Immunologisk monitorering av
biologisk behandling vid
inflammatorisk tarmsjukdom
Michael Eberhardson, docent
Karolinska Universitetssjukhuset
Ulcerös kolit är begränsad till
tjocktarmen
Crohns sjukdom kan drabba
hela mag-tarm-kanalen
Viss förvirring
•
•
•
•
•
ADA – Anti-Drug Antibodies
ADAB – Anti-Drug AntiBodies
ATI – Antibodies To Infliximab
HACA – Human Anti-Chimeric Antibodies
AAA – Antibodies Against Adalimumab
• TDM – Therapeutic Drug Monitoring
• S-Infliximab/S-Adalimumab
• Trough levels = dalvärde
Förvirrande
• Antikroppar mot TNF
Y
Y
Y
IFX/ADA
Y
• Antikroppar mot antikroppar mot TNF
Medicinsk behandling av IBD
Kirurgi
Nya läkemedel
Biologiska
läkemedel
Immunsuppression
5-ASA
Kortison
Michael Eberhardson
Medicinsk behandling av IBD
Kirurgi
Nya läkemedel
Biologiska
läkemedel
Immunsuppression
5-ASA
Kortison
Azatioprin/
Metotrexat
Anti-TNF=
Humira/Remicade
Michael Eberhardson
Hos våra patienter har både det innata
och adaptiva immunsystemet aktiverats
Innat system
Adaptivt system
Epitel
T-lymfocyter
Effektorceller
Dendritiska celler
Monocyt/
Makrofager
B-lymfocyter
Neutrofiler
Michael Eberhardson
Anti-TNF-antikroppar
T-cell
X
INFLAMMATION
1
X
TNF
Antigenpresenterande cell
Y
2
Lösligt TNF deltar i det
innata och adaptiva
immunsvaret
Michael Eberhardson
• Antikroppar mot TNF
Y
Y
Y
IFX/ADA
Y
• Antikroppar mot antikroppar mot TNF
Remicade
ATI
Biologiska läkemedel = Antikroppar
MHC II
B
TNF
Y
Y
Y
TNF
Y
Antikropp
tillverkad av
patienten
mot
Remicade
Remicade = Antikropp
mot TNF – tillverkat av MSD
och infunderat
Biologiska läkemedel triggar alltid antikroppar – frågan är om det är tillräcklig
mängd för att vara kliniskt signifikant
Biologiska läkemedel = Antikroppar
TNF
YYY
ATI
YYYYYYYYYY
IFX
Y
Antikropp
tillverkad av
patienten
mot
Remicade
Remicade = Antikropp
mot TNF – tillverkat av MSD
och infunderat
Problem med antikroppar uppstår
när ATI blir tillräckligt många
Biologiska läkemedel = Antikroppar
TNF
Y
Antikropp
tillverkad av
patienten
mot
Remicade
Remicade = Antikropp
mot TNF – tillverkat av MSD
och infunderat
Y
Y
Två frågor:
• Antikroppar mot TNF – Hur mycket finns i
blodet? = s-IFX
Y
Y
Y
IFX/ADA
Y
• Antikroppar mot antikroppar mot TNF – Har
patienten bildat kliniskt signifikant mängd
antikroppar mot Remicade? = ATI
Problem inom området
• Farmakokinetiken är ej helt klarlagd
• Många faktorer påverkar
serumkoncentrationer och effekt
• Många olika tekniker för att mäta trough
levels och antikroppar
Farmakokinetik för anti-TNF
Trough = dalvärde
IFX: 8-10 dagar
ADA: 14 dagar
Eta: 4 dagar
Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review.
Tracey D, Klareskog L, Sasso E, Salfeld J, Tak P. Pharmacology & Therapeutics 117(2008) 244-279
IFX konsumeras av inflammationen
tarmlumen
Inflammation
Blodkärl
8
8
8
IFX konsumeras av inflammationen
tarmlumen
Inflammation
Blodkärl
8
8
8
IFX elimineras av inflammationen
tarmlumen
Albumin
Inflammationens intensitet
CRP och Albumin
Inflammationen i
tarmväggen
konsumerar IFX
Blodkärl
IFX konsumeras av inflammationen
tarmlumen
Inflammation
Blodkärl
8
8
8
Desto kraftigare inflammation,
desto snabbare eliminering av IFX
tarmlumen
Inflammation
Blodkärl
8
8
8
IFX elimineras av inflammationen
tarmlumen
Inflammationens intensitet
CRP och Albumin
Inflammationen i
tarmväggen
konsumerar IFX
antikroppsbildningen
mot IFX ökar
Blodkärl
-3x eliminationshastighet
-Neutraliserande
IFX konsumeras av inflammationen
tarmlumen
Inflammation
Blodkärl
8
8
8
IFX konsumeras av inflammationen
tarmlumen
Y
Inflammation
Blodkärl
8
8
8
Farmakokinetik för anti-TNF
0
2
6
8
8
8
Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review.
Tracey D, Klareskog L, Sasso E, Salfeld J, Tak P. Pharmacology & Therapeutics 117(2008) 244-279
Farmakokinetik för anti-TNF
0
2
6
8
8
8
Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review.
Tracey D, Klareskog L, Sasso E, Salfeld J, Tak P. Pharmacology & Therapeutics 117(2008) 244-279
Farmakokinetik för anti-TNF
0
2
6
8
8
8
Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review.
Tracey D, Klareskog L, Sasso E, Salfeld J, Tak P. Pharmacology & Therapeutics 117(2008) 244-279
Farmakokinetik för anti-TNF
0
2
6
8
8
8
Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: A comprehensive review.
Tracey D, Klareskog L, Sasso E, Salfeld J, Tak P. Pharmacology & Therapeutics 117(2008) 244-279
Två frågor:
• TNF-antikroppar – Hur mycket IFX finns i
blodet?
Y
Y
Y
IFX/ADA
Y
• ATI = Antikroppar mot IFX – Har patienten
bildat kliniskt signifikant mängd antikroppar
mot Remicade?
I den kliniska vardagen har vi valt att
endast följa dalvärdet = trough level
tarmlumen
Trough = dalvärde
Inflammation
8
8
8
Två frågor:
• TNF-antikroppar – Hur mycket IFX finns i
blodet?
Y
Y
Y
IFX/ADA
Y
• ATI = Antikroppar mot IFX – Har patienten
bildat kliniskt signifikant mängd antikroppar
mot Remicade?
Två frågor:
• TNF-antikroppar – Hur mycket IFX finns i
blodet när det är dags för nästa infusion?
Y
Y
Y
IFX/ADA
Y
• ATI = Antikroppar mot IFX – Har patienten
bildat kliniskt signifikant mängd antikroppar
mot Remicade?
S-infliximab dalvärde och bestämning
av fria antikroppar mot infliximab
Biologiska läkemedel = Antikroppar
TNF
Y
S-IFX
Antikroppar
tillverkade av
patienten
mot
Remicade
Remicade = Antikropp
mot TNF – tillverkat av MSD
och infunderat
Y
Y
Omätbara ATI
Omätbara ATI-nivåer. Bra s-IFX dalvärden.
tarmlumen
Biologiska
läkemedel
= Antikroppar
S-IFX
Dalvärde
Inflammation
S-IFX
S-IFX = dalvärde
Y
Y
Blodkärl
Omätbara ATI-nivåer. Låga s-IFX dalvärden på grund av kraftig inflammation
tarmlumen
Biologiska
läkemedel
= Antikroppar
S-IFX
Lågt
dalvärde
Inflammation
S-IFX
S-IFX = dalvärde
Y
Y
Blodkärl
Omätbara ATI-nivåer. Omätbara s-IFX dalvärden på grund av kraftig inflammation
tarmlumen
Biologiska
läkemedel
= Antikroppar
S-IFX
Omätbart
dalvärde
Inflammation
S-IFX = dalvärde
Y
0
Y
Blodkärl
Kliniskt signifikanta ATI-nivåer. Låga s-IFX
dalvärden på grund av ATI och inflammation
Biologiska läkemedel = Antikroppar
TNF
Y
S-IFX
Antikroppar
tillverkade av
patienten
mot
Remicade
Remicade = Antikropp
mot TNF – tillverkat av MSD
och infunderat
Y
Y
Kliniskt signifikanta ATI-nivåer. Låga s-IFX
dalvärden på grund av ATI och inflammation
tarmlumen
Biologiska
läkemedel
= Antikroppar
S-IFX
Lågt
dalvärde
Inflammation
S-IFX
Y
S-IFX = dalvärde
Y
Y
Blodkärl
Kliniskt signifikanta ATI-nivåer. Omätbara s-IFX
dalvärden på grund av ATI och inflammation
Biologiska läkemedel = Antikroppar
TNF
Y
Antikropp
tillverkad av
patienten
mot
Remicade
Remicade = Antikropp
mot TNF – tillverkat av MSD
och infunderat
Y
Y
Kliniskt signifikanta ATI-nivåer. Omätbara s-IFX
dalvärden på grund av ATI och inflammation
S-IFX Dalvärde = 0
Biologiska läkemedel = Antikroppar
tarmlumen
Nu kan vi mäta ATI!
Y
Inflammation
Y
Y
Blodkärl
Vilka situationer kan vi ha?
• Terapeutiska s-IFX dalvärden (3-7 μg/ml sIFX).
• Låga s-IFX dalvärden. Är det inflammationen
eller ATI som är den viktigaste orsaken?
• Omätbara s-IFX dalvärden. Nu kan vi med
säkerhet säga om det är inflammationen som
orsakar detta eller om patienten har ATI.
Vad har detta för betydelse i
kliniken?
Infusionsreaktioner och ATI
Hanauer SB, Wagner CL, Bala M, Mayer L, Travers S, Diamond RH, Olson A, Bao W, Rutgeerts P.
Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53.
Imurel+Remicade och ATI
Mindre antikroppar
vid kombinationsbeh
Mer antikroppar vid
episodisk behandling
Hanauer SB, Wagner CL, Bala M, Mayer L, Travers S, Diamond RH, Olson A, Bao W, Rutgeerts P.
Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53.
CLINICAL OUTCOME ACCORDING TO ATI STATUS w52
Procent av tiden i
remission
Median CRP under de 52
Första veckorna
SES-CD
105 patienter:
-22 ATI-pos
-26 ATI-neg
-57 Obestämbar
s-IFX-negativa patienter!
Maser EA, Villela R, Silverberg MS, Greenberg GR Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Oct;4(10):1248-54.
CLINICAL OUTCOME ACCORDING TO DETECTABLE TROUGH
BEYOND W 52 (90 PATIENTS WHO CONTINUED)
Logistic regression:
-gender
-disease location
-smoking
-indication for ifx
-number of infusions
-corticosteroids
-combo-IS
-ATI
….no positive predictor for
Complete clinical remission.
ONLY DETECTABLE
TROUGH LEVELS
(median follow-up 23 months)
Maser EA, Villela R, Silverberg MS, Greenberg GR Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Oct;4(10):1248-54.
CLINICAL OUTCOME RELATED TO S-INFLIXIMAB w52
R2=0,61; P<0,001
Proportion of time
in remission
R2=0,26; P<0,001
Median CRP
R2=0,46; P<0,001
within 8w of determination of
SES-CD
Maser EA, Villela R, Silverberg MS, Greenberg GR Clin Gastroenterol Hepatol. 2006 Oct;4(10):1248-54.
ATI Låga s-IFX
6-17% av patienterna med infliximab underhållsbehandling utvecklar
mätbara antikroppar mot infliximab
Medel s-IFX (µg/ml) från 3 studier
7
s-IFX (µg/ml)
6
5
4
3
2
1
0
ATI+
ATI-
Nanda et al, Am J Gastroenterology Jan 2013 E-publ
Sands BE et al. N Engl J Med 2004; 350:876-85.
Hanauer Sb et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53.
Antal infusioner ↔ s-IFX
3,5µg/ml
2,4µg/ml
P<0,01
Antikroppar mot IFX
– ACCENT I
28%
Proportion av ATI+ patienter varierade
72%
under studien!
Episodisk
Kumulativt antal ATI+ patienter
regelbunden 5&10 mg/kg
Hanauer SB et al
Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53.
Vande Casteele et al
Am J Gastroenterol. 2013 Jun;108(6):962-71.
När ska vi använda s-IFX
dalvärden/ATI?
När ska vi använda dalvärden/ATI?
• INDUKTION? – Tailorix Ingen hjälp under
induktion
• Återinsätta remicade
• LOR?
• Underhållsbehandlade patienter?
-optimera doseringen (kostnad-nytta)
-sätta ut behandlingen?
Återinsättning
• Rekommenderar mätning av antikroppar
Hanauer SB et al.
Clin Gastroenterol Hepatol. 2004 Jul;2(7):542-53.
LOR
Role of Therapeutic Drug Monitoring, M Allez, Plenary session, UEGW 2011
LOR
regaining response to
intensified treatment
18 of 24 patients who responded
to dose escalation were ATI-neg
Copyright © BMJ Publishing Group Ltd & British Society of Gastroenterology. All rights reserved.
Ben-Horin S et al. Gut 2011;60:41-48
Ben-Horin S et al. Gut 2011;60:41-48
Förslag till algoritm LOR:
• Sekundär LOR s-IFX
Höga nivåer
• Andra orsaker än inflammation
till symtomen?
• Ändrade signalvägar i
inflammationen?
Annan behandling än anti-TNF
Noll nivåer ATI-mätning
ATI-negativ
• Icke-immunologisk
eliminering av IFX
• Höga TNF-nivåer
Öka dosen IFX
ATI-positiv
• Immunologisk LOR
• Öka kombinationsbehandlingen med
Tiopuriner/MTX
• Annan Anti-TNF
Addition of an immunomodulator to infliximab therapy
eliminates antidrug antibodies in serum and restores clinical
response of patients with inflammatory bowel disease.
IFX
ATI
IFX
ATI
Concentrations ( y axis ) obtained by serial measurements of infliximab level ( solid markers ) and ATI levels ( hollow
markers ) in 2 exemplary patients before and after the addition of an immunomodulator at the designated time point ( arro...
Ben-Horin el al
Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Apr;11(4):444-7
Antikroppar mot IFX (ATI)
28 av 79 patienter hade s-IFX=0 som dalvärde
22 av dessa 28 patienter var ATI-positiva (79%)
11 patienter hade immunsuppression:
6 av dessa var ATI-positiva (55%)
17 patienter utan immunsuppression:
16 av dessa var ATI-positiva (95%)
▪
Underhållsbehandling
Trough levels maintenance IFX
Undetected
<3 μg/ml
3-7 μg/ml
>7 μg/ml
9%
Trough level
3-7μg/ml
verkar optimalt
26%
21%
- 9% ej detekterbar IFX
- 75% hade ATI
- Alla var i klinisk remission
44%
275 patienter med underhållsbehandling IFX (TAXIT-studien)
Vande Casteele N, et al. Gastroenterology 2012;142(5):S211-S212
Underhållsbehandling
Trough levels maintenance IFX
Undetected
<3 μg/ml
3-7 μg/ml
>7 μg/ml
9%
Trough level
3-7μg/ml
verkar optimalt
26%
21%
- Dessa 24 patienter
exkluderades
44%
- 123 patienter kliniskt baserad arm
- 128 patienter trough level baserad arm
Ingen skillnad i behandlingsresultat
Vande Casteele N, et al. OP 001, 14th Oct, 2013, UEGW Berlin 2013
Underhållsbehandling
• STORI-studien
Kan vi sätta ut IFX hos de som är i ”djup remission” och låga IFX-nivåer?
När ska vi använda s-IFX
dalvärden/ATI - förslag
• INDUKTION? – Tailorix visade ingen skillnad på kliniskt driven
dosering och TDM
Mätning kan ha sin plats vid dålig respons på induktion?
• Återinsätta remicade – antikroppar kan vara till nytta.
• LOR? – framför allt dalvärden kan vara av nytta.
• Underhållsbehandlade patienter?
-optimera doseringen (kostnad-nytta). Ev kostnadsbesparing.
-sätta ut behandlingen? – identifiera de som är i remission med
odekterbara nivåer av anti-TNF och eventuellt ATI.
