Information från Läkemedelsverket nr 4, 2007

advertisement
Information
från Läkemedelsverket
Årgång 18 • NummeR 4 • JUNI 2007
Ny behandlingsrekommendation –
Behandling av osteoporos........................19
Monoklonala antikroppar – biologiska
läkemedel på frammarsch................................4
Foto: Sjöberg Bild
Den uppdaterade rekommendationen för behandling av osteoporos har föranletts av bland
annat nya läke­medel och läkemedelsberedningar
samt ny kunskap om sjukdomen. Syftet med
behandlingen av osteoporos har också förskjutits
från att förebygga osteoporos i sig, till att förebygga frakturer, det vill säga utvecklingen av
manifest osteoporos.
Biverkningsnytt................................................. 60
Många av dagens nya läkemedel är biologiska
produkter. Utvecklingen av monoklonala antikroppar är ett exempel som illustrerar vägen till
effektiva och säkra biologiska läkemedel.
Rapporter om leverpåverkan av viktminsknings­
preparatet CUUR
Läkemedelsverket har tagit emot sex rapporter om
kraftig leverpåverkan hos patienter som använt viktminskningspreparatet CUUR.
Farliga ämnen i flera bantningsmedel
på Internet.............................................................7
Hyperkalemi av glukosaminpreparat
En del glukosaminprodukter innehåller kalium.
Risken för hyperkalemi hos vissa patienter bör beaktas.
Hälften av de 34 bantningsmedel som
Läkemedelsverket och Livsmedelsverket har
undersökt innehöll farliga ämnen. Hälso- och
sjukvården bör känna till att preparaten används
och kan ge upphov till biverkningar.
Indikationen primär nattlig enures
borttagen för nasala beredningsformer
av desmopressin.............................................. 15
Nässpray och näsdroppar som innehåller läkemedlet desmopressin ska inte användas mot säng­
vätning på grund av risken för hyponatremi och
vattenintoxikation.
Dextropropoxifen – uppföljande rapport över
säkerheten 2000–2006
De åtgärder som vidtagits de senaste åren för att
stävja problem med överdosering och missbruk
av dextropropoxifen har varit framgångsrika,
enligt rapporten.
Nya veterinärmedicinska läkemedel.......... 66
Draxxin (tulatromycin)
Yarvitan (mitratapid)
LFN informerar.................................................. 74
Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket
www.lakemedelsverket.se
1
Information från Läkemedelsverket NN:2004
Läkemedelsverkets webbplats – www.lakemedelsverket.se
Innehåll
Observanda
Monoklonala antikroppar – biologiska
läkemedel på frammarsch........................................4
Ifrågasatt innehåll i bantningsmedel och
liknande produkter.................................................7
Om bantningsmedel.............................................12
Indikationen primär nattlig enures borttagen
för nasala beredningsformer av desmopressin.........15
Olaglig försäljning av mangostanjuice....................15
Reglerna om utbytbarhet ändras
den 1 juli 2007.....................................................16
Hiv-läkemedlet Viracept dras in............................16
Inga belägg för att acetylkolinesterashämmare
har bromsande effekt vid Alzheimers sjukdom.......17
Behandling av osteoporos
– Behandlingsrekommendation....................... 19
– Bakgrundsdokumentation............................ 30
Hur definieras hög risk för fraktur? Vem bör få
behandling för osteoporos?...................................30
Vitamin D............................................................34
Hormonbehandling efter menopaus......................38
Hur länge skall man behandla med skelettspecifika
farmaka? ..............................................................44
Behandling med paratyreoideahormon . ...............49
Strontiumranelat (Protelos) til behandling
af postmenopausal osteoporose.............................56
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: [email protected]
Ansvarig utgivare:
Gunnar Alvan
Biverkningsnytt
Rapporter om leverpåverkan av viktminskningspreparatet CUUR................................60
Reductil ska inte användas vid graviditet................61
Likartad risk för blodpropp med alla
kombinerade p-piller.............................................61
Hyperkalemi av glukosaminpreparat......................62
Dextropropoxifen – uppföljande rapport över
säkerheten 2000–2006..........................................63
Läkemedelsmonografier
Draxxin (tulatromycin).........................................66
Yarvitan (mitratapid) . ..........................................71
Läkemedelsförmånsnämnden informerar
Flera hostmediciner försvinner ur
högkostnadsskyddet..............................................74
Begränsad subvention för vaccin mot
livmoderhalscancer . .............................................75
Enklare hantering av licensläkemedel föreslås.........75
Snabbguide till LFN:s beslut.................................76
Biverkningsblanketter
Biverkningsblankett..............................................77
Vad skall rapporteras.............................................78
Biverkningsblankett för djur..................................79
Rapportering av läkemedelsbiverkningar................80
Redaktion:
Fredrik Brounéus, Kristina Bergström,
Christina Brandt och Christina Hambn
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Kommunikationsenheten,
Medicinsk information
ISSN 1101-7104
AB Danagårds Grafiska 2007
2
Information från Läkemedelsverket 4:2007
Observanda
Prenumerera på nyheter från
Läkemedelsverket!
Anmäl dig till vår prenumerationstjänst på www.lakemedelsverket.se och få
akut och aktuell biverkningsinformation, behandlingsrekommendationer och
monografier med mera direkt till din e-postadress.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
3
Observanda
Monoklonala antikroppar – biologiska läkemedel på
frammarsch
Många av dagens nya läkemedel är så kallade biologiska eller bioteknologiska produkter. Till biologiska
läkemedel räknas bland annat rekombinanta proteiner, monoklonala antikroppar, hepariner och vac­
ciner. Den fleråriga utvecklingen av monoklonala antikroppar är ett exempel som illustrerar frågor som
måste lösas för att nå målet – effektiva och säkra biologiska läkemedel.
Många av dagens nya läkemedel är så kallade biologiska eller bioteknologiska produkter. Banbrytande
upptäckter inom immunologin som nu ligger 15–20
år bakåt i tiden, men också en genomgripande teknikutveckling har möjliggjort nya sätt att ”tillverka” denna typ av läkemedel. Läkemedlen kan angripa specifika
målmolekyler som identifierats med immunologiska
metoder och som spelar en nyckelroll vid utvecklingen
av olika sjukdomar. Andelen läkemedel som betecknas
som biologiska kommer sannolikt att öka i framtiden
och också omfatta nya administrationsformer (exempelvis via inhalation eller dermalt).
Till biologiska läkemedel räknas bland annat rekombinanta proteiner, monoklonala antikroppar, hepariner och vacciner. Typiskt är inte bara dessa substansers biologiska ursprung utan också att metoderna
som används för framställningen är komplicerade och
kräver särskild kvalitetskontroll utöver vad som gäller
för vanliga läkemedel. Läkemedelsmyndigheternas
farmaceutiska/bioteknologiska granskning av dessa
produkter är därför särskilt viktig.
Den typ av bioteknologisk produkt som hittills gett
flest användbara läkemedel är den monoklonala antikroppen. Den fleråriga utvecklingen av dessa antikroppar är ett belysande exempel på den dynamiska utvecklingen inom detta läkemedelsområde men även på
problem som måste övervinnas för att nå målet – ett
effektivt och säkert biologiskt läkemedel.
Om antikroppar
Antikroppar (immunoglobuliner) är proteiner som
produceras av immunsystemets B-lymfocyter som svar
mot främmande antigen. Antikroppar fungerar som
markörer som binder till antigenet så att antigenet kan
kännas igen och förstöras av fagocyter. Den del av antigenet som antikroppen binder till kallas epitop.
Strukturellt består antikroppar av fyra polypeptidkedjor; två identiska tunga kedjor (H; cirka 445 aminosyror) som sammanbinds via disulfidbryggor, och
två identiska lätta kedjor (L; cirka 215 aminosyror)
som binds till varsin tung kedja via en disulfidbrygga.
Både de tunga och lätta kedjorna består av en variabel
region (V) och en (lätt kedja) eller tre (tung kedja)
konstanta (C) regioner. De variabla regionerna binder
till antigenen och är ansvariga för den enorma diversitet och specificitet som kännetecknar immunoglobuliner. Denna diversitet baseras på rekombination
av många gensegment följt av somatiska mutationer.
Tre hypervariabla regioner (CDRs) finns i varje VL
och VH. VL och VH sammanbinds via kovalenta och
4
Information från Läkemedelsverket 4:2007
icke-kovalenta interaktioner av lätt och tung kedja
och CDRs bildar en yta som binder antigenet. Varje
antikropp är bivalent och har därför möjlighet att
binda två identiska antigen vilket ökar antikroppens
affinitet för antigenet.
Figur 1. Struktur IgG.
De tunga konstanta regionerna, framför allt CH2
och CH3, är inblandade i de funktioner hos antikroppen som inte har att göra med antigenbindning.
De binder till komplementfaktorer vilket resulterar
i fagocytos eller komplementberoende cytotoxicitet
(CDC). De binder också till Fc-receptorer, vilket kan
resultera i fagocytos eller antikroppsberoende cellulär
cytotoxicitet (ADCC).
Polyklonala och monoklonala
antikroppar
Varje B-cell syntetiserar bara en sorts antikropp, och
i en organism finns en hel population av olika B-celler och deras respektive antikroppar som producerats
som svar mot antigen som organismen exponerats
för. För att vara användbar som terapeutiskt eller diagnostiskt verktyg behövs dock stora mängder av en
specifik antikropp. Därför behöver man kunna massframställa B-celler identiska med en enda specifik Bcell. Antikroppar från ett sådant system kallas monoklonala antikroppar, till skillnad från antikroppar från
blod eller immuniserade djur, som är polyklonala.
Tekniker för att framställa monoklonala
antikroppar
År 1975 publicerade Köhler och Milstein det arbete
som de senare (1984) skulle belönas med Nobelpri-
Observanda
set för. I detta beskrev de en teknik att framställa kontinuerliga celler som uttryckte en specifik antikropp.
Tekniken de använde var följande: Möss immuniseras
med ett specifikt antigen och B-lymfocyter isoleras
sedan från mössens mjältar. Dessa B-celler blandas
med myelomceller (malignt omvandlade plasmaceller). Myelomcellerna kan fås att fusera med olika
tekniker som till exempel tillsats av polyetylenglykol,
virus eller elektroporering. De fuserade cellerna kallas hybridom. Nästa steg är att selektera för de önskade hybridomen. HGPRT (hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas) är ett enzym som är involverat
i nukleotidsyntes från aminosyran hypoxantin. Myelomcellerna är HGPRT-negativa (HGPRT-), medan
B-cellerna är HGPRT-positiva (HGPRT+). Kulturen
odlas i HAT-medium (hypoxantin-aminopterin-tymidin) som bara tillåter växt av HGPRT+ celler. Myelomceller som fuseras med en annan myelomcell kan
inte växa i detta medium. B-celler som fuserar med
en annan B-cell kan förvisso växa men kan inte dela
sig kontinuerligt, vilket ett hybridom kan, och bara
dessa senare celler överlever flera passager. Efter detta
vidtar screening för att hitta de celler som uttrycker
den önskade antikroppen. Antikroppen odlas sedan
vidare antigen via odling in vivo på möss i ascitesvätska eller in vitro i cellkultur. Även andra tekniker har
använts för att framställa immortiliserade B-cellinjer.
De allra första antikropparna som testades kliniskt
och som kom ut på marknaden var framställda på
detta sätt och producerades in vivo genom att hybridomen injicerades intraperitonealt i möss och ascitesvätskan tappades av och renades. Även om produkter framställda på detta sätt fortfarande finns kvar
på marknaden (till exempel Orthoclone OKT 3), så
används inte tekniken i nyare produkter. Detta beroende på djuretiska aspekter samt större risk för virusöverföring jämfört med nyare tekniker. Ett annat
bekymmer som tidigt sågs med de murina monoklonala antikropparna var uppkomst av humana antimusantikroppar (HAMA). Denna uppkomst ändrade
kraftigt den farmakokinetiska profilen genom att den
monoklonala antikroppen eliminerades mycket snabbare och omöjliggjorde upprepad dosering. För att
undvika HAMA har man i stort sett helt övergått till
konstruktion av chimära antikroppar där de variabla
regionerna i antikroppen, cirka 30 %, är av musursprung, medan resten överensstämmer med humana
sekvenser, eller till humaniserade antikroppar där bara
de hypervariabla regionerna (CDR), cirka 5–10 %,
är av musursprung medan resten är av humant ursprung. Ytterligare ett steg har tagits med de humana
antikropparna där sekvensen till 100 % överensstämmer med humana antikroppar. Det finns på marknaden idag en produkt med en helt human antikropp,
Humira (adalimumab).
De flesta produkterna på marknaden idag framställs
med rDNA-teknik, där man isolerat genen som uttrycker antikroppen, till exempel från ett hybridom,
och överfört denna till en cellinje som uttrycker önskat protein genom odling i normal cellkultur. För att
minska risken för virussmitta och annan smitta från
mammalieceller har material från däggdjur, exempelvis bovint serum, i princip slutat användas vid sådan
framställning.
Typer och derivat av monoklonala
antikroppar
Flertalet av de marknadsförda produkterna är fullängdsantikroppar av typ IgG. Dock kan man också
se ett antal andra typer av antikroppsderiverade
produkter:
• Antikroppsfragment: Fabfragment, enkel-Fvkedje-antikroppar (ScFv) och andra F-fragment och
deras multivalenta former är minimaliserade antikroppar, som behåller moderantikroppens antigenbindande förmåga och dess specificitet men
inte dess komplementaktiverande funktioner.
Sådana antikroppar framställs antingen genom
rDNA-teknik eller genom kemisk modifiering av
en fullängdsantikropp.
• Fusionsproteiner: Ett fusionsprotein uttrycks som
ett sammanhållet protein där genen innehåller delar av eller hela den kodande regionen för IgG
tillsammans med genen för ett annat protein.
• Konjugerade monoklonala antikroppar: Terapeutisk och diagnostisk användning av monoklonaler
kan ökas genom kemisk konjugering av en antikropp eller delar av den med till exempel följande:
– konjugering av ett toxin eller annat protein för
målsökning där mindreterapeutisk dos kan ges
beroende på att bara avsedd vävnad behöver exponeras
– konjugering av en radioaktiv isotop för radioaktiv
märkning för användning vid diagnostiska undersökningar
– konjugering med kemisk substans för förlängd
halveringstid (exempelvis pegylering)
– kemisk bindning av två antikroppsmolekyler eller
deras derivat för att skapa en bispecifik antikropp
Förutom att användas terapeutiskt eller diagnostiskt används också monoklonala antikroppar ofta
som ligander i affinitetskromatografi där ett visst protein selektivt kan bindas till en kolonn medan resten
går rakt igenom. Detta har till exempel ofta använts
för faktor VIII-preparat.
De preparat innehållande monoklonala antikroppar som finns godkända på den svenska marknaden
framgår av Tabell I.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
5
Observanda
Tabell I. I Sverige registrerade läkemedel innehållande monoklonala antikroppar.
Reg.
år
1989
1994
Preparatnamn
Aktiv substans
Värdcell/typ
Indikationsområde
Orthoclone OKT 3
Reopro
1997
CEA-Scan
(avregistrerat)
Tecnemab-K-1
(avregistrerat)
Indimacis
(avregistrerat)
Leucoscan
musascites, murin
SP2/0-celler, chimär mus/human
mushybridom
immunosuppression
antitrombos
1996
muromonab (anti-CD3)
abciximab (anti-GP IIb/IIIa)
Fabfragment
arcitumomab (anti-CEA)
fabfragment
antimelanom antikropp
1998
Mabthera
rituximab (anti-CD20)
Humaspect
(avregistrerat)
votumumab
Simulect
basiliximab (anti-IL2-R)
Zenapax
daclizumab (anti-IL2-R)
Synagis
palivizumab (anti-RSV)
Remicade
infliximab (anti-TNF-alfa)
Enbrel
etanercept (extracellulär ligand-bindande del av TNF-alfa
kopplat till human Fc-del från
IgG1)
trastuzumab (anti-HER2)
CHO-celler, humaniserad
alemtuzumab (anti-CD-52)
CHO-celler, humaniserad
adalimumab (anti-TNF)
CHO-celler
human
cetuximab (anti-EGFR)
SP2/0-Ag-14
chimär human/mus
efalizumab (anti-CD11a)
CHO-celler, humaniserad
ibritumomab tiuxetan (IgG
CHO-celler, murin
kappa anti-CD-20Ab kopplat
till tiuxetan)
bevacizumab (anti-VEGF)
CHO-celler, humaniserad
omalizumab, (anti-IgE)
CHO-celler, humaniserad
natalizumab (anti-VLA-4)
NS0-celler, humaniserad
ranibizumab (anti-VEGF-A)
E. coli, humaniserad
Fabfragment
abatacept (extracellulär domän CHO-celler, Fc-del
av humant CTLA-4 kopplat till human
human IgG1 Fc-del
1999
2000
Herceptin
2001
MabCampath
2003
Humira/Trudexa
2004
Erbitux
Raptiva
Zevalin
2005
Avastin
Xolair
2006
Tysabri
Lucentis
2007
6
Orencia
diagnostikum
igovomab
sulesomab
Information från Läkemedelsverket 4:2007
diagnostikum
diagnostikum
mushybridom, ascites. Fabfragment
CHO-celler, chimär
mus/human
human B-lymfocytcellinje från rektal
adenocarcinom
SP2/0-celler, mus/
human chimär
NS0-celler, humaniserad
NS0-celler, humaniserad
SP2/0-celler, chimär human/mus
CHO-celler
diagnostikum för osteomyelit
onkologi
onkologi
immunosuppression
immunosuppression
antiviral (RSV)
kronisk inflammatorisk
sjukdom
kronisk inflammatorisk
sjukdom
onkologi
onkologi
reumatoid artrit
onkologi
psoriasis
onkologi
onkologi
astma
MS
neovaskulär åldersrelaterad
makuladegeneration
reumatoid artrit
Observanda
Ifrågasatt innehåll i bantningsmedel och liknande
produkter
Hälften av 34 bantningsmedel som Läkemedelsverket och Livsmedelsverket har analyserat innehöll far­
liga substanser. Bantningsmedlen är inköpta på Internet. Hälso- och sjukvården behöver vara medveten
om att dessa okontrollerade bantningsmedel används och kan ge upphov till biverkningar som kanske
annars kopplas samman med annan samtidig medicinering.
Bakgrund
Synefrin har i viss mån ersatt efedrin i bantningsprodukter. Synefrin är ett ämne som till sin struktur
liknar efedrin och som liksom efedrin stimulerar det
sympatiska nervsystemet och kan ge hjärt-kärlbiverkningar. Även det har tidigare använts vid hypotensiva
tillstånd. Synefrin kan utvinnas ur skal och omogen
frukt av pomerans (Citrus aurantium). På Internet
marknadsförs extrakt från pomerans som uppges
innehålla 4–95 % synefrin. Livsmedelsverket har vid
upprepade tillfällen varnat för synefrin i bantningsoch sportprodukter. Extrakt från Citrus aurantium
med högt innehåll av synefrin finns listat i Livsmedelsverkets vägledning över Växter och växtdelar som
är Olämpliga i Livsmedel (VOLM, se artikel om
bantningsmedel på Läkemedelsverkets och Livsmedelsverkets webbplatser). I Sverige klassificeras i dagsläget produkter som ger en dygnsdos synefrin som
överstiger 160 mg som läkemedel.
Extrakt av grönt te finns i många bantningspreparat, som enda beståndsdel eller i kombination med
andra beståndsdelar. När det gäller extrakt av grönt
te har det vid upprepade tillfällen kommit rapporter
om allvarlig leverpåverkan utan att man ännu kunnat
fastställa vad i extrakten som åstadkommer detta (1).
Även svenska fall har rapporterats (2).
I många bantningsmedel ingår koffein, antingen
renframställt eller som del i växtextrakt. Koffein kan
förstärka effekten av efedrin och synefrin.
Usninsyra har orsakat flera fall av allvarliga leverbiverkningar. Ett fall av akut hepatit efter intag av ett
hälsokostpreparat som innehåller usninsyra har beskrivits i Sverige (3). Livsmedelsverket har varnat för
usninsyra i bantningspreparatet Termoxical.
Amfetamin förekom tidigare i läkemedel mot
övervikt. Även besläktade substanser, som fenfluramin och fentermin, ingår i läkemedel som är eller har
varit godkända för behandling av övervikt i vissa länder. Från andra länder har det förutom om hjärt-kärlbiverkningar på senare år rapporterats om bindvävs­
inväxt i hjärtklaffarna och utveckling av pulmonell
hypertension (förhöjt blodtryck i lungkretsloppet)
vid medicinering med fenfluramin och fentermin.
Andra ämnen som tidigare identifierats i olagligt
försålda viktminskningspreparat och på grund av detta bedömdes som lämpliga att analysera är orlistat
(som ingår i läkemedlet Xenical) och sibutramin (som
ingår i läkemedlet Reductil). Vidare har sköldkörtelhormon tidigare befunnits ingå i bantningspreparat.
Bantningsmedel är produkter som kan vara antingen
läkemedel eller livsmedel beroende på innehåll, verkningsmekanism, syftet med produkten och vilka påståenden som görs för produkten.
Många bantningsmedel regleras under livsmedelslagstiftningen men visst innehåll som till exempel efedrin leder till läkemedelsklassificering. Vissa livsmedel
avsedda att användas i energibegränsad kost för viktminskning regleras specifikt i livsmedelslagstiftningen.
Det gäller ”komplett kostersättning för viktkontroll”
och ”måltidsersättning för viktkontroll” samt så kallade VLCD (very low calorie diets). Dessa produkter,
som ersätter vanlig mat, ingår inte i denna studie.
De flesta bantningsmedel försäljs till konsumenter
utan att först ha genomgått myndighetskontroll. Denna situation har varit incitament till att genomföra den
studie vars resultat rapporteras i denna artikel.
Syfte
Vi ville analysera innehållet av bestämda beståndsdelar som i vissa fall kan utgöra en säkerhetsrisk för konsumenter. Vidare önskade vi ta reda på hur vanligt
det är att dessa substanser ingår i bantningsprodukter
utan att detta innehåll deklarerats på förpackningen.
En annan avsikt med studien var att kartlägga vilka
substanser i övrigt som anges ingå i de inköpta preparaten och göra en bedömning av om detta innehåll
påverkar säkerheten med produkterna. För analysen
har använts modern och kraftfull analysmetodik som
tagits fram i syfte att kunna användas också för framtida behov.
Metoder
Urval av innehållsämnen för analys
Efedrin är ett ämne som stimulerar det sympatiska
nervsystemet och påverkar hjärt-kärlsystemet, andningsvägarna och centrala nervsystemet. Medicinskt
används efedrin främst som bronkvidgande medel
vid astma och i hostmediciner. Tidigare har det också
använts för att höja blodtrycket vid hypotensiva tillstånd men har numera ersatts av andra substanser. I
”hälsoprodukter” ingår efedrin bland annat för att
ge viktminskning och som prestationshöjande medel. Livsmedelsverket har vid flera tillfällen varnat för
efedrin i sportpreparat och bantningsprodukter. I
Sverige klassificeras sedan den 1 september 2005 alla
produkter som innehåller efedrin (efedraalkaloider)
som läkemedel.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
7
Observanda
Samtliga dessa substanser kan ge allvarliga biverkningar och är olämpliga att inta för vissa personer.
Urval av produkter
Inköp av produkter har skett i samband med förfrågningar om klassificering och anmälningar om
biverkningar av preparat inköpta på Internet. Rapporter från andra länders myndigheter om produkter
har även föranlett inköp. Produkter har också köpts
in efter internetsökning på sajter som tillhandahåller viktminskningsmedel, prestationshöjande och
kroppsbyggarpreparat. Inköp av de 34 preparat som
analyserades laborativt har skett via Läkemedelsverkets rutiner.
I ett par fall har inköp av samma produkt gjorts
från två olika Internetadresser, nämligen Extra Stark
Lepigen och Complete Diet Boost. En produkt, Ephidril, har inköpts via postorder.
Av de 46 produkter som beställdes var det tolv
som inte inkom till Läkemedelsverket. De produkter
som köpts in och analyserats listas i Tabell I.
Uppföljning av tillgängligheten ett halvår senare
visade att fem av de produkter som analyserats inte
längre marknadsfördes hos de tidigare försäljningskällorna.
Analysmetoder
Samtliga produkter har undersökts beträffande förpackning, utseende, storlek och vikt. Innehållet har
analyserats med egenutvecklade metoder med modern och kraftfull analysmetodik (NMR, HPLC, GC,
MS). Stickprov av produkterna har jämförts mot referensmaterial för efedrin, pseudoefedrin, synefrin, koffein, fenfluramin, N-nitrosofenfluramin, sibutramin,
orlistat, levotyroxin, liotyronin, amfetamin, usninsyra, grönt te, 2,4-dinitrofenol, metylfenidat, hordenin, bergenin och salicin. Halten efedrin, pseudoefedrin, synefrin och koffein bestämdes med NMR och
HPLC. Likvärda analysresultat erhölls med de bägge
metoderna, vilket visar att resultaten är tillförlitliga.
Fenfluramin, N-nitrosofenfluramin, levotyroxin och
liotyronin eftersöktes i mycket låga nivåer med GCMS och LC-MS.
Resultat
Resultaten av NMR- och HPLC-analyserna beträffande efedrin, pseudoefedrin, synefrin, koffein och usninsyra redovisas i tabellen på nästa sida, tillsammans
med eventuellt deklarerat innehåll. Typiska mönster i
NMR-spektra indikerade innehåll av grönt te för ett
tiotal produkter. N-nitrosofenfluramin, fenfluramin
och amfetamin (GC-MS), levotyroxin och liotyronin
(LC-MS) påvisades inte i någon av produkterna,  inte
heller orlistat eller sibutramin.
De beståndsdelar som valts ut för analys har i flertalet fall deklarerats på förpackningen. Undantag är
innehåll av pseudoefedrin. För de flesta beståndsdelarna överensstämmer den angivna mängden på
förpackningen med den analyserade mängden. För
8
Information från Läkemedelsverket 4:2007
vissa av produkterna är mängden efedrin/synefrin
framräknad från en angiven procentsats av respektive
växtextrakt.
Efedrinalkaloiderna efedrin och pseudoefedrin har
totalt fyra olika stereoisomera former. Analys med
kapillärelektrofores påvisade endast de naturligt förekommande formerna, dvs. eventuella föroreningar
från de syntetiska formerna påvisades inte. Detta indikerar att efedrin och pseudoefedrin härstammar från
växtmaterial och inte är syntetiserade. Efedrinextrakt
innehåller i allmänhet både efedrin och pseudoefedrin.
I sex av de 34 produkter som analyserades fanns det
efedrin. För fem av dessa produkter återfanns uppgift
om efedrininnehåll i deklarationen på förpackningen.
Även pseudoefedrin återfanns i de sex produkterna
varav i en produkt i betydligt högre mängd än efedrin. De produkter som innehöll högst mängd efedrin/pseudoefedrin var Stacker 7 (78 mg per dygn
vid maximal dosering) och Extra Stark Lepigen (två
produkter: 184 mg respektive 160 mg per dygn vid
maximal dosering). Dessa doser är i samma storleksordning som den dos efedrin som rekommenderas
för att uppnå bronkvidgande effekt.
Synefrin
Analyserna visade att elva av 34 produkter innehöll
synefrin. Mängderna i de olika produkterna varierade
kraftigt. Det är anmärkningsvärt att några produkter
med högt synefrininnehåll kan ge ett dagsintag av synefrin som, vid den av tillverkaren rekommenderade
doseringen, ligger avsevärt högre än den dosering
som rekommenderats kliniskt för synefrintartrat vid
hypotensiva tillstånd (100 mg, 3 gånger dagligen).
Det är också värt att notera att innehållet av synefrin
i vissa produkter angetts som ”bitter orange” (pomerans), det vill säga innehållet av synefrin är maskerat
i ingrediensförteckningen. För nio av de produkter
som visade sig innehålla synefrin deklarerades ”rent”
synefrin, för övriga två deklarerades ”bitter orange”.
Grönt te
Innehåll från grönt te återfanns i ett tiotal av de analyserade produkterna. Då det inte rör sig om renframställda substanser kan ingen jämförelse av mängd
i de olika produkterna göras. Inte heller har det undersökts om innehållet kommer från pulveriserade
teblad, indunstat extrakt etc.
Koffein
Koffein återfanns i varierande mängd i majoriteten
av de analyserade bantningsmedlen. Att notera är
att rekommenderat maximalt intag av ett av preparaten (Synerlin) ger tillförsel av cirka 1 000 mg koffein per dag enligt analyserna. För ett par preparat
ger maximalt dagligt intag omkring 900 mg koffein.
Som jämförelse kan nämnas att mängden koffein i en
kopp (150 mL) bryggt kaffe kan uppskattas till ungefär 100 mg.
 
40
 
 
 
0,3
 
 
3
 
 
 
 
 
 
 
20 eph.sin
 
15
 
 
 
 
 
 
 
 
20 eph.sin
 
 
 
Funnet
 
 
Namn
Animal Cuts a
Complete Diet
Boostb
Dymetadrine
Xtreme
Ephidril 600 b
Extra Stark
Lepigen c
Extra Stark
Lepigen c
Fat Burners
Box
Fatburner
Boost
Hoodia gordo­
nii X-strong
HydraCut
HydroBurn
Hydroxy Free
Lean
Lean Stack
Lepigen  4 in1
Lepigen Xstrong
Letigen
Maxielit Eat
and Lose 3
 
Dekl.
 
 
Efedrin
Produkt
1
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
20
 
5
 
Funnet
 
 
–
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
–
 
–
 
Dekl.
 
 
Pseudoefedrin
 
 
 
2
10
 
 
105
125
 
40
 
 
 
 
 
Funnet
20
 
Synefrin
 
 
 
3
8 bitter orange
 
 
100
125
 
50
 
 
 
 
 
Dekl.
20
 
165
140
 
40
55
70
95
110
95
 
 
 
110
4
50
95
Funnet 
165
125
Koffein
200
–
 
50
55 guarana
100
92
100
100
 
 
 
117
–
117
caffeine
Dekl.
200
125
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Funnet
 
 
Usninsyra
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dekl.
 
 
3 tabl
6 kaps
2 tabl
12 kaps
4 tabl
3 kaps
6 kaps
4 tabl
4 tabl
3 tabl
3 kaps
6 tabl
8 tabl
3 kaps
8 tabl
6 kaps
Dekl. max
dygnsdos
Tabl/kaps
2 påsar a
6 kaps
Tabell I. Innehåll av ett urval ämnen i de analyserade produkterna.
Halterna är angivna i mg per tablett eller kapsel och är medelvärden av NMR- och HPLC-analys. Kursiv text betyder att angivelsen är framräknad från ett extrakt.
Observanda
Information från Läkemedelsverket 4:2007
9
10 Information från Läkemedelsverket 4:2007
40 eph.sin
36 ma-huang
 
 
 
 
–
 
 
 
 
 
 
Funnet
 
0,5
35
 
 
 
 
2d
 
 
 
 
 
 
Namn
Maxielit Eat
and Lose 4
Stacker 2 Fat­
burner
Stacker 7 Fat­
burner
Syneburn
Synephrine
Synephrine
Dynamite
Synephrine
Fatburner
Synerlin
Termoxical
Thermal Rage
Thermo Stack
ThermoShred
TrimSpa
TX Burn
2d
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4
0,2
Funnet
 
–
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
–
 
Dekl.
 
Pseudoefedrin
 
< 0,1
 
5
 
 
 
50
8
190
370
 
 
Funnet
 
Synefrin
 
–
 
4 bitter orange
 
 
 
30
10
200
500
 
 
Dekl.
 
250
 
125
20
100
100
190
 
 
 
95
115
40
Funnet 
120
Koffein
125
 
125
44 guarana
100
100
220
 
 
 
koffein
kola nut
kola nut
Dekl.
caffeine
 
10 d
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Funnet
 
Usninsyra
 
10
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dekl.
 
4 tabl
10 tabl
4 kaps
8 kaps
9 kaps
4 tabl
2 kaps
6 kaps
3 kaps
2 tabl
3 tabl
2 kaps
4 tabl
Dekl. max
dygnsdos
Tabl/kaps
6 kaps
a
 Animal Cuts innehåller sex stycken tabletter och tre stycken kapslar per dos förpackade i en liten plastpåse. Varje kapsel respektive tablett har analyserats var för sig; totalhalten per påse
redovisas.
b
Produkten har inköpts från två olika adresser och har analyserats var för sig. Analysen gav samma resultat.
c
 Produkten har inköpts från två olika adresser och har analyserats var för sig. Burkarna var olika men etiketterna lika. Samma tillverkare var angiven på etiketten. Tabletternas utseende
skilde sig åt och innehållet visade sig också vara olika.
d
 Halten har endast bestämts med NMR.
Dekl.
 
Efedrin
Produkt
Tabell I. Forts.
Observanda
Observanda
Usninsyra
Läkemedelsverkets och Livsmedelsverkets webbplats.
En produkt med sådant innehåll klassificeras som läkemedel liksom också produkter som innehåller synefrin
i dygnsdos över 160 mg samt efedrin inklusive växtextrakt innehållande efedraalkaloider. Om produkter av
denna typ säljs utan att vara godkända som läkemedel
betraktas det som olaga läkemedelsförsäljning.
Efedrin i bantnings- och prestationshöjande medel
har under senare år uppmärksammats på grund av inträffade biverkningar, framför allt inom hjärt-kärlområdet men också vad gäller psykiska effekter/förändrat beteende. Synefrin, som har kommit att ersätta
efedrin i bantningsprodukter, anses kunna ge samma
biverkningar. Alkoholextrakt av grönt te har rapporterats kunna ge allvarlig leverpåverkan. Det har hittills inte klarlagts vilka ämnen som har gett upphov
till leverbiverkningarna. Många av de analyserade
produkterna innehåller koffein i betydande mängder. Om man dessutom intar drycker som innehåller
koffein kan det dagliga intaget av koffein bli mycket
högt. Detta kan för känsliga personer medföra risk
för biverkningar i form av till exempel sömnsvårigheter, huvudvärk, hjärtklappning, illamående etc.  Det
är viktigt att påpeka att det i vissa av produkterna
samtidigt förekommer flera substanser som var för sig
kan belasta framför allt hjärt-kärlsystemet och också i
vissa fall kan förstärka effekten av varandra (4). Så kan
till exempel koffein förstärka de skadliga effekterna av
efedrin och synefrin.
Flera av de växter, som enligt innehållsdeklarationer
ingår i de analyserade preparaten, ingår i Livsmedelsverkets vägledning över Växter och växtdelar som är
Olämpliga i Livsmedel (VOLM). Anledningen till att
de förts in där är att de förknippas med säkerhetsproblem. Exempel på detta är Garcinia cambogia, Coleus
forskohlii och Pausinystalia yohimbe.
Många andra beståndsdelar ingår också i de analyserade produkterna enligt deras innehållsdeklarationer. Analys av huruvida produkterna verkligen
innehåller dessa beståndsdelar (eller substanser i extrakt från beståndsdelarna) har inte ingått i projektet. I vissa fall har Livsmedelsverket bedömt att de är
olämpliga att ingå i livsmedel, medan Läkemedelsverket inte har gjort någon säkerhetsbedömning. I andra fall medför innehållet att produkterna klassificeras
som läkemedel.
Usninsyra identifierades endast i en produkt. Innehållet av detta var deklarerat.
Andra ämnen som analyserades i
preparaten
Ett antal andra ämnen än de som primärt utvaldes
har också analyserats. Dessa ämnen är mindre vanligt
förekommande i viktminskningsprodukter eller så
har de rapporterade säkerhetsproblemen varit få eller
svårtolkade.
Salicin är ett ämne som förekommer i Salix-arter
(vide och pil). Salicin omvandlas till salicylsyra i kroppen och har antiinflammatoriska, smärtstillande och
febernedsättande egenskaper. Salicin har deklarerats
i fjorton av produkterna som salicin, white willow
eller white & purple willow extract. I åtta av dessa
produkter påvisades med NMR innehåll av salicin.
Dessutom innehöll en produkt salicin utan att detta
var deklarerat.
Hoodia gordoni är en växt med traditionell användning i södra Afrika för att dämpa hunger. Hoodia har
deklarerats i tre produkter. Två av dessa uppvisade
likheter i NMR-spektra medan spektra för den tredje
avvek. Ytterligare tre produkter uppvisade Hoodiamönster i NMR-spektra utan att Hoodia deklarerats.
Effekt och biverkningar av extrakt från denna växt
har inte bedömts.
Bergenin återfanns i en produkt där detta deklarerats medan varken hordenin eller 2,4-dinitrofenol
påträffades i någon produkt. Tyska myndigheter varnade 2006 för dödsfall i sambande med viktminskningsprodukter som innehöll 2,4-dinitrofenol. Även
finska myndigheter har varnat för 2,4-dinitrofenol,
sedan detta påträffats i analyser av produkter som importerats via Internet till Finland (2003).
Diskussion
I den studie av innehållsämnen i bantningsmedel,
som Läkemedelsverket och Livsmedelsverket har
genomfört, har i ett antal av de 34 preparat som
analyserats efedrin inklusive pseudoefedrin, synefrin
och usninsyra identifierats. I många av produkterna
har man funnit grönt te och koffein. För efedrin,
pseudoefedrin, synefrin och koffein bestämdes halten med två analysmetoder (NMR och HPLC). På
grund av likvärda analysresultat med de bägge metoderna kunde slutsatsen dras att resultaten är tillförlitliga. Varken amfetamin eller besläktade substanser
återfanns i preparaten, inte heller läkemedelssubstanserna sibutramin, orlistat, levotyroxin eller liotyronin.
Ett stort antal andra substanser med olika verkningsmekanismer, som teoretiskt kan utnyttjas i syfte att
åstadkomma viktminskning, ingår också i de aktuella
bantningsmedlen. Exempel på detta är ämnen som
motverkar övervikt genom att hämma fett-, kolhydrat- eller proteinnedbrytande enzymer. Några av
dessa ämnen beskrivs i artikel om bantningmedel på
Slutsats
Ett gediget arbete har utförts för att undersöka
innehållet i utvalda bantningsmedel. Hälften av de
34 bantningspreparat som Läkemedelsverket och
Livsmedelsverket undersökte innehöll ämnen som
medför hälsorisker för konsumenten, såsom synefrin,
efedrin, pseudoefedrin och usninsyra. För fem av sex
produkter som innehöll efedrin hade detta innehåll
deklarerats på förpackningen. Innehåll av pseudoefedrin hade inte deklarerats för någon produkt. Vad
gäller synefrin har innehåll därav deklarerats, dock
Information från Läkemedelsverket 4:2007
11
Observanda
som ”bitter orange” i två fall. Usninsyra fanns deklarerat på förpackningen till den enda produkt där
den ingick. I många av produkterna påträffades också
extrakt av grönt te och koffein. Några produkter har
vid analys befunnits innehålla andra ämnen (salicin,
Hoodia, bergenin, hordenin, 2,4-dinitrofenol) som
i vissa sammanhang bedömts utgöra säkerhetsproblem. Även många andra innehållsämnen med effekter som leder till läkemedelsklassificering av produkten påträffades i innehållsdeklarationerna.
Efedrin kan orsaka hjärt-kärlbiverkningar, men
också psykiska biverkningar. Synefrin anses kunna ge
samma biverkningar. Extrakt av grönt te liksom usninsyra kan ge leverbiverkningar. För mycket koffein
medför risk för till exempel sömnsvårigheter, huvudvärk, hjärtklappning och illamående. Koffein kan förstärka effekten av efedrin och synefrin.
Det är lätt att betrakta bantningsmedel som uppges innehålla örter och marknadsförs som hälsobringande, som riskfria. Det är dock viktigt att vara medveten om riskerna som finns förknippade med sådana
produkter, framför allt vad gäller deklarerat eller odeklarerat innehåll av efedrin och synefrin.
Referenser
1.
2.
3.
4.
Molinari M, et al. Liver Transplantation 12 (2006).
Information från Läkemedelsverket 2003:3.
Arneborn, et al. Läkartidningen 2005-06-13).
Chavez ML, et al. Life Sciences 78(2006)2146–57.
Om bantningsmedel
Tillgången på bantningsmedel och liknande produkter såsom kroppsbyggarprodukter och prestations­
höjande medel med olika innehållsämnen är god. Framför allt finns många produkter i dag att köpa via
Internet. Det är okänt hur stor användningen av sådana produkter är i Sverige. För vissa beståndsdelar
som ingår i bantningsmedel och liknande produkter har säkerhetsproblem identifierats.
Många bantningsmedel regleras under livsmedelslagstiftningen men visst innehåll leder till läkemedelsklassificering. Klassificeringen beror på innehåll,
verkningsmekanism för ingående beståndsdelar, syftet med produkten och vilka påståenden som görs
för produkten. Se Faktaruta 1 angående klassificering
som läkemedel. Sedan den 1 september 2005 klassificeras också alla produkter som innehåller efedrin
(efedraalkaloider) som läkemedel i Sverige. Det innebär att det är olagligt att sälja produkter med de beskrivna egenskaperna och produkter som innehåller
efedrin utan godkännande från Läkemedelsverket.
Se Faktaruta 2 angående bantningsmedel som är
livsmedel.
Angående de ämnen som analyserats i
studien
Bland de ämnen som har uppmärksammats i bantningsprodukter har framför allt efedrin väckt intresse,
inte minst på grund av de biverkningar som har rapporterats, ibland med dödlig utgång. I USA förbjöds
försäljning av efedrin i kosttillskott (dietary supplements) 2004. Kanada har begränsat mängden efedrin
per dos till 8 mg och dygnsmängden till 32 mg och
förbjudit försäljningen av kombinationsprodukter
med innehåll av efedrin och stimulantia samt efedrinprodukter för bantning och som prestationshöjande
medel. Även andra ämnen återkommer i innehållsförteckningarna för viktminskningspreparat. Ett exem-
12 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Faktaruta 1. Angående klassificering av
bantningsprodukter.
Med läkemedel avses enligt 1§ läkemedelslagen,
varje substans eller kombination av substanser,
som tillhandahålls med uppgift om att den har
egenskaper för att förebygga eller behandla sjukdom hos människor eller djur (första punkten)
eller som kan användas på eller tillföras människor eller djur i syfte att återställa, korrigera eller
modifiera fysiologiska funktioner genom farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan
eller för att ställa diagnos (andra punkten).
Ur Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS
1995:9): Med stöd av 2§ läkemedelsförordningen (1992:1752) meddelar Läkemedelsverket att
läkemedelslagen i sin helhet skall tillämpas beträffande följande varor som i fråga om egenskaper
eller användning står nära läkemedel, nämligen
medel avsedda att motverka övervikt dels genom att födans passage genom tarmen påskyndas, smaksinnet bedövas eller aptiten nedsätts,
dels genom att i mag-tarmkanalen hos människa
hämma verkan av fett, kolhydrat- eller proteinnedbrytande enzymer.
Observanda
Faktaruta 2.
innehåller extrakt av Hoodia gordoni, bedöms ha en
aptitnedsättande verkan via effekt på centrala nervsystemet och klassificeras därigenom som läkemedel.
De bantningsmedel som inte klassificeras som läkemedel är definitionsmässigt livsmedel. Tillverkare, importörer och återförsäljare är föremål för
offentlig livsmedelskontroll. Det är deras ansvar
att endast säkra livsmedel släpps ut på marknaden. Om livsmedel som inte är säkra släpps ut
på marknaden kan berörd kontrollmyndighet
förbjuda detta, och vidta nödvändiga åtgärder.
Kontrollmyndighet är oftast kommunerna. Det
betyder att eventuella åtgärder måste vidtas av
respektive kommun för varje företag som inte
frivilligt drar tillbaka en icke säker produkt från
marknaden. Det kan tilläggas att företagare har
en skyldighet att uppfylla krav på spårbarhet och
att de självmant ska vidta åtgärder för att informera myndigheten och allmänheten om risker i
de fall livsmedel som inte är säkra släppts ut på
marknaden.
Angående övriga beståndsdelar
enligt innehållsdeklarationerna för de
analyserade produkterna
Många andra beståndsdelar ingår också i de analyserade produkterna enligt deras innehållsdeklarationer.
Analys av huruvida produkterna verkligen innehåller
dessa beståndsdelar har inte ingått i studien. I vissa
fall har Livsmedelsverket bedömt att dessa övriga beståndsdelar är olämpliga att ingå i livsmedel, medan
Läkemedelsverket inte har gjort någon säkerhetsbedömning. I andra fall medför innehållet att produkterna klassificeras som läkemedel. Enligt innehållsdeklarationerna finns till exempel i produkterna:
• växter som tillskrivs vätskedrivande egenskaper
(maskros, mjölon, enbär, Ortosiphonis-arter) samt
substanser utvunna ur vissa av dessa växter som till
exempel taraxol och arbutin
• växter som har laxerande egenskaper som till exempel loppfrö (Psyllium)
• Coleus forskohlii, en växt med traditionell användning inom Ayurvedisk medicin. Forskolin, ett ämne
som är farmakologiskt välstuderat, ingår i extrakt
från C forskohlii. De farmakologiska effekterna ger
inga ledtrådar till mekanismen för viktminskning,
men innehåll av C forskohlii gör att ett preparat
klassificeras som läkemedel. C forskohlii finns också
på Livsmedelsverkets VOLM-lista
• Phase2® brand with kidney bean extract (Phaseolus vulgaris) som innehåller phaseolamin, ett ämne
som inhiberar alfa-amylas (”stärkelseblockerare”),
vilket innebär att det klassificeras som en läkemedelssubstans
• Cassia nomame som uppges vara lipashämmare,
vilket gör att också denna beståndsdel läkemedelsklassificeras
• Sceletium tortuosum som är en sydafrikansk växt
som innehåller mesembrin, ett ämne som bland
annat visats vara en serotoninåterupptagshämmare i likhet med SSRI-läkemedel mot depression.
• johannesört vilket leder till läkemedelsklassificering.
• yohimbin som är ett läkemedelsklassificerat ämne
som kan extraheras ur Pausinystalia yohimbe. Det
är en alfa-adrenerg blockerare som bland annat
ger ökad hjärtfrekvens och höjer blodtrycket.
Ångest och maniska reaktioner har rapporterats
i samband med intag. Yohimbin har använts vid
manlig impotens men dess effekt mot detta finns
inte visad
• Garcinia cambogia som är en växt som inte är läkemedelsklassificerad. Verkningsmekanismen har
påståtts vara att minska fettdepåerna i kroppen via
verkan av hydroxicitrat (HCA). Denna växt finns
på Livsmedelsverkets VOLM-lista.
pel är synefrin som i viss mån har ersatt efedrin. Den
kanadensiska läkemedelsmyndigheten (Health Canada) har varnat för risken för hjärt-kärlbiverkningar
i samband med intag av synefrin, en risk som kan öka
vid kombination med andra stimulantia som koffein.
Synefrin kan utvinnas ur skal och omogen frukt av
pomerans (Citrus aurantium). Extrakt från Citrus
aurantium med högt innehåll av synefrin finns listat
i Livsmedelsverkets vägledning över Växter och växtdelar som är Olämpliga i Livsmedel (VOLM). För
uppgifter om åtgärder vidtagna i övrigt i Sverige, var
god se artikel om resultat från studie av bantningsmedel på Läkemedelsverkets och Livsmedelsverkets
webbplatser.
Angående VOLM
VOLM är en förkortning som står för en förteckning
över ”Växter och växtdelar som är Olämpliga i Livsmedel”. Förteckningen finns på Livsmedelsverkets
webbplats (www.slv.se). Växterna som är listade är
bedömda som olämpliga i livsmedel, till exempel på
grund av att något ämne som finns i växten är hälsofarligt och kan ha en negativ verkan på kroppen. Förteckningen bygger på frågor som inkommit till Livsmedelsverket, och den är alltså inte uttömmande.
För extrakt av grönt te och usninsyra har allvarliga
leverbiverkningar rapporterats, inklusive svenska fall.
I många bantningsmedel ingår koffein, antingen
renframställt eller som del i växtextrakt. I vissa fall
är mängden koffein betydande. Koffein kan förstärka
effekten av efedrin och synefrin.
Analys på innehåll av amfetamin, fenfluramin, fentermin, orlistat, sibutramin och sköldkörtelhormon
utfördes, men ingen av dessa beståndsdelar återfanns
i de analyserade bantningsmedlen.
Salicin, som omvandlas till salicylsyra i kroppen,
är läkemedelsklassificerat. Bantningsprodukter som
Information från Läkemedelsverket 4:2007
13
Observanda
Vissa av de analyserade produkterna innehåller specialblandningar med flera av dessa substanser in­gående.
Spårämnen som krom och vanadin, till exempel i
form av krompiccolinat, krompolynicotinat och vanadylsulfat, förekommer också i vissa produkter. Krom,
som deltar i kroppens omsättning av glukos och samverkar med insulin, har liksom vanadin använts som
antidiabetikum. Ett extra tillskott av vanadin förefaller
inte vara nödvändigt eller ha några bevisade positiva
hälsoeffekter för friska personer, samtidigt som det
inte kan uteslutas att biverkningar kan uppstå. Med
dagens kunskapsläge anser därför Livsmedelsverket
att det inte är tillrådligt, att konsumenter exponeras
för de ofta mycket höga doser vanadin som förekommer i hälsokostpreparat.
Risker med inköp och intag av okända
produkter
Konsumenterna betraktar ofta ”hälsokostprodukter”,
inklusive bantningsmedel som innehåller örter och
marknadsförs som hälsobringande, som riskfria. Det
är dock viktigt att vara medveten om de risker som
kan förknippas med intag av sådana produkter, framför allt vad gäller deklarerat eller odeklarerat innehåll
av efedrin och synefrin. Det är också viktigt att känna
till att även andra beståndsdelar i produkterna kan utgöra säkerhetsproblem, såsom usninsyra och extrakt
av grönt te som rapporterats ge allvarliga leverbiverkningar. Effekten och biverkningarna av de produkter som i stor utsträckning tillhandahålls via Internet
har inte bedömts av vare sig Läkemedelsverket eller
Livsmedelsverket. Hälso- och sjukvården måste också
vara medveten om att intag av dessa produkter förekommer och om de möjliga negativa effekterna av
ingående beståndsdelar. Frågor om intag av denna
typ av preparat och andra liknande bör ingå i läkemedelsanamnesen. Ett ytterligare skäl till detta är att
14 Information från Läkemedelsverket 4:2007
det kan finnas risk för interaktioner mellan vissa av
de funna substanserna/örterna i bantningspreparat
och läkemedel. Exempel är möjlig interaktion mellan
grönt te och warfarin samt känd interaktion mellan
johannesört och ett stort antal läkemedel (4).
Rättsläget
Produkter som klassificeras som läkemedel enligt reglerna i 1§ läkemedelslagen eller enligt bestämmelserna i Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 1992:859)
om tillämpning av läkemedelslagen på vissa varor får
endast säljas om de godkänts för försäljning. Läkemedelsverket kan ingripa mot försäljning av läkemedel
som inte är godkända. Detta kan ske antingen genom
att Läkemedelsverket polisanmäler försäljningen eller
genom att Läkemedelsverket uppmanar företaget att
sluta med försäljningen. Läkemedelsverket har också
möjlighet att vid vite förbjuda försäljningen av läkemedel som inte är godkända.
Produkter som är livsmedel får endast släppas ut
på marknaden om de är säkra, dvs. inte skadliga för
hälsan eller otjänliga som människoföda. Om ett livsmedel är säkert eller ej beror inte endast på dess innehåll utan även på den mängd som man konsumerar.
Livsmedel ska vid försäljning till konsumenter uppfylla vissa märkningskrav. För kosttillskott gäller till
exempel att produkten ska märkas med bland annat
namnet på de ämnen som kännetecknar produkten
och rekommenderad daglig dos av produkten. Även
kontaktuppgifter för säljaren eller tillverkaren ska finnas med i märkningen.
Det är företagens ansvar att se till att deras produkter uppfyller kraven i livsmedelslagstiftningen. I
de fall företagen inte självmant ser till att produkterna
uppfyller kraven kan kontrollmyndigheten, som i de
flesta fall är den kommunala miljö- och hälsoskyddsnämnden, ingripa.
Observanda
Indikationen primär nattlig enures borttagen för
nasala beredningsformer av desmopressin
Nasala beredningsformer av desmopressin är inte längre godkända för primär nattlig enures (sängvät­
ning). Indikationsändringen berör de i Sverige godkända preparaten Minirin, Desmopressin Nordic och
Desmopressin Alpharma.
användas för PNE. Biverkningarna var vanligare hos
barn än hos vuxna och inkluderar fall av hyponatremi,
vattenintoxikation och kramper.
Det finns också en risk för svår hyponatremi när de
nasala beredningsformerna används vid behandling
av central diabetes insipidus.
I samverkan med övriga medlemsländer inom EU
har följande ändringar av produktresumén införts för
nasala beredningsformer av desmopressin:
• Borttagande av indikationen: behandling av PNE
(från och med sex års ålder) när enureslarm inte
givit önskad effekt hos patienter med normal förmåga att koncentrera urin.
• Tillägg av säkerhetstext under avsnitt ”Varningar
och försiktighet”: erfarenhet från klinisk användning
indikerar risk för svår hyponatremi vid behandling
av patienter med central diabetes insipidus.
Hälso- och sjukvården kommer även att få skriftlig
information om dessa förändringar.
Indikationen primär nattlig enures (PNE) utgår för
nasala beredningformer (spray och droppar) av desmopressin på grund av allvarliga biverkningar. Risknyttaprofilen bedöms mer fördelaktig för de orala
beredningsformerna. Indikationsändringen berör de
i Sverige godkända preparaten Minirin, Desmopressin Nordic och Desmopressin Alpharma.
Desmopressin är en syntetisk vasopressinanalog
med kraftigare antidiuretisk effekt och längre verkningsduration än den naturliga peptiden. Den nasala
beredningsformen har större biotillgänglighet än den
orala. Båda beredningsformerna minskar urinproduktionen och osmolaliteten, vilket kan resultera i hyponatremi och vattenintoxikation. Det är okänt om
dessa biverkningar är dosrelaterade, men det finns ett
klart samband med typ av beredningsform. Eftersom
majoriteten av fall med hyponatremi vid behandling
på indikation PNE är associerade med användning av
den nasala beredningsformen, ska denna inte längre
Olaglig försäljning av mangostanjuice
Mangostanjuicen Xango säljs med påståenden om medicinska effekter på internetsidor riktade till svens­
ka konsumenter. Då Läkemedelsverket inte har fått någon ansökan om godkännande om läkemedel för
mangostanjuice är försäljningen olaglig.
De egenskaper som tillskrivs mangostan anges ha
samband med innehåll av så kallade xantoner. De är
antioxidanter men uppges också ha effekt mot parasiter, virus och svamp samt vid inflammation. Läkemedelsverket har inte tagit ställning till studier som
gäller effekten av mangostan eller xantoner.
Mangostanjuicen Xango finns till försäljning på flera
internetsidor riktade till svenska konsumenter. På internetsidorna görs påståenden om juicens medicinska
effekter, till exempel mot cancer, allergi och smärta.
Påståendena är av sådan art att juicen klassificeras som
läkemedel. Då Läkemedelsverket inte har fått någon
ansökan om godkännande om läkemedel för mango­
stanjuicen innebär påståendena att försäljningen av
mangostanjuice är olaglig.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
15
Observanda
Reglerna om utbytbarhet ändras den 1 juli 2007
Den 1 juli 2007 träder ändringar av reglerna om utbytbarhet i läkemedelslagen och lagen om läkeme­
delsförmånerna i kraft. De nya reglerna innebär bland annat att Läkemedelsverket kan fatta beslut om
utbytbarhet redan i samband med godkännande av ett läkemedel, och att beslutet gäller direkt.
Riksdagen beslutade den 10 maj 2007 att införa vissa
ändringar av reglerna om utbytbarhet i lagen om läkemedelsförmåner. De nya reglerna börjar gälla den
1 juli 2007.
De nya reglerna innebär att Läkemedelsverket
inte behöver invänta beslut från Läkemedelsförmånsnämnden (LFN) om det aktuella läkemedlet ska ingå
i läkemedelsförmånen. Läkemedelsverket kan istället
redan i samband med godkännandet fatta beslut om
utbytbarhet för läkemedel.
 Beslutet om utbytbarhet kommer att gälla direkt
eftersom handläggningen av utbytbarhetsärenden
har flyttats från lagen om läkemedelsförmåner till läkemedelslagen.
De nya reglerna innebär dessutom att Läkemedels-
verket kan fatta beslut om utbytbarhet för läkemedel
som inte kommer att tas upp i förmånen.
Vad innebär utbytbarhet?
Lagen om läkemedelsförmånerna m.m. innebär att
läkemedel ska bytas ut mot det billigaste, likvärdiga
läkemedlet som finns tillgängligt på det enskilda apoteket. Byte genomförs inte om förskrivaren av läkemedlet motsatt sig utbyte eller om patienten väljer att
betala merkostnaden för det dyrare läkemedlet.
Mer information
Mer information om utbytbara läkemedel och om regelförändringen finns att läsa på Läkemedelsverkets
webbplats, www.lakemedelsverket.se.
Hiv-läkemedlet Viracept dras in
Alla förpackningar av Viracept, ett läkemedel för behandling av hiv-infektion, dras omedelbart in från
patienter, apotek och sjukvård i EU, då det skadliga ämnet etylmesylat (metansulfonsyraetylester) upp­
täckts i läkemedlet. Patienterna uppmanas ta kontakt med behandlande läkare innan Viracept returneras
till apoteket. Sjukvården uppmanas ta kontakt med patienter som behandlas med Viracept för att ta
ställning till byte av behandling.
Företaget Roche, som tillverkar Viracept, analyserade
Viracepttabletter då en obehaglig lukt hade konstaterats. Analysen visade oförutsett en hög koncentration
av etylmesylat. Det är en förorening som bedöms ha
samband med tillverkningsmetoden för nelfinavir,
som är den aktiva substansen i Viracept. Etylmesylat
är ett genotoxiskt ämne, som är skadligt för DNA.
Patienterna uppmanas ta kontakt med behandlande läkare innan Viracept returneras till apoteket.
Sjukvården uppmanas ta kontakt med patienter som
behandlas med Viracept för att ta ställning till att
sätta in annat anti-retroviralt läkemedel anpassat till
patientens resistenssituation och övrig pågående behandling.
Risken för de patienter som behandlats med Viracept innehållande etylmesylat är svår att värdera i det
16 Information från Läkemedelsverket 4:2007
enskilda fallet. En speciell riskgrupp bedöms ofödda
barn till mödrar som behandlats med Viracept under
graviditeten utgöra. I Sverige behandlas numera gravida kvinnor i första hand med andra läkemedel än
Viracept.
Beslutet att dra in alla förpackningar av Viracept i
EU har fattats utifrån försiktighetsprincipen. Även så
kallat parallelldistribuerat Viracept dras in. Parallelldistribuerade läkemedel tillverkas av originalföretaget
men säljs av ett annat företag.
Viracept är ett läkemedel för behandling av hivinfektion. Det kombineras med andra antivirala läkemedel i behandlingen av vuxna, ungdomar och barn
över tre års ålder med hiv-infektion. I Sverige har användningen av Viracept minskat under senare år till
att gälla ett par hundra patienter år 2006.
Observanda
Inga belägg för att acetylkolinesterashämmare har
bromsande effekt vid Alzheimers sjukdom
Det finns inga belägg för att demensläkemedlen Aricept, Exelon och Reminyl, som ofta betecknas som
”bromsmediciner”, har en bromsande effekt på Alzheimers sjukdom. Läkemedlen är godkända för att de
har visats ha en symtomlindrande effekt som kan vara av värde för patienter med Alzheimers sjukdom.
Figur 1. Effekt av acetylkolinesterashämmare i
placebokontrollerade studier vid Alzheimers sjukdom.
Resultat av poolade analyser.
Det finns ännu inte något läkemedel som bromsar upp
det progressiva sjukdomsförloppet vid demenssjukdomar. Såväl acetylkolinesterashämmarna (Aricept,
Exelon och Reminyl) som NMDA-receptorantagonisten Ebixa är godkända för symtomatisk behandling av Alzheimers sjukdom. Icke desto mindre talas
det ofta om ”bromsmediciner”, vilket antyder att de
tillgängliga läkemedlen skulle ha en bromsande effekt
på det underliggande sjukdomsförloppet. Denna föreställning tycks bygga på enskilda fallrapporter eller
okontrollerade uppföljningar i klinisk praxis. Några
kontrollerade studier som visar på en bromsande effekt finns dock inte.
Figur 1 a, b och c visar utfallet i de sexmånaders
placebokontrollerade studier som låg till grund för
godkännandet av Aricept, Exelon och Reminyl (1).
Effektmönstret är gemensamt för de tre produkterna. Initialt ses i genomsnitt en förbättring för såväl
patienter på aktiv behandling som för placebobehandlade patienter (att den initiala förbättringen ej
ses för placebopatienterna i Exelonstudierna torde
bero på att någon effektmätning inte gjordes före tre
månader). Storleken på den initiala effekten är 2,5–3
poäng på den kognitiva delskalan av Alzheimer´s Disease Assessment Scale (ADAS-Cog). Efter tre månader slår dock det underliggande sjukdomsförloppet
igenom och patienterna försämras. Denna försämring
sker parallellt i behandlingsgrupp och placebogrupp
för alla tre produkterna. En positiv effekt på progressionen borde ha manifesterat sig i en divergerande
utveckling över tid.
För Aricept gjordes ett försök att visa på en bestående effekt av behandlingen, vilket skulle vara förenligt med en bromsande effekt. Efter sex månader
sattes patienterna i den aktiva behandlingsgruppen
singelblint över på sex veckors placebobehandling.
Som framgår av Figur 1 a kunde någon bestående
effekt ej påvisas.
Efter godkännandet har två placebokontrollerade
ettårsstudier genomförts med Aricept. Resultaten i
dessa är konsistenta med resultaten beskrivna ovan.
I en studie undersökte Mohs et al. tiden till en kliniskt relevant funktionsnedsättning (2). Upp till 18
veckor divergerade kurvorna för tid till relevant försämring för att sedan löpa parallellt till 52 veckor.
Även kurvorna för symtomskattningarna löper parallellt. I studien av Winblads et al. ses en svag tendens
till divergerande kurvor (3). I denna studie uppnåddes dock ej formell statistisk signifikans i den primära
analysen.
Förhoppningen om en positiv effekt på progressionen utgör vidare grund för påståenden om att det
är viktigt att sätta in behandlingen tidigt. För alla
acetylkolinesterashämmare har försök gjorts att behandla förstadier till Alzheimers sjukdom, så kallad
Mild Cognitive Impairment (MCI). Någon positiv
effekt vid MCI har dock ej kunnat påvisas i tvååriga
placebokontrollerade studier.
Sammanfattningsvis har symtomatisk effekt visats
för kolinesterashämmarna vid Alzheimers sjukdom.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
17
Observanda
Några belägg för att denna effekt ökar över tid, därmed indikerande en effekt på den underliggande
progressionen, finns ej. Den symtomatiska effekten
motsvarar en förskjutning i symtomatologin i 4–8
månader (Figur 2).
Referenser
1. Till Läkemedelsverket insänd dokumentation.
2. Mohs RC, Doody RS, Morris JR, et al. A 1-year, placebo-controlled preservation of function survival study of donepezil in
AD patients. Neurology 2001;57:481–6.
3. Winblad B, Engedal K, Soininen H. A 1-year, randomized ,
placebo-controlled study in patients with mild to moderate
AD. Neurology 2001;57:489–95.
18 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Figur 2. Schematisk bild av effekten av acetylkolin
esterashämmare i placebokontrollerade studier vid
Alzheimers sjukdom.
Behandling av osteoporos
– Behandlingsrekommendation
Inledning
2,5 SD under medelvärdet för friska unga vuxna kvinnor (T-score < – 1 till > – 2,5 SD).
Osteoporos: Bentäthet 2,5 SD eller mer under medelvärdet för friska unga vuxna kvinnor (T-score ≤
–2,5 SD).
Manifest osteoporos: Bentäthet 2,5 SD eller mer under medelvärdet för friska unga vuxna kvinnor och en
eller flera lågenergifrakturer (osteoporosfraktur + Tscore ≤ – 2,5).
Definitionen gäller mätning med DXA i höft eller
rygg. Det finns ingen motsvarande operationell definition för osteoporos hos män (se för övrigt nedan).
Osteoporos betraktas enligt denna definition som en
riskfaktor för fraktur och inte som en sjukdom i sig.
Förekomsten av osteoporos framgår av Tabell I.
Diagnostiken av osteoporos hos kvinnor i åldersgruppen 80–89 år avseende ländryggen påverkas
sannolikt av degenerativa förändringar med reaktiva
benpålagringar, vilket ger ett vilseledande utfall av
bentäthetsmätningen och därmed en skenbart minskad prevalens av osteoporos.
Läkemedelsverket anordnade i månadsskiftet
januari/februari 2007 ett expertmöte för att
uppdatera rekommendationer från 2004 om be­
handling av osteoporos. Orsakerna till denna
uppdatering är bland annat tillkomst av nya lä­
kemedel och läkemedelsberedningar samt ny kun­
skap om sjukdomen.
Syftet med behandlingen av osteoporos har
med tiden förändrats från förebyggande av osteo­
poros som sådan till förebyggande av frakturer,
det vill säga utveckling av manifest osteoporos.
Definitioner
Osteoporos är en av flera riskfaktorer för frakturer
och definieras som en systemisk skelettsjukdom, karakteriserad av reducerad benhållfasthet på grund av
minskad benvävnad och/eller förändrad benkvalitet.
Den kliniska manifestationen av osteoporos är ”lågenergifraktur” (oftast fraktur vid fall i samma plan).
De vanligaste lågenergifrakturerna är kot-, höft- och
handledsfraktur. Världshälsoorganisationen (WHO)
lanserade 1994 följande operationella definitioner
baserade på bentäthetsmätning. Observera att dessa
endast gäller för postmenopausala kvinnor.
Normal bentäthet: Bentäthet (BMD; g/cm2) över
– 1 standardavvikelse (SD) från medelvärdet hos friska unga vuxna kvinnor (T-score ≥ – 1).
Låg bentäthet (osteopeni): Bentäthet mellan 1 och
Frakturepidemiologi
Förekomsten av frakturer har ökat dramatiskt under
de senaste femtio åren i västvärlden och detta gäller
de flesta frakturtyper, huvudsakligen på grund av en
demografisk förändring med ökat antal äldre. Flera
studier talar även för att det funnits en incidensökning av flertalet osteoporosfrakturer från 1950-talet
Faktaruta 1.
Ordförklaringar
BMD: Bone mineral density (g/cm2), DXA: Dual X-ray absorptiometry.
BMI: Body mass index = vikt/längd2.
T-score = antalet standardavvikelser (SD) från medelvärdet i en ung frisk population av samma kön.
Z-score = antalet standardavvikelser (SD) från medelvärdet i en åldersmatchad population av samma kön.
Primär osteoporos: postmenopausal och åldersrelaterad benskörhet.
Sekundär osteoporos: benskörhet orsakad av bakomliggande sjukdom eller läkemedel.
Hos män under 50 år samt hos barn skall åldersmatchat Z-score användas.
Tabell I. Andelen kvinnor i Sverige med diagnosen osteoporos (efter WHO:s definition).
Källa: SBU-rapport 127.
50–59 år
Åldersgrupp
60–69 år
70–79 år
80–89 år
Mätning i lårbenshals
7 %
22 %
31 %
36 %
Mätning i ländrygg
13 %
36 %
43 %
33 %
Information från Läkemedelsverket 4:2007
19
Behandlingsrekommendation
Behandling av osteoporos
till slutet av 1980-talet med en dryg fördubbling av
risken, men nyare data tyder på att den åldersstandardiserade höftfrakturincidensen har planat ut och
eventuellt även minskat något för postmenopausala
kvinnor.
Förekomsten av de flesta typer av lågenergifrakturer ökar kraftigt med åldern hos både män och
kvinnor. Inom varje åldersgrupp är förekomsten av
höftfrakturer högre bland kvinnor än bland män.
Skandinavien är det område i världen som har högst
incidens av höft- och kotfrakturer. Orsakerna till
detta har inte tillfredsställande klarlagts. I Sverige inträffar årligen 18 000 höftfrakturer och cirka 25 000
handledsfrakturer. Incidensen av kotkompressioner
– förmodligen den vanligaste och viktigaste frakturen
ur ett profylaktisk perspektiv – är sannolikt kraftigt
underskattad.
Etiologi
Etiologin till fraktur kan grovt delas in i fyra huvudgrupper, alla relaterade till ålder.
1. Faktorer som ökar sannolikheten för ett trauma/
fall, till exempel yrsel, användning av sedativa och
alkohol, dålig balans men också faktorer i miljön
som hala gångytor, lösa mattor och ställen att
snubbla på, såsom trösklar. Akuta och kroniska
sjukdomar leder ofta till nedsatt balans och ökad
falltendens.
2. Själva traumat: energiberoende mekanism – ju
högre energi, desto högre frakturrisk. Ett trauma
mot höften från sidan medför till exempel högre
risk för höftfraktur än ett fall framåt som ofta avvärjs något.
3. Skelettets förmåga att motstå ett trauma. Denna
beror av skelettets massa, kvalitet, geometri och
storlek; samtliga till stor del bestämda av genetiska faktorer.
Faktaruta 2.
4. Skydd: Energiabsorption genom till exempel
mjukdelar eller polstring och skyddande neuromuskulära reflexer som parerar och dämpar fall.
Patofysiologi
Benvävnaden genomgår under hela livet en kontinuerlig remodellering som medverkar till att bibehålla
och anpassa den biomekaniska styrkan till belastningen. Den maximala benmassan uppnås vid 20–30-årsåldern hos både kvinnor och män. Därefter minskar
benmassan kontinuerligt på grund av en obalans i remodelleringsprocessen genom att benresorptionen är
större än bennybildningen.
Vid primär osteoporos hos kvinnor är den negativa remodelleringsbalansen förstärkt genom en ökad
omsättning av skelettet som omedelbart postmenopausalt är relaterad till östrogenbortfall. Det föreligger då ett ökat resorptionsdjup och en ökad utbredning av resorptiva ytor samtidigt som det föreligger
en relativ formativ obalans. De osteoporotiska förändringarna är mest uttalade i det trabekulära benet,
dvs. den metabolt mest aktiva vävnaden. Irreversibel
benförlust uppstår vid perforation av trabeklerna.
Trabekulärt ben förekommer i kotor och ändarna av
de långa rörbenen, varför dessa är vanliga lokaler för
osteoporosrelaterade frakturer.
Förlusten i både trabekulärt och kortikalt ben efter 65-årsåldern sker i samma utsträckning hos båda
könen. I denna åldersgrupp kan bristande D-vitaminsyntes och -aktivering samt förändringar i andra
hormonsystem som minskning av könshormoner och
IGF I vara av betydelse.
Sekundär osteoporos är osteoporos förorsakad av
underliggande sjukdomar (till exempel celiaki eller
hypertyreos) eller av läkemedelsbehandling med till
exempel glukokortikoider. Se avsnittet Sekundär osteoporos.
Riskfaktorer för fraktur
Kvinnor har högre frakturrisk än män.
Starka riskfaktorer
• Hög ålder.
• Tidigare lågenergifraktur hos individer efter 50 års ålder, främst höft-, kot-, handleds-, överarms- och
bäckenfraktur.
• Bentäthet < – 2,5 SD.
• Höftfraktur eller kotfraktur hos någon förälder.
• Systemisk glukokortikoidbehandling under minst tre månader.
Svaga riskfaktorer
• BMI < 20 kg/m2.
• Vikt hos kvinna < 55 kg vid genomsnittslängd.
• Rökning.
• Ofrivillig viktförlust mer än 5 kg sista året.
• Inaktivitet.
• Menopaus före 45 års ålder.
• Ökad fallbenägenhet.
Frakturrisken och därmed indikationen för utredning och behandling ökar med ökande antal riskfaktorer.
Man kan idag inte ange ett entydigt riskscore på grundval av de nämnda riskfaktorerna, men de kan ge en
antydan om patientens frakturrisk.
20 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Behandlingsrekommendation
Behandling av osteoporos
för att utesluta differentialdiagnoser såsom kotdestruktioner.
Vid misstanke om kotkompression utförs ryggröntgen lämpligen före bentäthetsmätning.
Diagnostik
Målsättning
Syftet med utredningen är:
1. att kvantifiera risken för frakturer i framtiden.
2. att diagnostisera osteoporos och påvisa eventuella
orsaker.
Laboratoriediagnostik vid
osteoporosutredning
Klinisk bedömning
Laboratoriediagnostik för att utesluta sekundär
osteoporos
Det är viktigt att ta ställning till om sekundär osteoporos föreligger, exempelvis myelom, hyperparatyreoidism, Cushings syndrom, tyreotoxikos, D-vitaminbrist eller malabsorption.
Följande laboratorieprover bör regelmässigt analyseras vid osteoporosutredning: Hb, SR, S-kalcium,
TSH, S-ALP och S-kreatinin. Hos äldre med misstänkt D-vitaminbrist bör joniserat kalcium och paratyreoideahormon samt eventuellt 25-hydroxi-vitamin
D analyseras. Vid progredierande sjukdom och kraftigt minskad bentäthet bör alltid sekundär osteoporos övervägas och laboratorieundersökningar riktas
mot specifik sjukdom.
Metabola benmarkörer
Det finns inga laboratorietester avseende blod eller urin (benmarkörer) som kan användas för diagnostik av osteoporos eller som entydigt kan hänföra
en enskild patient till en högriskgrupp på grund av
stor biologisk och analytisk variation. Metabola benmarkörer har därför ingen plats i rutinsjukvården.
De används däremot i studier för att skilja grupper
med olika frakturrisk, för uppföljning av behandling
(compliance) samt för studier avseende läkemedels
farmakodynamik.
• Anamnes innefattande genomgångna frakturer
och andra relevanta riskfaktorer för fraktur. Eventuell förekomst av ryggsmärta och funktionsnedsättning.
• Klinisk undersökning bör omfatta mätning av
längd och vikt samt fysikalisk undersökning och
bedömning av rörelseorganens funktion, inklusive
rygg och leder.
• Klinisk utredning bör utesluta bakomliggande
sjukdomsorsaker (sekundär osteoporos) och innefatta bedömning av allmäntillståndet samt uppmärksamma frakturdisponerande läkemedel, t.ex.
sedativa och neuroleptika.
Mätning av bentäthet
Mätning med DXA i höft och ländrygg rekommenderas vid osteoporosutredning, eftersom denna metod är bäst validerad. Perifera bentäthetsmätningar
kan ej ersätta DXA-mätning i höft- och ländrygg för
diagnostik och prevention av fraktur hos enskilda patienter.
Det saknas vetenskaplig grund för att rekommendera generell screening avseende bentäthet. Det är
motiverat att undersöka individer med ökad frakturrisk (Faktaruta 2). Mätning av bentäthet bör endast
utföras om patienten kan förväntas medverka till behandling eller frakturförebyggande åtgärder. Resultat
av bentäthetsmätningar bör alltid värderas i relation
till förekomst av andra riskfaktorer för fraktur.
Uppföljande mätning rekommenderas i normalfallet efter tidigast två år, men kan vara motiverad tidigare. Vid anabol behandling, kortisonbehandling
och vid t.ex. uppföljning av transplantationspatienter
kan kortare intervall vara indicerat.
Fortsatt minskning av bentäthet kan tala för bakomliggande sjukdom eller bristande compliance.
Icke-farmakologisk behandling
Viktiga påverkbara riskfaktorer för osteoporosrelaterade frakturer är fysisk inaktivitet, låg vikt, tobaksrökning, hög alkoholkonsumtion, fallbenägenhet, nedsatt
syn och brist på vitamin D. Vid behandling av patienter med osteoporos är det viktigt att identifiera och,
om möjligt, påverka förekomst av dessa riskfaktorer.
Bland dessa riskfaktorer framstår fallbenägenhet
som en av de allra viktigaste. För att minska antalet
fall hos äldre har följande åtgärder visat sig ha betydelse: träning av muskelstyrka och balans samt åtgärder riktade mot fallrisker inklusive undvikande av
framför allt sederande läkemedel. Bruk av höftskydd
förefaller minska risken för höftfraktur hos de allra
äldsta (Evidensgrad 1a), men bristande följsamhet är
ett problem.
Röntgenundersökning av bröst- och
ländrygg
Röntgenundersökning av bröst- och ländrygg bör
göras hos patienter med misstanke om kotfraktur vid
till exempel längdminskning mer än 3 cm före 70 års
ålder eller mer än 5 cm efter 70-årsåldern och/eller
påtagliga nytillkomna ryggsmärtor hos medelålders
och äldre personer.
Röntgenundersökning är också av värde när man
skall bedöma resultaten av bentäthetsmätning i ländryggen, eftersom bentätheten där ofta kan vara svårvärderad på grund av kotfrakturer, spondylartros och
deformiteter. Röntgenundersökning är också viktig
Farmakologisk behandling
Endast de läkemedel som i kontrollerade studier visats
minska risken för frakturer kan rekommenderas för
behandling av osteoporos. Dessa läkemedel benämns
i det följande som benspecifika läkemedel. Preparat
som uppfyller detta kriterium är kalcium och vitamin
D, bisfosfonater, strontiumranelat, SERM (selektiva
Information från Läkemedelsverket 4:2007
21
Behandlingsrekommendation
Behandling av osteoporos
östrogenreceptormodulerare), östrogen/tibolon och
paratyreoideahormon (PTH) och PTH-analoger.
Kalcium och vitamin D
Kalciumabsorptionen och bildning av D-vitamin i
huden avtar med ökande ålder. Varierande D-vitaminnivåer och bristtillstånd förekommer ofta efter 80
års ålder.
• Behandling med vitamin D och kalcium i kombination minskar risken för icke-vertebrala frakturer
hos institutionsboende äldre kvinnor (Evidensgrad 1a). Det är rimligt att överväga behandling
av kvinnor över 80-årsåldern oavsett boendeform,
framför allt om de är allmänt sköra eller har bristfällig nutrition och sällan vistas utomhus (Rekommendationsgrad A). Dessa faktorer ökar risken för
brist på vitamin D. Behandling av män kan också
övervägas, eftersom de har en hög risk för höftfraktur efter 80 års ålder.
• Vitamin D och kalcium bör förskrivas vid behandling med benspecifika läkemedel, eftersom
behandlingsstudierna med bisfosfonater, selektiva
östrogenreceptormodulatorer, strontiumranelat
och PTH har samtliga innefattat samtidig behandling med kalcium och i de flesta fall vitamin
D (Rekommendationsgrad A).
• Behandling med vitamin D och kalcium minskar
förlust av benmassa vid långvarig peroral kortisonbehandling och rekommenderas, trots att frakturdata saknas (Rekommendationsgrad B).
• Behandling med vitamin D och eller kalcium är
motiverad vid påvisad brist och till vissa grupper
med risk att utveckla brist på vitamin D och kalcium (se bakgrundsdokumentationen, Rekommendationsgrad C).
• Kalcium eller vitamin D givna var för sig har inte
visats minska frakturrisken hos gamla kvinnor eller
män (Evidensgrad 1a).
• Primärprevention med vitamin D och kalcium i
kombination har inte visats minska risken för fraktur hos personer under cirka 80 år (Evidensgrad
1a). Detta gäller även vid osteopeni.
Rekommenderade doser:
• Kalcium 500–1 000 mg/dag och
• Vitamin D 400–800 IE/dag (motsvarar 10–20
mikrogram).
I rekommenderade doser har kalcium och vitamin
D inga allvarliga biverkningar, men serumkalcium
bör kontrolleras före behandling. Man bör också vara
försiktig vid behandling av personer som tidigare haft
njursten.
Bisfosfonater
Bisfosfonater är syntetiska pyrofosfatanaloger, som
retineras i benvävnaden under mycket lång tid. Bisfosfonater hämmar osteoklasternas förmåga att resorbera ben och ökar benmassan i ländrygg och höft.
Patienter som får bisfosfonater bör också ges tillskott
av kalcium och vitamin D.
Absorptionen efter peroralt intag är mycket låg
22 Information från Läkemedelsverket 4:2007
och minskas starkt av samtidigt intag av mat och
dryck (förutom vatten) och andra läkemedel, framför
allt kalcium. Det är viktigt att bisfosfonater tas enligt
instruktioner.
Alendronsyra
Den frakturförebyggande effekten är tydligt visad vad
gäller kotfrakturer och perifera frakturer hos kvinnor
med postmenopausal osteoporos (Evidensgrad 1a).
Studieresultaten tyder också på att behandlingen förebygger höftfraktur men data är inte lika säkra då
antalet höftfrakturer i studierna är lågt (Evidensgrad
1b). Den frakturförebyggande effekten tycks vara
störst hos patienter med tidigare frakturer eller mycket låg benmassa (T-score < – 2,5) (Evidensgrad 1a).
Frakturreduktion är dokumenterad för daglig dosering med 10 mg. Veckotabletten (70 mg) är godkänd
baserat på bentäthetsdata – frakturdata saknas. Det
finns en randomiserad placebokontrollerad studie där
alendronsyra 10 mg per dag under två år ökade bentätheten samt resulterade i signifikant färre frakturer
(Evidensgrad 1b). I denna studie hade 30 % av männen tecken på hypogonadism, men detta påverkade
inte behandlingseffekten.
Etidronat
Etidronatbehandling minskar risken för kotfraktur
hos postmenopausala kvinnor med osteoporos (Evidensgrad 2b). Minskad risk för perifera frakturer har
inte visats. Dokumentationen är svag, varför läkemedlet inte kan rekommenderas.
Ibandronat
Den frakturförebyggande effekten är tydligt visad
vad gäller kotfrakturer hos kvinnor med postmenopausal osteoporos (Evidensgrad 1b). Minskad risk
för perifera frakturer har inte visats. Månadstabletten
(150 mg) är godkänd baserat på bentäthetsdata, men
ingår för närvarande inte i läkemedelsförmånen.
Risedronsyra
Den frakturförebyggande effekten är tydligt visad vad
gäller kotfrakturer och perifera frakturer hos kvinnor
med postmenopausal osteoporos (Evidensgrad 1a).
Vad gäller höftfraktur finns för risedronsyra en randomiserad kontrollerad prövning som visar frakturreduktion vid behandling av äldre med uttalat låg bentäthet
(Evidensgrad 1b). Frakturreduktion är dokumenterad
för daglig dosering med 5 mg. Veckotabletten (35 mg)
är godkänd baserat på bentäthetsdata.
I en placebokontrollerad tvåårsstudie ökade 35 mg
risedronsyra en gång i veckan bentätheten i ländrygg,
lårbenshals, trokanter och höft jämfört med placebo
hos män med osteoporos (Evidensgrad 1b). Effekt
mot frakturer sågs inte i denna studie.
Zoledronsyra
Administreras intravenöst en gång årligen. Den frakturförebyggande effekten är tydligt visad vad gäller
kotfrakturer och perifera frakturer hos kvinnor med
postmenopausal osteoporos (Evidensgrad 1a). Studieresultaten tyder också på att behandlingen fö-
Behandlingsrekommendation
Behandling av osteoporos
med östrogenbehandling beslöt den europeiska läkemedelsnämnden (2003) att indikationen för östrogenpreparat och tibolon avseende frakturprevention skall
lyda: ”förebyggande av osteoporos hos postmenopausal kvinna med hög risk för framtida fraktur, om hon
inte tål eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos”.
Frakturreducerande effekt
Behandling med medelpotenta östrogenpreparat, med
eller utan gestagentillägg, minskar risken för höft-, kotoch andra osteoporotiska frakturer (Evidensgrad 1a).
Såväl observationsstudier som experimentella studier
visar resultat i samma riktning, och resultaten stöds
av data från studier avseende endast bentäthetsmätning. Resultat föreligger främst för primärprevention,
medan studier med fraktur som primärt effektmått
hos kvinnor med hög risk för fraktur saknas. Det är
emellertid rimligt att anta att den frakturreducerande
effekten finns även hos kvinnor med ökad risk för osteoporosrelaterad fraktur.
Data från observationsstudier tyder på att östrogenets skyddseffekt mot frakturrisk försvinner inom
något år efter utsatt behandling (Evidensgrad 2b).
Risker vid östrogenbehandling
Cancerrisk
Behandling med medelpotenta östrogenpreparat
medför en måttligt ökad risk för bröstcancer (Evidensgrad 1b). Risken ökar med behandlingstidens
längd och förefaller återgå till utgångsrisken inom
några (högst fem) år efter utsättning. Riskökningen
har visats vara större vid kombinerad östrogen-gestagenbehandling än med östrogen enbart, oavsett om
gestagenet tillförts sekventiellt eller kontinuerligt och
oavsett typ av gestagen (Evidensgrad 2b). Data föreligger även, som kan tala för ökad mortalitet i bröstcancer vid östrogenbehandling (Evidensgrad 2b).
Östrogenbehandling av kvinnor med kvarvarande
uterus innebär en durationsberoende riskökning för
endometriehyperplasi och endometriecancer, som
minskar påtagligt vid sedvanlig kombinationsbehandling med gestagen (Evidensgrad 2a). Skyddseffekten
mot endometriehyperplasi och endometriecancer
tycks bli större ju fler dagar per 28-dagarscykel som
gestagenet ges.
Resultat från epidemiologiska studier och från en
randomiserad kontrollerad studie talar för att långvarig hormonsubstitution kan ge en något ökad risk för
ovarialcancer (Evidensgrad 2b). Vad gäller ovarial cancerrisk är associationer med gestagentillägg, typ av östrogen eller östrogen-gestagenkombination och administrationssätt oklara samt mortalitet i ovarialcancer.
Det finns stöd för att östrogensubstitution minskar
risken för kolorektal cancer (Evidensgrad 1b).
Hjärtinfarkt, stroke och venös tromboembolism (VTE)
En randomiserad studie (WHI) visade att kombinationsbehandling med östrogen och gestagen med-
rebygger höftfraktur men data är inte lika säkra, då
antalet höftfrakturer i studierna är lågt (Evidensgrad
1b). Zoledronsyra kan eventuellt komma att godkännas för behandling av postmenopausal osteoporos
under 2007.
Hur länge bör behandling med bisfosfonater fortgå?
Tillförlitliga data för säkerhet och effekt finns för tre
års behandling (Evidensgrad 1a). Förlängd behandling med alendronsyra upp till tio år och risedronsyra
upp till sju år har visat fortsatt ökning av benmassan i
ländryggen (Evidensgrad 2b). Det är oklart hur denna
ökning av benmassan är relaterad till skelettets hållfasthet och frakturrisken. Efter utsättning förefaller den
antiresorptiva effekten kvarstå under flera års tid.
På grund av den långa retentionstiden av bisfosfonater i ryggen bör man överväga att utsätta behandlingen tillfälligt eller permanent efter tre till fem
år. Detta beslut bör grundas på patientens frakturrisk
och ålder (Rekommendationsgrad D).
Biverkningar av bisfosfonater
Gastrointestinala biverkningar förekommer vid behandling med alla bisfosfonater. Allvarliga esofagusbiverkningar är rapporterade för alendronsyra i
daglig dosering och man måste därför vid insättning
och uppföljning lägga stor vikt vid instruktionen för
tablettintag.
Långtidseffekterna av bisfosfonater på benvävnad
är ofullständigt kända och detta bör medföra en restriktivitet i användningen hos yngre individer. Eftersom bisfosfonater retineras i benvävnad under lång
tid finns det en teoretisk risk att skelettet efter ett
antal år blir skörare på grund av anrikning av mikrofrakturer. Det måste betonas att denna biverkan inte
har observerats i kliniska studier. Särskild försiktighet
bör iakttas avseende behandling av fertila kvinnor.
En mycket sällsynt biverkan, osteonekros i käkbenet, har beskrivits vid behandling med intravenösa
bisfosfonater, företrädesvis vid högdosbehandling av
patienter med maligna sjukdomar, ofta myelom. Data
avseende den eventuella förekomsten av denna biverkan hos patienter som behandlas mot osteoporos är
otillräckliga.
Östrogener och tibolon
Östrogenets verkningsmekanism på benmassa är antiresorptiv. Vid östrogensubstitution efter menopausen
normaliseras den ökade benomsättningen. Tibolon
har östrogenliknande effekter och lindrar typiska klimakteriesymtom och ökar bentäthet i motsvarande
grad som östrogenbehandling (Evidensgrad 1a).
De flesta östrogenpreparat (konjugerade ekvina
östrogener och östradiol) har tidigare haft indikationen: ”förebyggande av osteoporos hos kvinnor med
ökad risk för framtida benskörhetsfrakturer”. Eftersom östrogenbehandling visats medföra effekter även
på ett flertal andra organsystem, har nytta-riskbalansen
för östrogen och tibolon vid frakturprevention omprövats. Vid en sammanvägning av nyttan och risken
Information från Läkemedelsverket 4:2007
23
Behandlingsrekommendation
Behandling av osteoporos
förde en viss riskökning för hjärtinfarkt och stroke
under första behandlingsåret (Evidensgrad 1b). Subgruppsanalyser talade för att risken för hjärtinfarkt
möjligen inte var ökad om behandlingen påbörjades i
nära anslutning till menopaus.
En hittills opublicerad studie med tibolon i dosen
1,25 mg per dag, avseende frakturprevention hos äldre
kvinnor (medelålder 68 år) avbröts i förtid på grund av
en ökad risk för stroke i behandlingsgruppen.
Oralt östrogen och östrogen-gestagen i kombination innebär en nära trefaldig ökning av risken för
venös tromboembolism, VTE (Evidensgrad 1b). Risken för VTE vid transdermal tillförsel av östrogen är
ofullständigt känd.
Raloxifen
Raloxifen verkar via östrogenreceptorer och har agonist/antagonistegenskaper beroende på målorgan.
Information angående frakturreducerande effekt
kommer från en stor multicenterstudie. Pågående
behandling med raloxifen minskar risken för kotfraktur hos kvinnor med osteoporos och minskad risk har
visats efter fyra års behandling. Effekten på frakturincidens vid långtidsbehandling är oklar, men ökningen
i bentäthet kvarstod efter sju års behandling. Däremot har ingen skyddseffekt på övriga frakturer visats
(Evidensgrad 1b).
Data talar för att effekten på bentätheten avtar
inom första året efter utsättning.
Raloxifen ger minskad risk för östrogenreceptorpositiv bröstcancer (Evidensgrad 1a). För endometriecancer har förändrad risk ej påvisats. Risken för
trombos och lungemboli har visats öka i motsvarande
grad som vid östrogenbehandling, medan risken för
hjärt-kärlsjukdom inte påverkas (Evidensgrad 1a).
Raloxifen kan förstärka vasomotoriska postmenopausala symtom.
Paratyreoideahormon
Två preparat finns på marknaden. Teriparatid (PTH
1–34) är ett bioteknologiskt framställt fragment av
naturligt förekommande paratyreoideahormon. PTH
1–84 (parathormon) är rekombinant intakt paratyreoideahormon. Läkemedlen tillförs som dagliga subkutana injektioner. Till skillnad från bisfosfonater och
östrogener verkar dessa läkemedel inte antiresorptivt
utan genom att stimulera osteoblaster till ökad benbildning, dvs. har anabol effekt.
Teriparatid
En randomiserad, kontrollerad studie med teriparatid
hos kvinnor med manifest postmenopausal osteoporos har visat ökad benmassa i ländrygg och höft samt
frakturreduktion vad gäller kotfrakturer och perifera
frakturer (Evidensgrad 1b). Data saknas avseende
höftfrakturer. En studie på män visade liknande ökning av benmassa. Studien var liten med kort uppföljningstid, och frakturdata är otillräckliga. Teriparatid
är godkänt i EU för behandling av manifest osteoporos hos postmenopausala kvinnor.
24 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Parathormon (PTH 1–84)
En randomiserad, kontrollerad studie med PTH 1–
84 hos kvinnor med postmenopausal osteoporos har
också visat goda effekter på bentäthet i rygg och höft,
men frakturreduktion enbart avseende kotfrakturer
(Evidensgrad 1b). Jämförande studier med andra osteoporosläkemedel saknas. PTH 1–84 är godkänt för
behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för frakturer.
Kalcium och vitamin D skall ges som basbehandling liksom vid övrig benspecifik behandling. Rekommenderad behandlingstid för teriparatid bör ej överstiga 18 månader. För PTH 1–84 är rekommenderad
behandlingstid 18 månader, baserat på studien som
ligger till grund för dess registrering, men erfarenhet
av behandling upp till 24 månader finns.
Efter behandlingen får individuella bedömningar
avgöra ifall patienten bör fortsätta behandling med
antiresorptiva läkemedel. Flera studier har visat att
förlust av benmassa efter utsättning av PTH-behandling kan förhindras av antiresorptiv behandling. Erfarenheter av kombinationsbehandling och cyklisk
behandling är otillräckliga.
Det måste framhållas att erfarenheterna av dessa
läkemedel i dagsläget är begränsade, varför preparaten bör vara förbehållna specialkunniga läkare med
stor erfarenhet av osteoporosbehandling. Det är också
önskvärt med en systematisk uppföljning av användningen, t.ex. i form av ett kvalitetsregister.
Användningen bör vara individualiserad och läkemedlen bör endast ges vid uttalad manifest postmenopausal osteoporos eller postmenopausal osteoporos med hög risk för fraktur. Läkemedlen är inte
godkända för användning hos män.
Enligt beslut i Läkemedelsförmånsnämnden är
teriparatid och parathormon förmånsberättigade för
behandling av postmenopausala kvinnor:
1) som andra- eller tredjehandsbehandling vid bentäthet med T-score mindre än – 2,5 och då:
a) Patienten haft minst en klinisk kotfraktur och det
dokumenteras att patienten på grund av biverkningar eller kontraindikationer inte tolererar annan benskörhetsbehandling (bisfosfonat, raloxifen
eller strontiumranelat);
b) patienten drabbats av upprepade (minst två) kliniska kotfrakturer under pågående behandling
med bisfosfonat, raloxifen eller strontiumranelat.
2) som förstahandsbehandling endast för patienter
som har T-score < – 3 och har haft upprepade
(minst två) kliniska kotfrakturer samt efter utredning bedöms ha mycket hög risk för ny kotfraktur.
Strontiumranelat
Strontiumranelat är ett salt av tvåvärt strontium och
den flervärda organiska syran ranelsyra. Strontium
retineras i benvävnad genom adhesion och inlagring
i hydroxiapatitkristaller. Verkningsmekanismen för
strontiumranelat är inte helt klarlagd. Strontiumbehandling har en tydlig antiresorptiv effekt, men det
Behandlingsrekommendation
Behandling av osteoporos
att farmakologisk behandling av patienter med hög
risk för fraktur är kostnadseffektiv, varför att nyttan
överväger riskerna. Tydligast konsekvenser får detta
resonemang när man beaktar kvinnor tidigt efter menopaus. Hos dessa är det oftast inte nödvändigt att
intervenera farmakologiskt enbart på basen av ett lågt
bentäthetsvärde. Med stigande ålder ökar frakturrisken och vid en viss absolut risk för fraktur blir det
kostnadseffektivt att behandla med farmaka.
kan även föreligga en viss benuppbyggande effekt. I
kliniska studier har behandling med strontiumranelat visat sig öka benmineralinnehållet i rygg och höft
samt reducera förekomsten av vertebrala och ickevertebrala frakturer. Hos högriskpatienter sågs också
reduktion av risken för höftfraktur (Evidensgrad 1b).
Det är knappast meningsfullt att följa BMD under
behandling med läkemedlet på grund av att strontium inlagras i skelettet, vilket medför falskt förhöjt
BMD-värde. Kliniska studier med strontiumranelat
har visat minskad frakturrisk hos personer över 80
års ålder, medan dokumentationen avseende behandlingseffekt av övriga läkemedel mot osteoporos hos
personer i denna åldersgrupp är bristfällig.
Strontiumranelat är godkänt för behandling av
postmenopausal osteoporos. Kalcium- och vitamin
D-tillskott bör ges i samband med behandlingen. Det
finns data på effekt och biverkningar upp till tre år och
femårsdata beräknas komma 2007. Strontiumranelat
är inte studerat för behandling av osteoporos hos män
eller vid glukokortikoidinducerad osteoporos.
Strontiumranelat ingår i läkemedelsförmånerna för
benskörhetsbehandling av postmenopausala kvinnor.
Subventionen är begränsad till kvinnor som inte kan
behandlas med bisfosfonater och till kvinnor som vid
behandlingsstart är 74 år eller äldre.
Övriga medel
Utöver de ovan nämnda läkemedlen förekommer
dokumentation av varierande kvalitet för ett flertal
andra läkemedel som t.ex. kalcitonin och fluorider.
För närmare värdering av dessa hänvisas till SBU-rapporten 2003 (www.sbu.se).
Behandlingsindikationer
Indikationerna för behandling baseras på en sammanvägd bedömning av individen och innefattar de
starka riskfaktorerna – hög ålder, hereditet (förälder
med fraktur i höft eller kota), tidigare fraktur och låg
bentäthet – samt en bedömning av de svaga riskfaktorerna. Åldersaspekten måste alltid vägas in, eftersom
frakturrisken ökar betydligt allt eftersom åldern ökar.
Vid mycket hög risk för kotkompressioner bör å andra sidan behandlingen inte fördröjas, eftersom antalet förlorade kvalitetsjusterade levnadsår blir större ju
tidigare patienten drabbas av multipla kotkompressioner. För kvinnor under cirka 60 år bör man därför
vara mer restriktiv med att behandla när enbart låg
benmassa föreligger. I övrigt rekommenderas följande behandling avseende primär osteoporos:
• Vid tidigare osteoporosrelaterad fraktur och låg
bentäthet (T-score < – 2,0)
• Vid låg bentäthet (T-score < – 2,5) samt minst en
annan stark riskfaktor eller minst två svaga riskfaktorer.
Hos gamla kvinnor med multipla kotkompressioner (två eller fler) kan behandling med specifik antiresorptiv terapi eventuellt inledas utan föregående
bentäthetsmätning.
En behandlingsplan bör upprättas och behandlingstiden specificeras när behandlingen inleds. En kontakt
med patienten ett par månader efter insatt behandling
kan vara effektivt för att säkra att preparatet tas på rätt
sätt och inte ger besvärande biverkningar.
Rekommendationer avseende läkemedelsval framgår av Tabell II.
Indikationer för farmakologisk
behandling av postmenopausala
kvinnor
Behovet av läkemedelsbehandling bör baseras på en
sammanvägd riskvärdering och inte uteslutande på
bentäthetsmätningar. Ju fler riskfaktorer som föreligger, desto starkare är indikationen för behandling. En
av de starkaste riskfaktorerna är att patienten tidigare
har haft lågenergifraktur och här är kotkompression
kanske den starkaste indikationen för fortsatt utredning. Fragilitetsfraktur kan sägas vara ett biologiskt
test både av skelettets styrka och fallbenägenheten.
Tyvärr saknas ännu det skattningsinstrument som
krävs för att behandlingsindikationen i större utsträckning skall kunna bygga på patientens tioåriga
absoluta risk för fraktur.
Riskfaktorer som leder till mätning av benmassan
(se avsnitt Mätning av bentäthet) samt resultatet av
bentäthetsmätningen utgör oftast basen för indikationsbedömning.
Att behandla enbart låg bentäthet hos en patient
som i övrigt inte uppvisar riskfaktorer för fraktur är
inte hälsoekonomiskt motiverat och balansen mellan nytta och risk är svårvärderad. Omvänt gäller
Rekommendationer
avseende användningen av
andrahandsläkemedlen
Raloxifen
Behandling med raloxifen kan framför allt övervägas
hos kvinnor med hög risk för framtida fraktur och
ökad risk för bröstcancer, som inte tål eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för
att förebygga osteoporos.
Stontiumranelat
Stontiumranelat kan övervägas som alternativ till bisfosfonater om kvinnan inte tål eller har kontraindikationer mot dessa läkemedel. Detta gäller speciellt
kvinnor över 60 års ålder.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
25
Behandlingsrekommendation
Behandling av osteoporos
Teriparatid och PTH 1–84
Teriparatid och PTH 1–84 skall vara förbehållet kvinnor med mycket låg bentäthet och mycket hög risk
för nya kotkompressioner. För indikationer v.g. se tidigare avsnitt om paratyreoideahormon samt FASS
och LFN! Preparatet bör bara användas av läkare med
stor erfarenhet av osteoporosbehandling.
Östrogen
Det finns inget stöd för frakturförebyggande behandling med östrogen eller tibolon till friska postmenopausala kvinnor utan ökad risk för fraktur och utan
klimakteriesymtom (Rekommendationsgrad A).
Prevention av benförlust på grund av förtidig
östrogenbrist
Kvinnor med tidig menopaus, < 45 år, kan erbjudas
sedvanlig hormonsubstitution till normal menopausålder (Rekommendationsgrad D).
Till yngre kvinnor med för åldern låg benmassa på
grund av långvarig amenorré till följd av undervikt eller överträning kan vanliga kombinerade lågdoserade
p-piller eller preparat som används vid hormonsubstitution i klimakteriet användas. Dessa medel kombinerade med förbättrad nutrition och viktuppgång
skyddar sannolikt mot benförlust, men dokumentationen är sparsam (Rekommendationsgrad D).
Frakturprevention med östrogen
Postmenopausala kvinnor upp till 60 års ålder med behandling med östrogen eller tibolon på grund av klimakteriesymtom och som har hög frakturrisk behöver
inte ges annan samtidig läkemedelsbehandling för att
förebygga fraktur (Rekommendationsgrad A). Hormonsubstitution bör ges under kortast möjliga tid och
endast så länge östrogenbristsymtom kvarstår.
För postmenopausala kvinnor utan klimakteriesymtom, men med hög frakturrisk, är risk-nyttabalansen
för östrogen och tibolon sannolikt negativ, varför
dessa läkemedel ej kan rekommenderas. Östrogenbehandling under cirka tre till fem år kan dock övervägas till kvinnor < 60 år som inte tolererar eller har
kontraindikationer mot andra behandlingsmetoder
mot osteoporos (Rekommendationsgrad A).
Män med osteoporos
Även män drabbas av osteoporos och frakturer. Män
och kvinnor med fragilitetsfraktur bör i princip utredas lika. Livstidsrisken för fraktur hos medelålders
män är cirka 25 %. Riskfaktorer för åldersrelaterad osteoporos och frakturer är huvudsakligen desamma för
män och kvinnor. Sekundära former av osteoporos
utgör sannolikt en större andel av osteoporosfallen
hos män än hos kvinnor, särskilt före 65 års ålder.
Förhållandet mellan bentäthet och frakturrisk förefaller vara detsamma hos både män och kvinnor.
Det råder ej konsensus angående den operationella
(T-score-baserade) definitionen av osteoporos hos
män, men i klinisk praxis används tills vidare samma
definition som för kvinnor. Vid T-score < –2,5 SD
och förekomst av lågenergiutlöst fraktur ställs diagnosen manifest osteoporos. Som referenspopulation
används då unga friska mäns bentäthetsvärde.
Behandling
Specifik osteoporosbehandling, i första hand alendronsyra eller risedronsyra (Rekommendationsgrad
A), är indicerad hos män med fragilitetsfrakturer och
låg benmassa, eller glukokortikoidbehandling (se
nedan). Tillskott med 0,5–1,0 g kalcium och 20 mikrogram vitamin D kan utgöra hela behandlingen hos
de biologiskt äldsta männen.
Sekundär osteoporos
Sjukdomar som leder till ökad risk för sekundär osteoporos och fraktur är exempelvis inflammatorisk
reumatisk sjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom,
malabsorption (t.ex. celiaki), primär hyperparatyreoidism, kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) och
hypogonadism. Även vid Parkinsons sjukdom och
efter stroke är frakturrisken hög på grund av sänkt
bentäthet och ökad falltendens.
Den viktigaste åtgärden är att diagnostisera och
behandla grundsjukdomen. Detta kan i vissa fall som
vid celiaki och primär hyperparatyreoidism räcka för
Tabell II. Terapival vid behandling av patienter med hög risk för fraktur.
Patientkategori
Förstahandsval
Kvinnor med hög frakturrisk
Bisfosfonat *
Män med hög frakturrisk
Alendronsyra *
Risedronsyra*
Kalcium + vit D
Män och kvinnor > 80 år med
hög frakturrisk och som ej bedöms lämpliga för annan aktiv
behandling
Andrahandsval
(ej rangordnade)
(teriparatid och PTH
1–84)*
Raloxifen*
Strontiumranelat*
Östrogen*
Kommentar
Vid uttalad risk för kotkompression kan teriparatid och PTH 1–84
övervägas som förstaeller andrahandsval
*Vid all behandling med skelettspecifika läkemedel rekommenderas kalcium och vitamin D som basbehandling.
26 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Behandlingsrekommendation
Behandling av osteoporos
att bentätheten skall normaliseras efter två till tre år.
När bästa möjliga behandling av grundsjukdomen inte
räcker för att motverka osteoporos kan behandling
med osteoporosläkemedel bli aktuell. Samma läkemedelsval som vid behandling av primär osteoporos kan
övervägas (Rekommendationsgrad D) (se ovan).
Läkemedel som medför ökad risk för sänkt benmassa är exempelvis glukokortikoider (se nedan) vissa anti­
epileptika, långtidsbehandling med heparin, läkemedel
som sänker könshormonnivåerna (aromatashämmare
vid bröstcancer och GnRH-behandling vid prostatacancer) samt immunsupprimerande läkemedel.
Nyligen har visats att typ 2-diabetesläkemedlen
tiazolodindioner (pioglitazon och rosiglitazon) ökar
frakturrisken hos kvinnor men ej hos män. Verkningsmekanismen är okänd. Användning av dessa läkemedel skall vägas in i den övergripande behandlingsstrategin vid såväl primär som sekundär osteoporos.
Glukokortikoidinducerad osteoporos
Den vanligaste orsaken till sekundär osteoporos är
oral glukokortikoidbehandling. Mekanismerna är
bland annat hämning av benformationen, ökning av
benresorptionen, sänkt absorption av kalcium i tarmen samt ökad risk för hypogonadism. Förlusten av
bentäthet är störst de första tre till sex månaderna
av behandlingsfasen, men känsligheten är individuell
och det finns ingen säker lägsta dos. Såväl den dagliga
som den kumulativa dosen är av betydelse. Varannandagsbehandling minskar inte risken för osteoporos. Glukokortikoider i inhalationsform i höga doser
medför ökad risk för osteoporos (Evidensgrad 2b).
Vid glukokortikoidbehandling finns hög risk för
fraktur redan vid T-score < – 1,0 SD. När behandling
med glukokortikoid inleds skall patienten värderas
även avseende övriga riskfaktorer för osteoporos och
fraktur (se Faktaruta 2). Om möjligt görs bentäthetsmätning, men om tillgång till DXA saknas kan aktiv
osteoporosbehandling ändå starkt övervägas utifrån
övriga riskfaktorer. Bentäthetsvärdet ska bedömas som
ytterligare en riskfaktor. Man bör överväga antiresorptiv behanding parallellt med insättande av glukokortikoider, särskilt till patienter med andra riskfaktorer.
• Patient med tidigare lågenergifraktur bör erhålla
behandling med bisfosfonat när glukokortikoidbehandling ges (Rekommendationsgrad A).
• Till patienter utan tidigare fraktur rekommenderas bentäthetsmätning och insättande av bisfosfonat vid T-score ≤ – 1,0 SD.
Behandlingen bör fortgå så länge patienten medicinerar
med glukokortikoider. Tillskott av kalcium och vitamin
D bör ges (Rekommendationsgrad A), eftersom detta
motverkar förlust av benmassa (Evidensgrad 1a).
Smärtbehandling
Det finns inga hållpunkter för att osteoporos i sig orsakar kroniska smärtor. Symtomen uppkommer efter
akuta frakturer eller som sviter efter tidigare frakturer.
Flera studier har visat att ju fler radiologiskt påvisade
kotkompressioner som föreligger, desto större sannolikhet är det att patienten har eller har haft ryggsmärtor.
Kotkompressioner är en ovanlig orsak till ryggvärk
hos yngre friska patienter. Bland äldre kvinnor och
kortisonbehandlade patienter är ryggvärk däremot
ofta orsakad av kotkompressioner (Evidensgrad 2b).
Det finns inga skäl att frångå vanliga principer för
smärtlindrande behandling vid osteoporosfrakturer.
Ofta underskattas smärtproblematiken i denna patientgrupp; den kan vara så svår att behandling med
opiater kan bli nödvändig.
Vad gäller icke-farmakologisk behandling av smärta finns studier som talar för gynnsamma effekter av
träning vid ryggont hos kvinnor med osteoporosrelaterade kotfrakturer (Evidensgrad 2b). Vad gäller ortoser finns det otillräckliga data för att avgöra huruvida korsetter eller dylikt kan användas för att lindra
smärta.
Vertebro- och kyfoplastik
Under det senaste decenniet har vid osteoporotiska
kotkompressioner två nya behandlingsmetoder introducerats, perkutan vertebro- och kyfoplastik. Vid vertebroplastik fixeras en smärtande frakturerad kotkropp
med bencement. Vid kyfoplastik införs en ballong i
kotkroppen, varefter ballongen blåses upp för att försöka återställa kotkroppens höjd, innan cementering
utförs. En extensiv litteratur av lågt bevisvärde samt
ett fåtal kontrollerade studier indikerar samfälligt att
metoderna medför en i det närmaste omedelbar såväl smärtlindring som funktionell förbättring hos en
hög andel av patienterna (Evidensgrad 3). Effekterna
på längre sikt är otillräckligt studerade (Evidensgrad
4). I sällsynta fall har det inträffat mycket allvarliga
komplikationer i anslutning till ingreppen. I avsaknad av adekvata randomiserade kontrollerade studier
måste manas till återhållsamhet med cementering av
kotfrakturer. Ingreppen bör utföras på strikta indikationer där man vägt nyttan mot risken för komplikationer och osäkerheten beträffande långtidsrisker.
Ingreppen förefaller leda till en ökad risk att drabbas
av nya kotfrakturer, främst i anslutning till den stabiliserade kotan, men även här råder osäkerhet.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
27
Behandlingsrekommendation
Behandling av osteoporos
Kvalitetsgradering av evidens
(efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels).
1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla
2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida
konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)
2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)
3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3 b Individuella fall-kontrollstudier
4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer
A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c
B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b
C Baseras på evidensgrad 4
D Baseras på evidensgrad 5
Deltagarlista
Deltagarnas jävsförhållanden kan erhållas från Läkemedelsverket.
Professor Björn Beermann
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Distriktsläkare Håkan Bergh
Vårdcentralen Gruebäck
311 22 Falkenberg
Assistent Cristina Bergström
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Kursusreservelæge, Dr med Nina Bjarnason
Klinisk Farmakologisk Enhed, opg. 4B
KAS-Gentofte
Niels Andersensvej 65
2900 Hellerup
Danmark
Distriktsläkare Åsa Bläckberg
Mariehems Vårdcentral
906 51 Umeå
Overlege Johan Halse
Osteoporoseklinikken
Pilestredet Park 7
N-0176 Oslo
Norge
Professor Magnus Karlsson
Ortopediska kliniken
Universitetssjukhuset MAS
205 02 Malmö
Farmaceut Karin Klintberg
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare Bente Langdahl
Endokrin avd C
Århus sjuhus
Tage Hansens Gade 2
8000 Aarhus C
Danmark
Docent Kerstin Claesson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Univ lektor, Professor Östen Ljunggren
Onkologi, Thorax och Medicin
Specialmedicin
Metabolmottagningen
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Överläkare Bo Freyschuss
SBU
Box 5650
114 86 Stockholm
Professor Dan Mellström
Osteoporosmottagningen, geriatriska kliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra
411 32 Göteborg
28 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Behandlingsrekommendation
Behandling av osteoporos
Univ lektor, Docent Tord Naessen
Kvinnokliniken
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Professor Olle Svensson
Ortopediska kliniken
Norrlands Universitetssjukhus
901 85 Umeå
Överläkare Britt-Marie Nyhäll-Wåhlin
Reumatologkliniken
Falu lasarett
791 82 Falun
Överläkare, Docent Göran Toss
Endokrin- och magtarmmedicin
Universitetssjukhuset
581 85 Linköping
Professor Viveca Odlind
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Univ lektor, Docent Ove Törring
Sektionen för endokrinologi
Vo Medicin
Södersjukhuset
118 83 Stockholm
Docent, Överläkare Mats Palmér
Kliniken för metabolism och endokrinologi
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Överläkare Ewa Waern
Geriatriska kliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Mölndal
431 80 Mölndal
Med dr Anna Ramnemark
Medicinkliniken
Norrlands Universitetssjukhus
901 85 Umeå
Univ lektor, Överläkare Kristina Åkesson
Ortopediska kliniken
Universitetssjukhuset MAS
205 02 Malmö
Distriktsläkare Christina Rönnmark
Kvarnholmens Vårdcentral
391 26 Kalmar
Information från Läkemedelsverket 4:2007
29
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
Behandling av osteoporos
– Bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Hur definieras hög risk för fraktur? Vem bör få
behandling för osteoporos?
Östen Ljunggren, Dan Mellström
Antalet fragilitetsfrakturer i samhället är mycket högt,
uppskattningsvis 70 000 per år enbart i Sverige. I takt
med att befolkningen åldras kommer detta problem
att öka om inget görs. Primärpreventiva åtgärder i
samhället såsom att befrämja motion och att implementera sunt leverne kan mycket väl få stora effekter,
men det är svårt att leda i bevis nyttan av dessa åtgärder. Skelettspecifika läkemedel har å andra sidan
övertygande visat sig kunna minska förekomst av
fraktur i högriskgrupper. Problemet är nu snarast ett
hälsoekonomiskt, nämligen vem som skall få dessa
läkemedel och hur mycket det får kosta. Det är mot
denna bakgrund som riskfaktorer för osteoporos bör
ses. De används i kliniken för att värdera patientens
risk för fraktur, och ligger till grund för en sammanfattande bedömning huruvida patienten skall erbjudas skelettspecifik behandling eller inte.
I denna artikel summeras kunskapsläget vad gäller
riskfaktorer för fraktur. Vidare förklaras begreppen
absolut versus relativ risk för fraktur. En uppdatering
över hur långt den absoluta riskbedömningen har
nått i kliniken ges också.
Riskfaktorer för fraktur
Det råder en viss förvirring vad det gäller riskfaktorbegreppet. Ibland nämns riskfaktorer för osteoporos,
ibland för fraktur. Viktigt att slå fast är att osteoporos
i sig inte är att betrakta som en sjukdom utan mera
som en central riskfaktor för fraktur.
Epidemiologiska studier har påvisat ett stort antal faktorer som kan predisponera för fraktur. SBU
sammanfattade kunskapsläget 2003 och sedan dess
har det endast tillkommit mindre förändringar (1). I
Tabell I återfinns de riskfaktorer vars dokumentation
befanns ha högt bevisvärde. Nedan kommenteras de
tyngst vägande riskfaktorerna.
Hög ålder
Stigande ålder är den enskilt starkaste riskfaktorn för
fragilitetsfraktur. Ålder är emellertid en svår riskfaktor
att arbeta med då den ej går att påverka. Till viss del
kan man dock bortse från den i och med att de övriga riskfaktorerna tenderar att ackumuleras vid hög
30 Information från Läkemedelsverket 4:2007
ålder. Bentätheten minskar och prevalenta frakturers
antal ökar (2). Detta faktum gör att man inte nödvändigtvis måste inkludera hög ålder som en oberoende
riskfaktor.
Tabell I. Riskfaktorer med högt bevisvärde.
Icke påverkbara
Hög ålder
Tidigare fraktur
Kvinnligt kön
Tidig menopaus
Ärftlighet
Etnicitet
Kroppslängd
Påverkbara
Fysisk inaktivitet
Låg vikt/lågt BMI
Kortisonbehandling
Låg bentäthet
Fallbenägenhet
Tobaksrökning
Hög alkoholkonsumtion
Låg solexposition
Nedsatt syn
Tidigare fraktur
Förekomst av tidigare fraktur ger en relativ riskökning på uppemot två (1). Särskilt tydlig är denna
när man betraktar det prediktiva värdet av en prevalent kotkompression för prospektiva kotkompressioner. Detta är naturligt och förståeligt, eftersom
en tidigare fraktur på något sätt inkluderar samtliga
riskfaktorer – de vi kan mäta samt eventuellt andra.
Just fraktur har dessutom en särskild valör. Målsättningen med osteoporosbehandling är att förebygga
frakturer. Om en patient har haft en fraktur är det
att likna vid sekundärpreventiv medicinering att förebygga nästa, medan en samling relativa riskfaktorer i
sig kan medföra hög risk för fraktur, men detta är att
betraktas som primärpreventiv behandling.
30
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
Kvinnligt kön
Kvinnor har en klart ökad risk för fraktur. Detta tillskrivs dels en lägre maximal benmassa, dels en ökad
förlusthastighet efter menopaus. Eftersom postmenopausala kvinnor kommer att behandlas utefter en
egen algoritm, och äldre män troligtvis efter en egen,
behöver man inte beakta just kön i den individuella
riskbedömningen (1).
Osteoporos
Låg benmassa är en central riskfaktor för fraktur.
Denna faktor reproduceras i alla frakturepidemiologiska studier som finns tillgängliga. Det tycks finnas
ett samband där 10 % nedgång i bentäthet – vilket
motsvarar ungefär en standarddeviation – medför en
dubblerad risk för fraktur (3). Detta tycks gälla för
både postmenopausala kvinnor och äldre män. Givet det centrala värdet av att mäta just bentätheten,
har denna riskfaktor varit den centrala i kliniken. Det
har dock diskuterats huruvida andra faktorer såsom
vikt i princip kan förklara riskökningen vid lågt BMD
eftersom vikt och BMD är starkt kopplade. I denna
problematik ligger naturligtvis svårigheten att mäta
bentäthet på ett pålitligt sätt. Klart är att en optimal
mätteknik vad gäller skelettets hållfasthet vore det
bästa måttet. Som det nu är används DXA av främst
rygg och höft. Detta ger en tvådimensionell bild av
skelettet och har ofta kritiserats för att rymma storleksartefakter i sig. Emellertid är BMD mätt enligt
DXA ett av de mest pålitliga måtten av ökad risk för
fraktur. Just detta mått avspeglar skelettets hållfasthet tämligen väl och har bland annat använts för att
selektera patienter till läkemedelsprövningarna som
visat på frakturreduktion. Detta har medfört att, vad
gäller riskfaktorn låg bentäthet, så använder vi idag
DXA-värden enligt T-score i behandlingsalgoritmer.
Den operativa definitionen av osteoporos baseras på
denna teknik. Sammanfattningsvis vad gäller bentäthet så är det enda måttet vi kan erhålla med rimlig
standardisering som speglar skelettets hållfasthet.
Som sådant har det en avgörande roll när man beslutar om behandling.
Kortisonbehandling
Kortisonbehandling i tablettform, 5 mg prednisolon
eller mer i tre månader eller mer, är för en enskild individ en tung riskfaktor för fraktur (4). Eftersom detta är
en relativt ovanlig företeelse i populationen så innebär
det att kortisonets totala effekt på frakturförekomst
i samhället är begränsad. Vidare medför kortisonbehandling en riskökning som inte fullt ut kan förklaras
med en nedgång i bentäthet, dvs. kortisonbehandling
är dels en bakomliggande orsak till osteoporos, dvs.
låg benmassa, dels medför det en oberoende risk för
fraktur. Kanske medieras detta av bakomliggande sjukdomar eller av effekter på muskel.
Ärftlighet
Arvet spelar en avgörande roll för individens framtida risk att få en fraktur. Bentätheten kan vara så
31 Information från Läkemedelsverket
mycket som till 70 % beroende på genetiska variationer och således är diagnosen osteoporos baserad på
bentäthetsmätning något som ofta ses i släkter. Det
finns emellertid faktorer i arvet utöver bentäthet som
predisponerar för fraktur. Detta kan vara saker som
balans och muskelstyrka, och övriga kroppsmått såsom längd. Tillsammans medför detta att fraktur hos
förälder leder till en dubblerad risk för fraktur hos
postmenopausala kvinnor och äldre män (5).
Tidig menopaus
Tidig menopaus, före 45 års ålder, är starkt förknippad med låg bentäthet vid högre ålder. Generellt gäller att en postmenopausal kvinna förlorar benmassa
årligen och antal år med adekvat östrogennivåer är en
skyddsfaktor (1).
Låg vikt
Lågt BMI eller låg absolut vikt hos postmenopausala kvinnor är starkt förknippade med risk för osteoporosrelaterad fraktur (6). Mekanismen tros vara
en kombination av att låg vikt medför låg belastning
på skelettet som därför adapterar till en mindre bentäthet. Vidare medför låg fettmassa hos postmenopausala kvinnor att de har lägre nivåer av östrogen.
Slutligen tros en rent mekanisk skyddseffekt av att
ha fettmassa runt till exempel höftleden leda till lägre
frakturrisk.
Rökning
Rökning är en riskfaktor vars inflytande har varierat
något mellan olika studier (7). Troligtvis medför rökning multipla negativa effekter på benvävnaden – dels
indirekta via köns- och steroidhormoner, dels direkta
effekter på benceller.
Övriga riskfaktorer
Utöver de ovan nämnda faktorerna finns ett antal relativa riskfaktorer vars enskilda värde som frakturprediktor kan vara svårt att avgöra, antingen på grund av att
de är svårbestämda eller på grund av olikheter mellan
rapporter. Hit hör till exempel faktorer som ökad falltendens, nedsatt syn, låg fysisk aktivitetsnivå etc.
Sjukdomar och läkemedel
Det finns ett flertal läkemedel och sjukdomar som
starkt predikterar fraktur. Hit hör, förutom kortison,
bland annat heparin, aromatashämmare etc. Bland
sjukdomar räknas ofta KOL, njursjukdom, hyperparatyreoidism, tyreoideasjukdom, celiaki. Dessa är
emellertid inte att betrakta som riskfaktorer i sig utan
som orsaker till sekundära osteoporosformer. I de
behandlingsalgoritmer för osteoporos som utvecklats
ligger fokus på att värdera risken för primär osteoporos. Ett läkemedel, kortison, har dock en så tydlig
negativ effekt och är relativt vanlig, så exposition för
kortison brukar tas med i bedömningen. I kliniskt
bruk anges ofta peroralt bruk av 5 mg prednisolon
eller mer för mer än tre månader.
Synergieffekter av riskfaktorer
En central aspekt vad gäller riskfaktorer för fraktur
är att de oberoende riskfaktorerna synergerar i sin
Information från Läkemedelsverket 4:2007
31
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
förmåga att prediktera fraktur. Detta är bland annat visat tydligt i SOF-studien, där låg bentäthet i
sig endast gav en relativt lindrig ökad risk för fraktur,
men om denna riskfaktor kombinerades med en eller
flera andra, icke-medierade via bentäthet, erhölls en
markant ökad risk för prospektiva frakturer. Det är så
riskfaktorer kommer att användas i kliniken; de som
insamlas kommer att kombineras med bentäthet för
att erhålla olika riskfaktorprofiler. Till exempel värderas tidigare fraktur + låg bentäthet annorlunda än
enbart låg bentäthet.
Riskfaktorer för fraktur hos äldre män
Fragilitetsfrakturer är vanliga hos äldre män. En man
löper cirka tredjedelen av risken som en kvinna löper
att drabbas av en osteoporosrelaterad fraktur. I kliniken är det vanligtvis höftfrakturer och inte så ofta
kotkompressioner som är det kliniska problemet. Observera att definitionen av osteoporos såsom den är
definierad för kvinnor enligt DXA inte gäller för män.
Överhuvudtaget är riskfaktorer för fraktur mindre
etablerade för män. Dock har det stora WHO-arbetet
med en världskohort visat på stora likheter vad gäller mäns och kvinnors riskfaktorer för fraktur. Således
tycks värdet av en tidigare fraktur, låg bentäthet och
ärftlighet för fraktur ha identisk inverkan på risken att
drabbas av ny fraktur (8). Det är därför möjligt att vi
framgent kommer att ha liknande algoritmer för män
och kvinnor vad gäller riskbedömning, men att det
kanske krävs starkare uttalade riskfaktorer för män eftersom incidensen av fraktur är lägre.
Riskbedömning, relativ versus
absolut risk
Synen på hur man skall arbeta med riskfaktorer för
fraktur varierar stort. Två läger kan skönjas, dels de
som bygger sina beslut huvudsakligen på bentäthetsmätningar och dels de som företrädesvis baserar sina
kliniska beslut på förekomst av olika riskfaktorer. Som
ett led i den senare synen har det under de senaste
åren pågått ett intensivt arbete i WHO:s regi för att
utarbeta algoritmer för ett globalt skattande av frakturrisk. I dessa algoritmer skall i stort sett alla förekommande riskfaktorer kunna inkluderas och frakturrisken därefter anges i tio års risk för fraktur. Detta är
något av ett paradigmskifte ifall det lanseras. Dagens
behandlingsrekommendationer baseras i huvudsak på
en kombination av vissa riskfaktorer såsom tidigare
fraktur och kortisonbehandling samt en fix bentäthet. Detta ger en relativ risk för patienten, medan
den absoluta risken för fraktur kan variera avsevärt.
Begreppet absolut risk har många teoretiska fördelar. Det medför en likriktning i kliniken. De patienter
som ställs in på läkemedel har alla samma risk att få
en fraktur. Det är ett relativt enkelt sätt att arbeta på,
där riskfaktorer samlas in systematiskt och en patient
kan komma upp i en hög risk utan att alltid behöva
genomgå bentäthetsmätning, till exempel ärftlig-
32 Information från Läkemedelsverket 4:2007
het i kombination med fraktur och hög ålder. Det
finns dock en rad teoretiska och praktiska svårigheter
med att införa begreppet absolut risk inom osteoporosområdet. Till att börja med är inte algoritmerna
lanserade ännu. Enorma kohortmaterial är insamlade
med sammanlagt cirka 90 000 i databasen för närvarande. Arbetet är dock mycket komplext och trots att
insamlandet och beräknandet nu pågått mer än fem
år visar det sig vara svårt att erhålla tydliga algoritmer
som är globala. När så dessa algoritmer väl presenteras måste de naturligtvis granskas i respektive länder.
Det kan mycket väl vara så att olika riskfaktorer visar
sig ha olika valör i olika befolkningar. Slutligen måste
detta sätt att arbeta accepteras av verksamma kliniker.
Kommer vi att nöja oss med ett risk-score utan att till
exempel mäta bentäthet om vi vill intervenera med
ett läkemedel. Hur monitorerar vi effekten och – inte
minst nu när det finns olika farmaka – hur väljer vi?
Sammantaget gör allt detta att begreppet absolut risk
för närvarande måste anses avlägsen i kliniken.
Riskfaktorerna för fraktur är många och väl dokumenterade. Möjligt är att vi i framtiden har tillgång
till genetiska tester, att biokemiska markörer kan användas eller att andra mätmetoder för benstyrka kan
användas. Bortsett från detta kommer det troligen
inte att dyka upp fler riskfaktorer att ta hänsyn till i
kliniken. Vi måste således lära oss att arbeta med de
befintliga. Begreppet absolut risk är tilltalande ur en
akademisk synvinkel, men de praktiska svårigheterna
med att utfärda dessa har gjort att vi för närvarande
inte kan överblicka när dessa kommer att lanseras. De
indikationer för behandling vi arbetar med idag är
dock otydliga. Att initiera skelettspecifik behandling
lämnas alltför mycket upp till den enskilda läkarens
bedömning av olika faktorer. Denna otydlighet kan
leda till underbehandling och eventuellt även behandling av patienter med mycket låg risk för fraktur.
Det är författarnas övertygelse att vi inte längre kan
vänta på att begreppet absolut risk har slagit igenom
i kliniken. Vi måste därför besluta om behandlingsrekommendationer enligt bästa förmåga. Dessa kan
därefter modifieras i takt med att begreppet absolut
risk eventuellt lanseras i kliniken.
Vilka hårda data har vi då att tillgå? En hel del
faktiskt. Frakturrisk finns väl dokumenterad inte
bara i olika epidemiologiska studier utan även från
placeboarmarna i fas III-studier med skelettspecifika
läkemedelsprövningar. Utifrån dessa kan vi värdera
åtminstone två centrala faktorer: tidigare fraktur och
låg bentäthet. Förslagsvis fokuseras behandlingsrekommendationerna på ett mindre antal riskfaktorer
utöver fraktur och BMD (8). Dessa faktorer skall
användas för att dels eventuellt beställa en bentäthetsmätning, dels för att avgöra ifall behandlingsindikation föreligger (Faktaruta 1). Slutligen skall naturligtvis förekomst av vissa riskfaktorer diskuteras som
del i patientbehandlingen.
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
Faktaruta 1. Vilka riskfaktorer skall utvärderas i
anamnes och status?
Låg bentäthet enligt DXA, tidigare fraktur, kortisonbehandling, ärftlighet för fraktur är de viktigaste riskfaktorerna i kliniken
Riskfaktorer vägs samman för att avgöra om det
föreligger en behandlingsindikation.
Absolut risk för fraktur är ett begrepp under utveckling. För närvarande finns det inte i kliniken.
Referenser
Starka riskfaktorer:
Tidigare fraktur: Skilj mellan kotkompressioner
och perifera frakturer
Kortisonbehandling
Ärftlighet
Relativa riskfaktorer:
Lågt BMI
Rökning
Tidig menopaus
1. Hagenfeldt K, et al. Osteoporos – prevention, diagnostik och
behandling.The Swedish Council on Technology Assessment
in Health Care 2003. ISBN 91–87890–86–0.
2. Kanis, et al. Ten year probabilities of osteoporotic fractures
according to BMD and diagnostic thresholds. Osteoporos Int
2001;12:989–95.
3. Johnell, et al. Predictive value of BMD for hip and other fractures. J Bone Miner Res 2005;20:1185–94.
4. Kanis, et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and
fracture risk. J Bone Miner Res 2004;19:893–9.
5. Kanis J, et al. A family history of fracture and fracture risk: a
meta-analysis. Bone 2004;35:1029–37.
6. De Laet C, et al. The impact of the use of multiple risk indicators for fracture on case finding strategies: a mathematical
approach. Osteoporos Int 2005;16:313–8.
7. Kanis J, et al. Smoking and fracture risk: a meta-analysis. Osteoporos Int 2005;16:155–62.
8. Kanis J, et al. The use of clinical risk factors enhances the performance of BMD in the prediction of hip and osteoporotic
fractures in men and women. Osteoporos Int 2007;24(Epub
ahead of print).
Vem skall erbjudas bentäthetsmätning?
Förekomst av riskfaktorer enligt ovan.
Förekomst av annan sjukdom eller medicinering
som kan orsaka osteoporos.
OBS! En bentäthetsmätning utan egentlig indikation går ej att tolka utifrån befintliga behandlingsalgoritmer. Individuell bedömning av ansvarig doktor
krävs i de fall en patient endast uppvisar låg bentäthet
och inga andra riskfaktorer.
Sammanfattning
Det finns ett antal väl definierade riskfaktorer som
kan prediktera risk för fraktur hos postmenopausala
kvinnor och äldre män. Dessa riskfaktorer har tydliga
synergieffekter på risken för fraktur.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
33
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
Vitamin D
Bo Freyschuss
Det råder en förvirring i nomenklaturen kring vitamin D. I denna skrift är vitamin D ett samlingsnamn
och innefattar vitamin D i någon av dess former. Med
vitamin D3 åsyftas kolekalciferol. I de fall kalcidiol eller kalcitriol åsyftas, så framgår det av texten.
Vitamin D bildas med hjälp av ultraviolett ljus B
(UVB) från solen. Vitamin D kan också intas via födan, men endast få födoämnen innehåller vitamin D
i större mängd. Detta är feta animaliska födoämnen
såsom fet fisk (ål, lax), feta mejeriprodukter och lever.
Lättmjölk är i Sverige berikat med vitamin D3, men i
låg koncentration. 1,2 liter lättmjölk innehåller cirka
200 E eller 5 mikrogram vitamin D3. Under inverkan
av UVB bildas vitamin D3 (kolekalciferol) i huden
och därefter sker en automatisk 25-hydroxylering i
levern till 25-hydroxivitamin D3 även kallat kalcidiol
i vilken form vitamin D lagras i kroppen (huvudsakligen fettväv och lever samt i mindre grad via vitamin
D-bindande serumproteiner). Därefter sker en reglerad 1α-hydroxylering av kalcidiol till aktivt vitamin
D3 även kallat kalcitriol i njurtubuli. Denna aktivering regleras av ett flertal faktorer där paratyroideahormon och serumkoncentrationerna av fosfat och
kalcium sannolikt är viktigast. Den låga vinkeln på
solen under vintern i Sverige gör att vi inte kan bilda
tillräckligt med vitamin D från september–oktober
till mars–april. Denna tidsperiod förlängs ju längre
norrut man befinner sig.
Vitamin D utövar sin effekt via vitamin D-receptorn (VDR), som tillhör en familj av receptorer kallad tyreoidea- och steroidhormonreceptorfamiljen.
Dessa receptorer är lokaliserade intracellulärt, till
skillnad från bland annat peptidhormonernas receptorer, som är lokaliserade i cellmembranet. När kalcitriol – den aktiva formen av vitamin D – bundits till
VDR sker en samverkan med andra proteiner. Detta
leder till aktivering och transkription av specifika gener och följs av syntes av proteiner. VDR är påvisade
i stort sett i alla kroppens celler och sannolikt har vitamin D effekter utöver dem som har betydelse för
skelettet. Man har diskuterat betydelsen av vitamin
D vid ett flertal sjukdomstillstånd utan tydlig relation
till kalciumbalans eller skelett, men säkra bevis för en
essentiell betydelse av vitamin D avseende dessa har
inte påvisats (1). Vitamin D har föreslagits vara viktig
för neuromuskulär funktion och en metaanalys innefattande 5 RCT visade minskad fallrisk vid behandling med vitamin D (i någon form inklusive analoger)
jämfört med placebo (2).
Brist på vitamin D
Vitamin D är nödvändig för en normal utveckling
och tillväxt av skelettet samt upprätthållande av normal skelettfunktion. Utan vitamin D sker inte mine34 Information från Läkemedelsverket 4:2007
ralisering av skelettet (inbyggnad av kalcium och fosfat i form av hydroxiapatit) på ett adekvat sätt och vid
uttalad brist på vitamin D under uppväxten kan rakit,
även kallad engelska sjukan, uppstå. Rakit var mycket
ovanligt före industrialiseringen, men förekomsten
ökade kraftigt i Europas industristäder på grund av
bristfällig kost och att man till stor del vistades inomhus. Först på 1930-talet kunde man framställa
vitamin D industriellt i stora mängder och populationsbaserade program gjorde att rakit praktiskt taget
utplånats i Europa och andra industrialiserade länder.
I svåra fall kan rakit medföra kortvuxenhet, frakturer samt även mjuka ben med deformation av skelettet som följd. Vid uttalad brist på vitamin D i vuxen
ålder kan osteomalaci uppstå. Vid svår osteomalaci
föreligger sänkt benmassa, ökad frakturbenägenhet
och generella skelett- och muskelsmärtor. Båda dessa
tillstånd botas med vitamin D, men resttillstånd kan
kvarstå i form av kvarstående låg benmassa och skelettdeformation.
Det är inte fullständigt klarlagt vid vilken koncentration av 25-hydroxivitamin D3 i blodet som brist
föreligger. Olika gränser tillämpas. I Norden är kroppens lager av vitamin D och intaget av vitamin D via
kosten normalt sett inte tillräckliga för att upprätthålla en konstant serumkoncentration under vintern
utan halten av 25-hydroxivitamin D3 i blodet sjunker och är som lägst i februari. Hos friska personer
med normalt kostintag och som vistas ute sommartid
förblir nivåerna av vitamin D i blodet normala även
vintertid, men för personer som närmast aldrig vistas
utomhus och har ett lågt intag av kalcium och vitamin D via födan finns en stor risk att utveckla brist
på vitamin D (1). Risken för brist på vitamin D ökar
med åldern och blir särskilt stor efter cirka 80 års ålder. I en svensk studie förelåg brist på vitamin D hos
35 % av en population boende på sjukhem med medelålder 84 år (3) och hos 6 % i en grupp hemmaboende personer med medelålder 84 år (4). Förekomsten av sekundär hyperparatyreoidism som tecken på
otillräckligt intag av vitamin D och kalcium var dock
betydligt större. Förekomsten av brist på vitamin D
bland åldringar i andra delar av Europa förefaller vara
minst lika hög (1). Risken är större vid institutionsboende (5). Tämligen lite är känt angående förekomsten av brist på vitamin D bland svenskar under 80 års
ålder och större populationsstudier saknas. I en nylig studie var förekomsten av svår brist på vitamin D
(< 23 nmol/L [9 ng/mL]) 0 % i en kohort svenska
kvinnor med osteoporos (medelålder 70 år) och förekomsten av vitamin D lägre än 38 nmol/L 3 %. 13 %
hade nivåer under 50 nmol/L (6). Förekomsten av
låga vitamin D var högre i samtliga andra europeiska
länder inklusive Spanien än i Sverige. Då bör man
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
ställande av mild brist på vitamin D. Dels föreligger
en stor variation bland olika mätmetoder för serumkoncentrationen av kalcidiol (1) och dels föreligger
en individuell skillnad i individens reaktion på låga
halter av vitamin D, delvis beroende på andra samverkande faktorer. Till exempel är konsekvenserna av
brist på vitamin D allvarligare vid ett samtidigt lågt
intag av kalcium. Det är inte klart fastställt vid vilken
serumnivå av kalcidiol symtomgivande brist föreligger. En serumkoncentration lägre än 9 ng/mL eller
23 nmol/L brukar definieras som brist på vitamin D,
men vid osteomalaci föreligger som regel ännu lägre
koncentrationer. Vad som är en otillräcklig serumnivå
av vitamin D är mycket oklart, men vid nivåer under
cirka 38–75 nmol/L (15–30 mikrogram/dL) har
man sett biokemiska tecken i form av ökande PTHvärden och sekundär hyperparatyreoidism (HPT)
(1). Det finns ett samband mellan koncentrationen
av vitamin D i blod och benmassa påvisat i epidemiologiska studier. Skillnaden i benmassa mellan dem
med serumkoncentration av kalcidiol på 20 nmol/L
(8 mikrogram/dL), dvs. brist, och dem med fem
gånger så höga värden (100 nmol/L) var i en amerikansk stor populationsstudie endast 6 % mätt med
DXA (9). Vid sekundär HPT föreligger förhöjda
PTH-värden till följd av låga nivåer av kalcium och
vitamin D. Högt PTH leder till en ökad nedbrytning
(resorption) av skelettet, framför allt kortikalt ben via
osteoklaster, och kan resultera i minskad benmassa,
osteoporos och ökad frakturrisk. Det är troligt att
den huvudsakliga orsaken till sjunkande benmassa vid
brist på vitamin D beror på sekundär hyperparatyreoidism (1). Detta styrks av det faktum att man vid
diagnos av primär hypoparatyreoidism har brist på
kalcium och kalcitriol, men snarast högre benmassa
än åldersmatchade kontroller (10).
dock beakta att flertalet av de studerade behandlades
med kalcium och vitamin D på grund av samtidig behandling med t.ex. bisfosfonater. Risken för brist på
vitamin D är större hos pigmenterade personer, då en
större exposition för UVB behövs för att åstadkomma bildning av vitamin D och solens vinkel på norra
breddgrader sällan är tillräcklig. En hög förekomst av
vitamin D-brist har påvisats i vissa invandrarpopulationer i Skandinavien (7). Populationsbaserade data
ifrån USA visar att risken för brist på vitamin D är
vanligare bland människor med afrikanskt ursprung
än bland vita (8). Vid ett flertal sjukdomstillstånd föreligger ökad risk för brist på kalcium och vitamin
D. Malabsorption, t.ex. vid glutenintolerans, cystisk
fibros eller kronisk inflammation i bukspottkörteln,
ökar risken för brist. Njursvikt minskar aktiveringen
av vitamin D i njurarna och medför därmed brist på
aktivt vitamin D. Detta i kombination med förhöjda
fosfatvärden på grund av en oförmåga att utsöndra
fosfat via urinen leder till sekundär hyperparatyreoidism och minskad benmassa.
Vitamin D, PTH och kalciumbalansen
Vitamin D är viktig för en normal utveckling samt bibehållande av skelettets funktion direkt, men även indirekt. Vitamin D påverkar utmognaden av osteo­blaster
och påverkar deras syntes av ett flertal olika proteiner
inblandade i skelettmetabolismen. I vuxen ålder är dock
vitamin D tveklöst viktigast för sin roll i regleringen av
kalciumjonernas koncentration i blodet.
Kalciumjonen är central i många viktiga cellulära
funktioner utöver dess funktion i skelettet och dess
koncentration i blodet är noga reglerad. Både förhöjda och för låga koncentrationer av kalcium medför
symtom och uttalad hyperkalcemi såväl som uttalad
hypokalcemi kan vara direkt livshotande. Den viktigaste funktionen för vitamin D i vuxen ålder är sannolikt dess positiva effekt på upptaget av kalcium via
tarmen. Kalcitriol stimulerar bildningen av kalbindin
i tarmens mukosaceller och ökar därmed det aktiva
upptaget av kalcium från födan. Även upptaget av
fosfat stimuleras av kalcitriol. Kroppens kalciumbalans är reglerad via ett samspel mellan i första hand
paratyreoideahormon (PTH) och vitamin D. Vid
sjunkande serumkalcium frisätts PTH, som via flera
mekanismer höjer serumkalcium. Dels ökar återabsorptionen av kalcium från urinen i njurtubuli, dels
ökar 1α-hydroxyleringen (aktiveringen av vitamin D)
i njuren. Ökningen av aktivt vitamin D medför ett
ökat upptag av kalcium och fosfat i tarmen och den
ökade fosfatkoncentrationen stimulerar i sin tur frisättning av PTH. PTH ökar också frisättning av kalcium genom en ökad osteoklastaktivering som leder
till nedbrytning, även kallad resorption av skelett.
Betydelsen av brist på vitamin D
för utveckling av osteoporos i
populationen
Benmassan ökar till cirka 20 års ålder och ligger
därefter tämligen stabilt i ett antal år för att därefter sjunka. Hos kvinnor sjunker benmassan snabbast
i samband med menopausen på grund av östrogenbortfallet. Fem till tio år efter menopaus avtar hastigheten av benförlusten och den fortsatta benförlusten
sker därefter i långsammare takt. Hos män sjunker
benmassan linjärt från cirka 50 års ålder. Osteoporos
är vanligt vid hög ålder och bland svenska kvinnor
över 80 års ålder är förekomsten nästan 50 %. Faktorer som i populationsbaserade studier påvisats medföra risk för låg benmassa är hög ålder, låg kroppsvikt, tidig menopaus samt immobilisering. Brist på
kalcium och vitamin D är vanligt bland de allra äldsta,
men utgör inte en betydande orsak till benskörhet i
populationen i allmänhet. Vid behandling av patienter med osteomalaci på grund av vitamin D-brist ser
man oftast en betydande ökning av benmassan, ofta
Brist på vitamin D
Den bästa kliniska metoden att detektera brist på vitamin D är via analys av 25-OH vitamin D3 i serum
(kalcidiol). Flera problem föreligger dock vid fast
Information från Läkemedelsverket 4:2007
35
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
i storleksordningen 10–20 %, men behandling med
kalcium och vitamin D har en liten effekt på benmassan i normalfallet. I de flesta läkemedelsstudier i
populationer med benskörhet och hög risk för fraktur
där placebogruppen erhållit substitution med vitamin
D och kalcium har man sett en ökning av benmassan i placebogruppen (som erhållit kalcium och vitamin D) med i storleksordningen 1 % i ländryggen,
men en minskning med cirka 0,5 % i lårbenshalsen
(11,12). De studier där man sett en något större ökning av benmassan (> 2 %) vid behandling med vitamin D och kalcium har innefattat populationer med
hög förekomst av vitamin D-brist (13,14). I WHIstudien randomiserades cirka 20 000 kvinnor till
vitamin D (400 E/d) och kalcium (1 000 mg/d) i
kombination eller placebo. Efter i genomsnitt sju års
uppföljningstid förelåg 1 % högre benmassa i höften
i behandlingsgruppen än i placebogruppen (15). I
denna studie var dock såväl kalciumintaget som 25OH vitamin D-intaget normalt redan vid inklusion
i studien. En kraftig effekt av ytterligare tillskott var
därför knappast att förvänta sig.
Sammanfattning
Brist på vitamin D och kalcium är i normalfallet inte
en betydande orsak till den benförlust som sker med
ökande ålder. Behandling medför en liten ökning av
benmassan undantaget de fall där en brist på vitamin
D föreligger, där effekten av vitamin D-tillskott är
betydande.
Vitamin D som singelbehandling
Behandling med vitamin D med eller
utan kalcium i avsikt att minska risken
för fraktur – vad säger de kliniska
studierna?
I Avenells systematiska översikt ingår även behandling med aktiva former av vitamin D. Det vetenskapliga underlaget är begränsat och studierna få och
små. Den största studien (23) påvisade en signifikant
minskad risk för kotfraktur efter behandling med kalcitriol (0,5 mikrogram/dag) jämfört med placebo
till en kohort kvinnor med tidigare en till fem kotfrakturer. På grund av betydande borfall och att man
räknat antal frakturer snarare än patienter med fraktur kan studien inte tillmätas högt bevisvärde. Denna
patientkategori skulle idag också erhållit behandling
med skelettspecifika farmaka i första hand, varför relevansen av studien måste ifrågasättas. Några säkra
slutsatser beträffande effekterna kan inte dras utan
större studier behövs för att besvara denna frågeställning. Metaanalyserna talar för att det finns en påtagligt ökad risk för hyperkalcemi vid behandling med
kalcitriol (RR = 15, CI 3,0–76). Denna risk är dosberoende och ökar vid samtidigt högt kalciumintag.
Sammanfattning vitamin D-analogerna alfakalcidol
och kalcitriol
Några säkra slutsatser beträffande frakturriskreduktion kan inte dras, då studierna är få och små. En
ökad risk för hyperkalcemi föreligger vid behandling
med framför allt kalcitriol. Risken är dosberoende
och ökar vid högt kalciumintag.
Ett flertal systematiska översikter som studerat den
eventuellt frakturreducerande effekten av behandling
med vitamin D ensamt eller i kombination med kalcium har publicerats under senare år (16–18). Den
nyaste översikten av hög kvalitet publicerades juni
2005 i Cochrane Database of Systematic Rewiews
”Vitamin D and Vitamin D Analogues for Preventing Fractures Associated with Involutional and Postmenopausal osteoporosis” (18) och innehåller ett
flertal metaanalyser. Den innefattar alla relevanta randomiserade prövningar i ämnet som publicerats fram
till mars 2005. Något senare publicerades en systematisk översikt av SBU (SBU 2006) innefattande
även resultaten från den mycket stora WHI-studien
(15), där 36 000 kvinnor med medelålder av 62 år
vid inklusion randomiserats till placebo eller vitamin
D plus kalcium (400 E resp 1 000 mg). Cirka 25 %
dem eller cirka 8 000 hade dessutom randomiserats
till östrogen. Sammanfattningen nedan baseras på
Avenells översikt (18), men en litteratursökning har
skett mellan datumen 2005-04-01 och 2006-12-31
för att identifiera eventuell senare tillkommen viktig
kunskap. Ingen studie publicerad efter översikten
motsäger dess resultat.
36 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Studierna där man givit vitamin D eller placebo omfattar sammanlagt nästan 20 000 försökspersoner. De
tre viktigaste studierna (19–21) har högt bevisvärde
och innefattar relevanta målgrupper för behandling
med medelålder på de inkluderade om 75, 80 och
78 år. En av dem har endast inkluderat personer med
tidigare fraktur, vilket resulterat i en högre frakturincidens i denna studie (21). De tre omfattar sammanlagt cirka 15 000 patienter. I en av dem med en
uppföljningstid om fem år (19) uppnåddes en nätt
och jämnt signifikant minskad risk för icke-kotfraktur, dock inte för höftfraktur. I de övriga två sågs inte
någon minskad tendens till frakturer. I metaanalysen, dvs. i det sammanlagda resultatet av alla inkluderade studier, såg man inte minskad frakturrisk hos
äldre kvinnor vid behandling med vitamin D ensamt
(Avenell). En nyligen publicerad öppen studie från
Storbritannien dock, med kort medeluppföljningstid
– tio månader – visade inte minskad risk för fraktur
vid behandling med ergokalciferol (22) och stöder
således resultatet av metaanalysen.
Sammanfattning
Behandling med Vitamin D (ergo- eller kolekalciferol) ensamt har inte visats minska risken för frakturer
hos äldre kvinnor.
Behandling med vitamin D-analogerna
alfakalcidol eller kalcitriol
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
Behandling med vitamin D och kalcium
i kombination
Referenser
1. Lips P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures
and therapeutic implications. Endocr Rev 2001;22:477–501.
2. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC, et
al. Effect of Vitamin D on falls: a meta-analysis. JAMA
2004;291:1999–2006.
3. Toss G, Almqvist S, Larsson L, et al. Vitamin D deficiency in welfare institutions for the aged. Acta Med Scand
1980;208:87–9.
4. Melin A, Wilske J, Ringertz H, et al. Seasonal variations in serum levels of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone
but no detectable change in femoral neck bone density in an
older population with regular outdoor exposure. J Am Geriatr
Soc 2001;49:1190–6.
5. Reginster JY. The high prevalence of inadequate serum vitamin D levels and implications for bone health. Curr Med Res
Opin 2005;21:579–86.
6. Lips P, Hosking D, Lippuner K, et al. The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an
international epidemiological investigation. J Intern Med
2006;260:245–54.
7. Holvik K, Meyer HE, Haug E, et al. Prevalence and predictors of vitamin D deficiency in five immigrant groups living in
Oslo, Norway: the Oslo Immigrant Health Study. Eur J Clin
Nutr 2005;59:57–63.
8. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, et al. Positive association between 25-hydroxy vitamin D levels and bone mineral density: a population-based study of younger and older
adults. Am J Med 2004;116:634–9.
9. Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, et al. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D
for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr 2006;84:18–28.
10. Laway BA, Goswami R, Singh N, et al. Pattern of bone mineral density in patients with sporadic idiopathic hypoparathyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;64:405–9.
11. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized
clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation
(MORE) Investigators. JAMA 1999;282:637–45.
12. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density
in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med
2001;344:1434–41.
13. Chapuy MC, Arlot ME, Duboeuf F, et al. Vitamin D3 and
calcium to prevent hip fractures in the elderly women. N Engl
J Med 1992;327:1637–42.
14. Chapuy MC, Pamphile R, Paris E, et al. Combined calcium and
vitamin D3 supplementation in elderly women: confirmation
of reversal of secondary hyperparathyroidism and hip fracture
risk: the Decalyos II study. Osteoporos Int 2002;13:257–64.
15. Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, et al. Calcium plus vitamin
D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med
2006;354:669–83.
16. Papadimitropoulos E, Shea B, Wells G, et al. Vitamin D with
or without calcium for treating osteoporosis in postmenopausal
women (protocol). Papadimitropoulos E, Shea B, Wells G, et
al. Vitamin D with or without calcium for treating osteoporosis
in postmenopausal women (Protocol for a Cochrane Review).
In: The Cochrane Library, Issue 3, 2005. Chichester, UK: John
Wiley & Sons, Ltd. Canada Inc,3650 Danforth Avenue,Scar
borough,Ontario,CANADA,M1N-2E8,Telephone: +1 416693-3473,Facsimile: +1 416-699-7352,E-mail: [email protected]
com preparation. Please contact the author of the review using
the contact details provided for more information. authors. The
copyright of The Cochrane Database of Systematic Reviews is
held by The Cochrane Collaboration, PO Box 777, Oxford
OX3 7LF, England.
17. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, et al. Fracture
prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis
of randomized controlled trials. JAMA 2005;293:2257–64.
Studierna där man givit kalcium och vitamin D i
kombination är mycket olika beträffande både inkluderade patienter och dos av vitamin D.
Ovanstående systematiska översikt omfattar även
studier gällande behandling med vitamin D och kalcium (18). I en studie där man inkluderat 3 270 sjukhemsboende allmänt sköra kvinnor med medelålder
84 år påvisades en signifikant minskad risk för höftfraktur och icke-kotfraktur vid behandling med vitamin D och kalcium (800 E resp 1 200 mg dagligen)
(13). Resultaten av denna studie styrktes senare av
en liknande mindre studie från samma forskargrupp
(14). Patienterna i dessa två studier hade genomsnittligt låga halter av kalcidiol i serum och höftfrakturincidensen i placebogrupperna var 11 % över 18
månader, alltså fem gånger högre än i den studie där
man haft den näst högsta incidensen (21). Denna
sjukhemsboende population kan därför inte anses representativ för hemmaboende äldre kvinnor i Sverige
utan den uppdelningen av metaanalyserna som skett
i institutionsboende och hemmaboende populationer
förefaller adekvat.
Endast i en studie där man inkluderat något yngre
hemmaboende kvinnor och män (24) påvisades en
signifikant minskad risk för andra frakturer utom kotfraktur, men inte för höft- eller kotfrakturer. Trots
att patienterna var 71 år och inte hade brist på vitamin D, så förelåg en ganska hög frakturincidens.
Studien var liten och antalet frakturer i studien var litet i förhållande till det samlade kunskapsunderlaget.
Resultaten tillmäts därför inte någon stor betydelse
i den slutliga bedömningen, då övriga studier och
metaanalysen (18) inte visar minskad risk för någon
frakturtyp. Den stora WHI-studien (se ovan) påvisade inte heller någon minskning av risken för fraktur
trots sju års medeluppföljningstid (15). Däremot såg
man en lätt ökad risk för njursten i behandlingsgruppen, möjligen beroende på ett högt intag av kalcium
och vitamin D redan vid inklusion. Beträffande effekten av behandling med vitamin D och kalcium på
risken för kotfraktur kan man inte dra några säkra
slutsatser. Kotfrakturer har i flertalet studier inte efterfrågats utan endast spontanrapporterats, vilket får
bedömas medföra en betydande underrapportering.
Det vetenskapliga underlaget gällande behandling av
män är otillräckligt.
Sammanfattning behandling med vitamin D och
kalcium i kombination
Vitamin D och kalcium i kombination har visats
minska risken för höftfraktur och andra frakturer
utom kotfraktur hos institutionsboende äldre kvinnor. Däremot har samma behandling inte visats minska risken för fraktur hos kvinnor under 80 års ålder i
eget boende.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
37
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
18. Avenell A, Gillespie W, Gillespie L, et al. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures associated with
involutional and post-menopausal osteoporosis. Cochrane
Database Syst Rev 2005(3):CD000227.
19. Trivedi DP, Doll R, Khaw KT. Effect of four monthly oral
vitamin D3 (cholecalciferol) supplementation on fractures and
mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial. BMJ 2003;326:469.
20. Smith H, Anderson F, Raphael H, et al. Effect of annual vitamin D supplementation on fracture risk: population based,
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ost Int
2004;15 (suppl):8.
21. Grant AM, Avenell A, Campbell MK, et al. Oral vitamin D3
and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures
in elderly people (Randomised Evaluation of Calcium Or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial.
Lancet 2005;365:1621–8.
22. Law M, Withers H, Morris J, et al. Vitamin D supplementation and the prevention of fractures and falls: results of a randomised trial in elderly people in residential accommodation.
Age Ageing 2006;35:482–6.
23. Tilyard MW, Spears GF, Thomson J, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitriol or calcium. N Engl J
Med 1992;326:357–62.
24. Dawson-Hughes B, Harris SS, Krall EA, et al. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in
men and women 65 years of age or older. N Engl J Med
1997;337:670–6.
Hormonbehandling efter menopaus
Tord Naessen
Inledning
Synen på postmenopausal hormonbehandling i allmänhet och som osteoporosprofylax har under senare år genomgått en stark omvärdering. Den ändrade
inställningen till östrogenbehandling startade i samband med publikationen av två stora randomiserade
studier, HERS (1) och WHI (2). Försäljningen av
medelpotenta östrogenpreparat har därefter totalt
minskat med cirka 70 %. SBU, Statens beredning för
medicinsk utvärdering, publicerade 2003 en systematisk översikt i SBU-rapporten Osteoporos, prevention, diagnostik och behandling (3) samt en rapport
om Behandling med östrogen, 2002 (4). Därefter
har Läkemedelsverket (LV) publicerat rapporten Osteoporosprofylax för att förebygga frakturer, 2004
(5). Den korta sammanställning som presenteras här
fokuserar på effekter av östrogenbehandling (med eller utan gestagener) och är endast ett komplement
till tidigare omfattande översikter (3–5) och utgör ett
diskussionsunderlag i en fortlöpande utvärdering och
sammanvägning av positiva och negativa effekter av
hormonbehandling efter menopaus.
Effekt av hormonbehandling på
frakturrisk och benmassa
Tidigare gedigna utvärderingar (3–5) sammanfattade att östrogenbehandling kombinerad med gestagen har en primärpreventiv effekt vad gäller risken
för höftfraktur, kotfrakturer och övriga osteoporosbetingade frakturer, med reducerad frakturrisk
för respektive frakturtyp med 34 %, 34 % och 24 %.
Avseende frakturdata fann WHI-studien (randomiserad placebokontrollerad med en medelålder av 63
år vid studiestart) en trettiotreprocentig minskad risk
för höftfraktur i behandlingsgruppen, jämfört med
placebo, HR = 0,67 (0,47; 0,96) (6). Stora randomiserade kontrollerade studier saknas vad gäller frakturutfall vid hormonbehandling av patienter med
38 Information från Läkemedelsverket 4:2007
osteoporos. Hormonbehandling efter menopaus har
också en primärpreventiv effekt vad gäller förlust av
benmassa (3) och ger en ökad benmassa i kotor och
höft även hos grupper av kvinnor med medelålder
över 60 år (6).
Betydelsen av låg benmassa minskar med stigande
ålder
Låg benmassa har ett klart samband med ökad frakturrisk. Med ökad ålder blir dock andra faktorer
viktigare, medan betydelsen av låg benmassa minskar som förklaring till ökad risk för höftfraktur. I en
tidigare studie uppskattades att endast 13 % av den
ökade frakturrisken mellan 60 och 80 års ålder kunde
förklaras av minskad benmassa (7). Även om låg benmassa är associerad med ökad frakturrisk drabbar majoriteten av alla frakturer individer som ej har osteoporos. I den välkända studien, Study of Osteoporotic
Fractures (SOF), inträffade 80 % av alla frakturer hos
individer som ej hade osteoporos vid perifer mätning
av benmassa (8). Likaså, i den s.k. Rotterdamstudien
inträffade mer än hälften av alla icke-vertebrala frakturer bland individer utan osteoporos, enligt mätning
med DXA av höften (9). Man har uppskattat att över
90 % av alla höftfrakturer inträffar i samband med ett
falltrauma (10).
I den tidigare rapporten från Läkemedelsverket
om osteoporos (5) redovisades resultaten från en
stor metaanalys baserad på 22 randomiserade studier
avseende effekt av hormonbehandling på risken för
icke-kotfrakturer (11). Huvudsakligen redovisades
resultaten för totalmaterialet oavsett ålder vid insättande av behandling.
Effekter av ålder vid insättandet av
hormonbehandling
Den metaanalys som nämns ovan fann att postmenopausal hormonbehandling har en starkare skyddseffekt på risken för höft- och radiusfrakturer (14 rando-
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
Trend mot allt lägre östrogendoser vid
hormonbehandling efter menopaus
Man ser en trend mot allt lägre östrogendoser i hormonbehandling efter menopaus. Preliminärdata från
en ännu opublicerad klinisk multicenterstudie talar
för att en låg östrogendos (0,5 mg estradiol) i kombination med gestagen bevarar flera önskvärda effekter av behandlingen utan att ge ökad brösttäthet, så
även i åldrar strax efter menopaus. Hos äldre kvinnor
förefaller även ultralåga östrogendoser ha viss systemeffekt med positiv inverkan på bland annat serumlipider (17), benmassa och skelettmarkörer (18). Östrogendosen i dessa studier med ”ultra-low dose” är så
låg att tillägg av gestagen ej bedömts nödvändigt.
Tibolon
I en nyligen publicerad studie (OPAL) var endometriesäkerheten för tibolon jämförbar med den vid
sedvanlig amerikansk hormonbehandling (CEE +
MPA). För effekten på kärl visade varken tibolon eller CEE + MPA någon (vad som tolkades) gynnsam
effekt på progressionen av den intermediära endpoint som användes, carotid intima-media thickness
(19). Sedan Läkemedelsverkets tidigare rapport har
en treårsuppföljning publicerats avseende effekter av
tibolon på frakturrisk (LIFT). Risken för kotfrakturer
ungefär halverades, medan risken för stroke fördubblades jämfört med placebo, (RR = 2,59; P = 0,01).
Studien har avbrutits på grund av den ökade risken
för stroke (20).
SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators)
I den tidigare MORE-studien, som primärt studerade
den frakturskyddande effekten av Raloxifen hos äldre
kvinnor med osteoporos, hade kvinnor med högst
risk för CHD en fyrtioprocentig reducerad risk för
CHD och 60 % minskad risk för stroke (21). I den fyraåriga fortsatta behandlingsuppföljningen (MORECORE) fann man dock ingen tydlig skyddseffekt på
hjärt-kärlsjukdom av raloxifen jämfört med placebo
(22). I en studie på cirka 10 000 postmenopausala
kvinnor med CHD eller flera riskfaktorer för CHD
och en medelålder av 68 år (RUTH-studien) fann
man en fyrtiofyraprocentigt reducerad risk för invasiv
bröstcancer (HR = 0,56; 0,38; 0,83), ingen effekt på
insjuknande i koronarsjukdom men en ökad risk för
venösa tromboser och stroke (23).
miserade studier) när behandlingen påbörjas före 60
års ålder (RR = 0,45; 0,26; 0,79), jämfört med efter
60 års ålder (RR = 0,88; 0,47; 1,59) (11). Dessa fynd
stämmer bra med data från tidigare observationsstudier (12,13). En starkare frakturskyddande effekt hos
yngre, jämfört med äldre individer, kan te sig paradoxal, eftersom benmassan är vanligtvis ”normal”
strax efter menopaus. Ökningen i benmassa efter
hormonbehandling är också mer uttalad vid behandling i högre åldrar med lägre benmassa från början.
Frakturskyddande effekten av hormonbehandling
en ”färskvara” – kommer och försvinner snabbt
Effekten av hormonbehandling vad gäller höftfrakturrisk tycks vara ”färskvara”. Effekten kommer snabbt
efter insatt behandling, men verkar också försvinna
snabbt efter dess utsättande (12–14).
Stark primärpreventiv frakturskyddande effekt även
hos icke-osteoporotiska individer
Hormonterapi efter menopaus har sedan länge en
dokumenterad effekt att substantiellt och signifikant
reducera risken för fraktur, inklusive höft- och radiusfrakturer, även hos individer med ”normal” benmassa
(3). Hormonterapi skiljer sig därvid från andra preparatgrupper, t.ex. bisfosfonater, som ej har samma
klara effekt i detta avseende. En frakturprofylaktisk
effekt hos individer med närmast ”normal” benmassa
talar för att hormonterapi påverkar andra faktorer av
betydelse för att fraktur skall inträffa. En viktig faktor
för frakturrisk är, förutom låg benmassa, dålig postural balans och en tendens att falla.
Hormonbehandling – frakturskydd delvis medierat via
effekter på hjärna och balansfunktion?
I en nyligen publicerad randomiserad studie med 100
deltagande kvinnor gav hormonbehandling, insatt
strax efter menopaus, redan efter tre månader signifikant förbättrad balansfunktion (posturografi) och
minskad känsla av yrsel, jämfört med placebo. Efter
sex månader uppnåddes värden för balans i nivå med
dem som tidigare noterats hos kvinnor mellan 20 och
30 års ålder (15). Resultaten i en tidigare gruppjämförande studie talar för att långvarig och pågående
östrogenbehandling som påbörjas i nära anslutning
till menopaus kan bibehålla en bra balansfunktion
upp i hög ålder (16).
Om hormonterapi kan bibehålla eller förbättra
balansförmågan skulle detta kunna vara en orsak till
ovan nämnda särdrag för effekter av hormonbehandling: att frakturskyddet inträder och försvinner snabbt
i relation till behandlingen, att ett kraftigare frakturskydd ofta noteras hos yngre jämfört med hos äldre,
att hormonbehandling har primärpreventiv effekt
hos individer med ”normal” benmassa samt möjligen
också hormonbehandlingens tydliga frakturskydd på
perifera frakturer (höft- och radiusfrakturer) jämfört
med effekten av t.ex. bisfosfonater.
Kommentarer om övriga effekter av
hormonbehandling efter menopaus
Bröstcancer
Sedan de tidigare rapporterna från SBU och Läkemedelsverket (3–5) finns nu ytterligare utvärderingar avseende effekten på bröstcancerrisk från WHI-studien.
Östrogenbehandling kombinerad med gestagen tycks
öka risken för bröstcancer med 24 % jämfört med
placebo (HR = 1,24; P < 0,001) och öka andelen abnorma mammogram signifikant (24). I en senare rap-
Information från Läkemedelsverket 4:2007
39
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
port från WHI, 2004, redovisades effekten på bröstcancerrisk av enbart östrogen (CEE). Ingen ökad risk
för bröstcancer noterades för behandling med enbart
östrogen hos tidigare hysterektomerade kvinnor,
utan om något en antytt sänkt risk (HR = 0,77; 0,59;
1,01) (25). Resultaten i den senaste WHI-rapporten,
2006, tyder på att behandling med östrogen enbart
(CEE) under i genomsnitt sju år till hysterektomerade
kvinnor inte ökar risken för bröstcancer (26). I den
subgrupp som verkligen tog medicineringen var risken för bröstcancer minskad med 33 % (HR = 0,67,
95 % CL 0,47; 0,97; P = 0,03) jämfört med placebo.
Data från WHI-studien har också visat att tidigare
hormonanvändning accentuerade riskökningen för
bröstcancer (27).
I Nurses’ Health Study, där 28 835 sjuksköterskor
följts under två decennier, fann man att bröstcancerrisken ökade med duration av östrogenbehandling.
Efter 20 år med behandlingen var risken ökad med
42 % (28). I en stor populationsbaserad fall-kontrollstudie från Seattle, USA, innefattande 975 bröstcancerfall och 1 007 kontroller, fann man en ökad
bröstcancerrisk efter östrogen-gestagenkombinerad
behandling, OR = 1,7 (1,3; 2,2). Ingen ökad risk
för bröstcancer noterades för behandling med enbart östrogen som innefattade exponering över 25 år
(29). Resultaten från flera studier finner således en
ökad risk för bröstcancer efter behandling med östrogen kombinerat med gestagen, medan risken förefaller mindre efter behandling med östrogen enbart.
Bröstcancer är en allvarlig och ibland livshotande
sjukdom förknippad med mycket ångest och oro. Andra viktiga endpoints i avvägningen mellan positiva
och negativa effekter av hormonbehandling är effekter på hjärt-kärlsjuklighet. Efter den tidigare rapporten och värderingen från Läkemedelsverket (5) har
det kommit ytterligare data från WHI-studien samt
resultat från epidemiologiska studier och två meta­
analyser som belyser effekter av hormonbehandling
på insjuknande i koronarsjukdom (CHD) och på totalmortalitet.
Risken för kardiovaskulär sjuklighet
WHI-studiens ”slutliga” rapport över effekter på
incidens av koronar sjuklighet redovisade totalt en
ökad risk, HR = 1,24; 1,00; 1,54 (adjusted CI, 0,97,
1,60). Man fann, trots den höga medelåldern, också
en signifikant trend för skyddseffekt med ökad behandlingslängd (P = 0,02 för trend) (30). Stratifierade analyser med avseende på antal år efter menopaus
visade att kvinnor som var < 10 år efter menopaus
när behandlingen påbörjades, hade en ”Hazard ratio” under ett (HR = 0,89). Endast kvinnor som
var > 20 år efter menopaus hade en signifikant ökad
risk H = 1,71 (30). WHI-data har också analyserats
avseende effekter av enbart östrogen (CEE). För
hela gruppen fann man ingen effekt av enbart CEE;
HR = 0,95 (0,79; 1,16). Hos kvinnor som var mellan 50 och 59 år vid start av hormonbehandling fann
40 Information från Läkemedelsverket 4:2007
man tecken på en möjlig skyddseffekt för insjuknande
i koronarsjukdom HR = 0,63 (0,36; 1,08) och ett
signifikant minskat behov av koronar revaskularisering HR = 0,55 (0,35; 0,86) (31). I den prospektiva
långtidsuppföljningen av amerikanska sjuksköterskor,
the Nurses’ Health Study (NHS) hade kvinnor som
påbörjade hormonbehandling nära menopaus (inom
fyra år) en signifikant minskad risk för koronarsjukdom
(CHD) både för enbart östrogen (RR = 0,66; 0,54;
0,80) och för östrogen plus gestagen (RR = 0,72;
0,56; 0,92) (32).
En metaanalys avseende hormonbehandling och
effekter på koronarsjukdom finns publicerad i en
”Brief Report”. Denna metaanalys baseras på 23 randomiserade studier med över 39 000 deltagare och
mer än 190 000 personår av uppföljning. En signifikant minskad risk för insjuknande i koronarsjukdom
noterades hos kvinnor som var under 60 år då hormonbehandlingen inleddes (OR = 0,68; 0,48; 0,96).
Hos kvinnor över 60 år fann man ingen effekt overall (OR = 1,03), men en ökad risk under första året
(OR = 1,47; 1,12; 1,92) och därefter sänkt risk för
behandlingstider över två år (OR = 0,79; 0,67; 0,93),
Tabell I. Dessa fynd och punktestimat visar stor samstämmighet med resultaten i stora observationsstudier som Nurses’ Health Study (32).
Avseende effekten av hormonbehandling på komponenter i det metabola syndromet finns det en färsk
metaanalys av 107 RCTs med över 33 000 deltagare
och kring 50 000 personår av uppföljning (33). Resultaten visar att hormonbehandling minskar abdominellt fett, insulinresistens, insjuknande i diabetes,
blodtryck, adhesionsmolekyler, prokoagulationsfaktorer samt förbättrar lipidprofilen hos kvinnor utan
diabetes. Hos kvinnor med diabetes förbättras insulinresistens och fasteblodsocker (33).
Den tidigare diskuterade diskrepansen mellan resultat från observationsstudier respektive RCTs har
ibland hänförts till en eventuell bias i observationsstudier med bland annat ”healthier user effect” (5).
Diskrepansen i resultat förefaller dock mindre än vad
som tidigare uppfattats. Budskapen är i princip desamma i RCTs och observationsstudier. RCTs speglar
ofta mer kortsiktliga effekter, medan observationsstudier ofta speglar overall-effekter över längre tid.
I senare rapporter från observationsstudier, bland
annat från ’Nurses’ Health Study’ (32,34), redovisas
resultaten även efter de första åren av hormonterapi
och för olika åldrar vid baseline. Dessa analyser fångar
även mer kortsiktiga effekter och resultaten stämmer
förbluffande väl med data från WHI (2) och meta­
analyser av randomiserade studier (35). I båda typerna av studier framträder en signifikant eller antydd
skyddseffekt på CHD (34,35) och mortalitet (36,37)
för hormonbehandling som insätts tidigt efter menopaus, oftast före 60 års ålder. Likaledes ser man i båda
typerna av studier en initialt ökad risk för CHD under de första 1–2 åren, när hormonbehandling ges till
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
Table I. Results from meta-analyses addressing the effect of hormone therapy (HT) on afracture risk, bcoronary heart
disease (CHD) and ctotal mortality during therapy, all with regard to age at start of therapy.
Outcome
Age at start of HT
Odds ratio (95 % Confidence
Interval)
a
Hip and Wrist fracture
Hip and Wrist fracture
< 60 yrs
> 60 yrs
RR = 0,45 (0,3; 0,8)
RR = 0,88 (0,5; 1,6)
b
CHD
CHD
CHD
CHD
< 60 yrs
> 60 yrs
> 60 yrs; 1st yr
> 60 yrs; > 2 yrs
0,68 (0,48; 0,96)
1,03 (0,91; 1,16)
1,47 (1,12; 1,92)
0,79 (0,67; 0,93
Total mortality
Total mortality
< 60 yrs
> 60 yrs
0,61 (0,39; 0,65)
1,03 (0,90; 1,18)
c
Torgerson and Bell-Syer. JAMA 2001;285:2891–7.
Salpeter, et al. J Gen Intern Med 2006;21:363–6.
c
Salpeter, et al. J Gen Intern Med 2004;19:791–804.
a
b
med något bättre överlevnad än högre doser, men
båda nivåerna var enskilt signifikant bättre än för obehandlade (37).
Effekter på kärlsystemet – initierade studier/
kommande rapporter
Huvudresultaten i WHI-studien (med en medelålder
kring 65 år) speglar effekter av hormonbehandling
med höga östrogendoser insatta i åldrar över 60. Detta scenario skiljer sig starkt från vår kliniska vardag.
Vanligtvis behöver kvinnor hormonbehandling för
sina klimakteriebesvär med början kring menopaus
och några år därefter. Två prospektiva randomiserade
studier, KEEPS och ELITE, har startats i USA för att
studera effekter på kärlsystemet av hormonbehandling som insätts kring eller strax efter menopaus, för
att utvärdera en eventuell primärpreventiv effekt på
kärlen. Antalet planerade deltagare i bägge studierna
är begränsat, cirka 500–700 kvinnor, varför man i
första hand kommer att utvärdera intima-mediatjocklek i karotisartären ”Carotid-IMT”. Denna variabel
är ”Gold Standard” och surrogatvariabel för hjärtkärlstatus och hjärt-kärlrisk. I KEEPS planerade man
att inkludera 720 kvinnor under 2005 med planerad
avslutning 2010. I studien ELITE (Early Versus Late
Intervention Trial With Estrogen) pågår rekryteringen och uppföljning planeras under fem år.
Kognition och demens
En systematisk översikt från Cochrane Collaboration
2002, baserad på 5 RCT, sammanfattade att östrogenbehandling (med eller utan gestagener) ej kan
rekommenderas för att förbättra eller bevara kognitionsförmågan hos kvinnor med Alzheimers sjukdom
(AD) (38). Samma slutsats framfördes i SBU-rapporten 2002 (4).
I WHI memory study (WHIMS) studerades kvinnor som var över 65 år och hade en medelålder kring
kvinnor över 60 (35). Med ökad längd av behandling
finner man ofta en trend för signifikant skyddseffekt,
både i randomiserade studier och observationsstudier
(1,30,32,37). Noteras bör att dessa resultat, inklusive
de från WHI, grundar sig på tidigare gängse östrogendoser, som här i Sverige sedan länge betraktats
som mycket höga, speciellt för äldre kvinnor. Trenden går mot användning av allt lägre östrogendoser
med i många fall bibehållen positiv effekt.
Resultat från observationsstudier, i likhet med
dem från metaanalyser och stratifierade analyser i
WHI-studien, talar samstämmigt för att tidpunkt för
insättande av behandling i relation till menopaus kan
påverka risken för koronar sjuklighet.
Effekter på total mortality
I en metaanalys grundad på 30 randomiserade studier (26 700 kvinnor), dock med mycket olika patientgrupper inkluderande även cancer, gav hormonbehandling, som initierats före 60 års ålder och
vid en medelålder av 54 år, en signifikant (39 %)
reducerad totalmortalitet under behandling jämfört med placebo (OR = 0,61; 0,39; 0,95). Däremot, om hormonbehandlingen påbörjats efter 60
års ålder, fann man ingen signifikant skillnad i totalmortalitet mellan behandling med hormon respektive placebo (OR = 1,03; 0,90; 1,18) (36). I den
amerikanska”Leisure World Cohort”-studien följdes
8 801 kvinnor med en medianålder på 73 år vid början av uppföljning. Man fann under en medeluppföljningstid av 22 år att långtidsanvändning av östrogen
var förenat med en minskad åldersjusterad mortalitet,
RR = 0,91 (0,87; 0,96). Den minskade risken att dö
var signifikant associerad med längden av östrogenbehandling och närhet till avslutad behandling (P för
trend < 0,001), talande för ett orsakssamband. Lägre
östrogendoser (< 0,625 mg/d av CEE) var förenat
Information från Läkemedelsverket 4:2007
41
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
75 år vid behandlingsstart. Effekten av östrogen
(CEE) kombinerat med gestagen gav en signifikant
försämring av kognition (39) och i en senare utvärdering fann man för olika kognitiva funktioner tecken på
både positiva och negativa effekter (40). Östrogenbehandling (CEE) utan gestagentillägg ökade den kombinerade risken för demens och ”Minimal Cognitive
Impairment” (MCI), (HR = 1,38; 1,01; 1,89) (41)
och för kognition, med kraftigast försämring hos kvinnor med låg kognition vid studiestart (42).
I en nyligen publicerad systematisk översikt fann
man lite stöd för några positiva effekter av östrogen (med eller utan gestagener) hos äldre kvinnor
(> 65år). Hos yngre kvinnor (< 65 år) fann man potentiella fördelar av hormonbehandling på specifika
kognitiva domäner och speciellt hos kvinnor strax efter menopaus (43).
Utifrån resultat från grundvetenskapliga studier,
djurmodeller samt mönstret av positiva respektive
negativa effekter i relation till ålder när hormonbehandling initieras har man föreslagit ett begrepp
som benämns ”Window of Opportunity”, dvs. att
hormonbehandling inom ett tidsfönster kring och
ej alltför långt efter menopaus skulle ha potentiella
möjligheter att ge positiva effekter på t.ex. neuro­
degeneration, kognition och eventuellt senare risk för
demens. Dessa tankegångar finner visst stöd i nyligen
publicerade studier.
I ett danskt material baserat på deltagarna i tidigare genomförda randomiserade studier undersökte
man 10–15 år senare de 261 kvinnor som efter avslutad ursprungsstudie inte haft någon hormonbehandling. Man fann att kvinnor som 10–15 år tidigare
randomiserats till hormonbehandling under två till
tre år hade 64 % mindre risk för kognitiv försämring
jämfört med de kvinnor som randomiserats till behandling med placebo (OR = 0,36; 0,15; 0,90) (44).
Avseende Alzheimers sjukdom (AD) är det osannolikt att man i en RCT skulle kunna påvisa eventuella
effekter av hormonbehandling på risken att utveckla
AD. Avståndet förefaller alltför långt mellan ålder då
hjärnan tycks kunna påverkas positivt av hormonbehandling och ålder då insjuknande i AD blir vanligt.
Intressanta data avseende effekter på risk för AD finns
dock. Den amerikanska ”Cash County Study” är en
prospektiv uppföljningsstudie i en population med
hög utbildning och ”healthy” livsstil. I denna studie
fann man minskad incidens av Alzheimers sjukdom
(AD) i hög ålder efter hormonbehandling flera decennier tidigare, HR = 0,33; 0,21; 0,52 och Adj.
HR = 0,59; 0,36; 0,95. Skyddseffekten ökade med
antal år av hormonbehandling direkt efter menopaus.
För tidigare hormonanvändning över tio år var risken
att drabbas av AD reducerad med 80 %, HR = 0,17;
0,01; 0,80 (45).
42 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Sammanfattning
• Hormonbehandling insatt tidigt efter menopaus är
förenad med en ökad risk för upptäckt av bröstcancer, men förefaller minska risken för hjärt-kärlsjukdom (CHD) samt totalmortalitet. Vissa data tyder
också på minskad risk för kognitionsförsämring.
• WHI-studien är en utomordentlig studie, men resultaten speglar i huvudsak effekter av postmenopausal hormonbehandling med höga östrogendoser som initieras vid hög ålder (medelålder 63 vid
start). Denna medelålder är långt från de åldrar
och klinisk verklighet där initiering av hormonbehandling vanligtvis kommer ifråga, dvs. kring
menopaus och åren därefter.
• Ålder vid insättande av behandling förefaller påverka effekten på hjärt-kärlsystem och effekter på
hjärna/kognition. Behandling insatt tidigt efter
menopaus tycks förenad med tendens till positiva
effekter, medan behandling som insätts senare
(ofta > 60 års ålder) är förenad med negativa effekter på kognition och initialt ökade hjärt-kärlrisker. Med längre behandlingstider i den äldre
åldersgruppen finner man positiva kärleffekter,
detta trots behandling med vad som idag bedöms
som ”höga” hormondoser.
• Östrogenbehandling kombinerad med gestagen
motverkar förlust av benmassa och har en primärpreventiv effekt vad gäller risken för höftfraktur,
kotfrakturer och övriga osteoporosbetingade frakturer.
• Flertalet frakturer drabbar dock personer som inte
har osteoporos.
• Hormonbehandling och behandling med bisfosfonater ger likvärdig ökning av benmassa. Hormonbehandling tycks dock ge en snabbare och
tydligare minskning av risken för perifera frakturer
(höftfraktur) jämfört med bisfosfonater. Möjligen
kan hormonbehandling påverka frakturrisk via andra mekanismer än ökad benmassa, t.ex. via effekter på balansfunktionen.
• Det är en trend mot allt lägre östrogendoser i
postmenopausal hormonbehandling med bibehållande av önskvärda effekter.
Referenser
1. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart
disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Jama
1998;280:605–13.
2. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health
Initiative randomized controlled trial. Jama 2002;288:321–33.
3. Osteoporos – prevention, diagnostik och behandling. SBUrapport Nr 165/1+2 2003.
4. Behandling med östrogen. SBU-rapport Nr 159 2002.
5. Behandling av osteoporos för att förebygga frakturer. Information från Läkemedelsverket 2004;15:11-60.
6. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, et al. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women’s
Health Initiative randomized trial. Jama 2003;290:1729–38.
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
7. De Laet CE, van Hout BA, Burger H, et al. Bone density and
risk of hip fracture in men and women: cross sectional analysis.
Bmj 1997;315:221–5.
8. Siris ES, Chen YT, Abbott TA, et al. Bone mineral density
thresholds for pharmacological intervention to prevent fractures. Arch Intern Med 2004;164:1108–12.
9. Schuit SC, van der Klift M, Weel AE, et al. Fracture incidence
and association with bone mineral density in elderly men and
women: the Rotterdam Study. Bone 2004;34:195–202.
10. Cummings SR, Melton LJ. Epidemiology and outcomes of
osteoporotic fractures. Lancet 2002;359:1761–7.
11. Torgerson DJ, Bell-Syer SE. Hormone replacement therapy
and prevention of nonvertebral fractures: a meta-analysis of
randomized trials. Jama 2001;285:2891–7.
12. Naessen T, Persson I, Adami HO, et al. Hormone replacement
therapy and the risk for first hip fracture. A prospective, population-based cohort study. Ann Intern Med 1990;113:95–103.
13. Cauley JA, Seeley DG, Ensrud K, et al. Estrogen replacement
therapy and fractures in older women. Study of Osteoporotic
Fractures Research Group. Ann Intern Med 1995;122:9–16.
14. Banks E, Beral V, Reeves G, et al. Fracture incidence in relation to the pattern of use of hormone therapy in postmenopausal women. Jama 2004;291:2212–20.
15. Naessen T, Lindmark B, Lagerstrom C, et al. Early postmenopausal hormone therapy improves postural balance. Menopause 2007;14:14–9.
16. Naessen T, Lindmark B, Larsen HC. Better postural balance
in elderly women receiving estrogens. Am J Obstet Gynecol
1997;177:412–6.
17. Naessen T, Rodriguez-Macias K, Lithell H. Serum lipid profile improved by ultra-low doses of 17 beta-estradiol in elderly
women. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2757–62.
18. Ettinger B, Ensrud KE, Wallace R, et al. Effects of ultralowdose transdermal estradiol on bone mineral density: a randomized clinical trial. Obstet Gynecol 2004;104:443–51.
19. Bots ML, Evans GW, Riley W, et al. The effect of tibolone and
continuous combined conjugated equine oestrogens plus medroxyprogesterone acetate on progression of carotid intima-media thickness: the Osteoporosis Prevention and Arterial effects
of tiboLone (OPAL) study. Eur Heart J 2006;27:746–55.
20. Cummings SR. LIFT study is discontinued. Bmj 2006;332:667.
21. Barrett-Connor E, Grady D, Sashegyi A, et al. Raloxifene
and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal
women: four-year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial. Jama
2002;287:847–57.
22. Ensrud K, Genazzani AR, Geiger MJ, et al. Effect of raloxifene on cardiovascular adverse events in postmenopausal women with osteoporosis. Am J Cardiol 2006;97:520–7.
23. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2006;355:125–37.
24. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Influence of
estrogen plus progestin on breast cancer and mammography
in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. Jama 2003;289:3243–53.
25. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Jama 2004;291:1701–12.
26. Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, et al. Effects of
conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. Jama 2006;295:1647–57.
27. Anderson GL, Chlebowski RT, Rossouw JE, et al. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Women’s Health
Initiative randomized trial of estrogen plus progestin. Maturitas 2006;55:103–15.
28. Chen WY, Manson JE, Hankinson SE, et al. Unopposed estrogen therapy and the risk of invasive breast cancer. Arch Intern Med 2006;166:1027–32.
29. Li CI, Malone KE, Porter PL, et al. Relationship between
long durations and different regimens of hormone therapy
and risk of breast cancer. Jama 2003;289:3254–63.
30. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med
2003;349:523–34.
31. Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. Conjugated equine
estrogens and coronary heart disease: the Women’s Health
Initiative. Arch Intern Med 2006;166:357–65.
32. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ. Hormone therapy
and coronary heart disease: the role of time since menopause
and age at hormone initiation. J Womens Health (Larchmt)
2006;15:35–44.
33. Salpeter SR, Walsh JM, Ormiston TM, et al. Meta-analysis:
effect of hormone-replacement therapy on components of
the metabolic syndrome in postmenopausal women. Diabetes
Obes Metab 2006;8:538–54.
34. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone use and secondary prevention of coronary events in the
nurses’ health study. a prospective, observational study. Ann
Intern Med 2001;135:1–8.
35. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, et al: Coronary heart disease
events associated with hormone therapy in younger and older
women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006;21:363–6.
36. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, et al. Mortality associated
with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2004;19:791–804.
37. Paganini-Hill A, Corrada MM, Kawas CH. Increased longevity in older users of postmenopausal estrogen therapy: the
Leisure World Cohort Study. Menopause 2006;13:12–8.
38. Hogervorst E, Yaffe K, Richards M, et al. Hormone replacement therapy to maintain cognitive function in women with
dementia. Cochrane Database Syst Rev 2002(3):CD003799.
39. Rapp SR, Espeland MA, Shumaker SA, et al. Effect of estrogen plus progestin on global cognitive function in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study:
a randomized controlled trial. Jama 2003;289:2663–72.
40. Resnick SM, Maki PM, Rapp SR, et al. Effects of combination
estrogen plus progestin hormone treatment on cognition and
affect. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1802–10.
41. Shumaker SA, Legault C, Kuller L, et al. Conjugated equine
estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Women’s Health
Initiative Memory Study. Jama 2004;291:2947–58.
42. Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA, et al. Conjugated
equine estrogens and global cognitive function in postmenopausal women: Women’s Health Initiative Memory Study.
Jama 2004;291:2959–68.
43. Maki PM. A systematic review of clinical trials of hormone
therapy on cognitive function: effects of age at initiation and
progestin use. Ann N Y Acad Sci 2005;1052:182–97.
44. Bagger YZ, Tanko LB, Alexandersen P, et al. Early postmenopausal hormone therapy may prevent cognitive impairment
later in life. Menopause 2005;12:12–7.
45. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, et al. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older
women: the cache county study. Jama 2002;288:2123–9.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
43
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
Hur länge skall man behandla med skelettspecifika
farmaka?
Ewa Waern
Den mest etablerade behandlingen av osteoporos är
sedan många år bisfosfonat, en antiresorptiv behandling som i flera stora kliniska studier visat en signifikant ökning av bentäthet i rygg och höft och en
minskad incidens av frakturer hos osteoporospatienter (1–4). Andra behandlingsalternativ är selektiva
estrogenmodulerare (SERM), strontiumranelat samt
intermittenta injektioner med PTH. Behandlingen
syftar till att minska framtida frakturrisk; för att uppnå den önskade effekten kan behandlingen behöva
pågå lång tid.
Andelen något yngre kvinnor som behandlas med
bisfosfonat kan tänkas öka då användningen av HRT
som osteoporos-fraktur-prevention senaste åren minskat till följd av rapporter om oönskade effekter vid
långtidsbehandling med östrogen (WHI). Detta gör
frågan om behandlingstidens längd ännu viktigare.
Vid beslut om hur länge en antiresorptiv behandling skall pågå måste flera faktorer vägas in: effekten
av en förlängd terapi, förloppet efter avslutad behandling samt eventuell risk för oönskade effekter
efter långtidsbehandling.
När det gäller behandling med bisfosfonater kommer data från långtidsbehandling nästan uteslutande
från förlängningar av de kliniska fas III-studierna av
alendronat och risedronat.
För raloxifen, det enda använda SERM i dag, finns
data från förlängning av studien som gjordes med
syfte att utvärdera raloxifens effekt som prevention
mot mammarcancer.
Bisfosfonater
Minskning av benomsättningen är en av huvudmekanismerna bakom bisfosfonaternas frakturminskande
effekt.
Bisfosfonaterna utövar en direkt effekt på osteo­
klasterna, som minskar benresorptionen, bromsar
förändringar i mikroarkitekturen i benet och förlust
av benmassa. De binder selektivt till aktiv, mineraliserad benyta. När en antiresorptiv behandling påbörjas
kommer en tidig reduktion av ”remodelling space”,
färre nya remodelleringsenheter initieras och existerande resorptionskaviteter fylls med nytt ben. Detta
ger en snabb initial ökning av benmassan (5).
Bisfosfonater absorberas dåligt – mindre än 1 % av
intaget läkemedel absorberas. De utsöndras snabbt
via njurarna utan vidare metabolisering – 20–60 %
kvarstannar bundet till benvävnad.
De aminobisfosfonater som idag främst används vid
behandling av osteoporos är alendronat och risedronat.
44 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Långtidsstudier
För alendronat finns data från tio års studier (6,7,31).
De kliniska studierna av alendronat, där postmenopausala kvinnor randomiserade till behandling med
5; 10; 20 mg alendronat eller placebo, har förlängts i
tre omgångar efter de första initiala tre åren (Fracture
Intervention Trial, FIT). Första förlängningen, år 4
till 5, fick alla i placebogruppen 10 mg alendronat och
avslutades därefter. De som tidigare fått 5 eller 10 mg
fick fortsätta med oförändrad behandling och de som
de första två åren fått 20 mg alendronat behandlades
år 3 till 5 med 5 mg. Under den andra förlängningen,
år 6 till 7, fortsatte behandlingen oförändrat förutom
för gruppen som från början fått 20 mg alendronat.
Dessa fick under år 6 till 10 placebo (8) Under år
8 till 10 fortsatte grupperna som behandlades med
5 eller 10 mg med oförändrade doser. 247 kvinnor
fullföljde alla tio år och de hade alla fått minst fem års
behandling med alendronat (6). I en studie, FLEX
(FIT Long-Term extension) randomiserades kvinnor
till fortsatt behandling med alendronat eller placebo
i fem år för att jämföra effekt av fortsatt behandling
mot avslutad (31). Alla kvinnor som randomiserades
hade behandlats i minst tre år med alendronat under
och efter FIT-studien. En interimsanalys gjordes efter tre år i studien (7). I genomsnitt behandlades alla
kvinnor med alendronat i fem år.
För risedronat finns data från sju års behandling
(9,10) De kvinnor som fullföljt de första tre åren i
studien erbjöds att fortsätta i ytterligare två år med
bibehållen randomisering och blindning. 265 kvinnor
deltog (130 i placebogrupp och 135 i 5 mg-risedronatgrupp). Totalt 220 kvinnor fullföljde studien. I
nästa tvååriga förlängning, år 6 till 7, togs placebogruppen bort och alla behandlades med risedronat
5 mg/dag. 136 kvinnor fortsatte i sju år.
Långtidseffekter
Frakturer
Det har diskuterats om lång tids nedpressad benomsättning kan leda till försämrad reparation av mikroskador i skelettet och ”hypermineralisering”. Detta
har visats i djurstudier med mycket höga doser bisfosfonat (11). Detta skulle i sin tur kunna försvaga
benet och leda till ökad frakturrisk.
Ingen ökad incidens av frakturer kunde ses hos de
patienter som behandlats upp till tio års tid med alendronat jämfört med obehandlade patienter. Det har
framkommit funderingar angående eventuell ökad
frekvens av vertebrala frakturer vid förlängd behandling med alendronat jämfört med antalet frakturer i
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
tidigare delar av studien (år 0 till 3 respektive 6 till
7) (12), men detta har inte kunnat säkerställas. Metoderna för att finna nya vertebrala frakturer skilde
mellan de olika studierna, vilket gör den beräknade
skillnaden osäker (13).
Ingen påverkan på frakturläkning eller insufficiensfrakturer sågs under de treåriga kliniska studierna av
alendronat och risedronat som omfattade ett stort
antal patienter (1–4).
Det föreligger tyvärr inga placebokontrollerade
studier avseende frakturer efter långtidsbehandling
med bisfosfonat.
Behandling med alendronat har placebokontrollerat
visat frakturreducerande effekt upp till drygt tre år för
postmenopausala kvinnor med låg bentäthet (1,2).
I de förlängda studierna av alendronat (4–10 år)
samlades data in på morfometriska kotfrakturer, kliniska frakturer och kroppslängd som ”safety endpoints”.
Några direkta jämförelser mellan grupperna när det
gäller incidens av fraktur är inte möjlig, dels på grund
av för få individer i studien, dels beroende på att alla
ingående i studien under någon del fått behandling
med alendronat. Ingen ökning av frakturer i gruppen
som avslutat behandlingen kunde dock ses efter sju år
jämfört med dem som fortsatte behandling (8).
Risedronatstudien fortsatte upp till fem år med
en placebokontrollerad studie av frakturincidens i en
subgrupp från den initiala vertebrala studien.
Den frakturskyddande effekten när det gäller vertebrala frakturer kvarstod efter fem års behandling med
risedronat. Ingen skillnad sågs mellan grupperna när
det gäller icke-vertebrala frakturer med en reduktion
av frakturincidens på 59 % under år 4 till 5 (14).
Incidensen av vertebrala frakturer var samma under år 6 till 7 av risedronatbehandling som under år
0 till 3 (4,7 %) och ingen skillnad i incidens jämfört
med år 4 till 5 (5,2 %), vilket skulle kunna indikera
att den frakturskyddande effekten kvarstår också efter
sju års behandling. Den årliga incidensen av nya vertebrala frakturer var lika i de båda behandlingsgrupperna (3,8 %). Andelen vertebrala frakturer i gruppen
som bytt från placebo till aktiv behandling var lägre
jämfört med placebobehandlade. Ingen signifikant
skillnad sågs mellan grupperna när det gäller ickevertebrala frakturer 10).
BMD
Efter fem års behandling med alendronat eller placebo i FLEX-studien, där alla kvinnor behandlats i genomsnitt i fem år med alendronat, sågs en minskning
av BMD i gruppen som bytt till placebo, – 2,4 % i
höft och – 3,7 % i ländrygg, men värdena var fortsatt
högre än före påbörjad behandling tio år tidigare. I
behandlingsgruppen sågs en fortsatt ökning av BMD
i ländryggen, 5,26 %, och BMD-värdet i höften stabiliserades. Den största ökningen av BMD sågs under
de första fem årens behandling (31).
I grupperna från FIT-studien som fortsatt behandling med alendronat sågs under år 7 till 10 en fort-
satt ökning av BMD i ländryggen och stabila värden
i höftmätningarna utan signifikanta förändringar.
Ökningen efter tio år var i ländryggen 13,7 % och
10,3 % i trokanter och 5,4 % i femur neck jämfört
med baseline (6,8,15).
Också med risedronat sågs en fortsatt bentäthetsökning i ländryggen efter fem år, medelökningen från
baseline var 9,3 %. Även efter sju års behandling sågs
en viss ökning av bentätheten i ländryggen, dock ej
signifikant mellan år 5 och 7; även här var mätvärden
i höften stabila (14). Den fortsatta ökningen efter
lång tids bisfosfonatbehandling ses framför allt i det
axiala skelettet. Denna ökning skulle kunna förklaras
av den ökning av bentätheten som ofta ses i ryggen
med ökad ålder till följd av ökad mängd degenerativa
förändringar i ryggen. I placebogruppen i risedronatstudien fick man en viss ökning av bentätheten i ryggen, men denna var långt mindre än i behandlingsgruppen. Detta talar för att effekten på bentätheten
är en sann effekt av behandlingen med risedronat.
Biokemiska benmarkörer
Biokemiska benmarkörer är ett indirekt mått på benomsättningen vars betydelse är oklar när det gäller att
värdera behandlingseffekt och frakturrisk. De resorptionsmarkörer som analyserats i samband med dessa
studier är N-telopeptid typ I-kollagen (NTX) och serumbenspecifikt ALP (BSAP).
Under behandling med både alendronat och risedronat ser man inom sex månader en sänkning av
benmarkörerna som ett tecken på en minskad benomsättning. Denna minskning fortsätter. Under de
första tre årens behandling med alendronat sjönk
benmarkörerna till värden normala för premenopausala kvinnor. Effekten kvarstod under sex till sju och
tio års behandling med alendronat. NTX sjönk från
66,6 nmol vid baseline till 22,0 nmol efter tio år,
BSAP sjönk från 17,8 ng/mL till 9,1 ng/mL (6,15).
Samma effekt ses efter sju års behandling med risedronat. Sänkningen för BSAP var 23,9 % efter fem
års behandling (5,9 % i placebogruppen) med en
kvarstående sänkning efter sju år (10).
Benmarkörer börjar stiga sakta ett år efter utsatt
behandling av alendronat men når inte nivåer som
ses hos obehandlade och ligger kvar under gränsen för normalvärden hos postmenopausala kvinnor
(6,7,8,31). Det finns data som talar för att återgången av benmarkörer till högre värden går snabbare
efter behandling med risedronat än efter alendronat
(16). Om detta är en sann skillnad mellan de olika
bisfosfonaterna skulle det kunna tala för en skillnad i
bindningsgrad till benet och i graden av påverkan av
benomsättningen.
Histomorfometri
Behandling med äldre typer av bisfosfonat, såsom
etidronat, har i vissa fall associerats med defekt mineralisering och osteomalaci. För de nyare bisfosfonaterna, med en aminogrupp i en sidokjedja, är
den antiresorptiva effekten dominerande och den
Information från Läkemedelsverket 4:2007
45
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
mineralisationshämmande effekten mycket låg. Benbiopsier under behandling syftar till att mäta förändringar i mikroarkitektur och mineralisering genom att
jämföra vissa parametrar före och efter behandling.
Kvalitativa förändringar som kan ses är osteomalaci,
peritrabekulär fibros och ”woven bone”. Antalet
biopsier efter långtidsbehandling med bisfosfonat är
begränsad, men det finns ett mindre antal efter tio
respektive fem års behandling.
Parade benbiopsier (före och efter behandling)
från 55 postmenopausala kvinnor efter tre års behandling med risedronat visade ingen negativ påverkan på histomorfometriska parametrar eller tecken på
osteomalaci (17).
Liknande resultat ses i biopsier efter fem års behandling. Parade biopsier från sju kvinnor som behandlats med 5 mg risedronat och tolv kvinnor ur
placebogruppen visade minskad benomsättning, normal mineralisering och bevarad trabekulär arkitektur.
Dubbel tetracyklin-märkning talar för pågående remodellering (9,18). Undersökning med 3-D mikroCT visar att också mikroarkitekturen är välbevarad
efter behandling (19).
Benbiopsier efter tre års behandling med alendronat visade ingen påverkan på mikroarkitekturen i
benet, benomsättningen var reducerad men mineraliseringen normal (20). På kvinnor behandlade med
alendronat (5 eller 10 mg/dag) i fem år och därefter
alendronat eller placebo i fem år gjordes transilikal
biopsi. Biopsier från 31 kvinnor efter tio års behandling visade normal kortikal och trabekulär benvävnad,
där man också kunde observera dubbel fluorescens
(tetracyklininlagring), som talar för en pågående benremodellering och mot ”frozen bone” (21).
I en studie av ett litet antal patienter (n = 9) med
ovanliga typer av fragilitetsfrakturer och fördröjd
frakturläkning, under behandling med alendronat,
visade biopsier på ”kraftigt minskad benremodellering”, överensstämmande med bilden av så kallat
adynamiskt ben. Dessa patienter hade dock normala
till förhöjda nivåer av benmarkörer för benomsättning. Fem av dessa patienter behandlades också med
glukokortikoider eller östrogen, vilket kan ha betydelse på utfallet. De fyra som behandlades med enbart alendronat hade en behandlingstid mellan sex
och åtta år. Fem av de nio patienterna läkte sina frakturer tre till åtta månader efter utsatt bisfosfonatbehandling (22).
Biverkningar
Gastrointestinala
I kliniska studier har de gastrointestinala biverkningarna inte avvikit signifikant mellan behandlingsgrupper
och placebogrupp. Den kliniska erfarenheten säger
dock att det är en relativt vanlig biverkan att drabbas av någon form av gastrointestinala besvär. Denna
skillnad kan bero på att högriskpatienter för gastrointestinala besvär exkluderades ur de kliniska studierna
46 Information från Läkemedelsverket 4:2007
för alendronat. I den patientgrupp som framför allt
blir föremål för bisfosfonatbehandling – äldre kvinnor – finns en ökad förekomst av gastrointestinala
besvär såsom ulcus och refluxesofagit. Användningen
av NSAID-preparat är också relativt hög i denna patientgrupp, vilket kan bidra till att förekomsten GIbesvär vid bisfosfonatbehandling är vanligare i kliniken än i studierna.
Osteonekros
Rapporter har kommit om fall med avaskulär bennekros i käkbenet, ”osteonecrosis of the jaws”, ONJ, hos
patienter med behandling med potenta bisfosfonater.
Det har diskuterats ett samband med en alltför nedpressad benomsättning. Det stora flertalet (94 %) av
de patienter som drabbats är patienter med intravenös bisfofonatbehandling på grund av olika maligna
sjukdomar. Flera behandlades också samtidigt med
andra läkemedel såsom kortikosteroider och kemoterapi (23). Predisponerande faktorer är dentala sjukdomar, tandkirurgi, orala trauma, peridontit och dålig tandhygien (24–26).
Sannolikt har den betydligt högre potensen hos
de intravenösa bisfosfonaterna betydelse för risken
att utveckla ONJ. Andra identifierade riskfaktorer är
långtidsbehandling, typ av bisfosfonat samt hög ålder. Bland det stora antal patienter som behandlats
med perorala bisfosfonater mot osteoporos har bara
ett litet antal fall av ONJ rapporterats; det rör sig
ännu så länge om cirka 50 patienter (23). Inte heller i
de kliniska studierna av dessa läkemedel, som omfattar mer än 60 000 patientår av exponering, har något
fall av ONJ rapporterats.
Möjligheten att expositionstiden spelar stor roll
för risken att insjukna i OJN lyfter frågan om patienter som behandlas med bisfosfonat på grund av osteoporos inte bör behandlas längre än fem år i sträck
och därefter göra uppehåll minst ett år innan behandlingen påbörjas igen.
Ytterligare data behövs för att klarlägga betydelsen
av behandlingstid, doser och administrationsväg innan klara rekommendationer kan utfärdas. Tills detta
finns bör man ha en ökad uppmärksamhet när det
gäller dentala ingrepp och skador framför allt under
behandling med intravenösa bisfosfonater. Det finns
idag inget som talar för att bisfosfonater behöver seponeras i samband med rutinmässig tandvård, men
det diskuteras om behandlingen skall sättas ut i samband med mer omfattande dentala ingrepp vilket, i
avsaknad på mer data, verkar vara en rimlig åtgärd.
Bisfosfonaten bör då inte återinsättas förrän fullständig läkning efter tandingreppet skett. Det är idag
oklart om detta förhållningssätt påverkar risken för
ONJ, framför allt med tanke på bisfosfonaters långa
halveringstid i skelettet.
Övriga
Efter absorption försvinner bisfosfonaten snabbt från
cirkulationen – en del binder till benet och resterande utsöndras via njurarna och metaboliseras inte
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
Data talar för att effekten på bentätheten försvinner
relativt fort efter utsatt behandling. Vid beslut om
fortsatt behandling bör också vägas in den ökade risken för tromboemboliska sjukdomar med stigande
ålder, vilket gör behandlingen olämplig för äldre
kvinnor.
vidare i kroppen. Detta gör att förekomsten av effekt
på andra organ i kroppen är låg. Förutom mag-tarmkanalen, före absorption, är icke-skelettala vävnader
exponerade för mycket låga nivåer bisfosfonat.
Efter utsättning
Efter utsättning av alendronat sågs efter fem år ingen signifikant minskning av BMD i ryggen, men
en långsam förlust sågs i total höft, femur neck och
underarm. Värdet låg dock högre än baseline. Markörerna för benomsättning ökade inom ett år men
också medelvärdet för dessa förblev under baselinevärdena (6,7).
När bisfofonaten inkorporerats med benet har det
mycket lång halveringstid. Med en halveringstid på
över tio år det är dock oklart huruvida de är fortsatt
biologiskt aktiva.
Enligt farmakokinetiska modeller beräknas skelettet innehålla 75 mg alendronat efter tio års kontinuerlig behandling med 10 mg/dag alternativt 70 g/
vecka (5). Den beräknade mängd alendronat som
skulle lösgöras från skelettet är cirka 6 mikrogram/
dag, motsvarande en oral dos av 2,5 mg/dag. Detta
är sannolikt en förklaring till att man ser en kvarvarande effekt av alendronat efter fem års behandling
med relativt små förändringar i benomsättning och
bentäthet.
Raloxifen
Raloxifen är ett SERM (Selektiv Estrogen Receptor
Modulator) med antiresorptiv verkan med liknande effekt på benvävnaden som östrogen men sannolikt med
något mindre ökning av bentätheten än östrogen.
Behandling i fyra års tid visar en signifikant sänkning av incidensen av vertebrala frakturer men ingen
signifikant sänkning av icke-vertebrala frakturer (27).
En förändring ses i BMD ett år efter utsättning av
Raloxifen efter fem års behandling. Ett år efter utsatt
behandling var BMD signifikant lägre i lumbar spine
och femoral neck jämfört med värden efter fem års
behandling (28).
Ur CORE-studien (Continuing Outcomes Relevant to Evista) som gjordes som en förlängning av
den ursprungliga kliniska studien för att undersöka
raloxifen och bröstcancer har man också kunnat undersöka effekter på skelettet efter åtta års kontinuerlig
behandling med raloxifen (29). Risken för icke-vertebrala frakturer var densamma i behandlingsgrupp
(22,8 %) och placebogrupp (22,9 %). Efter sju års
behandling var bentätheten i ländryggen och femur
neck högre än i placebogruppen, 1,7 % respektive
2,4 %. Ökningen från baseline efter sju års behandling var 4,3 % i ländryggen och 1,9 % i femur neck.
Bentäthetsökningen är alltså bestående efter sju års
behandling. Ingen effekt sågs på icke-vertebrala frakturer. Studien var inte designad för att utvärdera effekt på vertebrala frakturer.
Behandlingstiden med raloxifen bör i första hand
avgöras av den aktuella frakturrisken hos patienten.
Slutsats
Studier visar fortsatt ökning av BMD i ryggen efter
tio års behandling med alendronat och sju år med
risedronat och ingen signifikant sänkning av bentätheten på övriga mätlokaler. Placebokontrollerade
frakturdata finns för drygt tre års behandling med
alendronat och fem år med risedronat. Det finns alltså evidens för en frakturförebyggande effekt av fem
års behandling och tio års effekt på bentätheten.
Effekten på frakturrisk av förlängd behandling får
baseras helt på förändringar i bentäthet och benmarkörer i frånvaro av frakturdata. Det finns sannolikt
ett samband mellan bentäthet och minskad frakturrisk visad i djurstudier och i de stora RCT. Teoretiskt
talar detta för att också hållfastheten kan fortsätta att
öka efter fem års behandling (30).
Behandlingstidens längd måste avgöras utgående
från frakturrisken hos den behandlade patienten.
Hos yngre postmenopausala kvinnor förefaller fem år
vara en rimlig behandlingstid under förutsättning att
BMD hållit sig stabilt och patienten inte frakturerat
upprepade gånger under pågående behandling. Möjligen kan man tänka sig ny behandlingsperiod senare
i livet om behov uppstår på grund av ökad benförlust
och frakturer. För äldre kvinnor med hög frakturrisk
och en väl fungerande behandling kan det vara aktuellt att utsträcka behandlingstidens längd upp till i
alla fall tio år.
Inför ett beslut angående eventuell seponering av
behandlingen bör en bentäthetsmätning göras. I de
fall man beslutar att avsluta behandlingen bör uppföljande mätning av BMD göras efter ett till två år. Resultat och eventuella nya frakturer får avgöra behovet
av ny behandlingsperiod med bisfosfonat alternativt
byte till annan behandlingsregim.
Viktigaste faktorerna idag att väga in vid långtidsbehandling med bisfosfonat är risken för att alltför
kraftig nedpressning av benomsättningen leder till ett
adynamsikt ben och ökad risk för fraktur samt risken
för osteonekros av käkbenet.
Referenser
1. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial
of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Lancet 1996;348:1535–41.
2. Cummings SR, Black DM, Thompson DE, et al. Effect of
alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures. Results from the Fracture
Intervention Trial. JAMA 1998;280:2077–82.
3. Reginster J, Minne HW, Sorenson OH, et al. Randomised
trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2000;11:83–91.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
47
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
4. McClung MR, Geusen P, Miller PD, et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Engl J
Med 2001;344:333–40.
5. Rodan G, Reszka A, Golub E, et al. Bone safety of long
term bisphosphonate treatment. Curr Med Res Opinion
2004:20:1291–300.
6. Bone HG, Hosking D, Devogelaer JP, et al. Ten years experience with alendronate for osteoporsis in postmenopausal
women. N Engl J Med 2004;350:1189–99.
7. Ensrud KE, Barret-Connor EL, Schwartz A, et al. Randomized trial of effect of alendronate continuation versus discontinuation in women with low BMD: Results from the Fracture
Intervention Trial Long-term Extension. J Bone Miner Res
2004;19:1259–69.
8. Tonino RP, Meunier PJ, Emkey R, et al. Skeletal benefits of
alendronate: 7-year treatment of postmenopausal osteoporotic women. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3109–15.
9. Ste-Marie LG, Sod E, Johnson T, et al. Five years of treatment
with risedronate and its effects on bone safety in women with postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2004;75:469–76.
10. Mellström D, Sörenson OH, Goemaere S, et al. Seven years
of treatment with risedronate in women with postmenopausal
osteoporosis. Calcif Tissue Int 2004;75:462–8.
11. Mashiba T, Mori s, Burr DB, et al. The effects of suppressed
bone remodeling by bisphosphonates on microdamage accumulation and degree of mineralization in the cortical bone of
dog rib. J Bone Miner Metab 2005;23(Suppl):36–42.
12. Ott SM. Fractures after long-term alendronate therapy. J Clin
Endocrinol Metab 2001;86:1835.
13. Tonini RP, Santora A, Ross PD. Safety of long-term alendronate. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1835.
14. Sorensen OH, Crawford GM, Mulder H, et al. Long-term
efficacy of risedronate: a 5-year placebo-controlled clinical experience. Bone 2003;32:120–6.
15. Sambrook PN, Rodriguez JP, Wasnich RD, et al. Alendronate
in the prevention of osteoporosis: 7-year follow-up. Osteoporos Int 2004;15:483–8.
16. Mortensen L, Charles P, Pirow J, et al. Risedronate increases
bone mass in an early postmenopausal population: Two years
of treatment plus one year of follow-up. J Clin Endocrinol
Metab 1998;83:396–402.
17. Eriksen EF, Melsen F, Sod E, et al. Effects of long-term risedronate on bone quality and bone turnover in women with
postmenopausal osteoporosis. Bone 2002;31:620–5.
18. Borah B, Dufresne TE, Ritman EL, et al. Long-term risedronate treatment normalizes mineralization and continues to preserve trabecular architecture: Sequential triple biopsy studies
with micro-computed tomography. Bone 2006;39:345–52.
48 Information från Läkemedelsverket 4:2007
19. Borah B, Dufrense TE, Chmielewski PA, et al. Risedronate
preserves bone architecture in osteoporotic postmenopausal
women measured by 3-DF micro-computed tomography. J
Bone Miner Res 2002;17:1139–45.
20. Chavassieux PM, Arlot ME, Reda C. Histomorphometric
assessment of the long-term effects of alendronate on bone
quality and remodeling in patients with osteoporosis. J Clin
Invest 1997;100:1475–80.
21. Recker R, Ensrud K, Diem S, et al. Normal bone histomorphometry and 3 D microarchitecture after 10 years alendronate
treatment of postmenopausal women [abstract]. J Bone Miner Res 2004;19(suppl 1):45.
22. Odvina C, Zerwekh JE, Sudhaker R, et al. Severly suppressed
bone turnover: A potential complication of alendronate therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1294–1301.
23. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Systemic review: Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Ann Intern Med
2006;144:753–61.
24. Bilezikian JP. Osteonecrosis of the jaw – do bisphoshonates
pose a risk? N Engl J Med 2006;355:2278–81.
25. Marx RE. Pamidronate and zoledronate induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg
2003;61:1115–8.
26. Ruggiero SL, Mehrotra B, Roseberg TJ, et al. Osteonecrosis
of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004;62:527–34.
27. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis
treated with raloxifen: Results from a 3-year randomised clinical trial. JAMA 1999;282:637–45.
28. Neele SJ, Evertz R, DeValk-De Roo, et al. Effect of 1 year
of discontinuation of raloxifen or estrogen therapy on bone
mineral density after 5 years of treatment in healthy postmenopausal women. Bone 2002;30:599–603.
29. Siris ES, Harris ST, Eastell R, et al. Skeletal effects of raloxifen
after 8 years: Results from the continuing outcomes relevant
to Evista (CORE). J Bone Miner Res 2005;20:1514–24.
30. Wasnich RD, Miller PD. Antifracture efficacy of antiresorptive
treatments are related to changes in bone density. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:231–6.
31. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment. The
fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): A
randomized trial. JAMA 2006;296:2927–38.
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
Behandling med paratyreoideahormon
Ove Törring
PTH-metabolism
Paratyreoideahormon (PTH) är kroppens viktigaste
kalciumreglerande hormon och har under senare år
använts vid behandling av osteoporos. I denna sammanställning ges en kort fysiologisk bakgrund samt
genomgång av behandlingseffekter och resultat.
Av cirkulerande PTH är cirka 8 % intakt PTH 1–84,
vilket tas upp i leverns Kupfferceller och metaboliseras
till N-terminala och C-terminala fragment (12). N-terminala fragment metaboliseras i cellerna medan C-terminala fragment recirkulerar och metaboliseras genom
utsöndring via njurarna (13–15). Bioaktivitet av Cterminala PTH-fragment är påvisad in vitro och djurstudier och antas hos människa kunna ha fysiologisk
betydelse vid höga koncentrationer som vid sekundär
hyperparatyreoidism på grund av njursvikt (16). Specifika receptorer för C-terminala PTH-fragment har
dock ännu ej identifierats hos människa (17).
I kliniska studier har såväl hela PTH-molekylen (1–
84) som olika fragment av PTH (1–34,1–38) använts
(18–22). En direkt jämförelse mellan PTH 1–34 och
PTH 1–84 med avseende på bland annat histomorfometri, benkvalitet och biomekanik hos människa
saknas men är utförd på råtta. PTH 1–34 och PTH
1–84 ökade benkvaliteten i vertebralt och kortikalt
ben samt den mekaniska styrkan (23–25). Båda peptider ökade endostal och periostal benformation samt
dimension av kortikalt ben (25). Ingen skillnad mellan PTH 1–34 och PTH 1–84 kunde påvisas.
Sammantaget är det mindre sannolikt att skillnader
i molekyllängd och metabolism mellan PTH 1–34
och PTH 1–84 har terapeutisk relevans för behandlingen av patienter med primär osteoporos och normal njurfunktion.
Effekter av PTH-tillförsel
Två PTH-preparat är godkända av EU. Rekombinant
PTH 1–34 (teriparatid), som är identiskt med de
första 34 aminosyror av humant PTH registrerades
2003 för injektion i dosen 20 mikrogram dagligen
subkutant i 18 månader. Rekombinant PTH 1–84
(parathormon) är identiskt med humant PTH 1–84
och registrerades 2006 för injektion i dosen 100 mikrogram dagligen subkutant i 18 månader. Av dessa
två preparat har teriparatid den mest omfattande dokumentationen.
Den följande genomgången omfattar effekterna
av PTH-behandling på human benvävnad. Avseende
BMD och frakturreduktion är tonvikten lagd på behandlingsresultat från kliniskt kontrollerade studier
där daglig subkutan injektion av terapeutiskt relevanta doser av teriparatid (20 mikrogram) och PTH
1–84 (100 mikrogram) har redovisats.
Bakgrund
PTH frisätts från bisköldkörtlarna när kalciumkoncentrationen i blodet sjunker. Frisättningen hämmas
när kalciumjonen (Ca ++) stiger. Serum Ca ++ hålls
mycket konstant genom denna feedback-mekanism.
PTH frisätts dels som intakt PTH (1–84aa), dels som
olika C-terminala molekylfragment. Kvoten mellan
dessa varierar och bestäms av serumkalcium (1). De
biologiska effekterna utövas genom att N-terminalt
PTH binder sig till, och aktiverar, PTH/PTHrP typ1-receptorer i njure och skelett. Ytterligare PTH/
PTHrP-receptorer för N-terminal PTH har beskrivits, men deras fysiologiska roll är otillräckligt klarlagd hos människan (2).
I njurarna stimuleras dels enzymet 25-hydroxyvitamin D 1-alfa-hydroxylas och därmed bildningen av
1,25 vitamin D (kalcitriol), dels återresoptionen av
kalcium i tubuli. I skelettet stimuleras aktiviteten av
osteoklaster och därmed ökad benresorption. Kalcitriol spelar en viktig roll för benformation och mineralisering bland annat genom att öka tarmabsorptionen av kalcium och fosfat.
Kontinuerlig vs intermittent PTHtillförsel
Hos normokalcemiska friska är serumkoncentrationen av PTH relativt konstant, men med en regelbunden kortvarig, intermittent ökning som sannolikt har
fysiologisk betydelse. Det har visat sig att kontinuerlig
ökad serum-PTH-koncentration bland annat stimulerar produktionen av RANKL, som ökar rekrytering
och aktivitet av osteoklaster och benresorption samt
minskar osteoprotegerin (OPG), som hämmar osteo­
klastogenesen (3–5). Ett kliniskt exempel är primär
hyperparatyreoidism, som medför nedsatt bentäthet i
trabekulärt ben och något mera i kortikalt ben såsom
radius (6). Om däremot serum-PTH ökas intermittent är effekten på RANKL/OPG kortvarig och man
får i stället anabola effekter. Orsaken är inte fullständigt klarlagd men anses bland annat bero på minskad
apoptos av osteoblaster samt ökad rekrytering och
differentiering av preosteoblaster, produktion av anabola tillväxtfaktorer, som TGFβ, IGF-1 och IGF-2,
och av osteokalcin och typ-1-kollagen på grund av
ökad benformation (7–9). Kontinuerlig PTH-tillförsel medför en markant ökning i genexpression i benceller jämfört med intermittent tillförsel (10,11).
Farmokinetik av PTH
Teriparatid absorberas snabbt efter subkutan injektion av 20 mikrogram och uppvisar högsta serumkoncentration efter 30 minuter och återgång inom cirka
tre timmar och halveringstid på cirka en timme (26).
Information från Läkemedelsverket 4:2007
49
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
Biotillgängligheten efter subkutan injektion är cirka
95 % (27). Efter injektion av PTH 1–84 100 mikrogram i abdomen ses en snabb ökning av plasma-PTH
som når en topp efter en till två timmar; halveringstiden är cirka 1,5 timme. Biotillgängligheten efter subkutan injektion är cirka 55 % (28).
Benkvalitet och struktur
Utöver mineralinnehåll har kvalitet och struktur avgörande betydelse för benvävnadens hållfasthet. PTH
ökar benkvaliteten genom påverkan på benomsättningen och stimulering av benformation, bentäthet,
bendimension och mikroarkitektur (29). De anabola
effekterna av PTH-behandling ses främst i trabekulärt
ben och medför ökad styrka i kotkroppar. I kortikalt
ben är PTH-effekten mindre uttalad och av annan
karaktär.
Behandling av postmenopausala kvinnor med teriparatid ökar trabekulär volym och konnektivitet samt
kortikal tjocklek. Dessutom ändras trabekelstrukturen mot mera plåtliknande strukturer (30). Benbiopsier på postmenopausala kvinnor efter 18 månaders
behandling visar att också PTH 1–84 ökar benformationen speciellt i spongiöst ben (31). Det nybildade
benet har normal lamellstruktur och trabeklerna ökar
i volym, antal, tjocklek samt konnektivitet, vilket sammantaget leder till förbättrad mikroarkitektur. Ökat
antal trabekler och konnektivitet anses uppstå bland
annat på grund av att PTH orsakar att trabeklerna
blir tjockare och genomgår tunnelering, som till slut
medför längsgående delning (31–33).
I kortikal vävnad medför teriparatidbehandling
ökad kortikal tjocklek, mindre endosteal benresorption, men oförändrat kortikal porositet (33). Effekten på kortikal vävnad har med hjälp av perifer kvantitativ CT (pQCT) även studerats i distala radius hos
en grupp postmenopausala kvinnor som behandlats
med teriparatid i 18 månader (21,34). Benmineral
samt total- och kortikal area och periostal cirkumferens ökade signifikant med teriparatid jämfört med
placebo. Digital bearbetning och geometrisk strukturanalys av DXA-resultat från samma studie visade
att den axiala styrkan, ”bending strength”, kortikal
tjocklek samt stabilitet och strukturgeometri i lårbenshals och intertrokanterregion ökade signifikant
med teriparatid jämfört med placebo (21,35).
Sammantaget blir resultatet av PTH 1–34- och
PTH 1–84-behandling i spongiöst ben således bättre
kvalitet och struktur och i kortikalt ben ökad tjocklek och area på grund av periostal bennybildning och
mindre endosteal resorption. Tillsammans med ökat
mineralinnehåll leder dessa förändringar till ökad
styrka och hållfasthet i spongiöst och kortikalt ben
(36). I kortikalt ben ändras dimensionerna, vilket
kan medföra lägre BMD trots oförändrat eller ökat
mineralinnehåll på grund av sättet att beräkna area
BMD (se nedan). I nedanstående genomgång avser
”BMD” areaBMD om annat ej anges.
50 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Benmarkörer
I samband med benformationsprocessen frisätts
bland annat osteokalcin, benspecifik alkalisk fosfatas och prokollagenpeptider (PINP), och i samband
med resorptionsprocessen nedbrytningsprodukter av
kollagen typ 1 (NTX, CTX, ICTP) och hydroxypyridiner/-oliner. Dessa produkter kan mätas i serum
eller urin och används som markörer på aktiviteten i
benomsättningen.
Intermittent behandling med teriparatid och PTH
1–34 leder till ökning av benmarkörer för formation
och resorption hos både kvinnor och män samt vid
glukokortikosteroidinducerad osteoporos (37–41).
Även behandling med PTH 1–84 leder till ökning
av markörer för benformation och benresorption
(42,43).
Benformationen ökar snabbt, inom en månad,
och kommer några veckor före ökningen av resorption (43–45). Benmarkörerna fortsätter att stiga och
toppar efter cirka ett års behandling, för att därefter
sjunka successivt till utgångsvärdet efter 18 månader.
Hos män är formationsmarkörerna fortfarande förhöjda efter 18–24 månader (39).
Sammanfattningsvis leder PTH-behandling till tidiga ökningar av benformation åtföljt av resorption
som sammantaget medför dominans av anabola effekter under hela behandlingstiden.
BMD
Hos postmenopausala kvinnor med osteoporos blev
anabola egenskaper av intermittent PTH-behandling
rapporterade redan 1980 (18). Ökning av BMD är
korrelerad till ökad hållfasthet och lägre frakturrisk
(36). PTH-effekten på BMD i ländryggen är dosrelaterad hos postmenopausala kvinnor och män, både
för intermittent teriparatid (20 och 40 mikrogram)
och PTH 1–34 (50, 100 och 200 IE), (21,41,46)
samt PTH 1–84 (50, 75 och 100 mikrogram) (42).
Samma dos-effektrelation har också noterats i lårbenshalsen och i mitten av radius med teriparatid
(21) samt i lårbenshalsen, men ej radius, hos män
(41). Effekten har ej varit lika entydig i höften hos
postmenopausala kvinnor som behandlats med PTH
1–84 (42).
Postmenopausala kvinnor
Neer och medarbetare har utfört den största studien
med teriparatid. Den omfattar kvinnor med postmenopausal osteoporos och ligger till grund för preparatets registrering (21). I studien ingick 1 637 kvinnor (69,3 år i genomsnitt) med minst en medelsvår
kotfraktur eller minst en kotfraktur och BMD i höft
eller ländrygg ≤ – 1 SD. 444 kvinnor fick en daglig subkutan injektion av 20 mikrogram, 40 mikrogram, (n = 434) eller placebolösning (n = 448) med
observationstid på 21 månader (median). Alla fick
1 000 mg kalcium. Om serum 25-hydroxyvitamin
D var lågt fick kvinnorna även tillskott av D-vitamin.
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
Patienterna fick utfört röntgen av kotkropparna samt
mätning av bentäthet av ländrygg, höft och radius.
Dessutom bestämdes bland annat serumkalcium regelbundet. T-score i ländryggen var – 2,6 SD i genomsnitt för alla grupper vid inklusion.
Endast resultaten för den terapeutiska dosen av teriparatid, 20 mikrogram, redovisas här. BMD ökade
i ländryggen med 9,7 % i PTH-gruppen och 1,1% i
placebogruppen (p < 0,001) efter 18 månader. I lårbenshalsen, där andelen kortikalt ben är högre, steg
BMD med 2,8 % i PTH-gruppen men minskade i
placebogruppen med 0,7 % (p < 0,001). I trokanterregionen, som innehåller relativt mer trabekulärt ben
jämfört med lårbenshalsen, föll BMD med 0,2 % men
steg med 3,5 % i teriparatidgruppen (p < 0,001).
Motsvarande siffror för hela höften (total hip) var
– 1,0 % respektive + 2,6 % (p < 0,001). I kortikalt
ben (mitten av radius) minskade BMD, men var ej
signifikant skild mellan placebo (– 1,3 %) och teriparatid (– 2,1 %) (21). Att BMD minskade i mitten
av radius, som nästan uteslutande består av kortikalt
ben och steg mera blygsamt i lårbenshalsen än i ländryggen beror bland annat på att PTH ökar periostal
bennybildning, kortikal tjocklek och perimeter och
därmed areal av kortikalt ben. BMD beräknas som
benmineralinnehåll (BMC) dividerat med areal på
mätningsstället.
I en annan studie har 203 kvinnor (65,9 år) med
postmenopausal osteoporos och T-score ≤ – 2,5 till
– 4,0 i ländrygg (– 2,8 SD i genomsnitt) eller höft
randomiserats till behandling med 20 mikrogram
teriparatid dagligen i 18 månader (n = 102) eller
10 mg alendronat (n = 101) (44). Alla fick 1 000 mg
kalcium och 400–800 IE vitamin D-tillskott. I teriparatidgruppen steg BMD i ländryggen med 10,3 %
och i alendronatgruppen med 5,5 % (p < 0,001 jämfört med teriparatid). I lårbenshalsen var ökningen
lika, 3,9 % respektive 3,5 % (n.s.). Volumetrisk BMD
(QCT) i ländryggen steg med teriparatid 19,0 % mot
3,8 % i kontrollgruppen (p < 0,01) (44).
Ökar bentätheten i ländryggen hos alla som behandlas? Nya data från studier av postmenopausala
kvinnor med osteoporos visar att 91 % av patienterna
som behandlas med 20 mikrogram PTH 1–34 dagligen under 18 månader får en signifikant ökning av
BMD, det vill säga mer än > 3 % (47). Det har dock
ej varit möjligt att i förväg identifiera patienter som
svarar positivt på behandlingen. Kontroll av benmarkörer PINP under teriparatidbehandling och tidig
ökning av PICP och PINP tycks kunna prediktera
ökning av BMD (48,49).
Effekten av behandling med PTH 1–84 i tolv månader har rapporterats i två studier (42,22). I den
ena studien fick 205 postmenopausala kvinnor med
osteoporos (64 år) PTH 1–84-behandling med
50 mikrogram (n = 50), 75 (n = 52) eller 100 mikrogram (n = 51) eller placebo (n = 53) (42). Alla
fick 500–1 000 mg kalcium samt 400 IE vitamin D.
BMD i ländryggen ökade signifikant med 7,8 % och
BMC 10 % i 100-mikrogramgruppen jämfört med
0,9 % i placebogruppen. I lårbenshalsen var ökningen
av 100 mikrogram modest, 0,5 % mot – 0,7 % i kontrollgruppen (ns.). I ländryggen var BMD-ökningen
dosrelaterad. Resultat från radius har ej redovisats.
I den andra studien behandlades 238 kvinnor
med postmenopausal osteoporos (69 år) med PTH
1–84 100 mikrogram (n = 119), PTH + 10 mg alendronat dagligen (n = 59) eller alendronat (n = 60).
BMD-steg i PTH-gruppen med 6,3 %, 6,1 % i kombinations- och 4,6 % i alendronatgruppen (ns.) (22).
I lårbenshalsen var BMD väsentligen oförändrad men
sjönk signifikant, – 3,4 % i distala radius jämfört med
kombinationsgruppens – 1,1 %.
Effekten av PTH 1–84 på BMD under 18 månaders behandling har studerats i en randomiserad
studie (50). I denna inkluderades 2 056 postmenopausala kvinnor utan tidigare kotfraktur och i åldern
45–54 år ett T-score ≤ – 3,0 eller T-score ≤ – 2,5 om
de var ≥ 55 år (51). Även kvinnor med tidigare kotfraktur inkluderades oberoende av T-score (n = 471
kvinnor). Alla fick 700 mg kalcium och 400 IE vitamin D. BMD steg i PTH 1–84-gruppen med 6,5 %
versus 0,3 % i placebogruppen (p < 0,001) och i lårbenshalsen 1 % vs. – 1,1 (p < 0,001) (50).
Sammanfattningsvis medför både teriparatid och
PTH 1–84-behandling signifikanta ökningar av
BMD, framför allt i ländryggen hos postmenopausala kvinnor med osteoporos. I lårbenshalsen och
kortikalt ben i radius är effekten på areaBMD lägre
med båda preparaten, vilket delvis kan bero på dimensionsändringar. PTH-behandling medför signifikant högre BMD i ländryggen än behandling med
alendronat.
Män
Orwoll och medarbetare studerade effekten av elva
månaders behandling med teriparatid hos 437 män
i åldern 30–85 år och T-score < – 2 SD i antingen
ländrygg eller höft (41). 151 patienter fick 20 mikrogram teriparatid subkutant dagligen, 139 fick
40 mikrogram och 147 fick placeboinjektion. Alla
fick 1 000 mg kalcium och 400–1 200 IU vitamin
D. BMD i ländryggen steg 5,9 % i teriparatidgruppen (20 mikrogram) mot 0,5 % i kontrollgruppen
(p < 0,001) och i lårbenshalsen 1,5 % mot 0,3 %
(p = 0,03). I kortikalt ben (radius) sjönk BMD med
– 0,5 % i teriparatidgruppen mot – 0,2 % i kontrollgruppen (ns.)
Glukokortikoidinducerad osteoporos
Behandlingsdata från tillräckligt stora kontrollerade
kliniska studier på patienter med glukokortikoidinducerad osteoporos där man har använt de registrerade terapeutiska doserna av teriparatid eller PTH
1–84 saknas.
I en studie av 51 kvinnor, som var i östrogen- och
Information från Läkemedelsverket 4:2007
51
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
glukokortikoidbehandling, gavs injektion av 25 mikrogram PTH 1–34 dagligen (n = 28) eller placebo
(n = 23) under tolv månader. PTH medförde en ökning av BMD i ländryggen på 11 % men ej signifikant i lårbenshalsen (38). Bedömd med QCT ökade
volumetrisk BMD i ländryggen med 35 %, delvis beroende på att även tvärsnittsarealet av kotkropparna
ökade med 5 %. Under de följande tolv månaderna
fortsatte BMD och volumetrisk BMD i ländryggen
att öka tvärsnittsarealet förblev delvis ökad trots att
PTH sattes ut (52,53).
Tidigare antiresorptiv behandling
Patientens osteoporosbehandling fram till PTH-behandling påbörjas spelar också en viktig roll för resultatet. Den gynsamma effekten av PTH-behandling
fördröjs således i tre till sex månader om patienten
har stått på alendronat en längre tid och denna sätts
ut i samband med start av PTH. Effekter påverkas
däremot ej om patienten har stått på östrogen eller
raloxifen (37,54,55). Dessa skillnader beror bland
annat på att alendronats och östrogens farmakokinetik och cellulära effekter i skelettet är olika. Alendronat binds till hydroxyapatiten och retineras i benvävnaden i många månader till år efter dess utsättning.
Data från tidigare risedronatbehandlade patienter är
ofullständiga.
Kombination och cyklisk behandling
Eftersom PTH stimulerar benformation så skulle
en samtidig hämning av benresorption med bisfosfonat teoretiskt kunna potentiera effekten av PTHbehandlingen. Samtidig behandling med alendronat
nedsätter effekten av PTH 1–34 på BMD. Studier
med olika doser av PTH 1–34 eller PTH 1–84 hos
postmenopausala kvinnor och män med osteoporos
visar att man får sämre ökning av BMD när aledronat ges tillsammans med PTH än med enbart PTH
(20,43,56,57,58). Det samma gäller när behandling
med PTH 1–34 ges växelvis med alendronat i tremånaderscykler (57).
Sammanfattningsvis medför kombination och cyklisk behandling med PTH och alendronat inte några
fördelar i form av högre bentäthet än PTH enbart
och frakturdata saknas också.
Frakturer
Flera randomiserade kliniska studier med avseende
på BMD och frakturriskreduktion har utförts med
PTH 1–34 hos postmenopausala kvinnor och män
med osteoporos samt vid glukokortikoidinducerad
osteoporos. Studierna varierar bland annat med avseende på patientantal, inklusions- och exklusionskriterier, dos, producent av PTH 1–34, behandlingstid,
studiedesign med mera (59,60). Nedanför redovisas
frakturdata från kliniska studier där terapeutisk dos
av teriparatid (20 mikrogram subkutant dagligen)
har använts. Frakturdata för intermittent PTH 1–84-
52 Information från Läkemedelsverket 4:2007
behandling i terapeutisk dos (100 mikrogram subkutant dagligen) föreligger i preliminär form.
Postmenopausala kvinnor
I studien av Neer och medarbetare med teriparatid
(se ovan) var incidensen av nya kotkompressioner
14,3 % i kontrollgruppen och 5,0 % i teriparatidgruppen (20 mikrogram) (p < 0,001) (21). Den absoluta
riskreduktionen (ARR) var 9,3 %. Den relativa risken
att drabbas av minst en ny kotkompression med teriparatid var 0,35 (0,22–0,55) jämfört med placebo
och relativ riskreduktion (RRR) 65 %. Den absoluta
risken för en non-vertebral fragilitetsfraktur var 5,5 %
i kontrollgruppen jämfört med 2,6 % i teriparatidgruppen (p < 0,02), (ARR 2,9 % och RRR 53 %).
Den frakturreducerande effekten av teriparatid är
oberoende av nivån på benomsättningen innan behandling insätts eller om patienten är äldre än 75 år
(61,62). Reduktion av frakturrisken tycks kvarstå upp
till 30 månader efter utsättning när patienten har behandlats med teriparatid i 19 månader (median) (63).
I studien av McClung och medarbetare (se ovan)
på 102 teriparatid och 101 alendronatbehandlade
kvinnor gjordes ingen uppföljning med röntgenundersökning av ryggen och patientantalet var otillräckligt för att detektera eventuella skillnader i frakturincidens (44).
Effekten av PTH 1–84 på frakturreduktion efter
18 månader har studerats hos postmenopausala kvinnor som randomiserades mellan PTH 1–84, 100 mikrogram subkutant dagligen och placebo (se ovan)
(51,50). Data redovisat som ITT-analyser visar att
incidensen av kotfraktur efter 18 månader var 3,37 %
i kontrollgruppen och 1,32 % i PTH-gruppen (ARR
2,1 %, RRR 61 %) (p = 0,001) (50). I gruppen utan
tidigare kotfraktur var incidensen av en ny kotfraktur
2,08 % i kontrollgruppen och 0,67 % i PTH-gruppen
(p = 0,006) (ARR 1,4 %, RRR 68 %). I gruppen med
tidigare kotfraktur var incidensen av en ny kotfraktur
8,94 % i kontrollgruppen och 4,24 % i PTH-gruppen (p < 0,04) (ARR 5,7 %, RRR 53 %) (51). I per
protokoll-analys var incidensen av en ny vertebralfraktur 3,33 % i kontrollgruppen och 1,14 % i PTH
1–84-gruppen (p = 0,002) (ARR 2,2 %, RRR 66 %).
Det var ingen skillnad i incidensen av non-vertebrala
frakturer (50).
Män
Adekvata studier av frakturreduktion på män som har
behandlats med registrerad terapeutisk dos av teriparatid eller PTH 1–84 saknas. Studien med teriparatid
av Orwoll och medarbetare var ej designad för bedömning av frakturincidens (41).
Glukokortikoidinducerad osteoporos
Adekvata studier av frakturreduktion för teriparatid
och PTH 1–84-behandling saknas.
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
Smärtor
som regel under de första tre till sex månaderna av
behandlingen. I studierna fick patienterna även kalcium och vitamin D-tillskott. Tillsammans med ökning av serum 1,25 dihydroxykolekalciferol, som
PTH-behandling medför, bidrar detta till utveckling
av hyperkalcemi. Hyperkalcemin normaliserades efter
reduktion eller utsättning av PTH och kalcium/vitamin D i studierna.
PTH-behandling kan medföra lätt hyperkalcuri,
ökning av serumurat samt minskning av serummagnesium (21,22,41). Parametrarna normaliseras efter
det att behandlingen upphör.
Njurfunktionen spelar en mycket viktig roll i kalciummetabolismen och behandling med PTH. Hos
postmenopausala kvinnor med osteoporos och medelsvår nedsatt njurfunktion (GFR över ≥ 30 mL/
min) orsakade teriparatidbehandling ej försämring
av denna (69) och ökningen av BMD i ländryggen
samt riskreduktionen för kotfraktur var ej lägre (69).
Däremot var ökningen av BMD i lårbenshalsen lägre
än hos friska. Antikroppar utan neutraliserande effekt
har rapporterats med teriparatid hos enstaka procent
av patienterna (21). Hos råttor har man sett att teriparatidbehandling kan medföra en dos- och durationsrelaterad utveckling av osteosarkom (70,71).
Denna risk har dock inte observerats hos människa.
Teriparatid har förskrivits till mer än 250 000 osteoporospatienter i USA utan att osteosarkom har utvecklats (72).
Teriparatidbehandling av postmenopausala kvinnor
med osteoporos medför färre ryggsmärtor. I studien
av Neer och medarbetare förekom nya eller förvärrade ryggsmärtor således hos 23 % i placebogruppen
och hos 17 % i teriparatidgruppen (20 mikrogram)
(p < 0,007) (21).
I studien av McClung hade något färre patienter
ryggsmärtor under teriparatidbehandling (26 %) än
med alendronat (39 %) (p = 0,05) (44).
Andra studier har bekräftat smärtreduktion med
teriparatidbehandling (64). Risken för nya eller förvärrade ryggsmärtor tycks vara lägre med teriparatidbehandling jämfört med alendronat och östrogenbehandling. Riskreduktionen har rapporterats kvarstå
30 månader efter att teriparatid har utsatts (65,66).
Indikationer och behandling
I Sverige är indikationen för daglig subkutan injektion
av teriparatid (20 mikrogram)-behandling av manifest
osteoporos hos postmenopausala kvinnor och för PT
1–84 (100 mikrogram) osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för fraktur. Behandlingstiden är 18 månader för båda preparat och kalcium samt
vitamin-D tillskott skall ges under behandlingstiden
om födointag av dessa är otillräckligt.
Kontraindikationer
Teriparatid och PTH 1–84 skall ej ges vid allvarlig
eller gravt nedsatt njurfunktion (i praktiken GFR
< 30 mL/min), överkänslighet mot preparatet, tidigare strålbehandling mot skelettet, andra metabola
skelettsjukdomar än primär osteoporos som primär
hyperparatyreoidism och Mb Paget samt ospecifik
förhöjning av alkalisk fosfatas. För teriparatid gäller
vidare skelettumörer eller skelettmetastaser samt för
PTH 1–84 gravt nedsatt leverfunktion (FASS online,
20070127).
Behandling efter utsättning av PTH
Efter utsättning av PTH-behandling förloras ett par
procent av BMD i ländryggen under tolv månader,
men förlusten är lägre i höft och radius (43). Insätts
alendronat direkt efter utsättning av PTH ökar i stället BMD i ländryggen med cirka 5 % och i höften
cirka 4 % (43). Vikten av att starta antiresorptiv behandling med bisfosfonat har också rapporterats efter
utsättning av teriparatid (73).
Referenser
Biverkningar
Biverkningarna av teriparatid och PTH 1–84 är likartade och består bland annat av illamående, yrsel,
huvudvärk och muskelkramper (21,22,51,67). Efter
injektion av teriparatid och PTH 1–84 ses en lätt
stegring av serumkalcium, som i genomsnitt uppgår
till 0,07–0,12 mmol/L med maximum efter 4–8 timmar (21,22). Efter tre till sex månader har serumkalcium i genomsnitt ökat obetydligt (0,07–0,09
mmol/L)(22,68).
En dosrelaterad hyperkalcemi kan ses både vid
teriparatid 20 mikrogram och PTH 1–84 100 mikrogram. Med teriparatid förekom hyperkalcemi någon gång, det vill säga > 2,64 mmol/L hos 6 % av
män och hos 11 % hos postmenopausala kvinnor
(21,41). Med PTH 1–84 noterades hyperkalcemi
(> 2,62 mmol/L) någon gång under tolv månaders
behandling hos 12 % och hos 28 % under 18 månaders behandling (22,51). Hyperkalcemi utvecklas
1. D’Amour P, Palardy J, Bahsali G, et al. The modulation of circulating parathyroid hormone immunoheterogeneity in man
by ionized calcium concentration. J Clin Endocrinol Metab
1992;74:525–32.
2. Potts JT. Parathyroid hormone: past and present. J Endocrinol 2005;187:311–25.
3. Rodan GA, Martin TJ. Therapeutic approaches to bone diseases. Science 2000;289:1508–14.
4. Ma YL, Cain RL, Halladay DL, et al. Catabolic effects of
continuous human PTH (1–38) in vivo is associated with
sustained stimulation of RANKL and inhibition of osteoprotegerin and gene-associated bone formation. Endocrinology
2001;142:4047–54.
5. Poole KE, Reeve J. Parathyroid hormone – a bone anabolic
and catabolic agent. Curr Opin Pharmacol 2005;5:612–7.
6. Dempster DW, Parisien M, Silverberg SJ, et al. On the mechanism of cancellous bone preservation in postmenopausal women with mild primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1562–6.
7. Jilka RL, Weinstein RS, Bellido T, et al. Increased bone formation by prevention of osteoblast apoptosis with parathyroid
hormone. J Clin Invest 1999;104:439–46.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
53
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
8. Martin TJ, Quinn JM, Gillespie MT, et al. Mechanisms involved in skeletal anabolic therapies. Ann N Y Acad Sci
2006;1068:458–70.
9. Ma YL, Zeng Q, Donley DW, et al. Teriparatide increases
bone formation in modeling and remodeling osteons and enhances IGF-II immunoreactivity in postmenopausal women
with osteoporosis. J Bone Miner Res 2006;21:855–64.
10. Onyia JE, Helvering LM, Gelbert L, et al. Molecular profile
of catabolic versus anabolic treatment regimens of parathyroid
hormone (PTH) in rat bone: an analysis by DNA microarray.
J Cell Biochem 2005;95:403–18.
11. Partridge NC, Li X, Qin L. Understanding parathyroid hormone action. Ann N Y Acad Sci 2006;1068:187–93.
12. D’Amour P. Circulating PTH molecular forms: what we know
and what we don’t. Kidney Int Suppl 2006:29–33.
13. Bringhurst FR, Stern AM, Yotts M, et al. Peripheral metabolism of PTH: fate of biologically active amino terminus in
vivo. Am J Physiol 1988;255:886–93.
14. Daugaard H, Egfjord M, Olgaard K. Metabolism of parathyroid hormone in isolated perfused rat kidney and liver combined. Kidney Int 1990;38:55–62.
15. Daugaard H, Egfjord M, Lewin E, et al. Metabolism of Nterminal and C-terminal parathyroid hormone fragments
by isolated perfused rat kidney and liver. Endocrinology
1994;134:1373–81.
16. D’Amour P, Brossard JH. Carboxyl-terminal parathyroid hormone fragments: role in parathyroid hormone physiopathology. Curr Opin Nephrol Hypertens 2005;14:330–6.
17. Murray TM, Rao LG, Divieti P, et al. Parathyroid hormone
secretion and action: evidence for discrete receptors for the
carboxyl-terminal region and related biological actions of carboxyl- terminal ligands. Endocr Rev 2005;26:78–113.
18. Reeve J, Meunier PJ, Parsons JA, et al. Anabolic effect of
human parathyroid hormone fragment on trabecular bone
in involutional osteoporosis: a multicentre trial. Br Med J
1980;280:1340–4.
19. Hodsman AB, Fraher LJ. Biochemical responses to sequential
human parathyroid hormone (1-38) and calcitonin in osteoporotic patients. Bone Miner 1990;9:137–52.
20. Cosman F, Nieves J, Woelfert L, et al. Alendronate does not
block the anabolic effect of PTH in postmenopausal osteoporotic women. J Bone Miner Res 1998;13:1051–5.
21. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density
in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med
2001;344:1434–41.
22. Black DM, Greenspan SL, Ensrud KE, et al. The effects of
parathyroid hormone and alendronate alone or in combination in postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med
2003;349:1207–15.
23. Mosekilde L, Sogaard CH, Danielsen CC, et al. The anabolic
effects of human parathyroid hormone (hPTH) on rat vertebral body mass are also reflected in the quality of bone, assessed
by biomechanical testing: a comparison study between hPTH(1–34) and hPTH-(1–84). Endocrinology 1991;129:421–8.
24. Ejersted C, Andreassen TT, Oxlund H, et al. Human parathyroid hormone (1–34) and (1–84) increase the mechanical
strength and thickness of cortical bone in rats. J Bone Miner
Res 1993;8:1097–101.
25. Oxlund H, Ejersted C, Andreassen TT, et al. Parathyroid
hormone (1–34) and (1–84) stimulate cortical bone formation both from periosteum and endosteum. Calcif Tissue Int
1993;53:394–9.
26. Quattrocchi E, Kourlas H. Teriparatide: a review. Clin Ther
2004;26:841–54.
27. FDA. URL:http://www.fda.gov/cder/foi/label/2004/
21318s004bl.pdf. (20070127 ).
28. EMEA. Scientific discussion. URL:http://www.emea.eu.int/
humandocs/PDFs/EPAR/preotact/PreotactEparScientificDen.pdf (20070127).
29. Bilezikian JP, Rubin MR, Finkelstein JS. Parathyroid hormone as an anabolic therapy for women and men. J Endocrinol
Invest 2005;28:41–9.
54 Information från Läkemedelsverket 4:2007
30. Jiang Y, Zhao JJ, Mitlak BH, et al. Recombinant human
parathyroid hormone (1-34) [teriparatide] improves both
cortical and cancellous bone structure. J Bone Miner Res
2003;18:1932–41.
31. Fox J, Miller MA, Recker RR, et al. Treatment of postmenopausal osteoporotic women with parathyroid hormone 1–84
for 18 months increases cancellous bone formation and improves cancellous architecture: a study of iliac crest biopsies
using histomorphometry and micro computed tomography. J
Musculoskelet Neuronal Interact 2005;5:356–7.
32. Jerome CP, Burr DB, Van Bibber T, et al. Treatment with
human parathyroid hormone (1-34) for 18 months increases
cancellous bone volume and improves trabecular architecture
in ovariectomized cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis).
Bone 2001;28:150–9.
33. Dempster DW, Cosman F, Kurland ES, et al. Effects of daily
treatment with parathyroid hormone on bone microarchitecture and turnover in patients with osteoporosis: a paired
biopsy study. J Bone Miner Res 2001;16:1846–53.
34. Zanchetta JR, Bogado CE, Ferretti JL, et al. Effects of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone (1–34)] on
cortical bone in postmenopausal women with osteoporosis. J
Bone Miner Res 2003;18:539–43.
35. Uusi-Rasi K, Semanick LM, Zanchetta JR, et al. Effects of teriparatide [rhPTH (1–34)] treatment on structural geometry
of the proximal femur in elderly osteoporotic women. Bone
2005;36:948–58.
36. Bouxsein ML. Determinants of skeletal fragility. Best Pract
Res Clin Rheumatol 2005;19:897–911.
37. Lindsay R, Nieves J, Formica C, et al. Randomised controlled study of effect of parathyroid hormone on vertebral-bone
mass and fracture incidence among postmenopausal women
on oestrogen with osteoporosis. Lancet 1997;350:550–5.
38. Lane NE, Sanchez S, Modin GW, et al. Parathyroid hormone
treatment can reverse corticosteroid-induced osteoporosis.
Results of a randomized controlled clinical trial. J Clin Invest
1998;102:1627–33.
39. Kurland ES, Cosman F, McMahon DJ, et al. Parathyroid hormone as a therapy for idiopathic osteoporosis in men: effects
on bone mineral density and bone markers. J Clin Endocrinol
Metab 2000;85:3069–76.
40. Body JJ, Gaich GA, Scheele WH, et al. A randomized doubleblind trial to compare the efficacy of teriparatide [recombinant
human parathyroid hormone (1–34)] with alendronate in
postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol
Metab 2002;87:4528–35.
41. Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, et al. The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on
bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res
2003;18:9–17.
42. Hodsman AB, Hanley DA, Ettinger MP, et al. Efficacy and
safety of human parathyroid hormone-(1-84) in increasing
bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. J Clin
Endocrinol Metab 2003;88:5212–20.
43. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, et al. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1-84) for osteoporosis. N Engl J Med 2005;353:555–65.
44. Mc Clung MR, San Martin J, Miller PD, et al. Opposite bone
remodeling effects of teriparatide and alendronate in increasing bone mass. Arch Intern Med 2005;165:1762-8.
45. Rubin MR, Bilezikian JP. Parathyroid hormone as an anabolic
skeletal therapy. Drugs 2005;65:2481-98.
46. Fujita T, Inoue T, Morii H, et al. Effect of an intermittent
weekly dose of human parathyroid hormone (1-34) on osteoporosis: a randomized double-masked prospective study using
three dose levels. Osteoporos Int 1999;9:296-306.
47. Gallagher JC, Rosen CJ, Chen P, et al. Response rate of bone
mineral density to teriparatide in postmenopausal women with
osteoporosis. Bone 2006;39:1268–75.
48. Chen P, Satterwhite JH, Licata AA, et al. Early changes in biochemical markers of bone formation predict BMD response
to teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis. J
Bone Miner Res 2005;20:962-70.
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
49. Eastell R, Krege JH, Chen P, et al. Development of an algorithm for using PINP to monitor treatment of patients with
teriparatide. Curr Med Res Opin 2006;22:61–6.
50. Moen MD, Scott LJ. Recombinant full-length parathyroid
hormone (1–84). Drugs 2006;66:2371–81.
51. Greenspan SL, Bone HG, Marriott TB, et al. Preventing the
first vertebral fracture in postmenopausal women with low
bone mass using PTH (1–84): Results from the TOP Study. J
Bone Miner Res 2005;20:56.
52. Lane NE, Sanchez S, Modin GW, et al. Bone mass continues
to increase at the hip after parathyroid hormone treatment is
discontinued in glucocorticoid-induced osteoporosis: results
of a randomized controlled clinical trial. J Bone Miner Res
2000;15:944–51.
53. Rehman Q, Lang TF, Arnaud CD, et al. Daily treatment with
parathyroid hormone is associated with an increase in vertebral
cross-sectional area in postmenopausal women with glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporos Int 2003;14:77–81.
54. Cosman F, Nieves J, Woelfert L, et al. Parathyroid hormone
added to established hormone therapy: effects on vertebral
fracture and maintenance of bone mass after parathyroid hormone withdrawal. J Bone Miner Res 2001;16:925–31.
55. Ettinger B, San Martin J, Crans G, et al. Differential effects of
teriparatide on BMD after treatment with raloxifene or alendronate. J Bone Miner Res 2004;19:745–51.
56. Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, et al. The effects of
parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis. N Engl J Med 2003;349:1216–26.
57. Cosman F, Nieves J, Zion M, et al. Daily and cyclic parathyroid hormone in women receiving alendronate. N Engl J Med
2005;353:566–75.
58. Finkelstein JS, Leder BZ, Burnett SA, et al. Effects of teriparatide, alendronate, or both on bone turnover in osteoporotic
men. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2882–7.
59. Hodsman AB, Bauer DC, Dempster DW, et al. Parathyroid
hormone and teriparatide for the treatment of osteoporosis:
a review of the evidence and suggested guidelines for its use.
Endocr Rev 2005;26:688–703.
60. Cranney A, Papaioannou A, Zytaruk N, et al. Parathyroid hormone for the treatment of osteoporosis: a systematic review.
CMAJ 2006;175:52–9.
61. Delmas PD, Licata AA, Reginster JY, et al. Fracture risk reduction during treatment with teriparatide is independent of
pretreatment bone turnover. Bone 2006;39:237–43.
62. Boonen S, Marin F, Mellstrom D, et al. Safety and efficacy of
teriparatide in elderly women with established osteoporosis:
bone anabolic therapy from a geriatric perspective. J Am Geriatr Soc 2006;54:782–9.
63. Prince R, Sipos A, Hossain A, et al. Sustained nonvertebral
fragility fracture risk reduction after discontinuation of teriparatide treatment. J Bone Miner Res 2005;20:1507–13.
64. Miller PD, Shergy WJ, Body JJ, et al. Longterm reduction of back pain risk in women with osteoporosis treated
with teriparatide compared with alendronate. J Rheumatol
2005;32:1556–62.
65. Nevitt MC, Chen P, Kiel DP, et al. Reduction in the risk of
developing back pain persists at least 30 months after discontinuation of teriparatide treatment: a meta-analysis. Osteoporos
Int 2006;17:1630–7.
66. Nevitt MC, Chen P, Dore RK, et al. Reduced risk of back pain
following teriparatide treatment: a meta-analysis. Osteoporos
Int 2006;17:273–80.
67. Brixen KT, Christensen PM, Ejersted C, et al. Teriparatide
(biosynthetic human parathyroid hormone 1-34): a new paradigm in the treatment of osteoporosis. Basic Clin Pharmacol
Toxicol 2004;94:260–70.
68. Deal C, Omizo M, Schwartz EN, et al. Combination teriparatide and raloxifene therapy for postmenopausal osteoporosis:
results from a 6-month double-blind placebo-controlled trial.
J Bone Miner Res 2005;20:1905–11.
69. Miller PD, Schwartz EN, Chen P, et al. Teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis and mild or moderate
renal impairment. Osteoporos Int 2007;18:59–68.
70. Vahle JL, Sato M, Long GG, et al. Skeletal changes in rats given daily subcutaneous injections of recombinant human parathyroid hormone (1–34) for 2 years and relevance to human
safety. Toxicol Pathol 2002;30:312–21.
71. Vahle JL, Long GG, Sandusky G, et al. Bone neoplasms in F344
rats given teriparatide [rhPTH(1–34)] are dependent on duration of treatment and dose. Toxicol Pathol 2004;32:426–38.
72. Gold DT, Pantos BS, Masica DN, et al. Initial experience
with teriparatide in the United States. Curr Med Res Opin
2006;22:703–8.
73. Kurland ES, Heller SL, Diamond B, et al. The importance of
bisphosphonate therapy in maintaining bone mass in men after therapy with teriparatide [human parathyroid hormone(134)]. Osteoporos Int 2004;15:992–7.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
55
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
Strontiumranelat (Protelos) til behandling af
postmenopausal osteoporose
Bente L Langdahl
Strontium er et alkalisk jordmetal, som er placeret i
gruppe 2 i det periodiske system sammen med blandt
andet calcium. Strontium’s atomvægt er ca. den dobbelte af calcium’s og ionradius er også større: 1,13 Å
mod 0,99 Å ved calcium.
Ioniseret strontium: Sr2+ absorberes fra tyndtarmen efter samme principper som ioniseret calcium.
I duodenum og jejunum foregår en aktiv transport
via calcium og strontium bindende proteiner i mucosacellerne. Denne transport stimuleres af vitamin
D. I ileum optages både calcium og strontium via
en passiv diffusion. Diffusionen er afhængig af koncentrationsgradienten mellem tarmlumen og serum.
Absorptionen af strontium reduceres hvis indtaget
af calcium er højt (1). Strontium elimineres primært
renalt, men også med fæces. Den renale clearence
af strontium er højere end clearence af calcium på
grund af at strontium ikke reabsorberes i proximale
tubuli i samme omfang som calcium (2).
Protelos er strontiumranelat, som består af 2
strontium ioner koblet til ranilinsyre. Strontium udgør 34,1 % af strontiumranelat.
Biotilgængeligheden er 25 % og ved indtagelse af 2
gram strontiumranelat dagligt opnås en steadystate
plasma koncentration på 0,13 mM. Ranilinsyre optages også og udskilles uomdannet renalt. Dyreforsøg
med natriumranelat viste at ranilinsyre ikke har nogen selvstændig effekt på knoglevævet (2).
Virkningsmekanisme
Strontium er knoglesøgende og indbygges primært i
nydannet knoglevæv, men også i mindre grad i ældre
knogle. Mængden af strontium, der indbygges er
proportionalt med plasma koncentrationen. Strontium indbygges i knoglevævets mineralsubstans ved
adsorption til overfladen, ved ombytning med ioner
i krystaloverfladen og ved ion substitution med calcium i hydroxyapatit krystallerne (3,4). Strontium
cleares igen fra knoglevævet via 3 forskellige mekanismer: hurtig udskiftelig pool af strontium i knoglevævet (T½ = 41 dage), udskiftning af strontium bundet
56 Information från Läkemedelsverket 4:2007
i hydroxyapatit krystaller med calcium og endelig frigives strontium i forbindelse med knogleresorption af
knoglevæv indeholdende strontium (T½ = 3 år) (5).
I in vitro-studier af både humane og dyre osteo­
blaster og preosteoblaster er det vist at strontium
både øger proliferation af osteoblasterne, men samtidig deres produktion af kollagen.
In vitro-studier af humane og dyre osteoklaster har
vist at strontium ikke hæmmer rekruttering af osteo­
klasterne, men hæmmer differentiering og dannelse
af ruffled border og dermed den resorptive aktivitet
af osteoklasterne.
Der er to fremherskende teorier om hvorledes
strontium virker på molekylært niveau. Den første
teori er at strontium udøver sin effekt via calciumsensing receptor (CaSR) på osteoblasterne. Den anden teori er at strontium udøver sin effekt via OPGRANK-RANKL systemet.
Der er påvist CaSR i osteoblaster, præosteoblaster
og i præosteoklaster, men ikke i modne osteoklaster
(6,7). In vitro-studier tyder på at koncentationen af
strontium skal være betydelig højere end hvad der
ses i plasma ved behandling med strontiumranelat 2
gram dagligt for at få en aktivering af CaSR, imidlertid kendes koncentrationen af strontium lokalt i
knoglevævet ikke og den kan være højere end plasma koncentrationen på grund af strontiums knoglesøgende effekt. Andre in vitro-studier har imidlertid vist at både osteoblastlignende celler med og uden
CaSR responderer på stimulation med både calcium
og strontium, således at der også er tale om CaSR
uafhængige mekanismer (8).
In vitro-forsøg har vist at stimulation af osteoblaster
med strontium medfører signifikant øget ekspression
af OPG på mRNA niveau. OPG kan via hæmning af
interaktionen mellem RANK og RANKL hindre dannelse og aktivitet af osteoklaster og dermed hæmme
resorptionen (9).
I rotter hæmmer strontium knogleresorption og
stimulerer knogleformation. Dette medfører en øget
mængde trabekulær knogle, øget knoglemineraltæthed og øget knoglestyrke. Tilsvarende virkninger er
set hos aber, og hos ovariectomerede og immobiliserede dyr (2).
Effekten af strontium på mineralisering er hovedsagelig undersøgt i et stort studie med behandling af
aber (3). Som tidligere nævnt indbygges strontium
ion i hydroxyapatit krystaller på calcium ionernes
plads i forholdet 1:1, dog ses selv ved behandling
med meget høje doser strontium ikke udskiftning af
mere end hver 10. calcium ion med strontium ion.
Man fandt i samme studie at indbygningen af strontium er 1,5–2,5 gange højere i nydannet knoglevæv
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
end i gammelt knoglevæv. Efter et års behandling af
aber med forskellige doser af strontium observeredes
at indbygning og adhesion af strontium i knoglevævet er en reversibel proces, idet 40–50 % af strontium
i knoglevævet forsvandt igen i løbet af 10 ugers behandlingspause. Selve mineraliserings processen og
graden af mineralisering i knoglevævet var uafhængig
af strontium behandlingen.
Indbygning af strontium i knoglevævet påvirker DXA undersøgelse af knoglemineralindholdet
(BMD). Udfra knoglebiopsier i både humane og
dyre studier estimeres at 50–70 % af de målte værdier skyldes det indbyggede strontium, mens resten
kan tilskrives effekten af strontium på knoglevævet
(10,11)
knogleformation) og et fald i CTX (serum markør for
knogleresorption). Strontiumranelat reducerede risikoen for nye vertebrale frakturer med 49 % og 41 % efter henholdsvis ett og tre års behandling (p < 0,001).
Behandling med strontiumranelat medførte en
stigning i BMD på henholdsvis 12,7 % i columna
(p < 0,001) og 8,6 % i femoral neck (p < 0,001) i forhold til baseline svarende til en forskel på henholdsvis
14,4 % i columna og 9,8 % i femoral neck i forhold
til placebo (p < 0,001). Disse stigninger skyldes som
tidligere beskrevet delvis indbygningen af strontium
i knoglevævet. I dette studie forsøgtes korrektion for
strontium indholdet udfra data fra knoglebiopsier.
Den korrigerede stigning i BMD i columna i den
strontium behandlede gruppe var 6,8 % i forhold til
et fald i BMD i den placebobehandlede gruppe på
1,3 % (p < 0,001).
Knoglebiopsier viste at behandling med strontiumranelat ikke forårsagede osteomalaci eller andre
mineraliseringsdefekter. Materialet er desværre for
sparsomt til at der kan gennemføres regelret histomorfometrisk vurdering de eventuelle effekter af
strontiumranelat på knogleformation.
TROPOS-studiet havde som formål at undersøge
effekten af strontiumranelat på non-vertebrale frakturer (13). Der inkluderedes 5 091 postmenopausale
kvinder (femoral neck BMD T-score < – 2,5 og ≥ 74
år eller 70–74 år og mindst én klinisk risiko faktor
for fraktur). Kvinderne var i gennemsnit 76,7 år, altså
godt 7 år ældre end kvinderne i SOTI-studiet. Kvinderne blev randomiseret til placebo eller stontium
ranelat 2 g dagligt i fem år. Alle kvinder fik desuden
calcium og vitamin D. Cirka 65 % af kvinderne i det
to grupper gennemførte de første tre år af studiet. Efter tre års behandling med strontiumranelat fandtes
en stigning i hofte BMD på 5,7 % i den behandlede
gruppe i forhold til baseline (p < 0,001), dette svarer
til en forskel på 8,2 % i forhold til de placebo behandlede kvinder.
Efter tre år fandtes en reduktion af non-vertebrale
frakturer på 16 % (p < 0,001) i den strontiumranelat
behandlede gruppe i forhold til de placebo behandlede kvinder. I den samlede studiepopulation var der
ingen signifikant forskel på forekomst af hoftefraktur.
I planlægningen af studiet havde man på forhånd besluttet også at undersøge forekomsten af non-vertebrale frakturer herunder specielt hoftefrakturer i en
subgruppe af kvinder med højere risiko for frakturer
end hele studiepopulationen, nemlig kvinder ældre
end 74 år og med hofte BMD T-score mindre end
– 3. I denne gruppe fandtes 39 % reduktion i forekomsten af hoftefraktur i forhold til placebogruppen
(p < 0,05).
I en anden subgruppe i dette studie havde kvinderne fået foretaget røntgen af columna thoracolumbalis ved inklusion og igen efter tre år. I denne
gruppe fandtes 39 % reduktion i forekomsten af vertebrale frakturer i den strontiumranelat behandlede
Strontiumranelat behandling af
postmenopausal osteoporose
De 4 kliniske studier af effekten af strontiumranelat på
postmenopausal osteoporose er summeret i Tabel I.
Meunier, et al. rapporterede i 2002 fra det største
af de to studier, der gennemførtes for at finde den
optimale dosis af stontiumranelat til behandling af
postmenopausal osteoporose (10,12). I STRATOS
inkluderes 353 kvinder med postmenopausal osteoporose (minimum 1 vertebral fraktur og BMD lumbar spine T-score ≤ 2,4). Kvinderne randomiseredes
til henholdsvis placebo, 0,5 g, 1 g og 2 g strontiumranelat dagligt i 2 år. Cirka 77 % af kvinderne i de 4
grupper gennemførte studiet.
Ved vurdering af ændringen i BMD efter behandling, korrigeredes for knoglevævets indhold af strontium bedømt ud fra knoglebiopsier. Efter denne korrektion fandtes at BMD kun steg efter behandling
med 2 g strontiumranelat dagligt.
Efter ett års behandling fandtes ingen effekt på forekomsten af vertebrale frakturer, men efter 2 års behandling observeredes en reduktion på 49 % og 44 %
(p < 0,01) i forhold til placebogruppen for kvinder
behandlet med henholdsvis 0,5 g og 2 g strontiumranelat dagligt. Man valgte på baggrund af resultaterne på BMD og frakturreduktion at fortsætte i fase
3 med en dosis på 2 g dagligt.
Der er gennenført 2 fase 3 studier: SOTI og TROPOS. SOTI havde som formål at undersøge effekten
af strontiumranelat på vertebrale frakturer (11). Der
inkluderedes 1 649 postmenopausale kvinder (≥ 50
år, ≥ 5 år efter menopause, minimum 1 vertebral
fraktur og lumbar spine BMD T-score ≤ – 2,4). Kvindernes gennemsnitlige alder var 69,3 år. Kvinderne
blev randomiseret til enten placebo eller strontiumranelat 2 g dagligt i tre år. Alle kvinder fik et dagligt
tilskud af op til 1 000 mg calcium og 400–800 IE
vitamin D. Cirka 76 % af kvinderne i begge grupper
gennemførte studiet.
I den strontium behandlede men også i den placebo behandlede gruppe sås initialt en stigning i
knoglespecifik alkalisk fosfatase (serum markør for
Information från Läkemedelsverket 4:2007
57
Bakgrundsdokumentation
39 %
gruppe i forhold til den placebo behandlede gruppe
(p < 0,001).
I endnu en forud planlagt analyse af resultaterne
af SOTI og TROPOS fandtes blandt 1 488 kvinder
mellem 80 og 100 år at risikoen for vertebral, nonvertebral og klinisk frakturer blev reduceret med henholdsvis 32 %, 31 % og 22 % hos kvinder behandlet
med strontiumranelat i tre år i forhold til placebo behandlede kvinder (p < 0,05) (14).
Bivirkninger
Stontiumranelat tåles generelt godt. De fleste bivirkninger er milde og forbigående (Faktabox 1). I de
kliniske studier fandtes kvalme (7,2 % versus 4,4 %),
diaré (6,7 % versus 5,0 % i TROPOS og 6,1 % versus
3,6 % i SOTI), hovedpine (3,4 % versus 2,4 %), dermatitis og eksem (5,1 % versus 4,1 %) hyppigere hos
kvinder i behandling med strontiumranelat end hos
kvinder, der modtog placebo. Forskellen i hyppighed
af disse bivirkninger var dog kun tilstede i de første
tre måneder af studierne.
500–1000
Faktabox 1. Bivirkninger.
Bivirkninger, der forekommer hos 1–10 %
• Kvalme
• Diaré
• Hovedpine
• Hukommelsesbesvær
• Sedering
• Eksem
• Forhøjet kreatininkinase
Bivirkninger, der forekommer hos 0,1–1 %
• Dyb venetrombose
• Kramper
Konklusion
: højeste dosis.
: p < 0,001
58 Information från Läkemedelsverket 4:2007
***
#
5 091/3 320
TROPOS (13)
77
0 og 2
FN + 5,7***
3 (5)
400–800
41 %
500–1000
0 og 2
1 649/1 260
SOTI (11)
69
500
353/272
STRATOS (10)
66
0; 0,5; 1 og 2
LS + 14,4***
3 (5)
400–800
44 %
LS + ca. 14***
2
800
Ingen data
LS + 5,5***
2
500
160/128
PREVOS (12)
54
0; 0,125; 0,5 og 1
0
Ændring i BMD#
(procent)
Varighed
(år)
Vit. D
(IE/dag)
Calcium
(mg/dag)
Dosis
(g/dag)
Alder
(år)
Antal kvinder
(inkl/gennemført)
Studie
Tabel I. Randomiserede, placebokontrollerede studier af effekten af strontiumranelat på BMD og fraktur hos postmenopausale kvinder.
Reduktion i
forekomst af
vertebrale frak­
turer
Behandling av osteoporos
Stontium er det knogleaktive stof i strontiumranelat.
Strontium har både i dyre- og humane studier vist
at kunne hæmme osteoklaster og knogleresorption. I
dyrestudier er strontium også vist at kunne stimulere
osteoblaster, dette er dog ikke med sikkerhed vist i
humane studier. Indtil videre kan strontium ranelat
derfor bedst rubriceres som en antiresorptiv behandling af osteoporose i lighed med østrogen, SERM og
bisfosfonater. Strontiumranelat er veldokumenteret
til behandling af postmenopausal osteoporose. Der
er solide data på forebyggelse af vertebrale frakturer
(cirka 40 % reduktion) allerede efter ett år og vedvarende i de følgende 2 år – også hos meget gamle
kvinder. Der er desuden evidens for reduktion af
non-vertebrale frakturer (16 % reduktion) og reduktion af hoftefrakturer i en subgruppe med høj risiko
for fraktur. Der er ingen data vedrørende behandling
af mænd med osteoporose, glucocorticoid-induceret
osteoporose hos hverken kvinder eller mænd eller som
behandling efter PTH (1–34) eller PTH (1–84).
Bakgrundsdokumentation
Behandling av osteoporos
Strontiumranelat kan have oftest lette og forbigående
bivirkninger i opstartsfasen af behandlingen.
Den samlede dokumentation for effekt af strontiumranelat er fortsat mindre end for bisfosfonaterne,
men strontiumranelat kunne være et alternativ hos
patienter med øvre dyspepsi eller som af andre grunde har svært ved at overholde forholdsreglerne ved
indtagelse af bisfosfonater. Behandlingsvarigheden er
fortsat uafklaret.
Referenser
duction of calcium-sensing receptors in cartilage and bone.
Endocrinology 1999;140:5883–93.
8. Pi M, Quarles LD. A novel cation-sensing mechanism in osteoblasts is a molecular target for strontium. J Bone Miner Res
2004;19:862–9.
9. Brennan T, Rybchyn MS, Conigrave AD, et al. Strontium Ranelate Effect on Proliferation and OPG Expression in Osteoblasts. Calcif Tissue Res 2006.
10. Meunier PJ, Slosman DO, Delmas PD, et al. Strontium ranelate: dose-dependent effects in established postmenopausal
vertebral osteoporosis--a 2-year randomized placebo controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(5):2060–6.
11. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium
ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350:459–68.
12. Reginster JY, Deroisy R, Dougados M, et al. Prevention of early
postmenopausal bone loss by strontium ranelate: the randomized, two-year, double-masked, dose-ranging, placebo-controlled PREVOS trial. Osteoporos Int 2002;13:925–31.
13. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, et al. Strontium
ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral
Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab
2005;90:2816–22.
14. Seeman E, Vellas B, Benhamou C, et al. Strontium ranelate reduces the risk of vertebral and nonvertebral fractures
in women eighty years of age and older. J Bone Miner Res
2006;21:1113–20.
1. Apostoaei AI. Absorption of strontium from the gastrointestinal tract into plasma in healthy human adults. Health Phys
2002;83:56–65.
2. Reginster JY, Deroisy R, Jupsin I. Strontium ranelate: a new
paradigm in the treatment of osteoporosis. Drugs Today (Barc
) 2003;39:89–101.
3. Farlay D, Boivin G, Panczer G, et al. Long-term strontium
ranelate administration in monkeys preserves characteristics of
bone mineral crystals and degree of mineralization of bone. J
Bone Miner Res 2005;20:1569–78.
4. Boivin G, Meunier PJ. The mineralization of bone tissue: a
forgotten dimension in osteoporosis research. Osteoporos Int
2003;14(Suppl 3):19–24.
5. Dahl SG, Allain P, Marie PJ, et al. Incorporation and distribution of strontium in bone. Bone 2001;28:446–53.
6. Kanatani M, Sugimoto T, Kanzawa M, et al. High extracellular
calcium inhibits osteoclast-like cell formation by directly acting
on the calcium-sensing receptor existing in osteoclast precursor cells. Biochem Biophys Res Commun 1999;261:144–8.
7. Chang W, Tu C, Chen TH, et al. Expression and signal trans-
Information från Läkemedelsverket 4:2007
59
Biverkningsnytt
Biverkningsnytt
Rapporter om leverpåverkan av
viktminskningspreparatet CUUR
Läkemedelsverket har tagit emot sex rapporter om kraftig leverpåverkan hos patienter som använt vikt­
minskningspreparatet CUUR. I fem fall tillfrisknade patienterna sedan CUUR-intaget avslutats. I det
sjätte fallet har levervärdena sjunkit från maxvärden. Läkemedelsverket bedömer att det föreligger tro­
ligt eller möjligt samband mellan CUUR och de rapporterade leverbiverkningarna.
CUUR är ett preparat mot övervikt som marknadsförs som ett kosttillskott av Medtech Pharma AB,
som ingår i Hela Pharma AB. CUUR innehåller extrakt av grönt te, björkblad, Yerba maté och Coleus
forskohlii. Kliniska effektstudier har genomförts, men
Läkemedelsverket har inte bedömt resultaten.
Rapporter om leverbiverkningar
Läkemedelsverket har fått sex rapporter om kraftig
leverpåverkan hos patienter som tagit CUUR mot
övervikt. I fem av sex fall har levervärdena normaliserats sedan CUUR-intaget avslutats. I det senast
rapporterade fallet har information om normalisering
inte inkommit, men levervärdena har sjunkit från
maximal nivå. I tre av fallen är Läkemedelsverkets bedömning att troligt samband med intag av CUUR
föreligger, i övriga tre fall möjligt samband. Det är
inte klarlagt vilket innehållsämne i CUUR som kan
ha orsakat leverbiverkningarna.
Läkemedelsverket vill uppmärksamma allmänheten
och sjukvården på de hittills kända fallen av leverpåverkan i samband med intag av CUUR. Om ytterligare fall kommer till sjukvårdens kännedom uppmanas
till rapportering till Regionala Biverkningscentra.
Fallrapporter
Fall 1
56-årig gallopererad kvinna med frivillig viktnedgång 30 kg det senaste året. Behandlad med Voltaren och
Losec av och till på grund av buksmärtor. Under cirka tre månader intagit CUUR. Sedan tre veckor ledbesvär. Gastroskoperad på grund av positivt feces-Hb utan fynd av malignitet. Inför deltagande i läkemedelsstudie upptäcktes patienten ha förhöjda levervärden med max ASAT 8,6, ALAT 31, GT 6,8, LD 6,1, ALP
8,4. Ultraljud visade ingen gallstas, levern bedömdes vara steatotisk. Hepatitserologi (A, B, C) negativ.
CMV, EBV positiv IgG. Inga tecken till autoimmunt inslag i sjukdomsbilden. Diagnos hepatocellulär reaktion. Levervärdena var normala två månader efter avbrutet CUUR-intag.
Fall 2
64-årig kvinna med hjärtinfarkt i början av 1990-talet, därefter behandlad med simvastatin, Seloken, Cozaar Comp Forte (som sattes ut under leverreaktionen), Trombyl och Atarax, sporadiskt intag av Pronaxen.
Efter cirka 2,5 månaders intag av CUUR fick patienten illamående och ikterus. Vid kontroll förhöjda
leverfunktionsprover med maxvärden för ASAT 33, ALAT 57, bilirubin 493, GT 16, LD 17,9, ALP 8. Hepatitserologi anti-HAV negativ. Diagnos hepatocellulär reaktion. Glukokortikoidbehandling gavs på initial
misstanke om inslag av autoimmun hepatit, dock inga hållpunkter för detta i efterhand. Utläkning skedde
inom sex veckor sedan patienten slutat med CUUR.
Fall 3
35-årig tidigare frisk kvinna som tagit CUUR fram till tre dagar innan insjuknande med smärtor i övre delen av buken och mörk urin. Patienten hade ikterus. Ultraljud visade sekundära gallblåseförändringar. Vid
provtagning förhöjda leverfunktionsprover med maxvärden för ASAT 47, ALAT 68, bilirubin 643, GT 4,7,
LD 13, ALP 2,4. Hepatitserologi (A, B, C) negativ. Diagnos hepatocellulär reaktion. Leverproverna hade
normaliserats vid kontroll två månader efter det att patienten hade slutat med CUUR.
Fall 4
60-årig kvinna med enalaprilbehandlad hypertoni. Hon intog CUUR under två månader, hade också ätit
Ledizym (enzympreparat) under okänd tid. Patienten blev inremitterad till sjukhus på grund av ikterus.
Två veckor dessförinnan hade hon blivit trött och lätt illamående samt haft huvudvärk. Konstaterades ha
leverpåverkan med ASAT 37, ALAT 55, bilirubin 161, GT 10, LD 9,3. Hepatitserologi (A, B, C) negativ,
serologi för cytomegalvirus och EBV visade på tidigare genomgången infektion. Diagnos hepatocellulär
reaktion. Medicinering inklusive CUUR och Enalapril sattes ut. Efter två månaders behandling med Prednisolon och Omeprazol hade patienten normaliserade levervärden.
60 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Biverkningsnytt
Fall 5
50-årig kvinna som behandlas med Mestinon på grund av myasthenia gravis. Hon tog CUUR i bantningssyfte under nio dagar. Under denna tid tillkom förhöjda levervärden med max ALAT 13,6, ASAT 3, ALP
4,3, bilirubin 11. Inga uppgifter om virusserologi. Diagnos hepatocellulär reaktion. Normalisering av levervärdena konstaterades två veckor efter utsättande av CUUR.
Fall 6
27-årig kvinna som tog CUUR under tre månader. Patienten inkom till sjukhus ikterisk. Hon hade haft
mörk urin tre veckor, var trött och hade klåda sedan en vecka tillbaka. Patienten hade månaden innan
inkomsten intagit tablett Eeze (diklofenak) vid två tillfällen. Provtagning visade förhöjda leverfunktionsprover med maxvärden för ASAT 16,4, ALAT 20,7, bilirubin 206, ALP 2,8. Hepatitserologi negativ. Inga
tecken till autoimmun genes. Ultraljud lever var utan anmärkning. Vid tidpunkten för rapportering hade
patienten sjunkande levervärden efter insatt glukokortikoidbehandling och efter att ha slutat med CUUR.
Reductil ska inte användas vid graviditet
Bantningsmedlet Reductil ska inte användas av gravida kvinnor. Kvinnor i fruktsam ålder bör skydda
sig mot graviditet så länge de tar Reductil.
missbildning, vilket är lite mer än dubbelt så många
som förväntat. Antalet kvinnor som använt Reductil är
dock alldeles för litet för att det ska gå att fastställa om
det finns ett samband mellan läkemedlet och missbildning. Fyndet kan vara rent slumpmässigt.
Forskning har visat att Reductil kan orsaka fosterskador i djurförsök. Det finns dock nästan ingen kunskap om hur läkemedlet påverkar mänskliga foster.
Bantningsmedlet Reductil innehåller den aktiva substansen sibutramin. Läkemedelsverket vill påminna
om att gravida kvinnor inte ska använda Reductil.
Kvinnor i fruktsam ålder bör också vara noga med att
skydda sig mot graviditet under pågående behandling med Reductil.
Till det Medicinska Födelseregistret rapporteras
bland annat uppgifter om kvinnors läkemedelsanvändning under graviditet. Enligt registret har 90 kvinnor
uppgivit att de använt Reductil i början av graviditeten. Av dessa 90 kvinnor föddes nio barn med en
Likartad risk för blodpropp med alla
kombinerade p-piller
I början av juni diskuterades i massmedia risken för att få blodpropp vid behandling med Yasmin efter
biverkningsrapporter i Danmark. Två stora studier i flera länder i Europa respektive i USA visar att
risken vid Yasminbehandling är i samma storleksordning som vid användning av andra kombinerade
p-piller.
Yasmin, som innehåller 30 mikrogram etinylestradiol
och 3 mg drospirenon, har funnits på marknaden sedan år 2000. Drospirenon är ett gestagent hormon,
som var nytt vid tiden för godkännandet. Läkemedelsmyndigheterna i Europa ställde därför krav på att
tillverkaren skulle följa upp säkerheten med särskilt
fokus på risken för blodpropp. En stor kontrollerad
studie, European Active Surveillance Study (EURAS), genomfördes och har nyligen granskats av de
europeiska läkemedelsmyndigheterna. Därutöver har
ytterligare en stor studie genomförts i USA. Båda
studierna är avslutade och värderade.
Båda studierna visar samstämmigt att risken att
drabbas av blodpropp för en kvinna som behandlas
med Yasmin är jämförbar med risken vid behandling
med andra kombinerade p-piller.
Av kvinnor som inte har några riskfaktorer för blodpropp (till exempel ärftlighet, kraftig övervikt, diabetes, högt blodtryck) och som använder p-piller
med lågt östrogeninnehåll (mindre än 50 mikrogram etinylestradiol) drabbas mellan 20 och 40 kvinnor/100 000 kvinnoår av blodpropp. Detta skall
jämföras med 5–10 fall av blodpropp per 100 000
kvinnoår hos kvinnor som inte använder p-piller. Risken för att få blodpropp med Yasmin är ungefär lika
stor som vid användning av andra kombinerade ppiller.
Sammanfattningsvis ger inte de nya biverkningsrapporterna anledning att ändra rekommendationerna efter uppgifter om biverkningar för kvinnor som
använder p-pillret Yasmin.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
61
Biverkningsnytt
Hyperkalemi av glukosaminpreparat
Några glukosaminprodukter (till exempel Comfora, Glukosamin Copyfarm) innehåller kalium. Risken
för hyperkalemi bör beaktas av patienter med nedsatt njurfunktion vid samtidig behandling med andra
läkemedel som ger risk för hyperkalemi (till exempel ACE-hämmare eller angiotensin-II-receptoranta­
gonister) eller av patienter som har ordinerats kaliumfattig kost. Läkemedelsverket vill uppmana sjuk­
vården att rapportera alla misstänkta biverkningar av glukosaminprodukter.
Comfora, Glukosamin Copyfarm, Glukosamin Pharma Nord och Samicop är godkända läkemedel som
innehåller glukosamin för symtomlindring vid lätt till
måttlig knäartros. I dessa produkter ingår glukosamin i form av glukosaminsulfat-kaliumklorid.
Comfora innehåller motsvarande 595 mg glukosamin och 130 mg kalium per tablett. I den godkända
produktinformationen anges att ”Comfora innehåller
3,3 mmol (130 mg) kalium per tablett”. Vid rekommenderad dosering 1 × 2 får man således i sig 6,6 mmol
kalium per dag (att jämföra med en tablett kaliumklorid 750 mg, som motsvarar 10 mmol kalium).
Detta bör beaktas av patienter med reducerad njurfunktion eller av patienter som har ordinerats kaliumfattig kost.
Av de övriga glukosaminpreparaten som är godkända i Sverige innehåller Glukosamin Pharma Nord,
Samicop, Glukosamin Copyfarm också kalium (observera dock att alla inte är marknadsförda). Kaliummängden per tablett är mindre i dessa glukosaminsulfat-kaliumklorid-produkter (2,2 mmol = 87 mg
kalium), men den dagligen intagna mängden av kalium blir densamma som med Comfora eftersom dessa
doseras 1 × 3.
Flera glukosaminpreparat som är godkända i Sverige
innehåller inte kalium, till exempel glukosaminhydrokloridprodukter (Artrox, Aussiamin, Glucomed, Glufan, Novamin, OsteoEze) och glukosaminsulfat-natriumkloridkomplex produkter (Donacom, Glucosine).
Patienter med ökad risk för
hyperkalemi
Många patienter som har artros är äldre och har reducerad njurfunktion. Många står även på ACE-hämmare eller angiotensin-II-receptorantagonister, vilket
ytterligare kan öka risken för hyperkalemi. Exempel
på andra läkemedel som kan ge upphov till hyperka-
62 Information från Läkemedelsverket 4:2007
lemi är kaliumsparande diuretika och NSAID. Risken
för hyperkalemi ökar i kombination med andra riskfaktorer (till exempel dehydrering).
Vid godkännandet av Comfora har inga interaktionsstudier utförts. I produktinformationen rekommenderas försiktighet om glukosamin kombineras med
andra läkemedel, eftersom interaktionsdata saknas.
En fallrapport
Ett misstänkt fall av hyperkalemi i samband med
Comfora har nyligen identifierats. En 96-årig kvinna
behandlades med Atacand 4 mg 1 × 1 och Furix Retard 30 mg 1 × 1 för hjärtsvikt. Hon fick Comfora
595 mg 1 × 2 på grund av knäartros. Fyra veckor efter det att hon börjat med Comfora hade kaliumnivån
stigit från 4,6 till 5,4 mmol/L och efter sex veckor
till 5,9 mmol/L. Comfora sattes ut och hon fick istället Glucosine 400 mg 1 × 2. En vecka senare hade
kaliumvärdet gått ned till 5,2 mmol/L och efter två
veckor låg det på 4,7 mmol/L. Under hela perioden
låg kreatinin stabilt på 82–86 mmol/L.
Detta är det första misstänkta fallet av hyperkalemi
i samband med glukosaminprodukter som innehåller
kalium. Läkemedelsverket vill uppmana sjukvården
att vara uppmärksam och rapportera alla misstänkta
biverkningar av glukosaminprodukter via de regionala biverkningsenheterna.
Om kalium
Kalium är ett grundämne som behövs för kroppens
funktioner. Rekommenderat dagligt intag är från
cirka 3 g (76 mmol) för kvinnor och upp till 3,5 g
(89 mmol) för män. Kaliumöverskott kan leda till
hyperkalemi (s-kalium > 5,6 mmol/L) på grund av
ökad tillförsel (till exempel via kost, kaliumsalt, blodtransfusion, hemolys, GI-blödning) och minskad utsöndring (till exempel vid nedsatt njurfunktion).
Biverkningsnytt
Dextropropoxifen – uppföljande rapport över
säkerheten 2000–2006
Antalet dödsfall till följd av förgiftningar med dextropropoxifen har minskat med tre fjärdedelar under
åren 2000–2006. Giftinformationscentralen får färre förfrågningar relaterade till läkemedlet och för­
säljningen av dextropropoxifenpreparat har minskat med två tredjedelar under samma period. Samman­
fattningsvis anser Läkemedelsverket att åtgärderna som vidtagits de senaste åren för att stävja problem
med överdosering och missbruk av dextropropoxifen har varit framgångsrika.
Bakgrund
tioårsperiod. Olycksfallen är få och suicidfallen utgör
under alla år mer än hälften av samtliga fall; 2006
var andelen så hög som 68 %. Den trappstegsformade
nedgång av antalet dödsfall som syns i Figur 1 skulle
kunna förstås som effekten av de vidtagna åtgärderna. Den särskilda receptblankettens införande 2001
ledde till en kraftig minskning, ytterligare varningar
och information åren 2003–2005 och kombinationspreparatens försvinnande 2006 hade samma effekt.
Fynd av dextropropoxifen i rättsmedicinska obduktioner, alltså fall där substansen påvisats i allt ifrån
terapeutiska till letala doser, visar en liknande nedgång under samma period. År 2000 noterades 330
fall, vilket förra året hade reducerats till 93. De ovan
beskrivna fallen utgör alltså en delmängd av dessa.
2. Giftinformationscentralen – förfrågningar
angående dextropropoxifen
Det totala antalet förfrågningar, som kan gälla allt
från en smärre feldosering till letal intoxikation, framgår av Figur 2. Även här noteras en minskning under
2000-talet. Nedgången, en knapp halvering under
perioden 2000–2006 är mindre markant än för det
rättsmedicinska materialet. Minskningen beror nästan
helt på att antalet frågor relaterade till kombinationspreparaten, som ju alltså avregistrerades 2004–2005,
har minskat. Trots detta var dessa preparat källan till
en förfrågan i mer än vart femte fall 2006. Den enskilt vanligaste orsaken till en förfrågan är relaterad
till ett suicidförsök; dessa utgör nästan två tredjedelar
av samtliga frågor rörande dextropropoxifen. Även
innevarande år har man haft ett antal förfrågningar
om kombinationspreparaten. Uppenbarligen finns
det fortfarande en hel del av dessa läkemedel kvar i
hemmen.
3. Försäljningsstatistik
Försäljningsutvecklingen under åren 2000–2006 för
läkemedel innehållande dextropropoxifen framgår
av Figur 3. Kombinationspreparaten Paraflex comp,
Distalgesic och Doleron presenteras tillsammans
och enkelpreparaten Dexofen och Doloxene tillsammans. Bland kombinationspreparaten var Distalgesic
den dominerande produkten – bland enkelpreparaten hade och har Dexofen den ställningen. År 2000
omfattade försäljningen av samtliga preparat innehållande dextropropoxifen omkring 24 000 DDDM
(antalet definierade dygnsdoser under tolvmånadersperioden). Av detta utgjorde ungefär två tredjedelar
Dextropropoxifen (DXP) har sedan länge varit ett
ifrågasatt analgetikum och 1999 manade Läkemedelsverket till stor försiktighet vid förskrivning (1).
Anledningen var bland annat risk för allvarliga symtom vid överdosering, speciellt i kombination med
alkohol, liksom det stora antalet dödsfall som relaterades till intag av DXP. De informationsinsatser
som initierades hade en tydlig positiv effekt vad avser
bland annat förekomst av förgiftningsfall. Sedan 2001
måste läkemedel som innehåller DXP – i likhet med
andra narkotiska läkemedel – förskrivas på en särskild receptblankett. Ytterligare åtgärder bedömdes
dock som nödvändiga för att förbättra säkerheten.
Dessa innefattade bland annat upprepad information
om restriktiv förskrivning och att riskfaktorer som
missbruk eller anamnes på depression måste beaktas
(2,3). Under hösten 2005 avregistrerades de kvarvarande kombinationspreparaten Paraflex comp och
Distalgesic, då de bedömts som icke ändamålsenliga;
ett år tidigare hade Doleron avregistrerats. Kvar på
den svenska marknaden sedan dess är de rena DXPpreparaten Doloxene och Dexofen, eftersom dessa
fortfarande bedömts ha en plats vid behandling av
medelsvår till svår smärta hos vissa noggrant utvalda
patienter (4).
Syfte
Syftet med denna rapport är att följa upp säkerheten
för DXP-preparat genom att studera utvecklingen av
förgiftningsfall och dödsfall relaterade till DXP under
åren 2000–2006.
Resultat
1. Dödsfall – dextropropoxifen i rättsmedicinskt
material
År 2000 registrerades 205 förgiftningsdödsfall med
fynd av DXP – en årlig incidens som hade varit relativt konstant under slutet av 90-talet. Som framgår av
Figur 1 sjönk antalet fall förhållandevis snabbt åren
därpå och från år 2003 varierade antalet mellan 80
och 86 per år. Förra året, 2006, noterades 56 dödsfall, det lägsta antalet hittills (omkring en fjärdedel
jämfört med slutet av 90-talet). Rättsmedicin klassificerar dödsfallen antingen som suicid, oklara fall,
eller olycksfall. Fördelningen mellan dessa kategorier
förändrades inte på något markant sätt under denna
Information från Läkemedelsverket 4:2007
63
Biverkningsnytt
kombinationspreparat och en tredjedel enkelpreparat. År 2006 såldes drygt 8 600 DDDM – allt i form
av enkelpreparat naturligtvis. Försäljningen verkar ha
stabiliserat sig på den nivån även om en lätt uppgång
för enkelpreparaten kan noteras efter kombinationspreparatens försvinnande.
Sammanfattning
Förra året, 2006, var försäljningen av läkemedel
innehållande dextropropoxifen enbart en tredjedel av
försäljningen år 2000. På samma sätt hade dödsfall
relaterade till DXP i det rättsmedicinska materialet
minskat till en fjärdedel och förfrågningarna till Giftinformationscentralen halverats. Sammanfattningsvis
Figur 1. Dödsfall – DXP i rättsmedicinskt material.
64 Information från Läkemedelsverket 4:2007
måste de åtgärder som vidtagits de senaste åren för
att stävja problem med överdosering och missbruk
anses ha varit framgångsrika. Frågan om det finns andra preparat som intagit DXP:s plats som ”problembarn” behöver emellertid belysas ytterligare.
Referenser
1. Dextropropoxifen – ett komplicerat läkemedel. www.lakemedelsverket.se/dextropropoxifen 14 december 1999.
2. Dextropropoxifeninnehållande produkter – Läkemedelsverkets värdering av den medicinska ändamålsenligheten. www.
lakemedelsverket.se/dextropropoxifen 15 juni 2004
3. Läkemedel som innehåller dextropropoxifen (DXP). www.lakemedelsverket.se/dextropropoxifen 23 februari 2005.
4. Fasta kombinationer av smärtstillande läkemedel innehållande
dextropropoxifen försvinner från marknaden hösten 2005.
www.lakemedelsverket.se/dextropropoxifen 20 maj 2005.
Biverkningsnytt
Figur 2. Förfrågningar till GIC angående DXP.
Figur 3. Försäljningsdata från Swedis.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
65
Monografier
Veterinärmedicinska läkemedel
Draxxin (tulatromycin)
ATC-kod: QJ01FA94
Lösning för injektion 100 mg/mL
Pfizer Ltd
Sammanfattning
Draxxin (tulatromycin) är en makrolid avsedd för behandling och förebyggande behandling av luftvägsinfektion hos svin orsakad av Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida samt Mycoplasma
hyopneumoniae, för behandling och förebyggande behandling av luftvägsinfektion orsakad av Pasteurella
haemolytica, Pasteurella multocida samt Hemophilus somnus hos nötkreatur samt behandling av infektiös
bovin keratokonjunktivit orsakad av Moraxella bovis. Då läkemedlet elimineras mycket långsamt är engångsbehandling tillräcklig för att terapeutiska koncentrationer skall upprätthållas under den tid som krävs för
avläkning. Denna egenskap gör samtidigt att karenstiden är lång för såväl svin (33 dagar) som nötkreatur
(49 dagar). Dräktiga mjölkkor ska inte behandlas nära kalvningen och då MRL inte fastställts för mjölk ska
preparatet inte användas till nötkreatur som producerar mjölk för humankonsumtion.
Kliniska studier har visat att effekten vad avser behandling av luftvägsinfektion hos nöt och svin, mätt som
minskade kliniska symtom, är jämförbar med de preparat man använt som jämförelser i fältstudier.
I nötkreaturs- och svinbesättningar som drabbats av ett ”utbrott” av luftvägssjukdom har man i fältstudier visat att förebyggande behandling av kliniskt friska djur som står i direktkontakt med sjuka individer
minskar risken för insjuknande i viss utsträckning. För att minska risken för att förebyggande behandling
inleds utan att ett utbrott av de för indikationen aktuella bakteriespecies föreligger skall förekomst av aktuella sjukdomsframkallande bakterier ha konstaterats i besättningen. Effektdurationen är cirka tre dagar,
vilket innebär att den förebyggande effekten är kortvarig. Behandling av nökreatur med infektiös keratokonjunktivit har god effekt.
Hos både nötkreatur och svin uppkommer ofta lokal smärta och en vävnadsreaktion vid injektionsplatsen
och spår av denna kan identifieras histologiskt upp till 30 dagar efter injektion.
Godkännandedatum: 2003-11-11 samt utökad indikation 2007 (central procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Draxxin anses ha ett stort värde för behandling av bovin infektiös keratokonjunktivit på grund av att en behandling är tillräcklig och att ingen produkt finns registrerad för denna indikation.
Makrolider utgör i Sverige inte förstahandsval vid behandling av luftvägsinfektion hos svin och nöt och det
faktum att makrolider har stor benägenhet att driva resistensutveckling innebär att produkten skall användas restriktivt vid dessa indikationer. Tulatromycins farmakokinetiska egenskaper gör att subterapeutiska
koncentrationer förekommer under en relativt lång tid efter behandling.
Draxxin är det första läkemedlet med indikationen förebyggande behandling av luftvägsinfektion hos nötkreatur. Förutsatt att användningen ses som ett komplement till etablerade strategier för förebyggande sjukdomsbekämpning och att den används endast i samband med plötsliga sjukdomsutbrott (på grund av kort
effektduration) kan produkten vara av värde som förebyggande behandling för såväl nötkreatur som svin.
Verksam beståndsdel
Tulatromycin.
Indikationer
Nöt (luftvägsinfektion)
Behandling och förebyggande behandling av luftvägsinfektion (BRD) förorsakade av Mannheimia
(Pasteurella) haemolytica, Pasteurella multocida samt
Haemophilus somnus känsliga för tulatromycin.
Innan förebyggande behandling i en besättning
skall alltid sjukdomsframkallande bakterier ha konstaterats.
66 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Nöt (ögoninfektion)
Behandling av infektiös bovin keratokonjunktivit
(IBK) förorsakad av Moraxella bovis.
Svin
Behandling och förebyggande behandling av luftvägsinfektioner hos svin (SRD) orsakade av Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida
samt Mycoplasma hyopneumoniae känsliga för tulatromycin.
Innan förebyggande behandling i en besättning
skall alltid sjukdomsframkallande bakterier ha konstaterats. Draxxin ska endast användas om det kan
Monografier
förutses att grisarna kommer att insjukna inom två
till tre dagar.
eller Mycoplasma bovis konstaterats genom provtagning vid försökets början. Kalvarna injicerades med
en engångsdos av Draxxin eller en positiv kontroll
(tilmikosin eller florfenikol). Därefter undersöktes
kalvarna i tre av besättningarna avseende kliniska
symtom på luftvägsinfektion dagligen under 14 dagar
efter behandlingen, medan man i den fjärde studien
följde dem i 62 dagar. Bakteriologisk provtagning genomfördes inte under uppföljningsperioden. En signifikant förbättring vad avser de kliniska symtomen
på luftvägsinfektion noterades under försöksperioden
och effekten var jämförbar med de läkemedel som
använts som positiv kontroll (tilmikosin eller florfenikol). Eftersom effekten inte verifierats på ett tillfredsställande sett avseende Mycoplasma bovis godkändes
inte Draxxin för behandling av detta bakteriespecies.
I Tabell I presenteras för alla fältstudier andelen
behandlade kalvar med positivt behandlingsresultat
(inga luftvägssymtom samt ej feber [kroppstemperatur < 40ºC ] under två på varandra följande dagar
under dag 2 till 14 efter behandling).
Produktens förmåga att förebygga luftvägsinfektion utvärderades i tre fältstudier som genomfördes
i Frankrike och Italien. I dessa besättningar hade
”utbrott” konstaterats vid försökets början (mellan
12,6 % och 16,5 % av samtliga djur i besättningen
uppvisade symtom på luftvägsinfektion vid försökets
början). Studierna innefattade upp till 30 månader
gamla kliniskt friska nötkreatur som var i direktkontakt med djur som uppvisade kliniska tecken på
luftvägsinfektion och där förekomst av infektion verifierats mikrobiologiskt. Försöksdjuren behandlades
med en engångsdos Draxxin eller med placebo (koksaltlösning). I en av studierna inkluderades dessutom
en positiv kontroll (tilmikosin). Behandlingseffekten
värderades genom att studera hur stor andel av djuren som insjuknade med symtom på luftvägsinfektion
under den 12–14 dagar långa uppföljningstiden (Ta-
Dosering
Nöt (luftvägsinfektion och ögoninfektion)
2,5 mg tulatromycin/kg kroppsvikt injiceras subkutant som engångsdos. Om kroppsvikten överstiger
300 kg fördelas dosen på två injektionsställen.
Svin
2,5 mg tulatromycin/kg kroppsvikt injiceras intramuskulärt i nacken som engångsdos. Om kroppsvikten överstiger 80 kg fördelas dosen på flera injektionsställen så att maximalt 2 mL injiceras på varje
ställe.
Djuren skall behandlas i ett tidigt stadium av sjukdomen och effekten skall utvärderas inom 48 timmar
efter behandling. Vid kvarstående eller aggraverande
symtombild eller i fall av recidiv vid denna tidpunkt,
skall annan relevant antibiotikaterapi inledas.
Klinik
Klinisk effekt
Nötkreatur (luftvägsinfektion)
Lämplig dos fastställdes i fem fältstudier där effekten
av två olika doser (1,25 mg och 2,5 mg/kg kroppsvikt) utvärderades vid behandling av luftvägsinfektion orsakad av de species som anges i indikationen
för produkten. Bäst behandlingseffekt noterades vid
den högre dosen.
Produktens effekt vid behandling av kalvar med
konstaterad lunginflammation utvärderades i fyra
fältstudier som genomfördes i kalvbesättningar i
Frankrike, Tyskland, Italien och England. Studierna
inkluderade kalvar i åldersintervallet tre veckor till
15 månader från besättningar där utbrott av lunginflammation orsakad av Mannheimia haemolytica,
Pasteurella multocida, Haemophilus somnus och/
Tabell I. Andel kalvar med positivt behandlingsresultat.
Studie 1
Studie 2
Studie 3
Studie 4
Draxxin
(2,5 mg/kg × 1 dag)
81,6 % (39)
93,1 % (59)
93,8 % (67)
84,6 % (26)
Tilmikosin
(10 mg/kg × 1 dag)
89,5 % (19)
100 % (30)
87,5 % (34)
–
Florfenikol
(40 mg/kg × 1 dag)
–
–
–
78,3 % (25)
Tabell II. Andel djur som insjuknade med symtom på luftvägsinfektion under den 12–14 dagar långa
uppföljningstiden (%).
Studie 1
Studie 2
Studie 3
a, b
Draxxin
(2,5 mg/kg × 1 dag)
28,7 a (100)
5,2 a (98)
0 a (113)
Tilmikosin
(10 mg/kg × 1 dag)
–
–
7,1 a (113)
Placebo (koksalt)
79,6 b (102)
29,0 b (94)
21,5 b (66)
Tal med olika bokstavsmarkering i samma rad, skiljer sig signifikant.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
67
Monografier
bell II). Skillnaden mellan den Draxxinbehandlade
gruppen och placebogruppen var signifikant i samtliga studier.
Nöt (ögoninfektion)
Preparatets effekt värderades i en experimentell studie där korneasår inducerades hos 49 Holsteinkalvar,
varefter M bovis instillerades i konjunktivalsäcken.
Hälften av kalvarna behandlades en gång med tulatromycin (2,5 mg/kg kroppsvikt) och effekten värderades dag 21. En signifikant (p = 0,0020) högre
andel av de behandlade kalvarna (100 %) uppvisade
avläkning av korneasåren dag 21 jämfört med kontrollgruppen (50 %). Sjukdomsagens isolerades dock
dag 21 i ögonen hos en relativt stor andel av de behandlade djuren, vilket indikerar att återinfektion kan
ske kort efter behandlingens avslutande och vidare
att sjukdomen är multifaktoriell. Resultaten från två
fältstudier med spontant uppkomna fall av infektiös
bovin keratokonjunktivit hos totalt 200 kalvar bekräftar resultaten från den experimentella studien.
Dag 21 var avläkningsfrekvensen hos behandlade kalvar 94 % respektive 100 %. Det kan dock noteras att
den spontana avläkningsfrekvensen i dessa studier var
hög (35 % respektive 88 %). I en tredje fältstudie sågs
ingen skillnad i avläkningsfrekvens mellan behandlade (76 %) och obehandlade (71 %) djur.
Grisar
Genom inledande experimentella studier fastställdes
att 2,5 mg tulatromycin/kg kroppsvikt utgjorde effektiv dos vid infektion med Mycoplasma hyopneumoniae, Actinobacillus pleuropneumoniae och Pasteurella
multocida.
För indikationen behandling av luftvägsinfektion
verifierades dosen dessutom i fyra fältstudier som genomfördes i Frankrike, Holland och England. Grisar
med kliniska symtom på luftvägsinfektion och där förekomst av för indikationen aktuella bakterier verifierats mikrobiologiskt och/eller patologanatomiskt vid
slakt av ett mindre antal sjuka djur, behandlades med
en engångsdos Draxxin (2,5 mg/kg eller 5 mg/kg
kroppsvikt) eller med positiv kontroll (tiamulin eller
florfenikol). Draxxinbehandlade grisar uppvisade signifikant förbättring vad avser kliniska sjukdomssym-
tom under den tio dagar långa uppföljningstiden.
Kroppsvikten ökade under uppföljningstiden i samtliga grupper och den dagliga tillväxten var högst i den
Draxxinbehandlade gruppen. Förekomst av kliniska
sjukdomssymtom skiljde sig inte under uppföljningsperioden mellan de Draxxinbehandlade grisarna och
dem som fick positiv kontroll. Det var ingen skillnad
i behandlingseffekt mellan de två doserna 2,5 mg/kg
respektive 5 mg/kg.
Två ytterligare fältstudier genomfördes i Tyskland
för att verifiera behandlingseffekten.
Förekomst av luftvägssjukdom fastställdes på samma sätt som i de tidigare nämnda fältstudierna. Resultaten uppvisade samma positiva effekter som de tidigare studierna, men man såg ingen skillnad mellan
dem som behandlats med Draxxin respektive positiv
kontroll (tiamulin eller florfenikol).
I Tabell III presenteras, för alla fältstudier, andelen
behandlade grisar med positivt behandlingsresultat
(inga luftvägssymtom samt ej feber [kroppstemperatur < 40ºC] under två på varandra följande dagar
under dag 3 till 10 av den tio dagar långa uppföljningstiden).
Vad avser indikationen förebyggande behandling
av luftvägsinfektion, genomfördes sex stycken randomiserade och placebokontrollerade fältstudier i
England, Italien, Spanien, Tyskland, Slovenien och
Danmark för att utvärdera behandlingseffekten. Försöken utfördes då ett utbrott av luftvägsinfektion
konstaterats (minst 25 % av djuren i en box uppvisade typiska kliniska symtom) och diagnosen verifierades genom patologanatomisk och mikrobiologisk
undersökning av ett mindre antal drabbade grisar. Alla
grisar med kliniska symtom behandlades med tulatromycin, medan de kliniskt friska slumpvis fördelades i
försöks-, respektive kontrollgrupp. I försöksgruppen
injicerades grisarna, som var i åldern fem till tolv veckor, med 2,5 mg tulatromycin per kg kroppsvikt som
engångsdos, medan kontrollgrisarna fick koksaltlösning. Behandlingseffekten utvärderades genom att
fastställa hur stor andel av grisarna som inte drabbades av kliniska symtom på luftvägsinfektion under 21
dagar (två studier) respektive 42 dagar (fyra studier).
Tabell III.
Studie 1
Studie 2
Studie 3
Studie 4
Studie 5
Studie 6
a, b
Draxxin
(5 mg/kg × 1 dag)
Draxxin
(2,5 mg/kg × 1 dag)
70,5 a (43)
58,5 a (41)
90,0 a (40)
97,3 a (40)
89,7 a (81)
68,2 a (44)
71,4 a (45)
68,3 b (41)
84,6 a (40)
92,1 a (40)
Tal med olika bokstavsmarkering i samma rad, skiljer sig signifikant.
68 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Tiamulin
(15 mg/kg × 3
dagar)
40,9 b (22)
35,0 a (20)
Florfenikol
15 mg/kg × 2
dagar)
95,0 a (20)
81,2 (20)
82 a (40)
a
84,2 a (38)
Monografier
Dessutom noterades viktutvecklingen under uppföljningstiden. Resultaten framgår av Tabell IV.
Vad avser andel som ej fick kliniska symtom sågs
endast i två av studierna en signifikant positiv effekt
av behandlingen, medan man i fyra studier såg en förbättrad tillväxt hos behandlade djur. En metaanalys
genomfördes och i den Draxxinbehandlade gruppen
noterades då dag 21 en något högre (p = 0,0002) andel grisar som inte hade kliniska symtom (80 %) jämfört med kontrollgruppen (69 %). Dag 42 var motsvarande siffror 78 % respektive (65 %), (p = 0,0007).
geografiska spridningen av insamlade prover beräknas spegla cirka 60–80 % av de europeiska ländernas
svin- och nötpopulation. För dessa prover fastställdes
MIC90 enligt Tabell V.
Efter administration av rekommenderad dos uppnåddes endast i undantagsfall serumnivåer över 1 mikrogram/mL hos såväl nötkreatur som svin. Vad avser
indikationen keratokonjunktivit så har koncentrationen av läkemedlet i tårvätska inte fastställts. MIC-värden för olika stammar av M bovis som isolerats i fält
i olika europeiska länder fastställdes till mellan 0,25
och 1 mikrogram/mL. Indikationen omfattar inte
infektion med Neisseria spp, eftersom ingen mikrobiologisk dokumentation förelåg för detta agens.
Eftersom varken serumhalterna eller den totala
vävnadskoncentrationen av makrolider kan förutsättas spegla den aktiva koncentrationen i målvävnaden
kan den förväntade effekten av dessa läkemedel inte
skattas genom jämförelse av serum/vävnadshalterna
och MIC-värden utan värderingen av läkemedlet
grundar sig för samtliga indikationer i huvudsak på
den kliniska effekt som visats i fältstudier.
Substansens farmakokinetiska egenskaper gör att
subterapeutiska koncentrationer förekommer under
en relativt lång tid efter behandling, vilket kan vara
problematiskt ur resistensutvecklingssynpunkt.
Farmakodynamik och farmakokinetik
Tulatromycin är ett antibiotikum i gruppen halvsyntetiska makrolider med den specifika egenskapen
att eliminationen är långsammare än för andra substanser i denna grupp. Substansen absorberas snabbt
och närmast fullständigt och elimineras sedan med
en halveringstid hos såväl nöt som svin på cirka 90
timmar. Vävnadsanalyser talar för att substansen ansamlas i lungan men det är inte fastställt vilka koncentrationer av farmakologiskt aktiv substans som
verkligen uppnås i den infekterade lungvävnaden in
vivo. Vävnadskoncentrationerna kvarstår dock höga
under längre tid hos svin än nöt, vilket förklarar att
den fastställda karenstiden för kött är längre hos nöt
(49 dagar) än hos svin (33 dagar).
Makrolider utövar en bakteriostatisk effekt genom
hämning av bakteriernas proteinsyntes. För att fastställa känsligheten hos de patogener som vanligen
isoleras från nötkreatur och svin med luftvägssjukdom (dessa framgår av den godkända indikationen)
insamlades prover från kliniska sjukdomsfall. Den
Säkerhetsvärdering
Hos både nötkreatur och svin uppkommer ofta en
vävnadsreaktion vid injektionsplatsen och spår av
denna kan identifieras histologiskt upp till 30 dagar
efter injektion. Vid subkutan administrering till kalv
ses en snabbt övergående smärtreaktion och en lokal
Tabell IV.
Fältstudie nummer
Antal grisar
Uppföljningstid (dagar)
Andel som ej fick kliniska symtom
Tillväxt (kg)
Draxxin
Kontroll
1
72
72
2
86
90
3
85
82
4
85
84
5
84
78
6
77
86
Draxxin
Kontroll
Draxxin
Kontroll
42
86 %
86 %
28
32*
42
60 %
45 %
24
27*
42
85 %
65 % *
25
28*
42
82 %
70 %
14
15*
21
88 %
74 %*
8
9
21
70 %
67 %
10
10
* Signifikant (p < 0,05) skillnad mellan test- och kontrollgrupp.
Tabell V.
MIC (mikrogram/mL) MIC90
Nötkreatur
Mannheimia haemolytica
Pasteurella multocida
Haemophilus somnus
Svin
Actinobacillus pleuropneumoniae
Pasteurella multocida
Mycoplasma hyopneumoniae
2
1
4
16
2
0,125
Information från Läkemedelsverket 4:2007
69
Monografier
svullnad som kan kvarstå cirka en månad. Motsvarande kliniska symtom uppkommer inte hos svin vid
intramuskulär injektion.
Laboratoriestudier på råttor och kaniner har inte
visat några teratogena, foetotoxiska eller maternotoxiska egenskaper, men eftersom motsvarande studier
inte genomförts på nötkreatur eller svin skall dräktiga
djur endast behandlas när ansvarig veterinär bedömer
att nyttan överväger den eventuella risken.
Vid överdosering upp till tio gånger den rekommenderade dosen har man hos nötkreatur noterat
övergående tecken på obehag på injektionsstället
samt rastlöshet, huvudskakningar samt kortvarigt
minskat foderintag. Lindrig myokarddegeneration
har observerats hos nötkreatur som givits fem till sex
gånger rekommenderad dos.
Hos unga grisar som väger omkring tio kilo och
70 Information från Läkemedelsverket 4:2007
som fått tre till fem gånger den rekommenderade dosen har man sett övergående tecken på obehag från
injektionsstället, hälta samt förändrat beteende.
Eftersom resthaltsbestämning i mjölk inte genomförts och då den relevanta karenstiden för kött är
lång beslutades att produkten inte får användas till
kor som producerar mjölk avsedd för humankonsumtion eller till kor och kvigor inom två månader innan
kalvning.
Om den injicerade volymen kommer att överstiga
2 mL för svin och 7,5 mL för nötkreatur skall dosen
fördelas på flera injektionsställen. Orsaken är att resthaltsbestämningarna genomförts på relativt små djur
och den injicerade volymen översteg därigenom inte
dessa värden.
Referens
EPAR (http://www.emea.eu.int/)
Monografier
Yarvitan (mitratapid)
ATC-kod: QA08AB
Oral lösning
Janssen Animal Health B.V.B.A.
Sammanfattning
Yarvitan är ett läkemedel för behandling av övervikt och fetma hos vuxna hundar vars övervikt ej är orsakad av någon systemisk sjukdom. Den aktiva substansen (mitratapid) hämmar triglyceridtransferprotein i
enterocyterna, vilket medför ett minskat fettupptag via tarmen. Genom läkemedlets aptitsänkande effekt
minskar dessutom foderkonsumtionen under behandlingstiden. Resultat från fältstudier visade att man efter en avslutad behandlingsperiod om totalt åtta veckor uppnådde en viktminskning på i genomsnitt 6–7 %.
Den kliniska betydelsen av denna viktminskning har inte undersökts. Vanliga biverkningar är kräkningar, diarré eller lös avföring och letargi samt mindre förändringar i vissa blodkemiska parametrar såsom ALAT och
ASAT. Biverkningarna är dosberoende och avklingar vanligen inom en kort tid efter avslutad behandling.
För bestående effekt skall behandlingen alltid kombineras med förändringar i kost- och motionsvanor.
Godkännandedatum: 2006-11-17 (central procedur).
Läkemedelsverkets värdering
Yarvitan är det första läkemedlet till hund för behandling av övervikt och fetma. Behandlingen resulterar
i en relativt blygsam viktminskning. Gastrointestinala biverkningar är relativt vanligt förekommande. Användningen av farmakologisk terapi vid övervikt hos hund rymmer en etisk dimension, där djurägarens
ansvar för att upprätthålla normal vikt genom anpassad foderranson och motion måste betonas. Behandlingen kan endast anses meningsfull om den utgör ett led i en långsiktig strategi för viktkontroll som måste
inkludera anpassat foderintag och ökad motion.
Verksam beståndsdel
Klinisk effekt
Mitratapid
Den viktreducerande effekten utvärderades i två kliniska randomiserade och placebokontrollerade fältstudier som genomfördes i USA respektive EU och
som omfattade totalt 360 hundar. Studierna omfattade hundar vars hull översteg sex på en niogradig
skala, vilket motsvarar en kroppsvikt > 20 % över den
optimala vikten. De led inte av någon systemsjukdom
som kunde förklara övervikten. Under den första behandlingsperioden om tre veckor erbjöds hundarna
samma foderranson som innan försöket, medan de
därefter utfodrades med ett kommersiellt foder enligt
sitt underhållsbehov av energi.
Under den totalt åtta veckor långa behandlingsperioden minskade hundarna i den behandlade gruppen
i genomsnitt 6,9 (± 0,4) % (EU-studien) respektive
6,7 (± 0,4) % (USA-studien) av den initiala kroppsvikten, medan viktminskningen i placebogruppen
var 3,1 (± 0,6) % respektive 3,3 (± 0,8) %. Skillnaden
mellan placebo och behandlad grupp var statistiskt
signifikant, men det kan noteras att nettoeffekten av
behandlingen var en viktminskning på endast cirka
3,6 %, eftersom även hundarna i kontrollgruppen
minskade i vikt. Oberoende studier indikerar att en
viktminskning på omkring 10 % kan medföra positiva
hälsoeffekter för överviktiga hundar (Impellizeri, et
al. 2000). I den ena fältstudien noterades att en signifikant större andel av de mitratapidbehandlade hundarna (23,1 %) förlorade minst 10 % av sin ursprung-
Indikationer
Hjälp vid behandling av övervikt och fetma hos vuxna hundar. Skall användas som en del av ett totalt
viktbehandlingsprogram, som även omfattar lämpliga
dietförändringar. Införandet av lämpliga förändringar
i livsföringen (t.ex. ökad motion) kan, tillsammans
med detta viktbehandlingsprogram, ge ytterligare
fördelar.
Dosering
Läkemedlet ges oralt tillsammans med föda, en gång
per dag under två perioder om 21 dagar med ett 14
dagar långt behandlingsuppehåll mellan dessa perioder. Dosen (0,63 mg mitratapid/kg kroppsvikt)
justeras efter hundens vikt i början av varje behandlingsperiod. Under de första 21 dagarnas behandling
kan fodermängden förbli oförändrad, medan ransonen därefter skall justeras till underhållsbehovet av
energi.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
71
Monografier
liga kroppsvikt jämfört med placebogruppen (6,7 %).
I den andra fältstudien sågs dock ingen skillnad mellan grupperna avseende hur stor andel av hundarna
som förlorade minst 13 % av sin kroppsvikt. Hos en
del av hundarna noterades en viktökning under den
behandlingsfria perioden och under en fyra veckor
lång uppföljning efter avslutad behandling. Detta
markerar att en korrekt anpassning av foderransonen
till underhållsbehovet är av avgörande betydelse för
bestående viktreduktion. Någon ytterligare uppföljning utöver dessa fyra veckor genomfördes inte och
den långsiktiga effekten av behandlingen kan därmed
inte bedömas. Efter avslutad behandling förelåg det
enligt ägarnas bedömning ingen skillnad mellan placebogruppen och den behandlade gruppen, vad avser
hundarnas ”vitalitet”.
Den föreslagna behandlingsstrategin (två behandlingsperioder om vardera tre veckor, åtskilda av en två
veckor lång behandlingsfri period) motiveras av att
man i inledande studier inte noterade någon ytterligare viktminskning efter fyra veckors kontinuerlig
behandling och att viktminskningen under den fjärde
veckan dessutom var mycket begränsad. Då behandlingen återupptogs efter fyra behandlingsfria veckor
noterades dock ytterligare viktminskning, och uppföljande studier visade att effekten under den andra
behandlingsperioden var lika stor om det behandlingsfria intervallet reducerades till två veckor.
Farmakodynamik och farmakokinektik
Mitratapid hämmar mikrosomalt triglyceridtransferprotein (MTP) i tarmepitelet. Administrering av läkemedlet medför en ökad förekomst av triglyceridinnehållande droppar i enterocyterna och ett minskat
upptag av fetter från födan, vilket man antar orsakas
av att MTP hämmas i enterocyterna. Mitratapid har
dessutom en viss aptitnedsättande effekt. Mekanismen bakom denna effekt är inte helt klarlagd. Företagets studier visar att foderkonsumtionen minskar
hos hundar även då läkemedlet inte administreras i
samband med utfodring, och foderkonsumtionen
minskar bara om fetthalten i fodret är över en viss
nivå. Dessutom har man visat att läkemedlet inte passerar blod-hjärnbarriären. Dessa fakta talar för att
den minskade foderkonsumtionen inte beror på att
hunden upplever fodret som mindre smakligt utan
snarare beror på en lokalt utlöst aptitsänkande signal
till följd av den ansamling av triglycerider som sker i
enterocyterna.
Laboratoriedjur och hundar absorberar snabbt
oralt administrerat mitratapid och det binds i stor
utsträckning (> 99 %) till plasmaproteiner. Utsöndringen sker snabbt och huvudsakligen via feces.
Säkerhetsvärdering
Enligt resultaten från de två fältstudierna var den
vanligaste biverkningen kräkningar, vilket sågs hos
26–34 % av de behandlade hundarna och hos 4–11 %
72 Information från Läkemedelsverket 4:2007
av hundarna i kontrollgruppen. I majoriteten av fallen kräktes hundarna mindre än tre gånger under hela
behandlingsperioden. Anorexi förekom oftare i den
behandlade gruppen, vilket kan ses som en förväntad effekt av behandlingen och inte en biverkning. I
EU-fältstudien skilde sig ej diarréfrekvensen mellan
grupperna, medan den var högre bland mitratapidbehandlade hundar (11 %) jämfört med placebobehandlade hundar (2 %) i USA-studien. I båda studierna var varje diarréepisod längre hos de behandlade
hundarna.
I den säkerhetsstudie som genomförts på hundar
där man givit tre gånger respektive fem gånger den
rekommenderade dosen (0,63 mg/kg/dag) under
63 dagar såg man en rad effekter som kan förklaras
av läkemedlets farmakologiska egenskaper. Exempel
på dessa är, förutom viktförlust och minskad foderkonsumtion, sänkta serumnivåer av fosfolipider, triglycerider och kolesterol. Förutom detta noterades
biverkningar såsom kräkningar, diarré, anorexi, minskade serumnivåer av albumin, globulin, totalprotein,
kalcium och ALP, ökade nivåer av ALAT och ASAT
samt vakuolisering och ansamling av fettdroppar i hepatocyterna. Man såg dock inga tecken på degenerativa förändringar i levercellerna. Vid många av dessa
biverkningar sågs ett dosberoende samband och förändringarna försvann i de flesta fall inom 14 dagar efter avslutad behandling. De minskade serumnivåerna
av protein beror sannolikt på ett minskat upptag från
tarmen och de lägre kalciumnivåerna kan förklaras av
att en stor andel av serumkalcium är proteinbundet.
De sänkta halterna av ALP antas bero på att läkemedlet hämmar gallsyrasekretionen samt upptaget av
långkedjiga fettsyror, men man noterade inga patologanatomiska förändringar som kan förknippas med
den noterade förändringen i ALP. Förhöjda nivåer av
ALAT och ASAT sågs först då dosen ökades till tre
gånger rekommenderad dos. Orsaken är inte klarlagd, men då man inte noterade tecken på degenerativa leverförändringar och värdena normaliserades
efter avslutad behandling är de förhöjda nivåerna sannolikt av mindre betydelse. Fynden motiverar dock
en kontraindikation för patienter med nedsatt leverfunktion.
Hos hundar som behandlades kontinuerligt under åtta veckor sågs ingen signifikant sänkning av
serumhalten avseende vitamin A och E. Eventuell
påverkan på serumhalterna av vitamin D och K har
inte studerats, men i toxikologiska studier som genomfördes på unga hundar sågs inte någon påverkan
på koaguleringsförmåga, hematologiska parametrar
eller benmatrixstruktur, vilket talar för att halten av
dessa vitaminer inte påverkas i någon omfattning av
klinisk betydelse. Eventuell påverkan på upptaget av
essentiella fettsyror har inte studerats. Man har inte
studerat läkemedlets effekter på växande hundar och
eftersom man inte kan utesluta att behandlingen kan
påverka upptaget av för den växande hunden viktiga
Monografier
näringsämnen, är en kontraindikation för behandling
av hundar yngre än 18 månader motiverad. Man har i
två studier undersökt huruvida behandling med mitratapid påverkas av samtidig behandling med NSAID
(karprofen respektive meloxikam) och ACE-hämmare (benazepril respektive enalapril). Dessa studier var
små och resultaten därmed något osäkra, men man
noterade inte någon ökad risk för biverkningar.
Referenser
Impellizeri JA, Tetrick MA, Muir P. Effect of weight reduction on
clinical signs of lameness in dogs with hip osteoarthritis. J Am Vet
Med Assoc 2000;216:1089-91.
EPAR (http://www.emea.eu.int/)
Av företaget insänd dokumentation.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
73
Läkemedelsförmånsnämnden
Läkemedelsförmånsnämnden, LFN, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbruknings­
artiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten.
Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk,
såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet
från brukargrupper.
Flera hostmediciner försvinner ur
högkostnadsskyddet
LFN har beslutat att flera hostmediciner ska ute­
slutas ur högkostnadsskyddet eftersom det inte är
rimligt att samhället ska subventionera läkemedel
mot kortvariga och lindriga besvär. Svåra sjukdo­
mar där behoven är stora ska prioriteras.
LFN har granskat subventionerna för läkemedel
som används mot astma, hosta, kroniskt obstruktiv
lungsjukdom (KOL) och cystisk fibros. Under 2006
hade läkemedlen i genomgången ett försäljningsvärde på 1,8 miljarder kronor, varav astmainhalatorer stod för 60 procent av försäljningen. Åtta av de
45 läkemedel som granskats förlorar sin subvention,
däribland fyra hostmediciner.
Besluten i den nu aktuella granskningen innebär
att 40 miljoner kronor per år frigörs. Pengarna kan
användas till angelägna områden inom sjukvården.
LFN:s arbete syftar till att få ut så mycket hälsa som
möjligt för de skattepengar som går till läkemedel.
LFN anser att hosta och slem i luftvägarna till följd av
en förkylning ger upphov till så kortvariga och lindriga besvär att det inte är rimligt att subventionera läkemedel mot dessa symtom. Dessutom är effekten av
läkemedlen generellt sett svag och otillfredsställande
dokumenterad. Patienter som vill använda dessa läkemedel får därför stå för kostnaden själv.
De patientgrupper som har de största medicinska
behoven ska ha mer av sjukvårdens resurser. Astma,
kol och cystisk fibros är allvarliga sjukdomar som inte
går att bota. Därför är det angeläget att samhället
subventionerar ett stort antal läkemedel mot dessa
sjukdomar.
Fyra läkemedel mot astma förlorar dock sina subventioner. Det beror på att det finns billigare alternativ med lika bra eller bättre medicinsk effekt. Som
exempel kan nämnas att läkemedlet Asmanex förlorar
sin subvention. Asmanex är 60–70 procent dyrare än
andra snarlika preparat.
Besluten börjar gälla från den 1 oktober 2007,
om de inte överklagas. Det innebär att patienterna
med hänsyn tagen till sommarmånaderna får drygt
fyra månader på sig att kontakta sin läkare och ändra
sin behandling. Därefter subventioneras inte de läkemedel som lyfts ur förmånerna. Om några beslut
överklagas kommer de aktuella läkemedlen att vara
fortsatt subventionerade till dess att domstol beslutat
annat. En lista över vilka beslut som överklagas kommer att finnas tillgänglig på www.lfn.se omkring den
15 juni 2007.
På LFN:s webbplats finns en slutrapport och en
sammanfattning av genomgången. Slutrapporten
innehåller bland annat en redovisning av kunskapsläget för de aktuella läkemedlen. LFN granskar kontinuerligt hela läkemedelssortimentet och omprövar
därmed subventionerna i förmånerna. Tidigare har
magsyra- och migränläkemedel granskats.
Tabell I. Följande åtta läkemedel kommer får inte
behålla sin subvention:
• Asmanex (mometason)
• Efedrinhydryklorid APL (efedrinhydroklorid)
• Efedrinhydroklorid i Quilla Simplex APL
(efedrinhydroklorid)
• Lepheton – Desentol APL (efedrin, etylmorfin och difenhydramin)
• Lomudal som inhalationspulver (natriumkromoglikat)
• Mollipect (bromhexin och efedrin)
• Teovent i tablettform (kolinteofyllinat)
• Theo-Dur (teofyllin)
Tabell II. Ett läkemedel får begränsad subvention.
• Bisolvon
Bisolvon kommer att subventioneras bara för patienter med cystisk fibros eller primär ciliär dysfunktion.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se
74 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Läkemedelsförmånsnämden
Avsnitt
Underrubrik av något slag
Begränsad subvention för vaccin mot
livmoderhalscancer
Livmoderhalscancer är en livshotande sjukdom, som
vid sen upptäckt leder till både mänskligt lidande och
höga behandlingskostnader. Därför är det angeläget
att begränsa insjuknandet i denna cancerform.
Socialstyrelsen utreder för närvarande om HPVvaccin ska ingå i det allmänna vaccinationsprogrammet för barn. En eventuell vaccinering med HPV-vaccin inom det nationella barnvaccinationsprogrammet
kommer sannolikt att ske före tolv års ålder. Att
Gardasil eventuellt ingår i vaccinationsprogrammet
i framtiden utgör därmed inget hinder mot att låta
vaccinet ingå i läkemedelsförmånerna för unga kvinnor i åldrarna 13–17 år.
LFN kan komma att ompröva detta beslut när Socialstyrelsen tagit ställning i frågan.
Läkemedelsförmånsnämnden har beslutat att
HPV-vaccinet Gardasil ska ingå i läkemedelsför­
månerna, men bara för unga kvinnor i åldrarna
13–17 år. Läkemedel som ingår i läkemedelsför­
månerna får räknas in i högkostnadsskyddet för
läkemedel.
Gardasil är ett vaccin mot humant papillomvirus
(HPV), som kan leda till livmoderhalscancer. Maximal effekt av Gardasil uppnås hos unga kvinnor som
ännu inte sexualdebuterat och därmed inte utsatts för
HPV-virus.
Sexuell debut är emellertid inte liktydigt med
HPV-infektion och en majoritet av tonåringarna är
inte infekterade. Det är därmed även motiverat att
vaccinera sexuellt aktiva unga kvinnor. LFN har därför beslutat att Gardasil ska subventioneras för unga
kvinnor i åldrarna 13–17 år.
Enklare hantering av licensläkemedel föreslås
LFN, Sveriges Kommuner och Landsting (SKL)
samt Apoteket AB lämnar idag in ett förslag om
enklare hantering av så kallade licensläkemedel
till regeringen.
De tre organisationerna föreslår bland annat att
licensläkemedel automatiskt ska omfattas av läkemedelsförmånerna efter det att Läkemedelsverket beviljat licens. Idag måste LFN först fatta beslut om att
läkemedlet ska ingå i förmånerna, vilket innebär att
det kan ta lång tid från det att läkemedlet skrivs ut av
en läkare tills patienten kan hämta ut läkemedlet på
apoteket.
– Förslaget ger en snabbare och säkrare hantering
av licensläkemedel för patienterna. Det blir tydligare
och effektivare för alla inblandade parter, säger AnnChristin Tauberman, generaldirektör på LFN.
Förslaget som lämnas till regeringen idag gör hanteringen av licensansökningar enklare och snabbare.
Läkarna kommer att få bättre information om läkemedlens effekt, pris och tillgänglighet, i ett nytt informationssystem som föreslås utvecklas.
– För patienterna innebär detta att säkerheten ökar
och att de får bättre service, i och med att tiden från
det att läkemedlet skrivs ut till dess att man kan hämta ut det på apoteket förkortas, säger Håkan Sörman,
VD på SKL.
Förslaget underlättar också för läkemedelsföretagen som inte behöver ansöka om subvention för licensläkemedel. Med förslaget blir ett licensläkemedel
automatiskt subventionerat när en licens godkänts av
Läkemedelsverket.
Ett licensläkemedel är ett läkemedel som ännu inte
blivit godkänt av Läkemedelsverket för försäljning i
Sverige, men som ändå beviljats försäljningstillstånd
för att tillgodose särskilda behov hos enskilda patienter eller patientgrupper. Det är läkaren som efter en
medicinsk bedömning skriver ut ett licensläkemedel
och motiverar licensansökan. Men det är idag apoteket som ansöker om licens hos Läkemedelsverket.
Hela förslaget finns att läsa på LFN:s webbplats,
www.lfn.se.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se
Information från Läkemedelsverket 4:2007
75
Avsnitt
Läkemedelsförmånsnämnden
Underrubrik av något slag
Snabbguide till LFN:s beslut
Beviljas generell subvention
Bravelle – Läkemedel som används vid behandling av
infertilitet hos kvinnor.
Prexige – Prexige är ett antiinflammatoriskt läkemedel som är godkänt för symtomatisk lindring vid behandling av artros i knä och höft.
Reyataz – Hiv-läkemedel som även fortsättningsvis
ska ingå i förmånerna.
Risperdal Consta – Schizofreniläkemedel som även
fortsättningsvis ska ingå i förmånerna.
Serevent Evohaler – Långverkande luftrörsvidgare
av typen betastimulerare i form av inhalationsspray,
som sedan tidigare finns som inhalationspulver.
Beviljas begränsad subvention
Gardasil – HPV-vaccin som ingår i läkemedelsförmånerna för unga kvinnor i åldrarna 13–17 år (se artikel
ovan).
De nya läkemedelsförmånerna
– ett produktinriktat system med två
subventionsmöjligheter.
• Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.
• Begränsad subvention innebär att ett läke-
medel bara är subventionerat för ett visst
användningsområde.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: [email protected], www.lfn.se
76 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Datum
Uppgift om biverkning
Rapportörens namn
Patient (efternamn, förnamn, personnummer)
Läkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/Hygienprodukter
Titel
Adress
Telefon
Biverkningens diagnos
Datum då biverkningen uppträdde
Man
Kvinna
Grundsjukdom
Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata)
Följder av biverkan:
Biverkan har medfört:
Okänt
Ännu ej tillfrisknat
Patienten avled
Tillfrisknat utan men
Livshotande reaktion
Återställd med funktionsnedsättning
Upphörde reaktionen vid
utsättning?
Dödsorsak:
Sjukskrivning
Tidigare läkemedelsreaktioner:
Okänt
Ja
Okänt
Nej
Ej utsatt
Nej
Ej återinsatt
Läkemedelsform/likn
Form
Övriga läkemedel/preparat
BIV 2003-10
Intensivvård
Inget av ovanstående
Ja
Bilagor:
Journalanteckning
Epikris
Förlängd sjukhusvistelse
Datum:
Återkom reaktionen
vid återinsättning?
Misstänkt läkemedel/preparat
(för vacciner även batchnr.)
Sjukhusvistelse
Styrka
Dosering
Behandlingens
varaktighet
Fr.o.m.
T.o.m.
Indikation
(om annan än grundsjukdom)
Inga andra läkemedel/preparat
Lablista
Läkemedelslista
Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, se
Läkemedelsverkets webbplats www.mpa.se eller FASS.
Vad skall rapporteras?
*
Nya läkemedel
(se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedels­verket)
Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten
*
För samtliga läkemedel skall rappor­teras misstänkta biverkningar som leder till:
. Dödsfall
. Livshotande tillstånd
. Perma­nent ska­da eller lån­g­v­arig f­unkt­ion­sne­dsä­ttn­ing
. Sjukhusvård eller förlängning därav
. Nya oväntade biverkningar eller interaktioner
. Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad
Däremot behöver banala biverknin­gar av äldre läke­medel inte rappor­teras.
-
-
Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.
Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anänvda till djur. För kosmetika hygienprodukter är det
önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.
Rapportera redan vid misstanke om biverkning.
Vem rapporterar?
Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhet
inom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare samt
sjuksköterskor.
Vid frågor som gäller sjuksköterskornas rapportering av biverkningar, vänligen kontakta Regionalt Biverkningscentrum.
Hur rapporterar man?
enklast genom att:
-
blanketthuvudet på blanketten ifylles
-
biverkningens art (diagnos) ifylles
-
kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller rele­vanta daganteckningar
+ annan relevant infor­mation, ex labora­torielistor
-
alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefon
Vart skickas blanketten?
Norra regionen
Län: AC, BD, Y och Z
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Norrl Universitetssjukhus
901 85 UMEÅ
Tel 090-785 39 08
Fax 090-12 04 30
Stockholmsregionen Syd
Län AB och I
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Karolinska sjukhuset-Huddinge
141 86 HUDDINGE
Tel 08-585 811 80
Fax 08-585 811 85
Stockholmsregionen Norr Län AB och I
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Karolinska sjukhuset-Solna
171 76 STOCKHOLM
Tel 08-51773009
Fax 08-517 715 33
Uppsala/Örebro regionen
Län C, D, S, T, U, W och X
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Akademiska sjukhuset
751 85 UPPSALA
Tel 018-611 29 29
Fax 018-611 42 01
[email protected]
[email protected]
[email protected] [email protected]
Västra regionen
Län N (Norra),O, P, R
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Sahlgrenska Universitetsjh
413 45 GÖTEBORG
Tel 031-342 27 20
Fax 031-82 67 23
Östra regionen
Län E, F och H
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Universitetssjukhuset
581 85 LINKÖPING
Tel 013-22 44 20
Fax 013-10 41 95
Södra regionen
Län G,K,L,M,N (Södra)
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Universitetssjukhuset
221 85 LUND
Tel 046-17 53 38
Fax 046-211 19 87
[email protected]
[email protected]
[email protected]
Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukter
Ansikts make-up
Bad- och duschprodukter
Brun-utan-sol-produkter
Handdesinfektionsmedel
Hårborttagningsprodukter
Hårvårdsprodukter
Hudkrämer och hudrengöringsmedel
Massagekrämer
Munvårdsprodukter
Nagelprodukter
Parfymprodukter
Puder
Rakprodukter
Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring)
Skyddskrämer (barriärkrämer)
Solskyddsprodukter
Transpirationsmedel
Rapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos Läkemedelsverket
Datum
UPPGIFT OM BIVERKNING HOS DJUR
Veterinärens namnteckning
Behandlat djur (djurslag, ras, ålder, vikt, kön)
Veterinärens adress och telefonnummer
Djurägarens namn, adress och telefonnummer
Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde
Misstänkt läkemedel
Läkemedelsform
Form
Styrka
Dosering
Behandlingens varaktighet
Fr o m
Tom
Övriga läkemedel som använts
FÖLJDER AV REAKTIONEN:
Tillfrisknat utan men
Livshotande reaktion
Indikation för behandlingen
Inga andra läkemedel
Ännu ej tillfrisknat
Djuret avled
Återställd med funktionsnedsättning
Datum:
Dödsorsak:
Förlopp (eller kopia av journalanteckning)
Blanketten insändes till:
BIVERKNINGSFUNKTIONEN
Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 UPPSALA
Fax: 018-54 85 66
Tel: 018-17 46 00
......st blanketter rekvireras till ovanstående adress.
Information från Läkemedelsverket 4:2007
79
Posttidning B
LÄKEMEDELSVERKET
BOX 26
Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människa
751 03 UPPSALA
Läkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras
som inte står upptagna som ”vanliga” i FASS
Godkända 2005
Preparat
Aftasol
Aloxi
Alvesco/Amavio/Freathe
Aptivus
Avastin
Azilect
Corlentor/Procoralan
Duac Eligard
FDG Mallinckrodt
Fendrix
Fosavance
Indocyaningrön Pulsion
Inegy/Vytorin
Kepivance
Litiumklorid Lidico
Medicinsk Oxygen AGA
Mekostest
Nixema
Noxafil/Posaconazole SP
Octanate
Orfadin
Prialt
Protaminsulfat Leo Pharma
Purimune
Quintanrix
Revatio
Ritalin
Serdolect
Tamiflu Trileptal Tarceva
Truvada
Vacciflu
Vasovist
Vivaglobin
Xolair
Xyrem
Zonegran
Substans
Amlexanox
Palonosetron
Ciklesonid
Tipranavir
Bevacizumab
Rasagilin
Ivabradin
Klindamycin + bensoylperoxid
Leuprorelin
Fludeoxyglukos
Vaccin mot hepatit B
Alendronsyra, kolekalciferol
Indocyaningrön
Ezetimib + simvastatin
Palifermin
Litiumklorid
Oxygen
Allergitest
Allergitest
Posakonazol
Koagulationsfaktor VIII
Nitisinon
Ziconotid
Protaminsulfat
Immunoglobulin, humant
Vaccin mot difteri, stelkramp, kikhosta,
hepatit B och Haemophilus influenzae B
Sildenafil
Metylfenidat
Sertindol
Oseltamivir (Ny indik: Barn från 1 år)
Oxkarbazepin (Ny indik: Barn från 1 månad)
Erlotinib
Emtricitabin + tenofovir
Vaccin mot influensa
Gadofosveset
Immunoglobulin, humant
Omalizumab
Hydroxismörsyra
Zonisamid
Godkända 2006
Preparat
Acomplia
Avaglim
Baraclude
Bravelle
Byetta
Cardioxane/Savene
Champix
Substans
Rimonabant
Glimepirid+rosiglitazon
Entekavir
Urofollitropin
Exenatid
Dexrazoxan
Vareniklin
Combigan
Cubicin
DuoTrav
Evoltra
Exjade
Exubera
Ganfort
Gardasil
Glypressin
Kiovig
Macugen
Medicinsk luft
M-M-Rvaxpro
Myozyme
Naglazyme
Neupro
Nexavar
Niontix
Preotact
ProQuad
Remodulin
Rotarix
RotaTeq
Silgard
Sprycel
Strattera
Suboxone
Sutent
Thelin
Tygacil
Tysabri
Zimulti
Timolol + brimonidin
Daptomycin
Timolol+travoprost
Klofarabin
Deferasirox
Insulin
Timolol+bimatoprost
Vaccin mot humant papillomvirus
Terlipressin
Humant immunglobulin
Pegaptanib
Medicinsk luft
Vaccin mot mässling, påssjuka, röda hund
Alglukosidas alfa
Galsulfase
Rotigotin
Sorafenib
Nitrous oxid
Paratyroidhormon
Vaccin mot mässling, påssjuka, röda hund
och vattkoppor
Treprostinil
Vaccin mot rotavirus
Vaccin mot rotavirus
Vaccin mot humant papillomvirus
Dasatinib
Atomoxetin
Buprenorfin + naloxon
Sunitinib
Sitaxentan
Tigecyklin
Natalizumab
Rimonabant
Godkända till och med 1 mars 2007
Preparat
Copalia/Dafiro/Exforge/Imprida
Diacomit
Elaprase
Inovelon
Lucentis
Mydriasert
Prexige
Prezista
Rapydan
Substans
Amlodipin + valsartan
Stiripentol
Idursulfas
Rufinamid
Ranibizumab
Tropikamid + Fenylefrinhydroklorid
Lumiracoxib
Darunavir
Lidokain + tetrakain
OBS! Alla preparat marknadsförs inte i Sverige.
Hur rapporterar man?
Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild blankett.
Enklast kan rapportering ske genom att:
• blanketthuvudet på blanketten ifylles
• biverkningens art (diagnos) ifylles
• kopia medsändes på epikris + annan relevant information.
Adresskällor: LV:s adressregister samt
Cegedim AB
HAR DU ÄNDRAT ADRESS?
Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den
gamla adressen och skicka den tillsammans med din
nya adress till Läkemedelsverket, Informationsskrif­
ten, Box 26, 751 03 Uppsala
80 Information från Läkemedelsverket 4:2007
Download
Random flashcards
Ölplugg

1 Cards oauth2_google_ed8be09c-94f0-4e6a-8e55-87a3b14a45db

Svenska

105 Cards Anton Piter

Create flashcards