Att följa upp läkemedelsbehandling Karin Söderberg Löfdal Specialistläkare, Med Dr Avd för Klinisk Farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset Att följa upp läkemedelsbehandling • • • • • • Behandlingsplanen Uppföljningsmetoder Compliance TDM – att mäta läkemedelskonc. Läkemedelsinteraktioner Biverkningar och rapportering Kvalitet= Den process som leder till att man uppnår ett på förhand uppsatt mål… EURIKA Studien 2011, 12 länder Deskriptiva data Sverige Total n = 628 n = 7641 Ålder, medelvärde + SD 64,9 + 8,6 63,2 + 8,9 Män, % 50,2 48,4 Rökare, % 16,9 21,3 Ex rökare, % 34 27,1 Hypertoni, % 82,2 72,1 Hyperlipidemi 49,8 57,7 Typ II diabetes mellitus, % 26,1 26,8 Obesitas, % 37,5 43,5 Ej fysiskt aktiv, % 5,9 19,8 Hög kardiovaskulär risk, % 57,3 40,1 Uppfyllande av Mål Sverige Total Hypertoni, n 516 5559 Behandlas med läkemedel, % 96,3 94,2 God kontroll: systoliskt tryck < 140 mmHg och diastoliskt tryck < 90 mmHg, % 33,6 Sverige Total Typ II diabetes mellitus, n 164 2046 Behandlas med läkemedel, % 83,5 87,2 HbA1c < 6,5 % 23,4 36,7 Fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % 43,1 20 HbA1c < 6,5 % och fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % 10,9 7,2 * 38,8 * Vad vill läkaren se i journalen? • • • • • • • läkemedel indikation icke-farmakologisk behandling start- och stoppdatum kontroll av interaktioner och kontraindikationer information till patienten tidpunkt för uppföljning RJ van Unen et al EACPT 2011 Behandlingsplan Tydliga och realistiska mål Delaktig och välinformerad patient Kontinuerlig utvärdering av behandlingen Kriterier för att avsluta behandlingen Alternativa behandlingsstrategier Osäkerhetsfaktorer Vad skall utvärderas? Hur utvärdera? Anamnes symtomskalor! biverkningar Tabletträkning Fysikalisk u.s: BT, puls, EKG, tremor etc Klinisk kemisk uppföljning (blodfetter, B-glukos, TSH/T4) TDM Symtomskattning MADRS vid depression Vikt vid hjärtsvikt Mini mental test vid konfusion VAS för smärtskattning, skala 1-10 Vid behandling av postoperativ smärta eftersträvas en sänkning med 4 enheter. Exempel: MADRS-S 1. Sinnestämning Här ber vi dig beskriva din sinnesstämning, om du känner dig ledsen, tungsint eller dyster till mods. Tänk efter hur du har känt dig de senaste tre dagarna, om du har skiftat i humöret eller om det varit i stort sett detsamma hela tiden, och försök särskilt komma ihåg om du har känt dig lättare till sinnes om det har hänt något positivt. 0 Jag kan känna mig glad eller ledsen, alltefter omständigheterna. 1 2 Jag känner mig nedstämd för det mesta, men ibland kan det kännas lättare. 3 4 Jag känner mig genomgående nedstämd och dyster. Jag kan inte glädja mig åt sådant som vanligen skulle göra mig glad. 5 6 Jag är så totalt nedstämd och olycklig att jag inte kan tänka mig värre. Nio frågor, alla med sju skalsteg, självskattning Ordinationsföljsamhet Compliance Concordance Adherence Therapeutic alliance Samsyn Data från USA • 10% av förskrivna recept tas aldrig ut • 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp • 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning • 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos • (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar) • 26% tar sina läkemedel enligt ordination Följsamhet- svenska siffror (Abla II) Behandling Tuberkulos Neuroleptika vid schizofreni Diabetes/Hjärtsvikt Penicillin vid reumatisk feber Följer ordination 55% 42% 42% 33% Drugs don’t work in patients who don’t take them. C. Everett Koop, M.D. Ingen idé att höja dosen eller lägga till ytterligare läkemedel mot samma åkomma, om patienten inte följer ordinationen. Orsaker till dålig följsamhet Otillräcklig information från läkaren Bristande patientförståelse av informationen Dåligt förtroende för förskrivaren Sjukdomar som inte ger några subjektiva besvär Långtidsbehandling i profylaktiskt syfte Rädsla för biverkningar Psykisk sjukdom, demens Polyfarmaci, frekvent dosering INFORMERA PATIENTEN! Låt patienten bli delaktig. TDM ”Therapeutic Drug Monitoring” Att följa upp läkemedelsbehandlingen med hjälp av koncentrationsbestämning av läkemedel Förutsättningar för TDM Dokumenterat samband mellan läkemedlets plasmakoncentration och dess effekt/biverkningar Stor interindividuell variation i läkemedlets omsättning Enklare metoder för utvärdering av effekt och biverkningar saknas Terapeutiskt intervall Koncentrationsområde inom vilket god klinisk effekt och acceptabla biverkningar kan förväntas Koncentration - effekt "Terapeutiskt intervall" Andel patienter 100% Effekt Biverkningar 50% 0% Läkemedelskoncentration ”Terapeutiskt fönster” Effekt 100% 50% 0% log läkemedelskoncentration TDM - Vilka läkemedelsgrupper? Aminoglykosider och vankomycin Hjärtfarmaka: Digoxin Immunosuppressiva: Cyklosporin, takrolimus Cytostatika Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, valproat Antipsykotiska inkl. litium Antidepressiva Teofyllin HIV-läkemedel Varför varierar läkemedelsomsättningen mellan individer? Varierande funktion hos njurar och lever Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner Genetiskt betingad variabilitet i läkemedelsmetabolism (CYP, NAT) Konc. (uM) 60 50 40 Lamotrigin 30 20 10 0 0 100 200 300 400 500 600 700 Dos, mg per dygn Risperidon konc (nM) 250 200 150 100 50 0 0 1 2 3 4 5 6 dygnsdos (mg) 7 8 9 10 När TDM? Svårstyrda läkemedel Smalt terapeutiskt fönster Behandlingssvikt ej acceptabel Svårvärderad behandlingseffekt Problem med compliance Koncentrations-effektsamband ”saknas”: • Brett terapeutiskt fönster • Totala konc. i plasma återspeglar inte konc. i • • • • målorganet (fri fraktion, vävnadsbindning) Många aktiva metaboliter Osäker analysmetod Toleransutveckling Irreversibel läkemedel-receptorinteraktion Läkemedelsintoxikation • • • • • Paracetamol - antidotbehandling Digoxin - antikroppar kan ges Teofyllin – dialys Antiepileptika I övrigt sällan skäl till läkemedelsanalys - men ta gärna ett urinprov! Hur ta provet - tidpunkt Vanligen tas prov före dosintag och vid uppnådd jämviktsnivå. 100% 90% Plasmakoncentration 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tid (dagar) 9 10 11 12 13 14 Cyklosporinkoncentration efter dos 2000 CyA whole blood conc (ng/ml) 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 0 1 2 3 4 5 Hours post dose 6 7 8 Hur ta provet - provmaterial • • • • Vanligen plasma Cyklosporin binder till erc - mäts i helblod Klorokin binds till trc - mäts i helblod Fri läkemedelskoncentration kan ev mätas - provet dialyseras eller filtreras • Läkemedel i urin Läkemedelsmissbruk • bensodiazepiner • opioider • dopingmedel Detta skall framgå av remissen: Aktuellt läkemedel och dosering Frågeställning När inleddes behandlingen eller ändrades dosen? Tidpunkt för senaste dos Tidpunkt för provtagning Bra att ha med på remissen: Effekt/biverkningar? Andra läkemedel Vikt, S-kreatinin, ev. rökning TDM – huvudbudskap Värdefullt verktyg för uppföljning av behandlingen Lämpar sig bäst för problempatienter och vid behandling med svårstyrda läkemedel En adekvat ifylld remiss är avgörande för den medicinska bedömningen ”Fråga hur patienten mår innan Du betraktar läkemedelskoncentrationen som adekvat”! En läkemedelsinteraktion Ett läkemedel påverkar effekten av ett annat på ett oönskat sätt, vilket kan ske farmakokinetiskt, genom att koncentrationen av ett läkemedel förändras eller farmakodynamiskt, genom att känsligheten vid receptorn eller målorganet ändras 3/28/2014 Antal läkemedel hos patienter I WARG-studien (warfarin och hepariner undantagna) 25 Antal läkemedel 20 15 10 5 0 0 10 20 30 40 50 Ålder 3/28/2014 60 70 80 90 100 Kunskapsläget Allt fler läkemedel… Allt fler publikationer… Somliga läkemedelsinteraktioner kan vara farliga och till och med dödliga … men vi vet inte så mycket om hur interaktionerna påverkar morbiditeten, behandlingsutfallet eller livskvaliteten i stort hos våra patienter. Många interaktioner leder till utebliven effekt! 3/28/2014 Interaktionsmekanismer I. II. III. IV. V. VI. VII. 3/28/2014 Absorption Proteinbindning Distribuering Transport in och frisättning i vävnaderna Effekt på receptornivå; förstärkt eller försvagad Metabolism; induktion eller hämning Utsöndring; ökad eller minskad Hämning/ Induktion Läkemedel Inaktiv metabolit Ingen effekt Läkemedel Aktiv metabolit Effekt Läkemedel Metabolit ”Prodrug” Alternativ metabolit Toxicitet Aktiv substans Effekt Lamotrigin, 116 vuxna patienter Valproat Konc. (uM) 60 50 40 30 Karbamazepin 20 10 0 0 100 200 300 400 500 Dos, mg per dygn 3/28/2014 600 700 CYP3A4 • Allätaren • Storätaren • Kan hämmas och induceras • ”Reservutgång” • Lever och tarm! 3/28/2014 Ritonavir – CYP3A-hämmare • Simvastatinkoncentrationen ökar med upp till 30 gånger med ritonavir • Dosbehovet av takrolimus efter levertx minskar från ca 5 mg/dag till 1 mg varannan vecka med ritonavir • Cushings syndrom har rapporterats med samtidig behandling med inhalationssteroider 3/28/2014 CYP2D6 • Finsmakare • Genetisk polymorfism • Kan lätt hämmas • Ex. kodein, tramadol, risperidon 3/28/2014 CYP1A2 • Finsmakare, gillar kaffe • Kan hämmas • Kan induceras – av tex rökning och grillad mat 3/28/2014 CYP2C9 • Warfarin! • Kan hämmas och induceras • Genetisk polymorfism 3/28/2014 3/28/2014 Etanol Paracetamol inducerar CYP2E1 UGT Paracetamolsulfat Paracetamolglukuronid N-acetyl-parabensoquinonimin Hämning Acetylcystein Glutation Vit K-beroende gammakarboxylas GlutationNAPQI Ref: Thijssen et al. Thromb Haemost. 2004 Oct;92(4):797-802. 3/28/2014 Ökad warfarin effekt! Databasen Sfinx • Målet – att inte varna för ofta, men ändå ge en säkrare läkemedelsbehandling • Direktkoppling till datajournalen • Strukturerad och validerad information med referenser • Över 14 000 interaktionstexter 3/28/2014 3500 3000 Antal interaktionspar 2500 2000 1500 1000 500 0 A 3/28/2014 B C D SFINX - klassificering A-D A - saknar klinisk betydelse B - klinisk betydelse okänd/varierar C - kliniskt betydelsefull interaktion som kan hanteras (exv. dosjustering) D - kliniskt betydelsefull interaktion som bör undvikas Ayman AL-Shurbaji, 2002 Warfarin (Waran®) Stor interaktionsrisk, exempel: Klassificering D4 diklofenak warfarin Enteral eller Parenteral Enteral eller Parenteral Klassificering celecoxib warfarin D4 Enteral eller Parenteral Enteral eller Parenteral Klassificering Metronidazol warfarin B0 Topical Enteral eller Parenteral D4 Enteral eller Parenteral Enteral eller Parenteral Klassificering gojibär (lycium barbarum) D2 Enteral eller Parenteral Enteral eller Parenteral Klassificering citalopram C4 Enteral eller Parenteral Enteral eller Parenteral warfarin warfarin ibuprofen - acetylsalicylsyra - lågdos Klassificering Klassificering Ibuprofen acetylsalicylsyra - lågdos C3 Enteral eller Parenteral Enteral eller Parenteral Medicinsk konsekvens Den kardioprotektiva effekten av acetylsalicylsyra minskar vid samtidig kontinuerlig behandling med ibuprofen Rekommendation Om ibuprofen används vid enstaka tillfällen bör acetylsalicylsyra tas 2 timmar före ibuprofen. Överväg behandling med paracetamol istället för ibuprofen om det finns behov av kontinuerlig smärtbehandling. Mechanism Aspirin inhibits thrombocyte function by irreversibly blocking cyclooxygenase 1, while ibuprofen's binding to the enzyme only lasts for a few hours. In the presence of ibuprofen, inefficient binding of aspirin to cyclooxygenase could result in loss of long-term platelet inhibition. Ayman AL-Shurbaji, 2002 De vanligaste D-interaktionerna i Sverige • • • • • • • • • • Kinoloner/tetracykliner – kalcium/järn Kaliumsparande diuretika – kalium Warfarin – ASA/NSAID Omeprazol – klopidogrel Kalciumblockare – betablockare SSRI – tramadol/kodein/etylmorfin Verapamil – digoxin Diazepam – karbamazepin Kalciumblockare – karbamazepin SSRI - SSRI Johan Holm, Buster Mannheimer, Erik Eliasson; opubl. data Farmakodynamiska interaktioner Databasen PHARAO: • Risk för blödningar • Risk för QT-förlängning och arytmi • Risk för sedering • Risk för ortostatism • Risk för obstipation • Risk för kramper • Antikolinerga biverkningar • Serotonerg effekt • Nefrotoxicitet 57 citalopram- acetylsalicylsyra - lågdos Klassificering Klassificering citalopram acetylsalicylsyra - lågdos C4 Enteral eller Parenteral Enteral eller Parenteral Medicinsk konsekvens Samtidig behandling med låga doser acetylsalicylsyra och serotoninåterupptagshämmare ökar risken för gastrointestinala blödningar 5-7 gånger. Vid behandling med höga doser acetylsalicylsyra är risken ännu högre (12-15 gånger). Rekommendation Om kombinationen ej kan undvikas bör behandling med protonpumpshämmare övervägas och blodvärdena bör kontrolleras för att kunna upptäcka en eventuell gastrointestinal blödning så tidigt som möjligt. Andra antidepressiva läkemedel med lägre serotoninselektivitet (till exempel nortriptylin eller mirtazapin) verkar ha lägre risk att orsaka gastrointestinala blödningar tillsammans med acetylsalicylsyrabehandling. Mechanism Both ASA and SSRIs impair platelet aggregation capability. SSRIs reduce the amount of serotonin in platelets and ASA inhibits the synthesis of thromboxane A2. ASA can also increase the risk of GI bleeding by affecting the mucosa locally. Mini-aspirin treatment inhibits the prostacycline production in blood vessels. Medicin mot interaktioner: • Kunskap om läkemedlens • • • • verkningsmekanismer Kunskap om läkemedlens eliminering En bra databas – SFINX! Justering av dosens storlek eller tidpunkt Uppföljning av behandlingseffekten 3/28/2014 3/28/2014