Andra autoimmuna sjukdomar
överrepresenterade vid diabetes.
SFSD Symposium
2008-04-17
Thord Rosén
Docent, överläkare
Endokrinsektionen, Sahlgrenska
Autoimmunitet
• Kroppen reagerar mot sig själv och ger
upphov till kronisk sjukdom.
• En olycka kommer sällan ensam, dvs
• vid en konstaterad auto-immun sjukdom
hos en patient, ökar risken för ytterligare
• autoimmun påverkan.
• Vanligare hos kvinnor.
Autoimmun mekanism
Aktuell teori: efter studier om celiaki
• Yttre belastning, såsom inflammation,
infektion, stress, leder till att kroppsegna
enzymer accidentellt aktiveras i felaktig
miljö, vilket leder till onormala förändringar
av proteiner, varvid autoimmunitet
induceras hos personer med specifika
genuppsättningar.
Autoimmuna sjukdomar finns överallt,
även utanför endokrinologin
•
•
•
•
•
•
Reumatologi: RA, SLE, Sjögrens syndrom
Gastroenterologi: Coeliaki, atrofisk grastrit
Neurologi: MS, myastenia gravis
Nefrologi: Kroniska njurinflammationer
Dermatologi:Vitiligo, alopecia
Hematologi: Perniciös anemi, hemolys
Aktivitet bland patienterna
Autoimmunitet inom endokrinologin
•
•
•
•
•
•
•
Diabetes typ I
Hypotyreos-hypertyreos
Mb Addison
Hypofysit (hypofysinsuff)
Primär hypoparathyreoidism
Primär ovariell insufficiens
Autoimmunt polyglandulärt syndrom APS
Kort beröra
• Hypofysit:
• Ovanlig orsak till hypofysinsufficiens. Kan
drabba kvinnor under graviditet.
• Autoimmun hypoparatyreoidism:
• Medfödd utslagning av parathyr.körteln.
• Ger hypocalcemi.
• Primär ovariell insufficiens:
• Ovanlig orsak till ovariesvikt.
Thyreoideaaxeln
Hypotyreos
•
•
•
•
Historik
1892 Murray (gav får-thyreoidea)
1926 Thyroxin strukturbestämmes
1956 Levaxinförsäljning startas
Effekter
• Främst via T3.
• Utveckling-tillväxt och funktion alla celler i
kroppen.
• Reglering på gennivå: produktion av
specifika proteiner, såsom enzymer och
hormoner (GH,TSH) och receptorer (betaadrenerga receptorer i hjärtat).
Sympatikoton effekt. Ökad metabolism
fett, kolhydrater och muskler.
Orsaker hypotyreos
• 4 ggr vanligare hos kvinnor
• 2-3% av alla kvinnor > 50 år
Primär hypotyreos (Hashimoto)
Subakut thyreoidit
Post-partum thyreoidit
Status post kirurgi + radiojod+ strålning
Thyreostatika+Litium+Cordarone
Symtom I
• Sekundärt till minskad metabol aktivitet
med låg syrgasförbrukning.
• Ökad känslighet för läkemedel.
• ”Termostaten vrides tillbaka; allt går på
lågvarv”.
• Primär hypothyreos ger mer symtom än
hypofysär hypotyreos.
Symtom II
• ”Pale, puffy and pasty”
• Trött, frusen, svullen, torr hud, risigt hår,
hes, förstoppad, viktuppgång
• Långsam i tanke, nedstämd, sömnig
Stel i muskler, domningar, seg
Achillesreflex
Mensrubbning, missfall
Bradykard, low voltage EKG
Hur ställer man diagnosen?
• Misstänk sjukdomen!
• Fritt T4 rutinprov! (vid alla tillstånd?)
•
•
•
•
Fritt T4 lågt (10-22)
TSH högt (1-4,2)
Pos TPO-anti-kroppar
Ev biopsi
Terapi
• T Levaxin: slutdos 100-150 ug/dag
• Smyg in. Starta 25-50 ug/dag; höj 25 ug var 4-6
vecka. Sträva mot fritt T4 15-20 och TSH 1-2.
• Försiktigt om äldre och angina.
• Eftersläpning lab-symtom och klinik.
• Trijod-thyronin kan försökas.
• Järnkoll under graviditet, annars risk IQ-tapp hos
fostret.
Hypertyreos
• Vanligare hos kvinnor.
• Basedow (Graves) (autoimmun)
• Toxisk nodös struma
• Solitärt toxiskt adenom
Varför sjuk?
• Thyreoidea-receptor stimulerande antikroppar (TRAK).
• Symtom sekundära till ökad metabolism
och ökad syrgasförbrukning.
• ”Allt går på högvarv”.
• Ej sällan debut vid infektion, psykisk
stress, op etc
Symtombild
•
•
•
•
•
•
•
•
Värmekänsla, svettningar, hjärtklappning
Tremor, motorisk oro, psykisk oro
Ökad aptit, viktminskning, diarré
Flimmer-cor inkomp
Muskelsymtom
Struma
Exoftalmus
Thyreotoxisk kris
Utredning
• Misstänk sjukdomen!
• Ökat fritt T4 och T3 med sänkt TSH
• Pos TRAK
• Ev. TRH-belastning
Terapi
• Operation (yngre med uttalad struma)
• Radiojod (äldre)
• Tyreostatika (18-20 mån, ej op)
• Euthyroid vid op.
• Radiojod kan förvärra oftalmopati och ge
viktuppgång.
Tyreostatika
• ”Tömmer körteln”.
• Thacapzol eller Tiotil, med tillägg av Levaxin
efter 14 dagar. Behålla denna kombination 1824 mån; risk recidiv (1-2 ggr).
•
•
•
•
Leukopeni (kolla LPK vid feber)
Leverpåverkan
Ledpåverkan
Hudutslag
Morbus Addison
Definition
• Mb Addison (primär binjurebarksvikt)
• Sekundär binjurebarksvikt (ACTH-insuff
vid hypofyssvikt)
Historik II
• 1937: 11-deoxycorticosterone
• 1949: Kortisonacetat för human
användning
• 1954: Isolering-syntes av aldosteron
• 2000: DHEA till kvinnliga Addisonpatienter
Morbus Addison:Definition
• Mb Addison=primär binjurebarksvikt.
• Den sjukdom, då binjurebarken ej svarar
med ökad insöndring av kortisol på ACTHtillförsel.
Mb Addison:Förekomst
•
•
•
•
•
•
Incidens: 8/miljon och år
Prevalens: 5-10/100.000 invånare
Debut: Oftast 20-40 år
Kön: Ingen könsskillnad
Kan drabba även berömda personer
Isolerad (50%) eller del av APS 2 (50%)
Mb Addison:Orsaker
•
•
•
•
•
Autoimmun adrenalit (isolerat/APS)
Infektiös destruktion (tbc, AIDS)
Adrenoleukodystrofi/myeloneuropati
Bilaterala binjureblödningar
Metastaser
Övrig autoimmunitet: APS 2
•
•
•
•
•
•
•
Om känd Mb Addison:
Autoimmun thyreoideasjukdom
Diabetes typ I
Autoimmun gastrit
Gonadsvikt
Vitiligo
Alopecia
70%
40%
10%
5%
5%
1%
Mb Addison: Varför sjuk?
• Binjurebarken slås ut bilateralt, vilket ger
brist på:
– Glukokortikoider (kortisol)
– Mineralkortikoider (aldosteron)
– Androgener (kvinnor)
Kortisol:Effekter
•
•
•
•
•
•
•
Stresshormon
Klara svåra infektioner
Permissive effects
Utsöndra fritt vatten
GI-funktionen (magsaften)
Inflammationssvar
Metabolism
– Glukoneogenes, Lipolys, Muskelkatabolism
Mineralkortikoider:Effekter
• Reglerar jontransport över epiteliala ytor:
• Sparar Na (+ vatten)
• Utsöndrar K
• Upprätthåller ECV-volymen
Androgener: Effekter (kvinnor)
•
•
•
•
Behåring (axillärt-underliv)
Sexfunktion
Muskelkraft
Psykisk energi
Mb Addison: Klinik I
• Presenterar sig ofta i en av två former:
• Successiv trötthet-avtackling
• Akut kris (infektion, op, stress)
Mb Addison: Klinik II (trötthet)
• Successiv avtackling:
– Trötthet (mental-muskulär)
– Anorexia-Avmagring
– Led-muskelstelhet
– Pigmentering
– Hypotoni (postural hypotension)
– GI-symtom
– Saltbegär/ Förkalkade ytteröron
Mb Addison: Klinik III (akut kris)
• Akut kris (infektion, op, stress)
– Illamående-kräkning
– Buksmärta (akut buk)
– Hög feber (40-41 grader)
– Sjunkande blodtryck
– Cirkulationskollaps
– Mors
Mb Addison:Typisk bild
• Medtagen, hypovolem patient med ökad
pigmentering.
• Na 122-125 K 5.5-6.5 Kreat 130-150
• HB 160
• Hypoglykemi Hyperkalcemi
Misstänk Mb Addison vid:
•
•
•
•
Oförklarlig trötthet
Pigmenteringar
Oförklarlig cirkulationssvikt (op/infektion)
Annan auto-immunitet
• ”Kan det vara Mb Addison?”
• Kortisoninjektion innan man dör?
Mb Addison:Utredning trötthet II
• Tag s-kortisol (kl 08)
– <200 nmol/l (stark misstanke)
– 200-250 nmol/l (suspekt)
• Eventuellt även s-ACTH
– >100 ng/l (suspekt om lågt s-kortisol)
• Tu-kortisol x II
– <90 nmol/d (stark misstanke)
Mb Addison: Utredning trötthet III
• Om kortisolanalyserna (s+u) suspekt låga,
och s-ACTH högt, fortsätt med:
• Kort Synacten-test (exogent ACTH)
– 1ug eller 250 ug (iv).
– S-kortisol efter 30 min skall stiga till 500-550
nmol/l
Mb Addison:Utredning akut kris I
• Tag s-kortisol + s-ACTH oberoende av tid
på dygnet (vänta inte till kl 08).
– S-Kortisol skall vara minst 500-550 nmol/l vid
akut kris, hos alla med friska binjurar.
• Kolla även B-HB elstatus B-glukos Fritt T4
• Ge sedan direkt inj Solu-Cortef 100 mg iv
+ NaCl 1000 ml på 1 tim.
Mb Addison:Underhållsterapi
• T Hydrokortison (Hydrokortone) 20+20 mg (3040 mg/dag)
• T Florinef 0.05-0.10 mg/dag
• T DHEA (kvinnor) 10-30 mg/dag
• Vid feber: 1 extra tablett per grad.
• Svår ansträngning: 0.5 -1 extra tabl (?)
• Kräkning-diarre: Akut till sjukhus för Solu-Cortef
och iv-vätska.
Kortisonkort
• Patienten måste noggrant informeras om
sin sjukdom, behandling och
konsekvenser, oftast flera gånger.
• Skall ha kortisonkort, som uppvisas vid
besök på sjukvårdsinrättningar.
• Kanske Pop up-meny vid Melior?
• Kortisonet får aldrig sättas ut av andra
läkare (eller anhöriga).
Mb Addison:Prognos
• Prognosen är god, nya data talar dock för ökad
dödlighet.
• Pat lever ett normalt liv (gifter sig, får barn,
skiljer sig etc).
• Skall helst undvika skiftarbete.
• Okomplicerad Mb Addison kontrolleras oftast en
gång per år; helst hos invärtes-specialist med
endokrin bakgrund.
• Vid åb kontrolleras ev övriga autoimmuna
tillstånd.
Mb Addison:1855-2008
• The body wastes…the pulse becomes smaller
and weaker and…the patient at length gradually
sinks and expires.
– Thomas Addison, 1855
• Patienten utskrives i mycket gott skick till
hemmet med sedvanlig medicinering. Återgår
direkt till arbetet utan sjukskrivning. Återbesök till
våren.
– Thord Rosén, 2008.
Autoimmunt polyglandulärt
syndrom typ 1 (APS I)
• Ärftlig sjukdom, debut barnaåren, som påverkar
ett flertal organ, både endokrina och ickeendokrina. Har autoimmun genes.
• Diagnos via mutationsanalys och/eller
påvisande av antikroppar mot intracellära
enzymer.
• Misstänkes vid kombination hypokalcemi,
Addison, gonadsvikt, diabetes…
Endokrina manifestationer
•
•
•
•
•
•
Mb Addison
Hypoparatyreoidism
Hypotyreos
Gonadinsufficiens
Insulinberoende diabetes
Atrofisk gastrit-B12 brist
Icke-endokrina manifestationer
•
•
•
•
•
•
•
Kronisk candidainfektion
Alopecia-Vitiligo-Nageldystrofi
Kronisk aktiv hepatit
Malabsorption
Hypokalemi
Keratit-emaljdefekter
hypertoni
Terapi
• Komplicerat omhändertagande
• Allvarligt med Addisonkris, hypokalcemi,
diabetisk ketoacidos. Uttalad hypokalemi
samt risk leversvikt bl.a.
• Övertages småningom av vuxenendokrinologin
Icke-autoimmuna kopplingar till
diabetes
• Pga ökad insulinresistens förekommer
• diabetes vid andra endokrina tillstånd
• Akromegali
• Cushings syndrom
Akromegali:Kvinna
Akromegali
Akromegali: Grova ansiktsdrag
Akromegali: Makroglossi
Akromegali: Tandstatus
Typiskt svampiga akromegali-händer
Akromegali-utveckling
Akromegali: Allmänt
• GH-producerande hypofystumör, som ger
ökad GH-insöndring efter avslutad tillväxt.
• Ben-brosk-nybildning samt
mjukdelsförändringar, sekundärt till
vätskeansamling utanför cellerna.
• Smygande symtombild, diagnos 8-10 år
efter debut.
Akromegali: Klinik.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Grova ansiktsdrag
Tillväxt händer (ringar) och fötter (skor)+längdtillväxt
Bettproblem
Snarkning
Sluddrigt tal
Svettningar
Karpaltunnelsyndrom (händerna somnar)
Ledvärk
Huvudvärk-ögonpåverkan
Diabetes mellitus/Hypertoni
Akromegali: Utredning
• Misstänk sjukdomen!
• S-IGF-1 (screening)
• 24 tim GH-profil
• Glukosbelastning
• MR sella
Akromegali: Terapi
• Ökad risk kardiovaskulär, malign,
respiratorisk dödlighet.
• Operation (svårt bota om makrotumör)
• Somatostatin (Sandostatin
LAR/Somatulin)
• GH-receptorblockare (Somavert)
• Stereotaktisk strålning
Mb Cushing
Mb Cushing
Mb Cushing:Striae
Cushing´s syndrom: Allmänt
• Typisk symtombild sekundär till ständig
hyperkortisolism till kroppens celler. Bildar
extra socker, omfördelar fett samt ger
atrofi av muskler, hud och skelett.
– Mb Cushing (ACTH-prod hypofystumör 75%)
– Binjuretumör (kortisolporducerande 20%
– Ectopisk ACTH-produktion 5%
Cushing: Klinik
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
”Köttbulle på tändsticksben”
Central bukfetma
Supraklavikulär svullnad-Buffalo hump
Månansikte-Ansiktspletora-Akne
Ökad behåring
Muskelatrofi-Nedsatt muskelkraft
Hudatrofi med blåmärken och striae
Osteoporos
Psykisk sjukdom (depression-klagande oro)
Hypertoni-diabetes-hypokalemi
Cushing: Utredning I
• Misstänk vid hypertoni, övervikt, diabetes,
osteoporos, psykisk sjukdom…
•
•
•
•
Steg I (Är det Cushing?)
Tu-kortisol x III-IV
Stel kortisol-dygnskurva
Dexametasonhämning over night
Cushing: Utredning II
•
•
•
•
•
Steg II (nivåbestämning)
MR sella (små tumörer)
CT binjurar CT thorax
Sinus petrosus-katetrisering
Diverse belastningar
Cushing: Terapi
•
•
•
•
Op transsfenoidalt
Ev. stereotaktisk strålning.
Ev bilat adrenalektomi.
Medikamentell (T Fungoral-ketokonazol)
• Om lyckad op, ses mycket god regress av
symtombilden. Kan kräva steroider postop.
Vem kan ana att denna kvinna
haft Mb Cushing?
Slutord
• Förhoppningsvis har vi idag blivit litet
klokare vad gäller det autoimmuna
sambandet mellan diabetes och övriga
endokrina tillstånd /hypo-hypertyreos,
Addison, APS), men att även ökad
insulinresistens (akromegali, Cushing) kan
påverka.
• Tack för uppmärksamheten!
• Äventyret fortsätter.
• Det har egentligen precis startat….
