Anti-neuronala antikroppar
Alex Karlsson-Parra, MD, PhD
Adj. Professor
Institutionen för Immunologi, Genetik och Patologi
Uppsala Universitet
Först lite basal immunologi..
”från antigen till antikropp”
Dendritic cell (DC)
Ralph M. Steinman (1943-2011)
Nobel Price in Medicine 2011
"for his discovery of the dendritic
cell and its role in adaptive immunity"
Immature dendritic cell
Antigen
Immature dendritic cell
Antigen
Immature dendritic cell
MHC II
Immature dendritic cell
Inflammation/
infection
MHC II
Mature dendritic
cell (mDC)
CCR7
Inflammation/
infection
CD40
MHC II
B7
DC activation/maturation
mDC
CCR7
Migration to draining
lymph node
CD40
MHC II
B7
mDC
CD40
MHC II
TCR
Naive CD4+ T cell
Interaction with antigenspecific CD4+ T cells in the
lymph node (T cell rich area)
B7
CD28
mDC
CD40
IL-12
3
CD40-L
MHC II
1
TCR
B7
CD28
2
IL-2
T ”helper” cell (CD4)
Naive CD4+ T cell
Activation/Th1-deviation/proliferation
B cell
BCR
CD40
MHC II
B cell
Plasma cell
CD40
CD40-L
TCR
IFN-gamma
T helper CD4
IgG antibodies
Anti-neuronala IgG antikroppar
Antikroppar mot
onconeuronala (intracellulära) antigen
Neuronala målantigen:
Ri
Hu
Yo
Ma/ta
Amphiphysin
etc
Klinik:
Paraneoplastisk
Limbisk encefalit
Antikroppar mot
membranreceptorer på
neuronala celler
Neuronala målantigen:
NMDA-receptorn
GABA-B-receptorn
AMPA-receptorn
Voltage gated potassium
channel
etc
Klinik:
Autoimmun
Limbisk encefalit
Korsreagerande antikroppar
primärt riktade mot Grupp A
streptokock-antigen
Neuronala målantigen:
Dopaminreceptor-1 (DR1)
Dopaminreceptor-2 (DR2)
Lysogangliosid
Tubulin
CaMKII aktiverade receptorer
Klinik:
Sydenham´s Chorea
PANDAS
Paraneoplastisk limbisk encefalit
Klassiska formen:
-subakut förlust av korttidsminnet
-epileptiska anfall
-psykisk störning
Paraneoplastisk limbisk encefalit
• Patienten har en bakomliggande cancer
• Uppvisar antikroppar mot intracellulära onconeuronala
antigen, oftast anti-Hu och anti-Ma/Ta, mer sällan antiCV.2/CRMP-5, anti- Ri, -Yo, och ampiphysin
• LP visar ofta moderat pleocytos
• EEG och/eller MRI-avvikelser i temporallober
• Svarar dåligt/inte alls på immunterapi
Diagnostik av antikroppar mot onconeuronala antigen
A. Indirekt immunofluorescens. Substrat: Rått-cerebellum
Anti-Hu
Anti-Amphiphysin
B. Line-blot
Amphiphysin
CV2/CRMP5
Ma/Ta
Ri
Yo
Hu
Control
Autoimmun limbisk encefalit
• antikroppar mot neuronala ytantigen (synaptiska
receptorer)
• många av dessa patienter utan bakomliggande malignitet
• EEG och/eller MRI-avvikelser i temporallober
• liquor visar ofta lätt pleiocytos
• ibland polyklonala band, förhöjd proteinmängd och förhöjt
IgG-index
• normalt glucos
Autoimmun limbisk encefalit
• Anti-VGKC (voltage-gated potassium channel)
antikroppar
• Anti-AMPAR (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolepropionic acid receptor; GluR1/2)
antikroppar
• Anti-GABA(B)-receptor antikroppar
• Anti-NMDAR (n-metyl-d-aspartat-receptor)
antikroppar
Dalmau et al, 2010, Lancet Neurology
• 410 patients with limbic encephalitis suspected to be paraneoplastic
or immune mediated
• Autoantibodies in the serum or CSF of 375 patients, including:
• 275 patients with antibodies to NMDAR
• 27 with antibodies to VGKC
• 19 with antibodies to glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65)
• 15 with antibodies to AMPAR
• 15 with anti-GABA recpetor
• 11 with anti-Ma2
• 8 with anti-Hu
• 2 with anti-CRMP5
NMDAR-associerad limbisk encefalit
• Prodromalsymptom: HV, illamående, kräkningar, lätt feber,
ÖLI-symptom
• Den kliniska bilden karaktäriseras efterhand av uttalad
psykisk störning, amnesi, epileptiska anfall, hallucinationer
(ffa hörsel), dyskinesier (ffa orofaciala) och fluktuerande
medvetandegrad.
• Drygt tre fjärdedelar kommer först under psykiatrisk vård
vilket belyser den uttalat psykiska symtombilden.
• En majoritet uppvisar tecken till autonom instabilitet och
central hypoventialtion.
• Svarar oftast bra på immunterapi (first line:
metylprednisolon + IVIG eller plasmaferes; second line:
rituximab och/eller cykofosfamid)
NMDAR-associerad limbisk encefalit hos barn
• Vredesutbrott och/eller talsvårigheter
• dystoni/dyskinesier
• abnorma rörelser i ansikte, bål, extremiteter
• hypoventilation som kan leda till respiratorvård
• autonom instabilitet (inkontinens, hypertension, tackycardi,
hypertermi)
Screening av anti-neuronala antikroppar vid
misstanke om autoimmun limbisk encefalit
Indirekt immunofluorescens (IIF); hippocampus-substrat samt transfekterade
HEK293-celler för detektion av antikroppar mot neuronala ytantigen (VGKC (LGI1,CASPR-2), NMDAR, AMPAR, och GABABR)
PANDAS
PANDAS-associerade anti-neuronala antikroppar enligt ”Cunninghams panel”:
•
•
•
•
•
Anti- dopaminreceptor 1 (anti-DR1)
Anti-domapnirecpetor 2 (anti-DR2)
Anti-lysogangliosid
Anti-tubulin
Antikroppar som via inbindning till en okänd neuronal membanreceptor
inducerar aktivering av CaMKII
Mycket talar för att dessa antikroppar primär är riktade mot cellväggsantigenet N-acetyl-beta-D-glucosamine (GlcNAc) på grupp A streptokocken
men som korsreagerar med ovanstående antigen
Många frågetecken kring Cunninghams panel pga motstridiga resultat i
litteraturen (”Cunningham vs Singer”)
Anti-DR1:
• Dale et al, 2012; Inget samband med PANDAS
Anti-DR2:
• Morris-Berry et al, 2013: Inget samband med PANDAS
Anti-tubulin:
• Dale et al, 2012; Morris-Berry et al, 2013; Inget samband med PANDAS.
Anti-lysogangliosid:
• Singer et al, 2008; Inget samband med PANDAS
CaMKII aktiverande antikroppar:
Cunningham och medarbetare 2013:
En subgrupp av PANDAS patienter med ”small choreiform movements/piano-playing
choreiform movements” uppvisar förhöjd CaMKII aktivering (och förhöjda nivåer av
anti-DR2)
Singer&Cunningham (!!) 2015:
PANDAS utan ”small chorieform movements/piano-playing choreiform movements”
uppvisar inga förhöjda nivåer av anti-DR2 eller anti-tubilin men förhöjd CaMKII aktivering.
PANDAS vs immunterapi (IVIG eller plasmaferes)
IVIG eller plasmaferes har en uttalad positiv klinisk effekt vid PANDAS !
Perlmutter et al, Lancet, 1999
Change in obsessive-compulsive disorder and tic severity at 1 month (all three
groups) and 1 year (plasma exchange, IVIG)Scores are sum of Yale-Brown scores
and Tourette syndrome unified rating scale scores. Horizontal bars are means.
Perlmutter et al, Lancet 1999
IVIG har ingen signifikant positiv klinisk effekt vid PANDAS
Williams et al, 2016 J Am Acad Child Adolesc Psychiatry
What are the implications of the PANDAS/IVIG
study? Mink, 2016, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry
• It is difficult to justify routine treatment with IVIG for children
with OCD and the PANDAS phenotype.
• IVIG is not without risk, and a well-designed controlled trial
(Williams et al, 2016) has now shown no benefit compared to
placebo.
• Symptomatic treatment for OCD should continue to be first line.
• Additional study of immune mechanisms and immunomodulation
is warranted, but carefully designed controlled trials are essential.
• Given the placebo response rate, open-label studies and
retrospective case series are not sufficient to guide therapy.
• Until we have quantitative natural history data from a wellcharacterized sample, the entity of PANDAS and its treatment are
likely to remain controversial.
Tack för uppmärksamheten!
