Biologiska läkemedel Ann Johnsson och Bengt Ljungberg 1 Vad räknas som biologiska läkemedel? 2 Biologiska läkemedel • Hormoner och enzymer • Kolhydrater • Blodprodukter • Vacciner och allergener • Antikroppar • Rekombinanta proteiner • Cellterapi, genterapi och vävnadstekniska produkter 3 Gemensamt för nästan alla biologiska produkter på marknaden • Aktiva/aktiverar extracellulärt • Stora molekyler som kräver specifika receptorer för upptag 4 Vad har styrt utvecklingen? 5 6 Begränsningar i utveckling Brist på: • Innovativa beredningsformer • Alternativa administrationsvägar 7 Historik 8 Historik mitt 80-tal Första rekombinanta proteinerna (insulin, tillväxthormon) mitt 90-tal Muterade, snabbverkande insuliner sent 90-tal Rekombinanta antikroppar ”egendesignade” proteiner 2006 Lagstiftning biosimilarer (genombrott 2013) 2007 Lagstiftning advanced therapy 9 Antalet ansökningar för biologiska läkemedel ökar, de utgör numera en stor andel av nyansökningarna på CHMPs agenda. De har generellt sett stor ekonomisk betydelse, stora utvecklingskostnader Utvecklas för folksjukdomar som diabetes, reumatiska sjukdomar, inflammatoriska tarmsjukdomar, astma och cancer. Fortfarande relativt få om än ökande antal ansökningar för läkemedel som används inom s.k. avancerade terapier: genterapi, celler, vävnader 10 Biologiska läkemedel och • Immunogenicitet • Biosimilarkoncepet 11 Anti-Drug-Antibodies Icke neutraliserande antikroppar Neutraliserande antikroppar Antikroppar korsreaktiva med motsvarande nativa protein 12 • akuta överkänslighetsreaktioner • sena immunologiska reaktioner • autoimmunicitet 13 Test samples Tier 1- Screening Screening Assay positive samples n egative samples discard Confirmatory Assay negative samples Tier 2- Confirmation Confirmed positive samples Tier 3- Characterisation Neutralisation Assay Characterisation Correlation of produced antibodies with clinical responses 14 Vad står i lagen (Annex1, 2001/83/EG)? Definition av generika och biosimilarer lika. För båda gäller: • definition baserad på substans • samma läkemedelsform • samma styrka • lång erfarenhet (referensprodukt > 10 år på EU marknaden) Godkännandet ska precis som för generika gälla för referensproduktens samtliga indikationer Vad står i lagen Skillnaden ligger i definitionen av den dokumentation som behövs för visa jämförbarhet. (Annex1, 2001/83/EG) Vad står i lagen (Annex1, 2001/83/EG)? Förutom kvalitetsdokumentation Generic Bioequivalence with reference product Biosimilar Due to differences relating to raw materials, or in manufacturing processes of the candidate and reference product: – results of appropriate pre-clinical tests or clinical trials and – complying with the relevant criteria stated in the Annex 1 and the related guidelines must be provided Kemiska vs. biologiska produkter Biologiska/bioteknologiska substanser • Betydligt större och mer komplexa molekyler • Svårare att fullt karakterisera • Större variabilitet i produktion – produktion i biologiska system leder till variabilitet hos aktiv substans 18 Regelverk för godkännande av läkemedel • Kemisk substans: produkt godkänns – Substans – väldefinierad, liten molekyl – Välkarakteriserade kemikalier/reagens används I kontrollerade och definierade kemiska reaktioner. • Bioteknologisk substans: process godkänns tillsammans med produkt – Substans definieras av tillverkningsverkningsprocessen – Utrustning, råmaterial, processparametrar and in-process kontroller bidrar till produktens karakteristika 19 Två huvudsakliga former av regulatoriska läkemedelsgodkännanden • Centralt godkännande, innebär att läkemedlet är godkänt i alla EU länder med samma indikationer och samma SPC (som ligger till grund för FASStexten). • Nationellt godkännande kan fås i ett eller flera EU länder Biologiska läkemedel godkänns i princip alltid via den centrala vägen 20 Ett centralt godkännande innebär - att den övergripande vetenskapliga värderingen görs i de europeiska läkemedelskommittéerna (CHMP och PRAC) i samarbete med de nationella myndigheterna 21 Committee of Human Medicinal Products CHMP Chairman: SE: Tomas Salmonson Monthly meetings Kristina Dunder Filip Josephsson 1 Member/Member State 1 Alternate/MS 1 Member fr Iceland, Norway 5 Coopted members, (included based on “gap analysis”) 22 IgG MW ~- 145 000 D 23 • Stor molekyl • Komplicerad struktur • Flera funktionella regioner 24 Kvalitetskontroll • Studier för att visa kontroll av produktkvalitet i produktion. – Verktyg • Fysikalkemisk karakterisering • Bindningsstudier • Studier av biologiskaktivitet in vitro 25 T.ex. bestämma • molekylvikt • full aminosyresekvens • modifierade aminosyror • bundna kolhydrater och var de sitter • disulfidbryggor • hur proteinet går sönder • kartläggning av funktionella regioner 26 27 Size Monomer Aggregats Fragments > 98 % <2% <1% Charge forms Main peak Acidic peaks Basic peaks > 80 % < 15 % <5% Glycosylation Structure 1 (G0F) 40 - 50 % Structure 2 (G1F) 30 – 40 % Structure 3 (G1F1NeuGc ) <5% Structure 4 (Man5) < 10 % Structure 5 28 DS – Host Derived Impurities PTMs- Protein Backbone Modifications PTMs – Glycosylation Specific enzymes? Assay Oxidation Amino acid composition N-glycolylneuraminic acid Molecular weight Solution properties C-terminal Amidation Formulation components Glycation Core fucosylation Amino acid sequence High mannose structure Charge profile distribution DP Container Closure DP Aggregates and Particulates Disulfide connectivity Deamidation Sialylation Higher Order Structural Properties Protein folding Host cell DNA C-terminal variation Galactose-α1,3-galactose Protein Backbone Host cell protein N-terminal variation Galactosylation Formulation Monomer Free cysteine Stability Profile Aggregates Thermodynamic unfolding Fragmentation Hydrodynamic radius Tertiary structure by NMR Modes of degradation DS and DP stability Tertiary structure by fluorescence Low abundance glycan species Function Components Aglycosylation Impurities Leachables Ligand binding and specificity Fc-receptor binding Fab-mediated Molecular Assays Effector function and inhibition/activation of signal transduction Fc-mediated Molecular Assays In vitro cellular Assays 29 Karakterisering av biologisk aktivitet in vitro (anti-TNFα antikroppar) Bindningsstudier Biologiskaktivititet • • • • • • • • • Inhibition of TNFα induced cytotoxicity assay • NFκB Reporter Gene Assay • ADCC • CDC TNFα binding FcγRIa binding FcγRIIa binding FcγRIIb/c binding Fcγ RIIIa binding FcγRIIIb binding FcRn C1q receptor binding 30 Biologiska läkemedel med monoklonala antikropp som ny aktiv substans 2016 Taltz Psoriasis, (ixekizumab, IL17) Darzalex Multipelt myelom, (daratumumab, CD38) Empliciti Multiplet myelom (elotuzumab, SLAMF7) Zinbryta Multipel scleros Mab, (daclizumab CD 25) Cinqaero eosiofil astma (reslizumab, IL5) Lartruvo Soft tissue sarcoma, (olaratumab, PDGF rec.) Zinplava Clostridium difficile (bezlotuxumab, CD toxin) 31 Nya biosimilarer 2016 Lusduna insulin glargine Movymia teriparatid Terrosa teriparatide Truxima rituximab Flixabi infliximab Thorinane enoxaparin 32 Koagulationsfaktorer godkända som nya biologiska läkemedel 2016 Coagadex Koagulationsfaktor X brist Alprolix Hemofili B (factor IX) Idelvion Hemofili B Afstyla Hemofili A (factor VIII) Vihuma Hem A, (imoctocog duplikat) 33 Genterapi, celler, vävnader. Nya “avancerade” biologiska läkemedel 2016 Zalmoxis allogen HSCT, genterapi, Strimvelis SCID genterapi 34 Nya biologiska läkemedel 2016 övrigt Enzepi pancreasinsufficiens, (Porcine pancreas powder) Rekovelle IVF Follitropin delta Fiasp insulin, (rapidacting) Suliqua kombination Glargine/lixenatide 35 81 nya läkemedel godkända 2016 i den centrala proceduren 24 av dessa (30%) var biologiska läkemedel 6 var biosimilarer 36 Framåtblick • Ledande terapiområden; onkologi, infektion, CNS • Biologiska läkemedel förväntas utgöra 35-40% av alla ansökningar • Förväntat antal biosimilarer; 8-15 per år • ATMPs (advanced therapies); förväntat 2-4 per år • Största utmaningen; hur fördela arbetet om “hard BREXIT” Biosimilarer För att biologiska läkemedel ska godkännas som ”biosimilara” fordras en omfattande karakterisering av biofarmaceutisk och biologisk likhet med referensprodukten. Om likhet i dessa avseenden övertygande visats kan kunskapen om den kliniska effekt- och säkerhetsprofilen för referensprodukten i stor utstäckning extrapoleras till det nya läkemedlet, och därmed minskar behovet av klinisk dokumentation för ett regulatoriskt godkännande. 38 De första biosimilarerna godkändes 2006, de först åren kom biosimilarer för epoetin, filgrastim, tillväxthormon Med början 2013 har monoklonala antikroppar, som till sin struktur är mer komplexa, godkänts som biosimilarer, och fler ansökningar för godkännande är att vänta de närmaste åren 39 Biosimilarer Extrapolering av indikationer Utbytbarhet Biobetter 40