoncentration
TDM - Vilka läkemedelsgrupper?
Aminoglykosider och vankomycin
Hjärtfarmaka: Digoxin
Immunosuppressiva: Cyklosporin, takrolimus
Cytostatika
Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, valproat
Antipsykotiska inkl. litium
Antidepressiva
Teofyllin
HIV-läkemedel
Varför varierar läkemedelsomsättningen mellan individer?
Varierande funktion hos njurar och lever
Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner
Genetiskt betingad variabilitet i
läkemedelsmetabolism (CYP, NAT)
Konc. (uM)
60
Lamotrigin
50
40
30
20
10
0
0
100 200 300 400 500 600 700
Dos, mg per dygn
Risperidon
konc (nM)
250
200
150
100
50
0
0
1
2
3
4
5
6
dygnsdos (mg)
7
8
9
10
När TDM?
Svårstyrda läkemedel
Smalt terapeutiskt fönster
Behandlingssvikt ej acceptabel
Svårvärderad behandlingseffekt
Problem med compliance
Koncentrations-effektsamband ”saknas”:
• Brett terapeutiskt fönster
• Totala konc. i plasma återspeglar inte konc. i
•
•
•
•
målorganet (fri fraktion, vävnadsbindning)
Många aktiva metaboliter
Osäker analysmetod
Toleransutveckling
Irreversibel läkemedel-receptorinteraktion
Läkemedelsintoxikation
•
•
•
•
•
Paracetamol - antidotbehandling
Digoxin - antikroppar kan ges
Teofyllin – dialys
Antiepileptika
I övrigt sällan skäl till läkemedelsanalys
- men ta gärna ett urinprov!
Hur ta provet - tidpunkt
Vanligen tas prov före dos nästa dos
(dalvärde) och vid uppnådd jämviktsnivå.
100%
90%
Plasmakoncentration
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Tid (dagar)
9
10
11
12
13
14
Interindividuell variation
2000
CyA whole blood conc (ng/ml)
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
0
1
2
3
4
5
Hours post dose
6
7
8
Hur ta provet - provmaterial
•
•
•
•
Vanligen plasma
Cyklosporin binder till erc - mäts i helblod
Klorokin binds till trc - mäts i helblod
Fri läkemedelskoncentration kan ev mätas provet dialyseras eller filtreras
• Läkemedel i urin
Läkemedelsmissbruk
• Bensodiazepiner
• Opioider
• Dopingmedel
Primärt urinprov!
Detta skall framgå av remissen:
Aktuellt läkemedel och dosering
Frågeställning
När inleddes behandlingen eller
ändrades dosen?
Tidpunkt för senaste dos
Tidpunkt för provtagning
100%
90%
Plasmakoncentration
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Tid (dagar)
9
10
11
12
13
14
Bra att ha med på remissen:
Effekt/biverkningar?
Andra läkemedel
Vikt, S-kreatinin, ev. rökning
TDM – huvudbudskap
Värdefullt verktyg för uppföljning av behandlingen
Lämpar sig bäst för problempatienter och vid
behandling med svårstyrda läkemedel
En adekvat ifylld remiss är avgörande för den
medicinska bedömningen
”Fråga hur patienten mår innan Du betraktar
läkemedelskoncentrationen som adekvat”!
Biverkning
 Varje skadlig eller oönskad effekt av ett läkemedel
som uppkommer vid doser vilka normalt ges i
terapeutiskt, preventivt eller diagnostiskt syfte.
(WHO-definition 1970)
Eller enklare:
 Varje oönskad effekt av ett
läkemedel givet i normal dos
Biverkningar är vanliga!
5-10% av alla inläggningar på medicinklinik i
Västvärlden kan relateras till någon form av
läkemedelsbiverkan.
* 3/4 av dessa är av typ A och
skulle ofta kunna undvikas.
* 1/4 är av typ B.
Allvarliga biverkningar av läkemedel
är sällsynta
Årlig risk att Nivå
dö i Sverige
1
Risk för biverkningar bland
exponerade
Farmakol. biverkningar, placeboeffekter
Hjärt/kärlsjd
1/10
Exantem av antibiotika
Cancer
1/100
Ventrikelerosion av NSAID
Bilolycka
1/1000
P-pillertrombos
Mord
1/10 000
Blodskador, Stevens-Johnson av sulfa
Flygolycka
1/100 000
Neurologiska komplik. av vaccin
Blixtnedslag
1/1000 000
Varför så viktigt med läkemedlens
säkerhet?
Kirurgisk behandling
Förhållandevis hög risk för
den enskilda patienten.
Läkemedelsbehandling
Hög säkerhet men om det
smäller kan många drabbas.
Olika orsaker till biverkningar
Typ A - farmakologiska effekter
Har att göra med läkemedlets farmakologiska egenskaper,
kan därför förväntas hos alla, är vanliga, ofta dosberoende
Typ B - idiosynkratiska effekter
Ovanliga, ej säkert dosberoende, ofta allvarliga och oförutsägbara
Allergiska reaktioner av olika slag, okända mekanismer
Idiosynkrasi = intensiv motvilja eller överkänslighet
som inte utan vidare kan förklaras, ofta starkt personligt präglad.
Biverkningar
TYP A
TYP B
• relaterade till
farmakologiska effekter
• dos/koncentrationsberoende
• vanliga
• ofta kända vid registrering
• kan reproduceras i
försöksdjur
• ofta tydligt tidssamband
• ofta toleransutveckling
• förutsebara
• ej relaterade till
farmakologiska effekter
• ingen uppenbar koppling
till dos/koncentration
• ovanliga
• okända vid registrering
• inga välfungerande
djurmodeller
• ofta fördröjt insjuknande
• ofta sensitisering
• oväntade
TYP A-biverkningar
TYP B-biverkningar
 Riskreduktion med
patientfokus (kliniska
behandlingsriktlinjer)
 Riskreduktion med
preparatfokus (varningar,
tillbakadragning)
 Hanteras i kliniken med
dosjustering och
information
 Hanteras i kliniken med
utsättning och ”cave” i
journalen
Typ A
Farmakodynamisk effekt
Ex tolterodin, ett antikolinergt
läkemedel mot urininkontinens:
Farmakokinetisk effekt
muntorrhet
Ex. läkemedelsinteraktion
palpitationer
förstoppning
minskade
urinträngningar
Doseringseffekt...
TYP B
Exempel på allvarliga biverkningar
•
•
•
•
•
•
•
•
Hud:
toxisk epidermal nekrolys
Blod:
aplastisk anemi, agranulocytos
Mage: blödning
Hjärta: torsade de point
Lungor: anafylaxi, astma
Lever: akut fulminant hepatit
Njurar: tubulär nekros, akut svikt
Nervsyst: stroke, epilepsi, Guillain-Barre’
Typ B / Allmänt
Exempel på indragna läkemedel
Cerivastatin (Lipobay®)
Cisaprid (Prepulsid®)
Nefazodon (Nefadar®)
Rofecoxib (Vioxx®)
rhabdomyolys
QT-förlängning, TdP
hepatotoxicitet
kardiovaskulär risk
Typ B / Immunologi
Ampicillin-utlöst
exantem hos
>90% av alla
patienter med
mononukleos
Reaktiva metaboliter
Etanol
Paracetamol
CYP2E1
UGT
Paracetamolsulfat
Paracetamolglukuronid
Acetylcystein
inducerar
N-acetyl-parabensoquinonimin
Glutation
GlutationNAPQI
Reaktioner
med
proteiner och
nukleinsyror
Leverskada
Typ B / Toxikologi
Genetiska markörer
azatioprin
merkaptopurin
cytotoxiska
metaboliter
(Imurel®,
immunhämmande)
Benmärgstoxicitet
XO xantinoxidas
TPMTtiopurinmetyltransferas
inaktiva metaboliter
Typ B / Allmänt
Sammanfattning Typ B-biverkningar
• Oftast oförklarade mekanismer
• Metabol aktivering ett centralt begrepp för toxicitet
• Immunmedierade biverkningar kräver vanligen
haptenisering och sannolikt även viss parallell
cytotoxicitet/vävnadsskada/inflammation
• Genotypning kan i vissa fall vara användbart för att finna
högriskpatienter
Varför skall
man rapportera
läkemedelsbiverkningar?
Ayman AL-Shurbaji, 2002
3-regeln
För att med 95% sannolikhet kunna hitta en
biverkan som förekommer i en viss frekvens,
måste man studera 3 gånger så många människor.
Sann frekvens
1/10
1/100
Studiegrupp
ca 30 pers
ca 300 pers
1/1000
ca 3000 pers
Kliniska prövningar
Fas I - Säkerhet. Farmakokinetik.
Fåtal friska forskningspersoner.
Fas II - Effekt? Dosering? Patienter.
Fas III – Effektstorlek. Jämför med standardbehandling. 100-tals--1000-tals patienter.
Fas IV – Biverkningar. Säkerhetsprofil.
Efter att läkemedlet är godkänt
Spontanrapportering
Fördelar
• fångar snabbt upp misstankar om nya och sällsynta biverkningar
• relativt billigt
Nackdelar
• informationen i det enskilda fallet är sällan fullständig
- svårt göra vetenskapligt hållbar bedömning av sambandet
• ofullständig rapportering - vissa biverkningar rapporteras ej
• selektiv rapportering (tex fler typ B än typ A)
• ger ej information om den behandlade populationen
- riskbedömning kan ej göras
Vad skall rapporteras?
Tidigare:
- Dödsfall
- Sjukhusvård
- Permanent skada
- Livshotande reaktioner
- Nya, oväntade reaktioner
- I övrigt allvarliga händelser
OBS! fokus på nya läkemedel!
Detta ska rapporteras
enligt LVFS 2012:14, 19§
• Den som bedriver verksamhet inom hälsooch sjukvården ska snarast rapportera
samtliga misstänkta biverkningar av
läkemedel till Läkemedelsverket.
• Misstänkta biverkningar som har samband
med exponering i arbetet.
• Förgiftningar med och missbruk av nya
läkemedel.
Utökad övervakning
Sedan 2012
Alltid:
ny aktiv substans eller ett biologiskt läkemedel
(exv. vaccin, läkemedel framställt ur plasma)
 det har fått ett villkorat godkännande eller
blivit godkänt som ett undantagsfall
 ytterligare studier krävs
(exv. långtidsanvändning, sällsynt biverkning)

Vad du kan göra som läkare
För din patient
• undvik onödig läkemedelsbehandling
• undvik polyfarmaci
• informera om vanliga biverkningar
• när en misstänkt biverkan dyker upp:
-vilken typ? Skall lm sättas ut?
Kan dosen minskas?
Interaktion?
• läkemedelskonc.bestämning om möjligt
Vad du kan göra som läkare
Beträffande läkemedlet
• Anmäl inträffade/misstänkta biverkningar till
Läkemedelsverket http://www.lakemedelsverket.se/
Knapp i TakeCare (måste ändå fylla i informationen)
Var noga med tidssambanden i anmälan!
•Förtrogenhet med preparaten
• Prepared mind!
Den enskilda doktorn kan upptäcka mycket!
Biverkning=
• Varje skadlig eller oönskad effekt av ett läkemedel
som uppkommer vid doser vilka normalt ges i
terapeutiskt, preventivt eller diagnostiskt syfte.
(WHO-definition 1970)
Eller enklare: Varje
oönskad effekt av ett
läkemedel givet i normal dos.